Sortis® Filmtabletten

Hyper­cho­les­te­rin­ämie

Die Anwendung von Sortis ist zusätzlich zu ei­ner Diät angezeigt zur Senkung erhöhter Gesamtcholesterin-, LDL-Cholesterin-, Apo-Lipo­pro­te­in-B- und Triglyceridspiegel bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kinder ab 10 Jahren mit Primärer Hyper­cho­les­te­rin­ämie, einschließlich Familiärer Hyper­cho­les­te­rin­ämie (heterozygote Variante) oder Kombinierter (Ge­mischter) Hyper­lipid­ämie (ent­sprechend Typ II a und II b nach Fredrickson), wenn Diät und andere nicht pharmakologische Maßnahmen keine aus­reichende Wirkung erbringen.

Sortis ist auch zur Senkung von Gesamt- und LDL-Cholesterin bei Erwachsenen mit Homozygoter Familiärer Hyper­cho­les­te­rin­ämie angezeigt – entweder zusätzlich zu anderen lipidsenkenden Maßnahmen (z. B. LDL-Apherese) oder falls solche Be­handlungsmöglichkeiten nicht verfügbar sind.

Vorbeugung kardiovaskulärer Er­krankungen

Zur Vorbeugung kardiovaskulärer Er­eignisse bei erwachsenen Patienten, deren Risiko für ein erstes kardiovaskuläres Er­eignis als hoch eingestuft wird, zusätzlich zur Be­handlung wei­te­rer Risikofak­toren (siehe Abschnitt 5.1).

Dosierung

Der Patient sollte vor der Anwendung von Sortis auf eine übliche Diät zur Senkung von Cholesterin eingestellt werden und diese Diät während der Be­handlung mit Sortis fortsetzen.

Die Dosierung sollte individuell ent­sprechend des Ausgangs-LDL-Cholesterin-Wertes, dem Ziel der Therapie sowie dem Ansprechen des Patienten erfolgen.

Die übliche Anfangsdosierung beträgt 10 mg Ator­va­sta­tin 1-mal täglich. Die Dosierung sollte in Intervallen von 4 Wochen oder mehr angepasst werden. Die maximale Dosierung beträgt 1-mal täglich 80 mg.

Primäre Hyper­cho­les­te­rin­ämie und Kombinierte (Ge­mischte) Hyper­lipid­ämie

In der überwiegenden Anzahl sprechen die Patienten auf 1-mal täglich Sortis 10 mg aus­reichend gut an. Der therapeutische Erfolg zeigt sich innerhalb von 2 Wochen und der maximale therapeutische Effekt wird in der Regel nach 4 Wochen erreicht. Die Wirkung bleibt unter Dauertherapie erhalten.

Heterozygote Familiäre Hyper­cho­les­te­rin­ämie

Die Anfangsdosis beträgt Sortis 10 mg täglich. Anpassungen der Dosierung sollten individuell in Abständen von 4 Wochen bis zu ei­ner Dosierung von täglich 40 mg durchgeführt werden. Danach kann entweder die Dosierung bis auf maximal 80 mg täglich erhöht oder einmal täglich 40 mg Ator­va­sta­tin mit ei­nem gallen­säu­rebindenden Io­nenaustauscherharz kombiniert werden.

Homozygote Familiäre Hyper­cho­les­te­rin­ämie

Hierzu liegen nur begrenzte Daten vor (siehe Abschnitt 5.1).

Für Patienten mit Homozygoter Familiärer Hyper­cho­les­te­rin­ämie beträgt die Dosierung 10 bis 80 mg pro Tag (siehe Abschnitt 5.1). Ator­va­sta­tin sollte bei diesen Patienten als Ergänzung zu anderen lipidsenkenden Be­handlungsmöglichkeiten (z. B. LDL-Apherese) an­ge­wendet werden oder falls diese Be­handlungsmöglichkeiten nicht verfügbar sind.

Vorbeugung kardiovaskulärer Er­krankungen
In den Studien zur Primärprävention betrug die Dosis 10 mg pro Tag. Um einen LDL-Cholesterin-Spiegel ent­sprechend den aktuellen Leitlinien zu erreichen, kann eine hö­he­re Dosis notwendig sein.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Eine Dosis­an­pas­sung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Le­berfunktion

Sortis sollte bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion vorsichtig eingesetzt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Sortis ist kon­tra­in­di­ziert bei Patienten mit aktiver Le­bererkrankung (siehe Abschnitt 4.3).

Gleichzeitige Therapie mit anderen Arzneimit­teln

Bei Patienten, welche die Virostatika Elbasvir/ Grazoprevir zur Be­handlung ei­ner He­pa­ti­tis-C-Infektion oder Letermovir zur Vorbeugung ei­ner Cytome­galievirus-Infektion gemeinsam mit Ator­va­sta­tin einnehmen, sollte eine Ator­va­sta­tin-Dosis von 20 mg/Tag nicht überschritten werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Die Anwendung von Ator­va­sta­tin bei Patienten, die Letermovir in Kombination mit Ci­clo­spo­rin einnehmen, wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Ältere Patienten

Wirk­samkeit und Verträglichkeit für die empfohlenen Dosierungen sind bei Patienten über 70 Jahre vergleichbar mit der Gesamtpopulation.

Kinder und Jugendliche

Hyper­cho­les­te­rin­ämie
Die Anwendung bei pä­di­atrischen Patienten sollte nur von Ärzten mit Er­fahrung in der Be­handlung ei­ner Hyper­lipid­ämie bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt werden, und die Patienten sollten zur Kontrolle des Therapiefortschritts regelmäßig nachuntersucht werden.

Bei Patienten mit Heterozygoter Familiärer Hyper­cho­les­te­rin­ämie ab 10 Jahren beträgt die empfohlene Initialdosis 10 mg Ator­va­sta­tin pro Tag (siehe Abschnitt 5.1). Die Dosis kann je nach Ansprechen und Verträglichkeit auf 80 mg pro Tag erhöht werden. Die Dosis sollte je nach empfohlenem Therapieziel individuell angepasst werden. Anpassungen sollten im Intervall von mindestens 4 Wochen erfolgen. Die Dosistitration auf 80 mg pro Tag wird durch Studiendaten bei Erwachsenen und begrenzte klinische Daten aus Studien an Kindern mit Heterozygoter Familiärer Hyper­cho­les­te­rin­ämie unterstützt (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Es liegen begrenzte Daten zur Sicherheit und Wirk­samkeit bei Kindern mit Heterozygoter Familiärer Hyper­cho­les­te­rin­ämie im Alter von 6 bis 10 Jahren aus unverblindeten Studien vor. Ator­va­sta­tin darf bei Kindern im Alter von unter 10 Jahren nicht an­ge­wendet werden. Derzeit verfügbare Daten werden in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben. Empfehlungen zur Dosierung sind jedoch nicht möglich.

Andere phar­ma­zeu­ti­sche Formen/Stär­ken kön­nen bei dieser Patientenpopulation besser geeignet sein.

Art der Anwendung

Sortis ist zum Einnehmen. Die jeweilige Tagesdosis an Ator­va­sta­tin wird auf einmal verabreicht. Die Einnahme kann zu jeder Tageszeit unabhängig von den Mahlzeiten vorgenommen werden.

Sortis ist kon­tra­in­di­ziert bei Patienten
– mit Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le
– mit aktiver Le­bererkrankung oder unklarer, dauerhafter Erhöhung der Se­rum­trans­ami­na­sen auf mehr als das 3-Fache des oberen Normwertes,
– in der Schwangerschaft, während der Stillzeit und bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die keine geeigneten Empfängnisverhütungsmethoden anwenden (siehe Abschnitt 4.6)
– die mit den Virostatika Glecaprevir/Pibrentasvir zur Be­handlung ei­ner He­pa­ti­tis-C-Infektion behandelt werden

Le­berfunktionsstörung

Le­berfunktionstests sollten vor Be­handlungsbeginn und danach in regelmäßigen Abständen durchgeführt werden. Bei Patienten, bei denen Anzeichen oder Symptome ei­ner Le­berschädigung auftreten, sollte ein Le­berfunktionstest durchgeführt werden. Patienten, bei denen sich ein Transaminasenanstieg entwickelt, sollten bis zum Abklingen des Befunds be­ob­ach­tet werden. Falls die Erhöhung der Transaminasen auf mehr als das 3-Fache des oberen Normwertes fortdauert, empfiehlt sich eine Dosisreduktion oder ein Abbruch der Therapie mit Sortis (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, die beträchtliche Men­gen Al­ko­hol konsumieren und/oder bei denen bereits eine Le­bererkrankung in der Vorgeschichte bekannt ist, sollte Sortis mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

SPARCL-Studie (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cho­les­te­rol Levels)

In ei­ner Post-hoc-Analyse von Schlaganfall-Subtypen bei Patienten ohne KHK, die kürzlich einen Schlaganfall oder eine transitorische ischämische Attacke (TIA) erlitten hatten, zeigte sich im Vergleich zur Placebo-Grup­pe eine hö­he­re Inzidenz von hämorrhagischen Schlaganfällen bei den Patienten, die die Therapie mit 80 mg Ator­va­sta­tin begannen. Das erhöhte Risiko war besonders ausgeprägt bei Patienten, die bei Aufnahme in die Studie einen hämorrhagischen Schlaganfall oder einen lakunären Infarkt in der Anamnese hatten. Für Patienten mit ei­nem hämorrhagischen Schlaganfall oder ei­nem lakunären Infarkt in der Anamnese ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis der 80-mg-Dosierung von Ator­va­sta­tin ungeklärt und das mögliche Risiko ei­nes hämorrhagischen Schlaganfalls sollte vor Be­handlungsbeginn sorgfältig bedacht werden (siehe Abschnitt 5.1).

Einfluss auf die Skelettmuskulatur

Wie andere HMG-CoA-Reduktase-Hem­mer kann auch Ator­va­sta­tin in seltenen Fällen die Skelettmuskulatur beeinflussen und eine Myalgie, Myositis sowie eine Myopathie verursachen, die sich zu ei­ner Rhabdomyolyse entwickeln kann, ei­nem möglicherweise le­bens­be­droh­li­ch­en Zustand, der durch deutlich erhöhte Krea­tinkinase (CK)-Spiegel
(> 10-Fache des oberen Normwertes), Myoglobinämie und Myo­glo­bin­urie mit möglichem Nie­ren­ver­sa­gen charakterisiert ist.

