ENEAS^® 10 mg/20 mg Tabletten

Be­handlung von essentieller ar­te­ri­eller Hypertonie bei Patienten, deren Blutdruck mit
Ena­la­pril oder Ni­tren­di­pin alleine nicht aus­reichend kontrolliert ist (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5 und 5.1).

Eine individuelle Dosiseinstellung (Dosistitration) mit den Einzelsubstanzen ist zu empfehlen. Wenn klinisch vertretbar, kann ein direkter Wechsel von der Mo­notherapie zur fixen Kombination in Betracht gezogen werden.

Erwachsene einschließlich älterer Patienten
Die empfohlene Dosierung beträgt eine Ta­blet­te täglich.

Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion
ENEAS ist bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung kon­tra­in­di­ziert (siehe
4.3). Bei Patienten mit leichter bis mä­ßi­ger Einschränkung der Le­berfunktion sind – als Mo­notherapie an­ge­wendet – weder Ena­la­pril noch Ni­tren­di­pin kon­tra­in­di­ziert; hinsichtlich der Anwendung von ENEAS bei der­ar­ti­gen Patienten liegen jedoch keine Er­fahrungen vor. Falls ENEAS bei dieser Patientengruppe angezeigt ist, sollte es daher mit Vorsicht an­ge­wendet werden (siehe 4.4).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
ENEAS ist bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Krea­tinin-Clearance
unter 10ml/min) sowie bei Hämodialyse-Patienten kon­tra­in­di­ziert (siehe 4.3 und 4.4).

Kinder und Jugendliche
Da über die Anwendung von ENEAS bei Kindern und Jugendlichen keine Er­fahrungen vorliegen, sollte das Arzneimit­tel nicht an diese Patientengruppe verabreicht werden.

Die Ta­blet­ten sollten mit ei­ner aus­rei­chen­den Men­ge Was­ser ganz geschluckt, nicht zerbrochen oder zerkaut werden.

ENEAS darf in folgenden Fällen nicht an­ge­wendet werden:

• Bei Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe Ena­la­pril, Ni­tren­di­pin oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

• Bei Patienten mit anamnestisch bekanntem angioneurotischem Ödem infolge ei­ner früheren Therapie mit ACE-Hem­mern (Angiotensin Converting En­zy­me In­hi­bi­tors) sowie hereditärem/idiopathischem angioneurotischem Ödem

• Im zweiten und dritten Trimenon der Schwangerschaft (siehe 4.4 und 4.6)

• Bei Patienten mit hämodynamisch instabilen Zuständen, insbesondere Herz-Kreislauf-Schock, aku­ter Herzinsuffizienz, aku­tem Koronarsyndrom, aku­tem Schlaganfall

• Bei Patienten mit Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se (beidseitig oder einseitig bei Einzelniere)

• Bei Patienten mit hämodynamisch relevanter Aorten- oder Mi­tral­klap­pen­ste­no­se bzw. hypertropher Kardiomyopathie

• Bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Krea­tinin-Clearance unter 10 ml/min), Hämodialyse-Patienten

• Bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung

• Die gleichzeitige Anwendung von ENEAS mit Alis­ki­ren-haltigen Arzneimit­teln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

• Gleichzeitige Anwendung ei­ner Sacubitril/Val­sar­tan-Therapie. Die Be­handlung mit Eneas darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Sacubitril/Val­sar­tan begonnen werden (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.5).

Angioödem
Insbesondere während der ersten Be­handlungswochen kön­nen bei Patienten unter ACE-Hem­mern Angio­ödeme der Ex­tre­mi­tä­ten, des Gesichts, der Lippen, Schleimhäute, Zunge, Glottis oder des Larynx auftreten. Jedoch kann es in seltenen Fällen nach Langzeitbehandlung mit ei­nem ACE-Hem­mer zu schweren Angio­ödemen kommen. In diesem Fall muss die Be­handlung sofort abgebrochen werden.
Angio­ödeme mit Zungen-, Stimmritzen und/ oder Kehlkopfbeteiligung kön­nen lebensbedrohlich sein. Dies erfordert das Einleiten ei­ner Notfallbehandlung. Die Betroffenen sind ins Krankenhaus einzuweisen und über einen Zeitraum von mindestens 12 bis 24 Stunden ärztlich zu überwachen. Eine Entlassung darf erst dann erfolgen, wenn die Symptome vollständig abgeklungen sind.

Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern und Sacubitril/Val­sar­tan ist wegen des erhöhten Risikos ei­nes Angio­ödems kon­tra­in­di­ziert. Eine Be­handlung mit Sacubitril/Val­sar­tan darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Eneas begonnen werden. Eine Be­handlung mit Eneas darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Sacubitril/Val­sar­tan begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Eine gleichzeitige Gabe von ACE-Hem­mern und Ra­ce­ca­do­tril, mTOR-In­hi­bi­toren (z. B. Si­ro­li­mus, Eve­ro­li­mus, Tem­si­ro­li­mus) und Vildagliptin kann zu ei­nem erhöhten Risiko ei­nes Angio­ödems führen (z. B. Schwellung der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Atembeschwerden) (siehe Abschnitt 4.5). Vorsicht ist geboten, wenn die Be­handlung mit Ra­ce­ca­do­tril, mTOR-In­hi­bi­toren (z. B. Si­ro­li­mus, Eve­ro­li­mus, Tem­si­ro­li­mus) und Vildagliptin bei Patienten begonnen wird, die bereits einen ACE-Hem­mer einnehmen.

Neu­tro­pe­nie/Agra­nu­lo­zy­to­se
Unter Therapie mit ACE-Hem­mern wurden Neu­tro­pe­nie/Agra­nu­lo­zy­to­se, Throm­bo­zyto­pe­nie und An­ämie berichtet. Neu­tro­pe­nie ist bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, bei denen keine wei­te­ren komplizierenden Faktoren vorliegen, selten. Ena­la­pril ist bei Patientenmit das Gefäßsystem betreffenden Kol­la­genosen, Patienten unter immunsuppressiver Therapie, Be­handlung mit Allo­pu­ri­nol oder Pro­cainamid bzw. bei Vorliegen mehre­rer dieser komplizierenden Faktoren mit äußerster Vorsicht anzuwenden, insbesondere wenn bereits eine Einschränkung der Nierenfunktion be­steht. Wird ENEAS bei solchen Patienten eingesetzt, ist eine regelmäßige Kontrolle des wei­ßen Dif­fe­ren­ti­al­blut­bilds angebracht. Die Patienten sollten angewiesen werden, alle Anzeichen von Infektionen, die während der Be­hand­lungs­dauer auftreten, mitzuteilen. Bei Nachweis von bzw. Verdacht auf Neu­tro­pe­nie (Neutrophile unter 1000/mm3) ist ENEAS abzusetzen.

Einschränkung der Nierenfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte diese insbesondere in den ersten Wochen ei­ner Be­handlung mit ACE-Hem­mern überwacht werden. Bei Patienten mit ak­ti­viertem Renin-Angiotensin-System ist Vorsicht geboten. Bei Patienten mit mä­ßi­ger Nierenfunktionseinschränkung (Krea­tinin-Clearance über 30ml/min; Krea­tinin im Serum ≤ 3 mg/ml) braucht die Dosis nicht titriert zu werden, die Nierenfunktion sollte jedoch überwacht werden.

Bei einigen Patienten kann eine zu Beginn der Be­handlung mit ei­nem ACE-Hem­mer auftretende Hypotonie zu ei­ner geringfügigen wei­te­ren Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Unter der­ar­ti­gen Umständen wurden Fälle von im Allgemeinen reversiblem Nie­ren­ver­sa­gen be­ob­ach­tet.

Es liegen keine Er­fahrungen zur Anwendung von ENEAS bei Patienten nach kürzlich erfolgter Nie­ren­trans­plan­tation vor.