In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Be­handlung mit einigen Statinen über eine nekrotisierende autoimmune Myopathie (immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) berichtet. Die klinischen Charakteristika ei­ner IMNM sind persistierende proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum-Krea­tinkinase-Werte, die trotz Absetzen der Be­handlung mit Statinen fort­be­stehen, positive Anti-HMG-CoA-Reduktase-Antikörper und Besserung durch Immunsuppressiva.

Untersuchung vor Be­handlungsbeginn

Ator­va­sta­tin sollte mit Vorsicht bei Patienten verschrieben werden, bei denen prä­dis­po­nierende Faktoren für das Auftreten von Rhabdomyolysen vorliegen. Vor Beginn ei­ner Statin-Therapie sollten Messungen der Krea­tinkinase-Ak­ti­vi­tät bei Vorliegen der folgenden Risikofak­toren bzw. Er­krankungen vorgenommen werden:

• Beeinträchtigung der Nierenfunktion

• Hypothyreose

• Erbliche Myopathien in der Eigen- oder Familienanamnese

• Muskulär-toxische Kom­plikationen im Zusammenhang mit der Gabe ei­nes Statins oder Fibrats in der Anamnese

• Le­bererkrankungen in der Vorgeschichte und/oder erheblicher Al­ko­holkonsum

• Ältere Patienten (> 70 Jahre). Bei diesen sollte die Notwendigkeit ei­ner solchen Messung erwogen werden, wenn wei­te­re prä­dis­po­nierende Faktoren für das Auftreten ei­ner Rhabdomyolyse vorliegen.

• Umstände, bei denen eine Erhöhung der Plasmaspiegel eintreten kann, wie beispielsweise Wechselwirkungen (siehe Abschnitt 4.5) und spezielle Patientengruppen einschließlich genetischer Subpopulationen (siehe Abschnitt 5.2).

In solchen Situationen ist eine sorgfältige Nutzen-Schaden-Abwägung erforderlich und es sollte eine engmaschige klinische Überwachung erfolgen.

Wenn die CK-Werte vor Beginn der Be­handlung wesentlich (um mehr als das 5-Fache des oberen Normwertes) erhöht sind, sollte eine Therapie nicht begonnen werden.

Krea­tinkinase-Bestimmung

Die Krea­tinkinase (CK) sollte nicht nach schweren körperlichen Anstrengungen oder bei Vorliegen von anderen möglichen Ursachen ei­nes CK-Anstiegs ge­mes­sen werden, da dies die Interpretation der Messwerte erschwert. Falls die CK-Werte vor Beginn der Be­handlung wesentlich erhöht sind (um mehr als das 5-Fache des oberen Normwertes), sollten zur Überprüfung innerhalb von 5 bis 7 Tagen erneute Bestimmungen durchgeführt werden.

Überwachung während der Therapie

• Die Patienten müssen aufgefordert werden, Schmerzen, Krämpfe oder Schwäche der Skelettmuskeln umgehend zu berichten, speziell, wenn diese mit allgemei­nem Unwohlsein oder Fieber einhergehen.

• Wenn solche Symptome während der Be­handlung mit Ator­va­sta­tin auftreten, sollte die CK-Ak­ti­vi­tät ge­mes­sen werden. Wenn diese wesentlich (> 5-Fache des oberen Normwertes) erhöht ist, sollte die Therapie abgebrochen werden.

• Bei anhaltenden und starken Muskelbeschwerden sollte auch dann ein Abbruch der Therapie erwogen werden, wenn die CK-Werte nicht wesentlich erhöht sind (≤5-Fache des oberen Normwertes).

• Wenn die Symptome abgeklungen und die CK-Werte auf ein normales Niveau gesunken sind, kann eine Wiederaufnahme der Therapie mit Ator­va­sta­tin oder ei­nem anderen Statin in der nied­rigsten Dosierung und mit engmaschiger Überwachung erwogen werden.

• Die Therapie mit Ator­va­sta­tin muss abgebrochen werden, falls klinisch signifikante CK-Kon­zen­tra­tio­nen im Serum auftreten (>10-Fache des oberen Normwertes) oder falls eine Rhabdomyolyse diagnostiziert oder vermutet wird.

Gleichzeitige Therapie mit anderen Arzneimit­teln

Die Gefahr ei­ner Rhabdomyolyse ist erhöht, wenn Ator­va­sta­tin zusammen mit bestimmten anderen Arzneimit­teln verabreicht wird, die die Plasmakon­zentration von Ator­va­sta­tin erhöhen kön­nen, wie z. B. starke Hem­mer von CYP3A4 oder Transportproteinen (z. B. Ci­clo­spo­rin, Teli­thro­my­cin, Clari­thro­mycin, Delavirdin, Sti­ri­pen­tol, Ke­to­con­azol, Vo­ri­co­na­zol, Itra­cona­zol, Po­sa­co­na­zol, Letermovir und bestimmte HIV-Pro­te­ase-In­hi­bi­toren einschließlich Ri­to­na­vir, Lo­pi­na­vir, Ata­za­na­vir, Indinavir, Da­ru­na­vir, Tip­ra­na­vir/Ri­to­na­vir usw.). Darüber hinaus kann die Gefahr ei­ner Myopathie erhöht sein bei gleichzeitiger Anwendung von Gem­fi­bro­zil und anderen Fibraten, Virostatika zur Be­handlung von He­pa­ti­tis C (HCV), (z. B. Bo­ce­pre­vir, Te­la­pre­vir, Elbasvir/ Grazoprevir, Le­di­pas­vir/ So­fos­bu­vir), Ery­thro­my­cin, Niacin oder Eze­ti­mib. Wenn möglich, sollten alterna­ti­ve (nicht interagierende) Therapiemaßnahmen statt dieser Arzneimit­tel in Erwägung gezogen werden.

In den Fällen, in denen eine gemeinsame Anwendung dieser Arzneimit­tel zusammen mit Ator­va­sta­tin unumgänglich ist, muss eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung der Komedikation durchgeführt werden. Bei Patienten, die Arzneimit­tel erhalten, die die Plasmakon­zentration von Ator­va­sta­tin erhöhen, wird eine nied­ri­gere Maximaldosis von Ator­va­sta­tin empfohlen. Bei starken CYP3A4-Hem­mern muss zusätzlich eine nied­ri­gere Initialdosis von Ator­va­sta­tin in Erwägung gezogen werden und es wird eine ent­sprechende klinische Überwachung dieser Patienten empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Bei gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung von HMG-CoA-Reduktasehemmern (z. B. Ator­va­sta­tin) und Dap­to­my­cin kann das Risiko ei­ner Myopathie und/ oder Rhabdomyolyse erhöht sein (siehe Abschnitt 4.5). Es sollte in Erwägung gezogen werden, Sortis bei Patienten, welche mit Dap­to­my­cin behandelt werden, vorübergehend abzusetzen, es sei denn, der Nutzen der gleichzeitigen Anwendung überwiegt das Risiko. Wenn eine gleichzeitige Ver­ab­rei­chung unvermeidbar ist, sollten die CK-Werte zwei bis drei Mal wöchentlich bestimmt werden, und die Patienten sollten engmaschig auf jegliche Anzeichen oder Symptome hin überwacht werden, die auf eine Myopathie hindeuten könnten.

Ator­va­sta­tin darf nicht zusammen mit systemischen Darreichungsformen von Fu­si­din­säu­re gegeben werden, auch nicht innerhalb von 7 Tagen nach Absetzen der Therapie mit Fu­si­din­säu­re. Sofern die systemische Gabe von Fu­si­din­säu­re bei Patienten als essenziell erachtet wird, ist die Statintherapie während der gesamten Be­hand­lungs­dauer mit Fu­si­din­säu­re abzusetzen. Bei Patienten, die Fu­si­din­säu­re und Statine in Kombination erhielten, wurde über das Auftreten ei­ner Rhabdomyolyse berichtet (darunter einige Fälle mit Todesfolge, siehe Abschnitt 4.5). Die Patienten sollten darüber informiert werden, sich umgehend an einen Arzt zu wenden, wenn sie jedwede Anzeichen von Muskelschwäche, ­schmerzen oder ­empfindlichkeit bemerken.

Die Statintherapie kann 7 Tage nach der letzten Dosis Fu­si­din­säu­re wieder aufgenommen werden.

Sofern in Ausnahmefällen eine längere systemische Gabe von Fu­si­din­säu­re notwendig ist, wie z. B. zur Be­handlung von schweren Infektionen, sollte eine gemeinsame Gabe von Sortis mit Fu­si­din­säu­re nur im Einzelfall und unter engmaschiger me­di­zinischer Überwachung in Betracht gezogen werden.

Kinder und Jugendliche

In ei­ner 3-jährigen Studie zur Bewertung von Gesamtreifung und -entwicklung und des Tan­ner-Stadiums sowie Messung von Größe und Gewicht wurden keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf Wachstum und Geschlechtsreife festgestellt (siehe Abschnitt 4.8).

Interstitielle Lungenkrankheit

Bei einigen Statinen wurde, besonders bei Langzeittherapie, in Ausnahmefällen eine interstitielle Lungenkrankheit berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die auftretenden Beschwerden kön­nen dabei Dyspnoe, unpro­duktiven Husten und allgemeine Gesundheitsstörungen (Erschöpfung, Gewichtsverlust und Fieber) einschließen. Wenn vermutet wird, dass ein Patient eine interstitielle Lungenkrankheit entwickelt hat, sollte die Statintherapie abgebrochen werden.

Diabetes mellitus

Es gibt Hinweise darauf, dass Statine als Substanzklasse den Blutzuckerspiegel erhöhen und bei manchen Patienten, die ein hohes Risiko für die Entwicklung ei­nes zukünftigen Diabetes mellitus haben, eine Hyper­gly­kä­mie hervorrufen kön­nen, der eine adäquate Diabetesbehandlung erfordert. Dieses Risiko wird jedoch von der Reduktion des vaskulären Risikos durch Statine aufgewogen und sollte daher nicht zu ei­nem Abbruch der Statinbehandlung führen. In Über­ein­stimmung mit nationalen Richtlinien sollten Risikopatienten (Nüchternblutzucker von 5,6 bis 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², erhöhte Triglyceridwerte, Hypertonie) sowohl klinisch als auch in Bezug auf die relevanten Laborwerte überwacht werden.

Myasthenia gravis

In wenigen Fällen wurde berichtet, dass Statine eine Myasthenia gravis oder eine Verschlechterung ei­ner bereits be­ste­henden Myasthenia gravis oder okulärer Myasthenie auslösen (siehe Abschnitt 4.8). Sortis sollte bei ei­ner Verschlimmerung der Symptome abgesetzt werden. Es wurde über Rezidive berichtet, wenn dasselbe oder ein anderes Statin (erneut) gegeben wurde.

Sonstige Be­stand­tei­le

Sortis enthält Lac­to­se. Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten Sortis nicht einnehmen.

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Ta­blet­te, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

10 mg Ta­blet­te
Dieses Arzneimit­tel enthält 0,00006 mg Benzoesäure pro Ta­blet­te.

20 mg Ta­blet­te
Dieses Arzneimit­tel enthält 0,00012 mg Benzoesäure pro Ta­blet­te.

40 mg Ta­blet­te
Dieses Arzneimit­tel enthält 0,00024 mg Benzoesäure pro Ta­blet­te.

80 mg Ta­blet­te
Dieses Arzneimit­tel enthält 0,00048 mg Benzoesäure pro Ta­blet­te.

Auswirkungen gleichzeitig verabreichter Arzneimit­tel auf Ator­va­sta­tin

Ator­va­sta­tin wird durch das Cytochrom-P-450-Isoenzym 3A4 (CYP3A4) metabolisiert und ist ein Substrat der hepatischen Transporter OATP1B1 (or­ganic anion-transporting polypeptide 1B1) und OATP1B3 (or­ganic anion-transporting polypeptide 1B3). Metaboliten von Ator­va­sta­tin sind Substrate von OATP1B1. Ator­va­sta­tin wird außerdem als Substrat der Efflux-Transporter P-Glykoprotein (P-gp) und BCRP (breast cancer resistance protein) identifiziert, wodurch die in­tes­ti­nale Resorption und biliäre Ausscheidung von Ator­va­sta­tin begrenzt sein könnten (siehe Abschnitt 5.2). Die gleichzeitige Anwendung mit Arzneimit­teln, die Hemmstoffe von CYP3A4 oder von Transportproteinen sind, kann zu erhöhten Plasmakon­zentrationen von Ator­va­sta­tin und ei­nem erhöhten Myopathierisiko führen. Auch bei der gleichzeitigen Gabe von Ator­va­sta­tin zusammen mit anderen Arzneimit­teln, die ein Myopathie-induzierendes Potenzial aufweisen, wie et­wa Fibrate und Eze­ti­mib, kann das Risiko erhöht sein (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Hemmstoffe von CYP3A4
Es hat sich gezeigt, dass starke CYP3A4-Hem­mer die Kon­zen­tra­tio­nen von Ator­va­sta­tin deutlich erhöhen (siehe Tabelle 1 und die nachfolgenden Erläuterungen). Soweit möglich sollte eine Begleittherapie mit starken CYP3A4-Hem­mern (z. B. Ci­clo­spo­rin, Teli­thro­my­cin, Clari­thro­mycin, Delavirdin, Sti­ri­pen­tol, Ke­to­con­azol, Vo­ri­co­na­zol, Itra­cona­zol, Po­sa­co­na­zol, einigen Virostatika zur Be­handlung von HCV [z. B. Elbasvir/ Grazoprevir] und bestimmte HIV-Pro­te­ase-In­hi­bi­toren einschließlich Ri­to­na­vir, Lo­pi­na­vir, Ata­za­na­vir, Indinavir, Da­ru­na­vir usw.) vermieden werden. In den Fällen, in denen eine gemeinsame Anwendung dieser Arzneimit­tel zusammen mit Ator­va­sta­tin unumgänglich ist, sollte eine nied­ri­gere Initial- und Maximaldosis erwogen werden und es wird eine ent­sprechende klinische Kontrolle des Patienten empfohlen (siehe Tabelle 1).

Mittelstarke CYP3A4-Hem­mer (z. B. Ery­thro­my­cin, Dil­tia­zem, Ve­ra­pa­mil und Flu­cona­zol) kön­nen die Plasmakon­zentration von Ator­va­sta­tin erhöhen (siehe Tabelle 1). Bei Anwendung von Ery­thro­my­cin zusammen mit Statinen wurde ein erhöhtes Myopathierisiko be­ob­ach­tet. Es wurden keine Interaktionsstudien zu den Auswirkungen von Amio­da­ron oder Ve­ra­pa­mil auf Ator­va­sta­tin durchgeführt. Amio­da­ron und Ve­ra­pa­mil sind bekannte CYP3A4-Hemmstoffe, und eine Begleittherapie mit Ator­va­sta­tin kann daher möglicherweise zu ei­ner erhöhten Ator­va­sta­tin-Exposition führen. Deshalb sollte bei ei­ner Begleittherapie mit ei­nem mit­telstarken CYP3A4-Hem­mer eine nied­ri­gere Maximaldosis von Ator­va­sta­tin erwogen werden und es wird eine ent­sprechende klinische Kontrolle des Patienten empfohlen. Nach dem Be­handlungsbeginn oder ei­ner Dosis­an­pas­sung des Hemmstoffs wird eine ent­sprechende klinische Kontrolle empfohlen.

Induktoren von CYP3A4
Die gleichzeitige Anwendung von Ator­va­sta­tin und Induktoren des Cytochrom-P-450-Isoenzyms 3A4 (z. B. Efa­vi­renz, Rifampicin, Jo­han­nis­kraut) kann zu unterschiedlich starken Verringerungen der Plasmakon­zentration von Ator­va­sta­tin führen. Aufgrund des dualen Interaktionsmechanismus von Rifampicin (Induktor des Cytochrom-P-450-Isoenzyms 3A4 und Hem­mer des hepatozellulären Aufnahmetransporters OATP1B1) wird die gleichzeitige Gabe von Ator­va­sta­tin und Rifampicin empfohlen, da eine verzögerte Einnahme von Ator­va­sta­tin nach der Gabe von Rifampicin mit ei­ner ausgeprägten Verringerung der Plasmakon­zentration von Ator­va­sta­tin verbunden war. Die Auswirkungen von Rifampicin auf die Kon­zen­tra­tion von Ator­va­sta­tin in den Hepatozyten ist jedoch unbekannt, und für den Fall, dass eine Komedikation nicht vermieden werden kann, sollten die Patienten sorgfältig hinsichtlich der Wirk­samkeit überwacht werden.

Hemmstoffe von Transportern
Hemmstoffe von Transportproteinen kön­nen die systemische Exposition von Ator­va­sta­tin erhöhen. Ci­clo­spo­rin und Letermovir sind beide In­hi­bi­toren von Transportern, die an der Disposition von Ator­va­sta­tin beteiligt sind, d. h. OATP1B1 /1B3, P-gp und BCRP, was zu ei­ner erhöhten systemischen Exposition von Ator­va­sta­tin führt (siehe Tabelle 1). Die Auswirkungen ei­ner Hemmung von hepatischen Aufnahmetransportern auf die Exposition von Ator­va­sta­tin in Hepatozyten sind nicht bekannt. Falls eine Komedikation nicht vermieden werden kann, werden eine Dosisreduktion und eine klinische Überwachung hinsichtlich der Wirk­samkeit empfohlen (siehe Tabelle 1).

Die Anwendung von Ator­va­sta­tin bei Patienten, die Letermovir in Kombination mit Ci­clo­spo­rin einnehmen, wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Gem­fi­bro­zil/Fibrate
Bei Mo­notherapie mit Fibraten treten ge­le­gentlich muskuläre Störungen einschließlich Rhabdomyolyse auf. Bei gleichzeitiger Gabe von Fibraten und Ator­va­sta­tin kann das Risiko für das Auftreten der­ar­ti­ger Störungen erhöht sein. Falls eine Komedikation nicht vermieden werden kann, sollte die nied­rigste zum Erreichen des Therapieziels notwendige Dosis von Ator­va­sta­tin an­ge­wendet werden und eine ent­sprechende Kontrolle des Patienten erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Eze­ti­mib
Die alleinige Anwendung von Eze­ti­mib wird mit dem Auftreten von muskulären Erscheinungen einschließlich Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht. Daher kann bei gleichzeitiger Anwendung von Eze­ti­mib und Ator­va­sta­tin das Risiko für das Auftreten der­ar­ti­ger Erscheinungen erhöht sein. Es wird eine ent­sprechende klinische Kontrolle des Patienten empfohlen.

Colestipol
Die Plasmakon­zentrationen von Ator­va­sta­tin und seinen aktiven Metaboliten waren bei gleichzeitiger Einnahme von Colestipol zusammen mit Sortis ernied­rigt (An­teil der Ator­va­sta­tin-Kon­zen­tra­tion: 0,74). Die lipidsenkende Wirkung war jedoch bei gleichzeitiger Einnahme von Sortis und Colestipol größer als bei alleini­ger Gabe der jeweiligen Arzneimit­tel.

Fu­si­din­säu­re
Das Risiko ei­ner Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse kann bei gleichzeitiger systemischer Gabe von Fu­si­din­säu­re und Statinen erhöht sein. Der dieser Wechselwirkung zugrundeliegende Mechanismus (ob pharmakodynamisch oder pharmakokinetisch oder beides) ist derzeit noch nicht bekannt. Bei Patienten, die diese Kombination erhielten, wurde über das Auftreten ei­ner Rhabdomyolyse berichtet (darunter einige Fälle mit Todesfolge).

Sofern eine systemische Be­handlung mit Fu­si­din­säu­re notwendig ist, ist die Be­handlung mit Ator­va­sta­tin während der gesamten Dauer der Be­handlung mit Fu­si­din­säu­re abzusetzen (siehe Abschnitt 4.4).