Pro­te­in­urie
Bei Patienten mit be­ste­hen­der Nierenfunktionseinschränkung kann es in seltenen Fällen zu ei­ner Pro­te­in­urie kommen. Bei Patienten mit klinisch relevanter Pro­te­in­urie (mehr als 1 g/Tag) darf ENEAS nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung und unter regelmä­ßi­ger Überwachung der klinischen und laborchemischen Parameter an­ge­wendet werden.

Einschränkung der Le­berfunktion
Bei Patienten mit leichter bis mä­ßi­ger Einschränkung der Le­berfunktion sind – als Mo­notherapie an­ge­wendet – weder Ena­la­pril noch Ni­tren­di­pin kon­tra­in­di­ziert; hinsichtlich der Anwendung von ENEAS bei der­ar­ti­gen Patienten liegen jedoch keine Er­fahrungen vor. Falls ENEAS bei dieser Patientengruppe angezeigt ist, sollte es daher mit Vorsicht an­ge­wendet werden. ENEAS ist bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionseinschränkung kon­tra­in­di­ziert (siehe 4.3).

Die Elimination von Ni­tren­di­pin kann infolge ei­ner Le­berinsuffizienz insbesondere bei älteren Patienten verlangsamt sein, was zu unerwünschter Hypotonie führen kann.
Da in Einzelfällen ein mit cholestatischem Ikterus beginnendes und zur Le­bernekrose mit töd­li­chem Ausgang fortschreitendes Syn­drom beschrieben wurde, muss bei Auftreten von Ikterus oder ei­nem ausgeprägten Anstieg der Le­ber­enzyme die Be­handlung abgebrochen und eine ärztliche Überwachung der Patienten eingeleitet werden.

Renovaskuläre Hypertonie/Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se (siehe 4.3)
Bei Patienten mit renovaskulärer Hypertonie und be­ste­hen­der beidseitiger oder einseitiger (bei Einzelniere) Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se be­steht infolge der Einnahme von ACEHem­mern ein erhöhtes Risiko ei­nes starken Blutdruckabfalls und ei­ner Niereninsuffizienz. Der Verlust der Nierenfunktion kann mit nur leichten Ver­än­de­run­gen der Serum-Krea­tinin-Werte einhergehen, selbst bei Patienten mit einseitiger Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se.

Serumkalium
ACE-Hem­mer kön­nen insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und/oder Herzinsuffizienz zu ei­nem Anstieg des Serumkaliums führen. Daher wird von ei­ner Anwendung kaliumsparender Diuretika oder Gabe von Ka­li­umsupplementen abgeraten. Scheint die gleichzeitige Gabe der oben genannten Wirkstoffe dennoch angezeigt, muss die Serumkaliumkon­zentration überwacht werden.

ACE-Hem­mer kön­nen eine Hyperkaliämie bewirken, da sie die Freisetzung von Aldosteron verhindern. Die Wirkung ist im Allgemeinen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion nicht bedeutsam. Allerdings kann es bei Patienten mit ei­ner beeinträchtigten Nierenfunktion und/oder bei Patienten, die Ka­li­um-Ergänzungsmit­tel (einschließlich Sal­zersatzmit­tel), kaliumsparende Diuretika, Tri­me­tho­prim oder Co­tri­moxa­zol (auch als Tri­me­tho­prim/Sul­fa­meth­oxa­zol bekannt) und insbesondere Aldosteron-Antagonisten oder Angiotensin-Rezeptor-Blocker einnehmen, zu ei­ner Hyperkaliämie kommen. Ka­li­umsparende Diuretika und Angiotensin-Rezeptor-Blocker sollten bei Patienten, die ACE-Hem­mer erhalten, mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Serumkalium und Nierenfunktion sind zu überwachen (siehe Abschnitt 4.5).