Colchicin
Obwohl keine Studien mit Ator­va­sta­tin und Colchicin durchgeführt wurden, sind Fälle von Myopathie bekannt, bei denen Ator­va­sta­tin gleichzeitig mit Colchicin verabreicht wurde. Ator­va­sta­tin und Colchicin dürfen nur mit besonderer Vorsicht gleichzeitig verordnet werden.

Dap­to­my­cin
Im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Gabe von HMG-CoA-Reduktasehemmern (z. B. Ator­va­sta­tin) und Dap­to­my­cin wurden Fälle von Myopathie und/ oder Rhabdomyolyse berichtet. Wenn eine gleichzeitige Ver­ab­rei­chung unvermeidbar ist, wird zu ei­ner ange­mes­senen klinischen Überwachung geraten (siehe Abschnitt 4.4).

Auswirkungen von Ator­va­sta­tin auf gleichzeitig verabreichte Arzneimit­tel

Di­go­xin
Bei gleichzeitiger, mehrmaliger Einnahme von 10 mg Ator­va­sta­tin und Di­go­xin erhöhte sich die Steady-State-Plasmakon­zentration von Di­go­xin geringfügig. Patienten, die gleichzeitig Di­go­xin einnehmen, sollten deshalb ent­sprechend überwacht werden.

Orale Kon­tra­zep­ti­va
Die gleichzeitige Einnahme von Sortis zusammen mit oralen Kon­tra­zep­ti­va führte zu ei­nem Anstieg der Plasmakon­zentrationen von Nor­ethi­ste­ron und Ethinyl­es­tra­diol.

War­farin
In ei­ner klinischen Studie bei Patienten unter ei­ner Dauertherapie mit War­farin führte die gleichzeitige Einnahme von 80 mg Ator­va­sta­tin täglich und War­farin zu ei­ner geringen (ca. 1,7 Sekunden) Abnahme der Pro­throm­bin­zeit während der ersten 4 Be­handlungstage, wobei die Pro­throm­bin­zeit innerhalb von 15 Tagen Anwendung von Ator­va­sta­tin wieder Normalwerte erreichte. Obwohl nur sehr seltene Fälle ei­ner klinisch signifikanten Wechselwirkung mit Antikoagulanzien berichtet wurden, sollte bei Patienten, die Antikoagulanzien vom Coumarin-Typ einnehmen, vor der ersten Anwendung von Ator­va­sta­tin und während der ersten Therapiephase die Pro­throm­bin­zeit so häufig bestimmt werden, dass sicher­ge­stellt ist, dass keine signifikante Änderung der Pro­throm­bin­zeit eintritt. Wenn dann eine stabile Pro­throm­bin­zeit gesichert ist, kann sie in den Abständen, wie sie für Patienten unter Antikoagulanzien vom Coumarin-Typ üblich ist, kontrolliert werden. Wenn die Dosis von Ator­va­sta­tin verändert oder die Therapie abgebrochen wird, sollte die gleiche Vorgehensweise gewählt werden. Bei Patienten ohne Antikoagulanzientherapie wurde Ator­va­sta­tin nicht mit Blutungen oder Ver­än­de­run­gen der Pro­throm­bin­zeit in Verbindung gebracht.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt. Das Ausmaß an Interaktionen bei Kindern ist nicht bekannt. Die oben genannten Wechselwirkungen bei Erwachsenen und die Warnhinweise im Abschnitt 4.4 sollten auch bei Kindern beachtet werden.

Arzneimit­telwechselwirkungen

Tabelle 1: Auswirkungen gleichzeitig verabreichter Arzneimit­tel auf die Pharmakokinetik von Ator­va­sta­tin

^a Angabe als Verhältnis der Be­handlungen (Komedikation plus Ator­va­sta­tin im Vergleich zu Ator­va­sta­tin alleine)
^bZur klinischen Signifikanz siehe Abschnitte 4.4 und 4.5
^c Enthält einen oder mehrere Inhaltsstoffe, die CYP3A4 hemmen, und kann die Plasmakon­zentrationen von Arzneimit­teln, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, erhöhen. Ein Glas Gra­pe­fruitsaft (240 ml) führte darüber hinaus zu ei­ner 20,4%igen Abnahme der AUC des aktiven Or­thohydroxy-Metaboliten. Große Men­gen Gra­pe­fruitsaft (mehr als 1,2 Liter täglich über 5 Tage) erhöhten die AUC von Ator­va­sta­tin um das 2,5-Fache sowie die AUC der aktiven (Ator­va­sta­tin und Metaboliten) HMG-CoA-Reduktase-In­hi­bi­toren um das 1,3-Fache.
** Verhältnis basierend auf ei­ner einzelnen Probe 8 bis 16 Stunden nach der Dosierung.

Tabelle 2: Auswirkungen von Ator­va­sta­tin auf die Pharmakokinetik von gleichzeitig verabreichten Arzneimit­teln

^a Angabe als Verhältnis der Be­handlungen (Komedikation plus Ator­va­sta­tin im Vergleich zu Ator­va­sta­tin alleine)
^bBei gleichzeitiger Mehrfachgabe von Ator­va­sta­tin und Phe­na­zon zeigten sich nur geringe oder nicht erkennbare Auswirkungen auf die Clearance von Phe­na­zon

Frauen, die schwanger werden kön­nen

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollten während der Therapie geeignete Verhütungsmaßnahmen anwenden (siehe Abschnitt 4.3).

Schwangerschaft

Sortis ist während der Schwangerschaft kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3). Die Sicherheit in der Schwangerschaft ist bisher nicht belegt. Bei schwangeren Frauen wurden keine kontrollierten klinischen Studien mit Ator­va­sta­tin durchgeführt. Es liegen seltene Berichte über kongenitale Anomalien nach intrauteriner Exposition mit HMG-CoA-Reduktase-In­hi­bi­toren vor. In Studien an Tieren hat sich eine Repro­duktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Eine Be­handlung der Mutter mit Ator­va­sta­tin kann beim Fötus die Kon­zen­tra­tion von Mevalonat, ei­nem Vorpro­dukt der Cholesterinbiosynthese, verringern. Atherosklerose ist ein chronischer Prozess, und das übliche Absetzen ei­ner lipidsenkenden Therapie während der Schwangerschaft sollte nur einen geringen Einfluss auf das Langzeitrisiko ei­ner primären Hyper­cho­les­te­rin­ämie haben.

Deshalb sollte Sortis von schwangeren Frauen, von Frauen, die schwanger werden möchten, oder glauben, schwanger zu sein, nicht an­ge­wendet werden. Für den Zeitraum der Schwangerschaft oder bis bekannt ist, dass keine Schwangerschaft vorliegt, sollte die Therapie mit Sortis abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Stillzeit

Ob Ator­va­sta­tin oder seine Metaboliten in die menschliche Muttermilch übertreten, ist nicht bekannt. Bei Ratten wurden in der Milch ähnliche Kon­zen­tra­tio­nen von Ator­va­sta­tin und seinen aktiven Metaboliten wie im Plasma ge­mes­sen (siehe Abschnitt 5.3). Wegen der Gefahr schwerer Nebenwirkungen sollten Frauen, die Sortis einnehmen, ihre Säuglinge nicht stillen (siehe Abschnitt 4.3). Sortis ist in der Stillzeit kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

In tierexperimentellen Studien hatte Ator­va­sta­tin keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit von männlichen oder weib­li­chen Tieren (siehe Abschnitt 5.3).

Sortis hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

In der 16 066 Patienten (8 755 Ator­va­sta­tin und 7 311 Placebo) mit ei­ner durchschnittlichen Be­hand­lungs­dauer von 53 Wochen umfassenden Datenbank der placebokontrollierten klinischen Studien mit Ator­va­sta­tin brachen 5,2 % der Ator­va­sta­tin-Patienten und 4,0 % der Patienten unter Placebo die Therapie wegen Nebenwirkungen ab.

Auf der Ba­sis von klinischen Studien sowie umfangreichen Er­fahrungen im täglichen Einsatz ergibt sich das nachfolgende Verträglichkeitsprofil von Sortis.

Die Häufigkeitsangaben ent­sprechen folgenden geschätzten Inzidenzen:
häufig: (≥ 1/100, < 1/10); ge­le­gentlich: (≥ 1/1 000, < 1/100); selten: (≥ 1/10 000, < 1/1 000) und sehr selten: (≤ 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Infektionen und parasitäre Er­krankungen
Häufig: Naso­pha­ryn­gi­tis

Er­krankungen des Blutes und des Lymphsystems
Selten: Thrombopenie

Er­krankungen des Immunsystems
Häufig: allergische Reaktionen
Sehr selten: ana­phy­laktische Reaktionen

Stoffwechsel- und Er­näh­rungs­stö­run­gen
Häufig: Hyper­gly­kä­mie
Gelegentlich: Hypo­gly­kä­mie, Gewichtszunahme, An­orexie

Psychiatrische Er­krankungen
Gelegentlich: Alpträume, Schlaflosigkeit

Er­krankungen des Nervensystems
Häufig: Kopf­schmerzen
Gelegentlich: Be­nom­men­heit, Par­äs­the­sien, Hypästhesien, Störung des Geschmacksempfindens, Amnesie
Selten: periphere Neu­ropathie
Nicht bekannt: Myasthenia gravis

Augenerkrankungen
Gelegentlich: verschwommenes Sehen
Selten: Seh­stö­run­gen
Nicht bekannt: okuläre Myasthenie

Er­krankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich: Tinnitus
Sehr selten: Hörverlust

Er­krankungen der Atemwege, des Brust­raums und Mediastinums
Häufig: pharyngolaryngeale Schmerzen, Nasenbluten

Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts
Häufig: Verstopfung, Blähungen, Dyspepsie, Übelkeit, Durchfall
Gelegentlich: Erbrechen, Ober- und Un­ter­bauch­schmer­zen, Aufstoßen, Pan­krea­ti­tis

Le­ber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: He­pa­ti­tis
Selten: Cholestase
Sehr selten: Le­berversagen

Er­krankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Urtikaria, Haut­aus­schlag, Pruritus, Alopezie
Selten: angioneurotisches Ödem, bullöses Exanthem einschl. Ery­thema multiforme, Stevens-Johnson-Syn­drom, toxische epidermale Nekrolyse und lichenoide Arzneimit­telreaktion

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Myalgie, Ar­thral­gie, Schmerzen in den Ex­tre­mi­tä­ten, Muskelspasmen, Ge­lenk­schwel­lungen, Rü­cken­schmerzen
Gelegentlich: Na­cken­schmerzen, Muskelschwäche
Selten: Myopathie, Myositis, Rhabdomyolyse, Muskelruptur, Tendopathie (manchmal verkompliziert durch eine Sehnenruptur)
Sehr selten: Lupus-ähnliches Syn­drom
Nicht bekannt: nekrotisierende autoimmune Myopathie (siehe Abschnitt 4.4)

Er­krankungen der Geschlechtsor­gane und der Brustdrüse
Sehr selten: Gynäkomastie

Gefäßerkrankungen
Selten: Vaskulitis

Allgemeine Er­krankungen und Beschwerden am Ver­ab­rei­chungsort
Gelegentlich: Unwohlsein, Asthenie, Schmerzen im Brustkorb, periphere Ödeme, Erschöpfung, Fieber

Untersuchungen
Häufig: veränderte Le­berfunktionstests, erhöhte Krea­tin­phos­pho­ki­na­se im Blut
Gelegentlich: positiver Test auf wei­ße Blutzellen im Urin

Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-In­hi­bi­toren wurde bei Patienten, die mit Sortis behandelt wurden, ein Anstieg der Se­rum­trans­ami­na­sen be­ob­ach­tet. Diese Ver­än­de­run­gen waren nor­mal­erweise geringfügig und vorübergehend und führten nicht zu ei­nem Be­handlungsabbruch. Klinisch relevante Erhöhungen (um mehr als das 3-Fache des oberen Normwertes) der Transaminasen traten bei 0,8 % der Patienten unter Sortis-Me­di­kation auf. Diese Erhöhungen waren dosis­ab­hängig und bei allen Patienten reversibel.

Erhöhte Krea­tinkinase(CK)-Kon­zen­tra­tio­nen im Serum, die über dem 3-Fachen des oberen Normwertes lagen, wurden in klinischen Studien bei 2,5 % der Patienten unter Be­handlung mit Sortis be­ob­ach­tet, ähnlich wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Hem­mern. Werte über dem 10-Fachen des oberen Normwertes traten bei 0,4 % der mit Sortis behandelten Patienten auf (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche
Kinder und Jugendliche im Alter von 10 bis 17 Jahren, die mit Ator­va­sta­tin behandelt wurden, hatten ein Nebenwirkungsprofil, das im Allgemeinen demjenigen von Patienten unter Placebo ent­sprach. Die häufigsten Nebenwirkungen, die unabhängig von der Kausalitätsbeurteilung in beiden Grup­pen be­ob­ach­tet wurden, waren Infektionen. In ei­ner 3-jährigen Studie zur Bewertung von Gesamtreifung und -entwicklung und des Tan­ner-Stadiums sowie Messung von Größe und Gewicht wurden keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf Wachstum und Geschlechtsreife festgestellt. Das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil bei Kindern und Jugendlichen ent­sprach weitgehend dem bekannten Sicherheitsprofil von Ator­va­sta­tin bei erwachsenen Patienten.

Die Datenbank zur klinischen Sicherheit enthält auch Daten von 520 pä­di­atrischen Patienten, die Ator­va­sta­tin erhielten. Davon waren 7 Patienten jünger als 6 Jahre, 121 Patienten im Alter zwischen 6 und 9 Jahren, und 392 Patienten waren zwischen 10 und 17 Jahre alt. Basierend auf den verfügbaren Daten ähneln Frequenz, Art und Schweregrad von Nebenwirkungen bei Kindern denen Erwachsener.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei einigen Statinen berichtet:

• Störung der Sexualfunktion

• De­pressionen

• in Ausnahmefällen und besonders bei Langzeittherapie eine interstitielle Lungenkrankheit (siehe Abschnitt 4.4)

• Diabetes mellitus: Die Häufigkeit ist abhängig von dem Vorhandensein oder dem Fehlen von Risikofak­toren (Nüchternblutzucker ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², erhöhte Triglyceridwerte, be­ste­hende Hypertonie).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Eine spezielle Be­handlung bei Überdosierung mit Sortis ist nicht verfügbar. Bei Überdosierung sollte der Patient symptomatisch behandelt werden und es sollten, falls erforderlich, unterstützende Maßnahmen ergriffen werden. Le­berfunktionstests sollten durchgeführt und die CK-Werte im Serum überprüft werden. Da Ator­va­sta­tin zu ei­nem hohen An­teil an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den wird, lässt eine Hämodialyse keine signifikante Beschleunigung der Ator­va­sta­tin-Clearance erwarten.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Mittel, die den Li­pid­stoffwechsel beeinflussen, HMG-CoA-Reduktase-Hem­mer, ATC-Code: C10AA05

Ator­va­sta­tin ist ein selektiver, kompetitiver Hemmstoff der HMG-CoA-Reduktase. Dieses Enzym katalysiert geschwindigkeitsbestimmend die Umwandlung von 3-Hy­dro­xy-3-me­thyl-glutaryl-Coenzym-A zu Mevalonat, dem Vorläufer von Sterolen einschließlich des Cholesterins. In der Le­ber werden Tri­gly­ceride und Cholesterin in Very-Low-Density-Lipo­pro­te­ine (VLDL) eingebaut und zum wei­te­ren Transport in periphere Ge­we­be an das Plasma abgegeben. Low-Density-Lipo­pro­te­ine (LDL) entstehen aus VLDL und werden vorwiegend durch den Rezeptor mit hoher Affinität für LDL (LDL-Rezeptor) abgebaut.

Ator­va­sta­tin senkt die Kon­zen­tra­tio­nen von Plasmacholesterin und Lipo­pro­te­inen im Serum durch Hemmung der HMG-CoA-Reduktase und demzufolge der Cholesterinbiosynthese in der Le­ber und erhöht die Anzahl der hepatischen LDL-Re­zep­tor­en auf der Zelloberfläche, wodurch die Aufnahme und der Abbau von LDL beschleunigt werden.

Ator­va­sta­tin senkt die LDL-Produktion und die Anzahl von LDL-Teilchen. Ator­va­sta­tin bewirkt einen tiefgreifenden und anhaltenden Anstieg der LDL-Rezeptor-Ak­ti­vi­tät, verbunden mit ei­ner günstigen Veränderung in der Qualität der zirkulierenden LDL-Partikel. Ator­va­sta­tin bewirkt eine Reduktion von LDL-Cholesterin bei Patienten mit Familiärer Homozygoter Hyper­cho­les­te­rin­ämie, ei­ner Patientenpopulation, die üblicherweise nicht auf lipidsenkende Arzneimit­tel anspricht.

In ei­ner Dosis-Wirkungs-Studie konnte gezeigt werden, dass Ator­va­sta­tin zu ei­ner Ernied­rigung der Kon­zen­tra­tio­nen von Gesamtcholesterin (um 30 bis 46 %), LDL-Cholesterin (um 41 bis 61 %), Apolipoprotein B (um 34 bis 50 %) und Tri­gly­ceriden (um 14 bis 33 %) führt und gleichzeitig in variablem Ausmaß die Kon­zen­tra­tio­nen von HDL-Cholesterin und Apolipoprotein-A-1 erhöht. Diese Ergebnisse treffen in gleichem Maß auf Patienten mit Heterozygoter Familiärer Hyper­cho­les­te­rin­ämie, nicht familiären Formen der Hyper­cho­les­te­rin­ämie sowie Ge­mischter Hyper­lipid­ämie einschließlich Patienten mit nicht insulinabhängigem Diabetes mellitus zu.

Die Senkung des Gesamt-Cholesterins, LDL-Cholesterins und Apolipoproteins B zeigte nachweislich eine Reduktion des Risikos kardiovaskulärer Er­eignisse und kardiovaskulärer Todesfälle.

Homozygote Familiäre Hyper­cho­les­te­rin­ämie

In eine offene Multizenter-Compassionate-Use-Studie über 8 Wochen mit ei­ner optionalen Verlängerungsphase von variabler Dauer wurden 335 Patienten eingeschlossen. Bei 89 dieser Patienten wurde eine Homozygote Familiäre Hyper­cho­les­te­rin­ämie diagnostiziert. Die durchschnittliche prozentuale Senkung des LDL-Cholesterins belief sich bei diesen 89 Patienten auf ca. 20 %. Ator­va­sta­tin wurde in Dosen bis zu 80 mg pro Tag verabreicht.

Atherosklerose

In der REVERSAL-Studie („Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study”) wurde die Wirkung ei­ner intensiven Lipidsenkung mit 80 mg Ator­va­sta­tin mit der Wirkung ei­ner moderaten Lipidsenkung durch 40 mg Pra­va­sta­tin auf die koronare Atherosklerose mit­tels intravaskulärem Ultraschall (IVUS) während ei­ner Koronarangiographie bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit verglichen. Die Ultraschalluntersuchung wurde in dieser ran­do­mi­sier­ten, doppelblinden, kontrollierten Multizenterstudie bei insgesamt 502 Patienten vor Be­handlungsbeginn und nach 18 Monaten durchgeführt. In der Ator­va­sta­tin-Grup­pe (n = 253) war keine Progression der Atherosklerose festzustellen.

Die mediane, prozentuale Veränderung des gesamten athe­ro­skle­rotischen Plaquevolumens (primärer Endpunkt) ge­genüber dem Ausgangswert betrug in der Ator­va­sta­tin-Grup­pe
-0,4 % (p = 0,98) und +2,7 % (p = 0,001) in der Pra­va­sta­tin-Grup­pe (n = 249). Die Unterschiede zwischen Ator­va­sta­tin und Pra­va­sta­tin waren statistisch signifikant (p = 0,02). Der Einfluss ei­ner starken Lipidsenkung auf kardiovaskuläre Endpunkte (z. B. Notwendigkeit von Revaskularisierung, nicht tödlicher Myo­kard­infarkt, Tod aufgrund KHK) wurde in dieser Studie nicht untersucht.