Hypotonie
ENEAS kann in bestimmten Fällen orthostatische Hypotonie hervorrufen. Dieses Risiko ist bei Patienten, bei denen eine Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems vorliegt – wie z.B. bei Volumen- oder Salzmangel infolge der Anwendung von Diuretika, salzarmer Kost, Hämodialyse, Durchfall oder Erbrechen – sowie bei Patienten mit ei­ner Funktionseinschränkung des linken Ventrikels oder renovaskulärer Hypertonie erhöht. Bei diesen Patienten muss zuerst der Volumen- bzw. Salzmangel korrigiert werden. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit oder ohne assoziierte Nierenfunktionseinschränkung kann es zu symptomatischer Hypotonie kommen. Das Auftreten von Hypotonie ist in dieser Patientengruppe wahrscheinlicher bei Vorliegen ei­ner hochgradigen Herzinsuffizienz, bei Erhalt hoher Dosen von Schleifendiuretika sowie bei Vorliegen von Hypo­na­tri­ämie oder eingeschränkter Nierenfunktion. Diese Patienten sollten zu Beginn der Be­handlung engmaschig überwacht werden. Auch bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung oder ze­re­bro­vaskulärer Verschlusskrankheit, bei denen es aufgrund ei­nes übermäßigen Blutdruckabfalls zu ei­nem Myo­kard­infarkt oder Schlaganfall kommen kann, ist besondere Vorsicht geboten.

Bei Auftreten von Hypotonie sollte der Patient in der Dekubitus-Position gelagert werden und falls notwendig intravenös isotonische Kochsalzlösung erhalten. Ein transienter Blutdruckabfall stellt keine Kon­tra­in­di­kation für die Fortsetzung der Be­handlung mit ENEAS dar; im Allgemeinen verursacht das Arzneimit­tel keine Probleme, wenn zirkulierendes Volumen und Blutdruck wiederher­ge­stellt sind.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Alis­ki­ren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich ei­nes aku­ten Nie­ren­ver­sa­gens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Alis­ki­ren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).
Wenn die Therapie mit ei­ner dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht ei­nes Spe­zialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elek­tro­lytwerten und Blutdruck erfolgen.
ACE-Hem­mer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig an­ge­wendet werden.

Obstruktion des Aus­fluss­trakts
Bei Patienten mit ei­ner Obstruktion des links­ven­trikulären Aus­fluss­trakts sollten ACE-Hem­mer vorsichtig eingesetzt werden. Ena­la­pril­ma­leat ist bei ei­ner hämodynamisch relevanten Obstruktion kon­tra­in­di­ziert (siehe 4.3).

Husten
In Zusammenhang mit der Anwendung von ACE-Hem­mern wurde über Husten berichtet. Es handelt sich um einen nicht-pro­duktiven, persistierenden Husten, der nach Abbrechen der Be­handlung abklingt.

Primärer Hyperaldosteronismus
Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf Antihypertonika an, deren Wirkung auf der Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems beruht. Daher wird die Anwendung von Ena­la­pril­ma­leat nicht empfohlen.

Dialysepatienten
Bei gleichzeitiger Anwendung von ENEAS und Poly(acrylonitril, natri­um-2-me­thylallylsul­fo­nat)-high-flux-Mem­bra­nen (z. B. „AN 69“) im Rahmen ei­ner Dialysebehandlung be­steht die Gefahr, dass innerhalb weni­ger Minuten nach Beginn der Hämodialyse ana­phy­laktoide Reaktionen wie Gesichtsschwellung, Hautrötung, Hypotonie und Dyspnoe auftreten. Diese Kombination muss daher vermieden werden. ENEAS ist bei Dialysepatienten kon­tra­in­di­ziert (siehe 4.3).

Anaphylaktoide Reaktionen während LDL-Apherese/während Hymenoptera-Desensibilisierung
Während ei­ner LDL-(Low-density-Lipo­pro­te­in) Apherese mit Dex­transul­fat kön­nen unter der Anwendung ei­nes ACE-Hem­mers lebensbedrohliche ana­phy­laktoide Reaktionen auftreten. Während ei­ner spezifischen Immuntherapie (Desensibilisierungstherapie) ge­gen Insektengifte (z. B. Bienen- oder Wespenstich) und gleichzeitiger Anwendung ei­nes ACE-Hem­mers kön­nen ebenfalls ana­phy­laktoide Reaktionen (z. B. Blutdruckabfall, Atemnot, Erbrechen, allergische Hautreaktionen) auftreten, die in einigen Fällen lebensbedrohlich sein könnten. Falls eine LDL-Apherese bzw. spezifische Immuntherapie (Desensibilisierungstherapie) ge­gen Insektengifte notwendig ist, muss der ACE-Hem­mer vorübergehend durch ein anderes Arzneimit­tel ge­gen Hypertonie bzw. Herzinsuffizienz ersetzt werden.

Chirurgische Eingriffe/Narkose
Bei Patienten, die ei­nem größeren chirurgischen Eingriff bzw. ei­ner Narkose mit blutdrucksenkenden Wirk­stof­fen unterzogen werden, blo­ckiert Ena­la­pril die durch die kompensatorische Reninfreisetzung induzierte Bildung von Angiotensin II. Falls in der­ar­ti­gen Fällen eine möglicherweise auf diesen Mechanismus zurückzuführende Hypotonie auftritt, sollte der Blutdruckabfall durch Erhöhung des Plasmavolumens korrigiert werden.

Fruchtbarkeit
In vereinzelten Fällen von in-vitro–Fertilisation wurden reversible biochemische Ver­än­de­run­gen in den Köpfen der Spermatozoen, die mit Funktionsänderungen einhergingen, mit Kal­zi­um­an­ta­go­nis­ten wie Ni­tren­di­pin in Verbindung gebracht. Bei Männern sind Fälle von wiederholter fehlgeschlagener Vaterschaft im Rahmen ei­ner in-vitro–Fertilisation bekannt. Wird keine andere Erklärung gefunden, müssen Kal­zi­um­an­ta­go­nis­ten als mögliche Ursache angesehen werden.

Schwangerschaft
Eine Therapiemit ACE-Hem­mern sollte nicht in der Schwangerschaft begonnen werden. Außer wenn eine Therapie mit ACE-Hem­mern für unentbehrlich gehalten wird, sollte bei Patienten, die ein Schwangerschaft planen eine alterna­ti­ve Therapie eingeleitet werden die ein bewährtes Sicherheitsprofil bei der Anwendung in der Schwangerschaft hat. Wird eine Schwangerschaft bestätigt, sollte eine Therapie mit ACE-Hem­mern sofort abgebrochen werden, und wenn angebracht, eine andere Therapie eingeleitet werden (siehe 4.3 und 4.6).

Ethnische Unterschiede
Wie auch andere ACE-Hem­mer ist Ena­la­pril, ein Be­stand­teil der fixen Dosiskombination, bei Patienten schwarzer Hautfarbe hinsichtlich der Blutdrucksenkung anscheinend weni­ger wirksam als bei nicht schwarzen Patienten – möglicherweise aufgrund der hö­he­ren Prävalenz nied­ri­ger Reninspiegel bei Hochdruckpatienten mit schwarzer Hautfarbe.

Warnhinweise zu den Hilfsstoffen
Patienten mit seltener erblicher Galaktoseintoleranz, Lapp-Laktasemangel oder Glu­ko­se-Galaktose-Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimit­tel nicht einnehmen.

Die blutdrucksenkende Wirkung von ENEAS kann durch andere blutdrucksenkende Arzneimit­tel wie Diuretika, Betablocker oder alpha-adrenerge Blocker wie Prazosin verstärkt werden. Des Weiteren sind folgende Wechselwirkungen mit den Be­stand­tei­len des Präparats möglich:

Ena­la­pril­ma­leat

Arzneimit­tel, die das Risiko ei­nes Angio­ödems erhöhen

Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern und Sacubitril/Val­sar­tan ist wegen des erhöhten Risikos ei­nes Angio­ödems kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern und Ra­ce­ca­do­tril, mTOR-In­hi­bi­toren (z. B. Si­ro­li­mus, Eve­ro­li­mus, Tem­si­ro­li­mus) und Vildagliptin kann zu ei­nem erhöhten Risiko ei­nes Angio­ödems führen (siehe Abschnitt 4.4).