In der Ator­va­sta­tin-Grup­pe verringerte sich das LDL-C von ei­nem Ausgangswert von 150 mg/dl ± 28 (3,89 mmol/l ± 0,7) auf durchschnittlich 78,9 mg/dl ± 30 (2,04 mmol/l ± 0,8), in der Pra­va­sta­tin-Grup­pe von 150 mg/dl ± 26 (3,89 mmol/l ± 0,7) auf 110 mg/dl ± 26 (2,85 mmol/l ± 0,7) (p <0,0001). Ator­va­sta­tin führte darüber hinaus auch zu ei­ner signifikanten Abnahme des durchschnittlichen Gesamtcholesterins um 34,1 % (Pra­va­sta­tin:
- 18,4 %, p < 0,0001), der durchschnittlichen Triglyceridspiegel um 20 % (Pra­va­sta­tin: - 6,8 %, p < 0,0009) sowie des mittleren Apolipoproteins B um 39,1 % (Pra­va­sta­tin: - 22,0 %, p < 0,0001). Ator­va­sta­tin erhöhte das mittlere HDL-C um 2,9 % (Pra­va­sta­tin: + 5,6 %, p = n. s.). Das CRP wurde in der Ator­va­sta­tin-Grup­pe um durchschnittlich 36,4 % verringert, verglichen mit ei­ner 5,2%igen Verringerung in der Pra­va­sta­tin-Grup­pe (p < 0,0001).

Diese Studienergebnisse wurden mit ei­ner 80-mg-Dosierung erreicht. Sie kön­nen daher nicht auf nied­ri­gere Dosierungen extrapoliert werden.

Die Sicherheits- und Verträglichkeitsprofile der beiden Be­handlungsgruppen waren vergleichbar.

Die Auswirkung ei­ner intensiven Lipidsenkung auf schwere kardiovaskuläre Endpunkte wurde in dieser Studie nicht untersucht. Daher ist die klinische Signifikanz dieser bildgebenden Ergebnisse bezüglich der Primär- und Sekundärprävention kardiovaskulärer Er­eignisse nicht bekannt.

Akutes Koronarsyndrom

In der MIRACL-Studie wurde 80 mg Ator­va­sta­tin bei 3.086 Patienten (Sortis n = 1 538; Placebo n = 1 548) mit aku­tem Koronarsyndrom (Non-Q-Wave-Myo­kard­infarkt oder instabile Angina pectoris) untersucht. Die Be­handlung wurde in der aku­ten Phase nach Klinikeinweisung begonnen und über 16 Wochen durchgeführt. Durch die Therapie mit 80 mg Ator­va­sta­tin täglich verlängerte sich die Zeit bis zum Auftreten des kombinierten primären Endpunktes (Tod jeglicher Ursache, nicht tödlicher Myo­kard­infarkt, Herzstillstand mit Reanimation oder Angina pectoris mit Hinweis auf eine zugrunde liegende Myo­kard­ischä­mie und erforderlicher Hospitalisierung), was eine Risikoreduktion um 16 % (p = 0,048) bedeutet. Dies beruhte haupt­säch­lich auf ei­ner Verringerung der Wiedereinweisungen ins Krankenhaus bei Angina pectoris mit Hinweis auf eine zugrunde liegende Myo­kard­ischä­mie um 26 % (p = 0,018). Die anderen sekundären Endpunkte erreichten für sich alleine keine statistische Signifikanz (Insgesamt: Placebo: 22,2 %; Ator­va­sta­tin: 22,4 %).

Das Sicherheitsprofil von Ator­va­sta­tin in der MIRACL-Studie ent­sprach den unter Abschnitt 4.8 gemachten Angaben.

Vorbeugung kardiovaskulärer Er­krankungen

In der ASCOT-LLA-Studie („Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm“), ei­ner ran­do­mi­sier­ten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie, wurde der Effekt von Ator­va­sta­tin auf eine koronare Herzkrankheit mit töd­li­chem und nicht töd­li­chem Ausgang untersucht. Bei den Patienten handelte es sich um Hypertoniker im Alter von 40 bis 79 Jahren ohne vorangegangenen Herzinfarkt oder ohne vorangegangene Be­handlung wegen Angina pectoris und mit ei­ner Gesamtcholesterinkon­zentration ≤ 251 mg/dl (6,5 mmol/l). Alle Patienten hatten mindestens drei der vorab definierten kardiovaskulären Risikofak­toren: männliches Geschlecht, Alter ≥ 55 Jahre, Rauchen, Diabetes mellitus, koronare Herzkrankheit bei ei­nem Verwandten 1. Gra­des, Quotient Gesamtcholesterinkon­zentration: HDL-C > 6, periphere Gefäßkrankheit, Linksherzhypertrophie, ze­re­bro­vaskuläre Er­eignisse in der Anamnese, spezifische EKG-Ver­än­de­run­gen, Pro­te­in­urie/Al­bu­minurie. Nicht bei allen eingeschlossenen Patienten konnte von ei­nem hohen Risiko für ein erstes kardiovaskuläres Er­eignis ausgegangen werden.

Die Patienten erhielten eine antihypertensive Therapie (entweder auf der Ba­sis von Am­lo­di­pin oder Ate­no­lol) und entweder 10 mg Ator­va­sta­tin täglich (n = 5 168) oder Placebo (n = 5 137).

Die absolute und relative Risikoreduktion durch Ator­va­sta­tin ist in der folgenden Tabelle aufgeführt.

¹ Berechnet auf Ba­sis der Rohdaten (medianer Beobachtungszeitraum: 3,3 Jahre)

Die Gesamtsterblichkeit und die kardiovaskuläre Sterblichkeit wurden nicht signifikant verringert (185 vs. 212 Er­eignisse, p = 0,17 und 74 vs. 82 Er­eignisse, p = 0,51). In ei­ner geschlechtsbezogenen Subgruppenanalyse (81 % Männer, 19 % Frauen) konnte die positive Wirkung von Ator­va­sta­tin bei Männern, jedoch nicht bei den Frauen nachgewiesen werden, was jedoch möglicherweise auf die nied­rige Fallzahl in der Subgruppe der Frauen zurückzuführen war. Gesamtsterblichkeit und kardiovaskuläre Sterblichkeit waren bei den weib­li­chen Patienten numerisch höher (38 vs. 30 und 17 vs. 12), erreichten jedoch keine statistische Signifikanz. Abhängig von der antihypertensiven Ba­sistherapie ergaben sich jedoch signifikante Auswirkungen: Der primäre Endpunkt (koronare Herzkrankheit mit töd­li­chem Ausgang und nicht tödlicher Herzinfarkt) wurde durch Ator­va­sta­tin bei den mit Am­lo­di­pin behandelten Patienten signifikant verringert (HR 0,47 [0,32 bis 0,69], p = 0,00008) jedoch nicht bei den mit Ate­no­lol behandelten Patienten (HR 0,83 [0,59 bis 1,17], p = 0,287).

Weiterhin wurde die Wirkung von Ator­va­sta­tin auf kardiovaskuläre Er­krankungen mit töd­li­chem und nicht töd­li­chem Ausgang in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, doppelblinden, placebokontrollierten Multizenterstudie, der CARDS-Studie („Collaborative Ator­va­sta­tin Diabetes Study“), untersucht. Bei den Patienten handelte es sich um Typ-2-Diabetiker im Alter zwischen 40 und 75 Jahren, ohne kardiovaskuläre Er­krankungen in der Vorgeschichte und mit ei­nem LDL-C ≤ 160 mg/dl (4,14 mmol/l) und TG ≤ 600 mg/dl (6,78 mmol/l). Alle Patienten hatten mindestens einen der folgenden Risikofak­toren: Hypertonie, Rauchen, Retinopathie, Mikroal­buminurie oder Makroal­buminurie.

Über einen medianen Zeitraum von 3,9 Jahren erhielten diese Patienten entweder 10 mg Ator­va­sta­tin pro Tag (n = 1 428) oder Placebo (n = 1 410).

Die absolute und relative Risikoreduktion durch Ator­va­sta­tin ist in der folgenden Tabelle aufgeführt.

¹Berechnet auf Ba­sis der Rohdaten (medianer Beobachtungszeitraum: 3,9 Jahre)

Es gab keine Hinweise auf Wirk­samkeitsunterschiede im Hinblick auf das Geschlecht, Alter oder den Ausgangs-LDL-C-Spiegel der Patienten. Bezüglich der Todesfälle gab es einen positiven Trend (82 Todesfälle in der Placebo-Grup­pe vs. 61 Todesfälle in der Ator­va­sta­tin-Grup­pe; p = 0,0592).

Rezidivierender Schlaganfall

In der SPARCL-Studie (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cho­les­te­rol Levels) wurde die Wirk­samkeit ge­gen Schlaganfall von 80 mg Ator­va­sta­tin täglich oder Placebo bei 4 731 Patienten untersucht, die während der letzten 6 Monate einen Schlaganfall oder eine transiente ischämische Attacke (TIA) erlitten hatten und anamnestisch keine KHK aufwiesen. Bei 60 % der Patienten handelte es sich um Männer, das Alter lag zwischen 21 und 92 Jahren (Durchschnitt: 63 Jahre), und der durchschnittliche LDL-Wert zu Studienbeginn lag bei 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Während der Be­handlung mit Ator­va­sta­tin betrug der mittlere LDL-C-Wert 73 mg/dl (1,9 mmol /l) und unter Placebo 129 mg/dl (3,3 mmol/l). Die Beobachtungsdauer betrug im Median 4,9 Jahre.

Im Vergleich zu Placebo verringerte 80 mg Ator­va­sta­tin das Risiko des primären Endpunktes tödlicher oder nicht tödlicher Schlaganfall um 15 % (HR 0,85; 95 % KI: 0,72 bis 1,00; p = 0,05) bzw. um 16 % nach präspezifizierter Adjustierung der Ausgangsfak­toren (HR 0,84; 95 % KI: 0,71 bis 0,99; p = 0,03). Die Gesamtmortalität unter Ator­va­sta­tin betrug 9,1 % (216/2 365) ge­genüber 8,9 % (211/2 366) unter Placebo.