Kombinationen, die mit Vorsicht anzuwenden sind:

Ka­li­umsparende Diuretika, Ka­li­um-Ergänzungsmit­tel oder kaliumhaltige Sal­zersatzmit­tel ACE-Hem­mer vermindern den durch Diuretika verursachten Ka­li­umverlust. Ka­li­umsparende Diuretika, Ka­li­umsupplemente und andere Arzneimit­tel, welche die Serumkaliumspiegel möglicherweise erhöhen (z. B. He­pa­rin), kön­nen additive Wirkungen auf den Ka­li­umgehalt im Serum ausüben, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Falls die gleichzeitige Anwendung der­ar­ti­ger Mittel wegen nachgewiesener Hypokaliämie angezeigt ist, sollten sie vorsichtig und unter engmaschiger Überwachung des Serumkaliumspiegels eingesetzt werden (siehe 4.4).

Obwohl der Serumkaliumwert üblicherweise im Normbereich bleibt, kann bei einigen Patienten, die mit Eneas behandelt werden, eine Hyperkaliämie auftreten. Ka­li­umsparende Diuretika (z. B. Spi­ro­no­lac­ton, Tri­am­te­ren oder Amil­orid), Ka­li­um-Ergänzungsmit­tel oder kaliumhaltige Sal­zersatzmit­tel kön­nen zu ei­nem signifikanten Anstieg des Serumkaliums führen. Vorsicht ist auch geboten, wenn Eneas zusammen mit anderen Mitteln gegeben wird, die das Serumkalium erhöhen, wie Tri­me­tho­prim und Co­tri­moxa­zol (Tri­me­tho­prim/Sul­fa­meth­oxa­zol), weil Tri­me­tho­prim bekanntermaßen wie ein kaliumsparendes Diuretikum wie Amil­orid wirkt. Deshalb wird die Kombination von Eneas mit den vorgenannten Arzneimit­teln nicht empfohlen. Wenn die gleichzeitige Anwendung angezeigt ist, muss sie mit Vorsicht und unter regelmä­ßi­ger Kontrolle des Serumkaliums erfolgen.

Li­thi­um
Eine Kombination von Ena­la­pril mit Li­thi­um wird wegen des Risikos ei­nes starken Anstiegs der Li­thi­umspiegel im Serum mit schweren neurotoxischen Wirkungen, nicht empfohlen. Bei gleichzeitiger Be­handlung mit Li­thi­umsalzen sind die Li­thi­umkon­zentrationen im Serum engmaschig zu überwachen.

Nichtsteroidale Antiphlogistika
Nichtsteroidale Antiphlogistika und ACEHem­mer bewirken additiv einen Anstieg des Ka­li­umgehalts im Serum, während die Nierenfunktion abnehmen kann. Bei Ver­ab­rei­chung an ältere und/oder de­hy­drierte Patienten kann diese Kombination zu aku­ter Niereninsuffizienz durch direkte Wirkung auf die glomeruläre Filtration führen. Darüber hinaus kann eine gleichzeitige Be­handlung die blutdrucksenkende Wirkung von ACEHem­mern vermindern.

Orale Antidiabetika
Die Anwendung von Ena­la­pril kann die blutzuckersenkende Wirkung dieser Sub­stan­zen verstärken; daher sollte die Überwachung der Blutglukose intensiviert werden.

Ba­clo­fen
Ba­clo­fen kann die blutdrucksenkende Wirkung von ENEAS verstärken. Falls notwendig sollte der Blutdruck überwacht und die Dosis titriert werden.

Antipsy­chotika
Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimit­tel kann zu orthostatischer Hypotonie führen.