In ei­ner Post-hoc-Analyse verringerte 80 mg Ator­va­sta­tin im Vergleich zu Placebo die Häufigkeit ei­nes ischämischen Schlaganfalls (218/2 365, 9,2 % vs. 274/2 366, 11,6 %, p = 0,01) und erhöhte die Häufigkeit ei­nes hämorrhagischen Schlaganfalls (55/2 365, 2,3 % vs. 33/2 366, 1,4 %, p = 0,02).

• Das Risiko ei­nes hämorrhagischen Schlaganfalls war bei den Patienten erhöht, die vor Eintritt in die Studie bereits einen hämorrhagischen Schlaganfall erlitten hatten (7/45 unter Ator­va­sta­tin vs. 2/48 unter Placebo; HR 4,06; 95 % KI: 0,84 bis 19,57). Das Risiko für einen ischämischen Schlaganfall war zwischen beiden Grup­pen vergleichbar (3/45 unter Ator­va­sta­tin vs. 2/48 unter Placebo; HR 1,64; 95 % KI: 0,27 bis 9,82).

• Bei den Patienten, die die Studie nach ei­nem vorangegangenen lakunären Infarkt begannen, war das Risiko ei­nes hämorrhagischen Schlaganfalls erhöht (20/708 unter Ator­va­sta­tin vs. 4/701 unter Placebo; HR 4,99; 95 % KI: 1,71 bis 14,6), aber das Risiko für einen ischämischen Schlaganfall war bei diesen Patienten ernied­rigt (79/708 unter Ator­va­sta­tin vs. 102/701 unter Placebo; HR 0,76; 95 % KI: 0,57 bis 1,02). Es ist möglich, dass bei Patienten mit ei­nem vorangegangenen lakunären Infarkt, die 80 mg Ator­va­sta­tin täglich erhalten, das Nettorisiko für einen Schlaganfall erhöht ist.

Die Gesamtmortalität betrug in der Subgruppe der Patienten mit hämorrhagischem Schlaganfall in der Anamnese 15,6 % (7/45) unter Ator­va­sta­tin ge­genüber 10,4 % (5/48) unter Placebo. In der Subgruppe der Patienten mit lakunärem Infarkt in der Anamnese betrug die Gesamtmortalität unter Ator­va­sta­tin 10,9 % (77/708) ge­genüber 9,1 % (64/701) unter Placebo.

Kinder und Jugendliche

Heterozygote familiäre Hyper­cho­les­te­rin­ämie bei pä­di­atrischen Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren
Bei Kindern und Jugendlichen mit ei­ner genetisch bestätigten heterozygoten familiären Hyper­cho­les­te­rin­ämie und ei­nem Ausgangs-LDL-C ≥4 mmol/l wurde eine 8-wöchige offene Studie zur Untersuchung der Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, Sicherheit und Verträglichkeit von Ator­va­sta­tin durchgeführt. Insgesamt wurden 39 Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis 17 Jahren eingeschlossen. In der Kohorte A waren 15 Kinder im Alter von 6 bis 12 Jahre und dem Tan­ner-Stadium 1, und in der Kohorte B waren 24 Kinder im Alter von 10 bis 17 Jahre und dem Tan­ner-Stadium ≥ 2.

In der Kohorte A betrug die Initialdosis von Ator­va­sta­tin 5 mg täglich als Kautablette und in der Kohorte B 10 mg täglich als Film­ta­blet­te. Wenn ein Teilnehmer nach 4 Wochen den LDL-C-Zielwert von < 3,35 mmol/l nicht erreicht hatte und Ator­va­sta­tin gut vertragen wurde, konnte die Ator­va­sta­tin-Dosis verdoppelt werden.

Ab der 2. Woche gingen die Mittelwerte für LDL-C, TC, VLDL-C und Apo B bei allen Studienteilnehmern zurück. Bei den Personen, bei denen die Dosis verdoppelt wurde, wurde bereits 2 Wochen nach der Dosis­er­höhung, bei der ersten Kontrolle, ein wei­te­rer Rückgang be­ob­ach­tet. Der durchschnittliche prozentuale Rückgang der Lipidparameter war in beiden Kohorten ähnlich, unabhängig davon, ob die Initialdosis beibehalten oder verdoppelt wurde. In der 8. Woche betrug der durchschnittliche Rückgang ge­genüber dem Ausgangswert für LDL-C und TC ca. 40 % bzw. 30 % bei allen Dosierungen.

In eine zweite offene, einarmige Studie wurden 271 Jungen und Mädchen mit Heterozygoter Familiärer Hyper­cho­les­te­rin­ämie (HeFH) im Alter von 6 bis 15 Jahren aufgenommen und bis zu 3 Jahre lang mit Ator­va­sta­tin behandelt. Für eine Aufnahme in die Studie musste eine bestätigte HeFH und ein Baseline-LDL-C-Wert ≥ 4 mmol/l (ca. 152 mg/dl) vorliegen. An der Studie nahmen 139 Kinder mit Tan­ner-Entwicklungsstadium 1 teil (im Allgemeinen im Alter von 6 bis 10 Jahren). Bei Kindern unter 10 Jahren betrug die Initialdosis Ator­va­sta­tin (einmal täglich) 5 mg als Kautablette. Kinder ab 10 Jahren erhielten eine Initialdosis von 10 mg Ator­va­sta­tin (einmal täglich). Bei allen Kindern konnte die Dosis erhöht werden, um einen LDL-C-Zielwert von < 3,35 mmol/l zu erreichen. Die mittlere gewichtete Dosis bei Kindern im Alter von 6 bis 9 Jahren betrug 19,6 mg und die mittlere gewichtete Dosis bei Kindern ab 10 Jahren 23,9 mg.

Der mittlere (+/- SD) Baseline-LDL-C-Wert lag bei 6,12 (1,26) mmol/l, d. h. ca. 233 (48) mg/dl. Tabelle 3 unten enthält die endgültigen Ergebnisse.

Die Daten zeigten keinen Hinweis auf eine Auswirkung des Arzneimit­tels auf die Parameter für Wachstum und Entwicklung (d. h. Größe, Gewicht, BMI, Tan­ner-Stadium, Prüferbeurteilung von Reife und Entwicklung insgesamt) bei Kindern und Jugendlichen mit HeFH, die im Rahmen der 3-jährigen Studie mit Ator­va­sta­tin behandelt wurden. Es wurden keine prüferbeurteilten Arzneimit­telwirkungen auf Größe, Gewicht oder BMI nach Alter oder Geschlecht pro Termin festgestellt.

Tabelle 3: Lipidsenkende Wirkung von Ator­va­sta­tin bei männlichen und weib­li­chen Jugendlichen mit heterozygoter familiärer Hyper­cho­les­te­rin­ämie (mmol/l)

TC = Gesamtcholesterin; LDL-C = Lipo­pro­te­in-Cholesterin nied­ri­ger Dich­te; HDL-C = Lipo­pro­te­in-Cholesterin hoher Dich­te; TG = Tri­gly­ceride; Apo B = Apolipoprotein B; „Monat 36/ET“ einschließlich Daten des abschließenden Termins bei Teilnehmern, welche die Studie vor dem geplanten Zeitpunkt nach 36 Monaten abbrachen, sowie Daten nach vollständigen 36 Monaten bei Teilnehmern mit Abschluss der 36-monatigen Teilnahme; „*“ = Monat 30 N für diesen Parameter war 207; „**“ = Baseline N für diesen Parameter war 270; „***“ = Monat 36/ET N für diesen Parameter war 243; „#“ = g/l für Apo B

Heterozygote familiäre Hyper­cho­les­te­rin­ämie bei pä­di­atrischen Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren
In ei­ner doppelblinden, placebokontrollierten Studie, die in eine offene Phase überging, wurden 187 Jungen und Mädchen nach der Menarche im Alter von 10 bis 17 Jahren (14,1 Jahre im Durchschnitt), die an heterozygoter familiärer Hyper­cho­les­te­rin­ämie oder ei­ner schweren Hyper­cho­les­te­rin­ämie litten, für 26 Wochen auf Ator­va­sta­tin (n = 140) oder Placebo (n = 47) randomisiert und erhielten anschließend alle Ator­va­sta­tin für wei­te­re 26 Wochen. Die Dosis betrug 10 mg Ator­va­sta­tin einmal täglich für die ersten 4 Wochen und wurde auf 20 mg erhöht, wenn das LDL-C > 3,36 mmol/l war. In der 26-wöchigen Doppelblindphase führte Ator­va­sta­tin zu ei­nem signifikanten Abfall der Plasmaspiegel von Gesamtcholesterin, LDL-C, Tri­gly­ceriden und Apolipoprotein B. Die durchschnittlichen LDL-C-Werte in der 26-wöchigen Doppelblindphase lagen bei 3,38 mmol/l (Bereich: 1,81 bis 6,26 mmol/l) in der Ator­va­sta­tin-Grup­pe und 5,91 mmol/l (Bereich: 3,93 bis 9,96 mmol/l) unter Placebo.

Eine wei­te­re Kinderstudie mit Ator­va­sta­tin im Vergleich zu Colestipol bei Patienten mit Hyper­cho­les­te­rin­ämie im Alter von 10 bis 18 Jahren zeigte, dass in der Woche 26 Ator­va­sta­tin (n = 25) im Vergleich zu Colestipol (n = 31) zu ei­nem signifikanten (p <0,05) Abfall des LDL-C führte.

In ei­ner Compassionate-Use-Studie wurden Patienten mit schwerer Hyper­cho­les­te­rin­ämie (einschließlich homozygoter Hyper­cho­les­te­rin­ämie) behandelt. Darunter waren auch 46 pä­di­atrische Patienten, die mit Ator­va­sta­tin behandelt und ent­sprechend dem therapeutischen Ansprechen titriert wurden (einige Patienten erhielten 80 mg pro Tag). Die Studie ging über 3 Jahre, und das LDL-Cholesterin wurde um 36 % gesenkt.

Langzeiterfahrungen zu den Auswirkungen ei­ner Ator­va­sta­tin-Therapie in der Kindheit auf eine verringerte Morbidität und Mortalität im Erwachsenenalter liegen nicht vor.

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Ator­va­sta­tin eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien bei Kindern im Alter von 0 bis unter 6 Jahren mit heterozygoter Hyper­cho­les­te­rin­ämie und bei Kindern von 0 bis unter 18 Jahren mit homozygoter familiärer Hyper­cho­les­te­rin­ämie, kombinierter (gemischter) Hyper­cho­les­te­rin­ämie, primärer Hyper­cho­les­te­rin­ämie und zur Vorbeugung kardiovaskulärer Er­eignisse gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Resorption

Ator­va­sta­tin wird nach oraler Einnahme rasch resorbiert; maximale Plasmaspiegel (C_max) werden nach 1 bis 2 Stunden erreicht. Das Ausmaß der Resorption steigt proportional mit der Wirkstoffdosis an. Ator­va­sta­tin Film­ta­blet­ten sind im Vergleich zu ei­ner oralen Lö­sung zu 95 bis 99 % biologisch verfügbar. Die absolute Bioverfügbarkeit von Ator­va­sta­tin beträgt annähernd 12 %, und die systemisch verfügbare Hemmaktivität der HMG-CoA-Reduktase beträgt ca. 30 %. Die geringe systemische Verfügbarkeit wird der präsystemischen Clearance in der gas­tro­in­tes­ti­na­len Mukosa und/oder ei­nem First-Pass-Metabolismus in der Le­ber zugeschrieben.

Verteilung

Das mittlere Verteilungsvolumen von Ator­va­sta­tin beträgt ca. 381 Liter. Ator­va­sta­tin wird zu mindestens 98 % an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den.

Biotransformation

Ator­va­sta­tin wird vom Cytochrom-P-450-Isoenzym 3A4 zu ortho- und parahydroxylierten Derivaten und ver­schie­de­nen Beta-Oxidationspro­dukten metabolisiert. Diese Produkte werden zum Teil durch Glucuronidierung weiter metabolisiert. In vitro ist die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase durch ortho- und parahydroxylierte Metaboliten und durch Ator­va­sta­tin äquivalent. Annähernd 70 % der zirkulierenden Hemmaktivität für die HMG-CoA-Reduktase werden den aktiven Metaboliten zugeschrieben.

Elimination

Ator­va­sta­tin wird nach hepatischer und/oder extrahepatischer Umwandlung haupt­säch­lich über die Galle eliminiert. Jedoch scheint Ator­va­sta­tin kei­nem signifikanten enterohepatischen Kreislauf zu unterliegen. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Ator­va­sta­tin aus dem Plasma beträgt beim Men­schen annähernd 14 Stunden. Die Halbwertszeit für die HMG-CoA-Reduktase-Hemmaktivität beträgt annähernd 20 bis 30 Stunden. Dies wird auf den Beitrag der aktiven Metaboliten zurückgeführt.

Ator­va­sta­tin ist ein Substrat der hepatischen Transporter OATP1B1 (or­ganic-anion transporting polypeptide 1B1) und OATP1B3 (or­ganic anion-transporting polypeptide 1B3). Metaboliten von Ator­va­sta­tin sind Substrate von OATP1B1. Ator­va­sta­tin wird außerdem als Substrat der Efflux-Transporter P-gp (P-glycoprotein) und BCRP (breast cancer resistance protein) identifiziert, wodurch die in­tes­ti­nale Resorption und biliäre Ausscheidung von Ator­va­sta­tin begrenzt sein könnten.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten: Der Plasmaspiegel von Ator­va­sta­tin und seinen aktiven Metaboliten ist bei gesunden älteren Men­schen höher als bei jungen Erwachsenen, während die Wirkung auf die Lipide bei älteren Patienten vergleichbar zu der bei jungen Patienten ist.

Kinder und Jugendliche: In ei­ner offenen Studie über 8 Wochen wurden pä­di­atrische Patienten (Alter: 6 bis 17 Jahre) im Tan­ner Stadium 1 (n = 15) und Tan­ner Stadium ≥2 (n = 24) mit heterozygoter familiärer Hyper­cho­les­te­rin­ämie und ei­nem Ausgangs-LDL-C ≥4 mmol/l entweder mit 5 oder 10 mg Ator­va­sta­tin täglich als Kautablette oder mit 10 bis 20 mg Ator­va­sta­tin täglich in Form der Film­ta­blet­te behandelt. Das Körpergewicht war die einzige signifikante Kovariate im populationspharmakokinetischen Modell von Ator­va­sta­tin. Nach allometrischer Skalierung nach dem Körpergewicht schien die offensichtliche orale Clearance von Ator­va­sta­tin bei pä­di­atrischen Patienten ähnlich zu sein wie die bei Erwachsenen. Über den gesamten Kon­zen­tra­tionsbereich von Ator­va­sta­tin und O-Hy­dro­xyatorvastatin wurde eine übereinstimmende Abnahme von LDL-C und TC be­ob­ach­tet.

Geschlecht: Die Kon­zen­tra­tio­nen von Ator­va­sta­tin und seinen aktiven Metaboliten unterscheiden sich bei Frauen (ungefähr 20 % hö­he­rer C_max und ca. 10 % geringerer AUC-Wert) von denen bei Männern. Diese Unterschiede hatten keine klinische Bedeutung; es resultierten da­raus keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Wirkung auf die Lipide zwischen Männern und Frauen.

Eingeschränkte Nierenfunktion: Eine Er­krankung der Nieren hat keinen Einfluss auf die Plasmaspiegel von Ator­va­sta­tin und seine aktiven Metaboliten oder ihre Wirkungen auf die Lipide.

Eingeschränkte Le­berfunktion: Die Plasmakon­zentrationen von Ator­va­sta­tin und seinen aktiven Metaboliten sind deutlich erhöht (C_max annähernd 16‑fach und AUC annähernd 11‑fach) bei Patienten mit ei­ner chronischen, durch Al­ko­hol bedingten Le­bererkrankung (Child-Pugh B).

SLCO1B1-Polymorphie: Die hepatische Aufnahme aller HMG-CoA-Reduktase-Hemmstoffe einschließlich Ator­va­sta­tin geschieht u. a. über den OATP1B1-Transporter. Bei Patienten mit SLCO1B1-Polymorphie be­steht das Risiko ei­ner erhöhten Aufnahme von Ator­va­sta­tin, was zu ei­nem erhöhten Rhabdomyolyserisiko führen kann (siehe Abschnitt 4.4). Eine Nukleotidpolymorphie in dem Gen, das für OATP1B1 codiert (SLCO1B1 c.521CC) führt, im Vergleich zu Personen ohne diese Genotyp-Variante (c.521TT), zu ei­ner 2,4‑fach hö­he­ren Ator­va­sta­tin-Exposition (AUC). Bei diesen Patienten ist darüber hinaus eine genetisch bedingte Störung der hepatischen Aufnahme von Ator­va­sta­tin möglich. Eventuelle Auswirkungen auf die Wirk­samkeit sind nicht bekannt.

Bei vier In-vitro-Tests und ei­nem In-vivo-Testsystem zeigte Ator­va­sta­tin kein mutagenes oder klastogenes Potenzial. Bei Ratten erwies sich Ator­va­sta­tin als nicht karzinogen. Bei Mäusen kam es jedoch bei hohen Dosen (die zu ei­ner um das 6- bis 11‑fach hö­he­ren
AUC_{0-24 h} führen, als mit der höchsten empfohlenen Dosis beim Men­schen erreicht wird) zu hepatozellulären Adenomen bei den männlichen Tieren und bei den weib­li­chen Versuchstieren zu hepatozellulären Karzinomen.
Aus tierexperimentellen Studien gibt es Hinweise, dass HMG-CoA-Reduktase-Hem­mer die Entwicklung von Embryo oder Fötus beeinflussen kön­nen. Bei Ratten, Ka­nin­chen und Hunden beeinflusste Ator­va­sta­tin die Fertilität nicht und es war nicht teratogen. Bei maternal toxischen Dosen wurde jedoch bei Ratten und Ka­nin­chen eine fötotoxische Wirkung be­ob­ach­tet. Bei ei­ner Exposition des Muttertiers mit hohen Ator­va­sta­tin-Dosen kam es bei Ratten zu ei­ner verzögerten Entwicklung und ei­ner verringerten Überlebensrate des Nachwuchses. Bei Ratten ergaben sich Hinweise auf eine Plazentagängigkeit. Die Ator­va­sta­tin-Kon­zen­tra­tio­nen sind bei Ratten im Plasma und der Muttermilch ähnlich. Ob Ator­va­sta­tin oder seine Metaboliten in die menschliche Muttermilch übergehen, ist nicht bekannt.

Ta­blet­tenkern

Cal­cium­car­bo­nat
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Cros­car­mel­lo­se-Na­tri­um
Poly­sor­bat 80
Hypro­lo­se
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph. Eur.) [pflanz­lich]

Filmüberzug

Filmüberzug enthält:
Hypro­mel­lo­se
Ma­cro­gol 8000
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Tal­kum
Can­de­lil­la­wachs (nur 10, 20, 40 mg)
Si­me­ti­con-Emul­sion enthält:
Si­me­ti­con
Stearat-Emul­ga­to­ren (Poly­sor­bat 65, Ma­cro­gol­ste­a­rat 400, Gly­ce­rol­mo­no­stea­rat 40-55)
Verdickungsmit­tel (Me­thyl­cellu­lo­se, Xan­than­gum­mi)
Benzoesäure (E 210)
Sor­bin­säu­re (Ph. Eur.)
Schwe­fel­säu­re

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Für diese Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Die Durchdrückpackungen be­stehen aus ei­ner Tiefziehfolie aus Poly­a­mid/Alu­mi­ni­umfolie/Poly­vi­nyl­chlo­rid mit ei­ner Rückseite aus heißsiegellackbe­schich­tetem Pa­pier/Poly­es­ter/Alu­mi­ni­umfolie/Vinyl oder heißsiegellackbe­schich­te­ter Alu­mi­ni­umfolie/Vinyl.

Blisterpackungen mit 30 (N1), 50 (N2) und 100 (N3) Film­ta­blet­ten
Klinikpackungen mit 200 (10 x 20) Film­ta­blet­ten
HDPE-Flaschen mit 90 Film­ta­blet­ten

Keine besonderen Anforderungen.