Antidepressiva
Eine gleichzeitige Anwendung mit trizyklischen Antidepressiva kann orthostatische Hypotonie hervorrufen.

Allo­pu­ri­nol, Zytos­tatika, Immunsuppressiva, systemische Kor­ti­ko­ste­ro­i­de, Pro­cainamid
Diese Arzneimit­tel kön­nen eine Leukopenie verursachen.

Ci­clo­spo­rin
Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hem­mern und Ci­clo­spo­rin kann eine Hyperkaliämie auftreten. Es wird empfohlen, das Serumkalium zu überwachen.

He­pa­rin
Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hem­mern und He­pa­rin kann eine Hyperkaliämie auftreten. Es wird empfohlen, das Serumkalium zu überwachen.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Alis­ki­ren im Vergleich zur Anwendung ei­ner einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit ei­ner hö­he­ren Rate an unerwünschten Er­eignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und ei­ner Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich ei­nes aku­ten Nie­ren­ver­sa­gens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Kombinationen, deren Einsatz abgewogen werden muss:

Amifostin
Verstärkt die blutdrucksenkende Wirkung.

Ni­tren­di­pin

Ci­me­ti­din und Ra­ni­ti­din
Ci­me­ti­din und – in geringerem Maße – Ra­ni­ti­din kön­nen die Ni­tren­di­pin-Spiegel im Plasma erhöhen; die klinische Bedeutung dieser Wirkung ist jedoch nicht bekannt.

Di­go­xin
Bei gleichzeitiger Anwendung von Ena­la­pril und Di­go­xin wurden keine Anzeichen für klinisch signifikante unerwünschte Wechselwirkungen be­ob­ach­tet. Die gleichzeitige Anwendung von Ni­tren­di­pin und Di­go­xin kann zu erhöhten Plasmakon­zentrationen von Di­go­xin führen. Daher sollte auf Symptome ei­ner Di­go­xin-Überdosierung geachtet und gegebenenfalls der Di­go­xin-Plasmaspiegel bestimmt werden.

Muskelrelaxanzien
Die Anwendung von Ni­tren­di­pin kann die Dauer und Intensität der Wirkungen von Muskelrelaxanzien wie Pancuronium verstärken.

Gra­pe­fruitsaft hemmt den oxidativen Metabolismus von Ni­tren­di­pin. Die aus ei­ner gleichzeitigen Einnahme resultierende hö­he­re Plasmakon­zentration von Ni­tren­di­pin kann zu ei­ner verstärkten Blutdrucksenkung durch das Präparat führen.

Ni­tren­di­pin wird durch das Zytochrom-P450-3A4-System metabolisiert, das in der Darmschleimhaut und in der Le­ber lokalisiert ist. Wirkstoffe, die dieses Enzymsystem induzieren, wie beispielsweise Antikonvulsiva (z. B. Phe­ny­toin, Phe­no­bar­bi­tal, Car­bama­ze­pin) und Rifampicin, kön­nen zu ei­ner starken Abnahme der Bioverfügbarkeit von Ni­tren­di­pin führen. Außerdem kön­nen Wirkstoffe, die dieses Enzymsystem hemmen (z. B. antimykotische Imi­da­zole wie Itra­cona­zol und andere), einen Anstieg der Ni­tren­di­pin-Kon­zen­tra­tio­nen im Plasma bewirken.

Betablocker
Ni­tren­di­pin und Betablocker weisen synergetische Wirkungen auf. Dies ist von besonderer Bedeutung bei Patienten, bei denen sympathische Gefäßreaktionen im Fall zusätzlicher Be­handlung mit ei­nem Betablocker nicht kompensiert werden konnten; daher ist Vorsicht geboten.

Schwangerschaft
Die Anwendung von ACE-Hem­mern im ersten Trimenon der Schwangerschaft wird nicht empfohlen (siehe 4.4). Die Anwendung von ACE-Hem­mern im zweiten und dritten Trimenon ist kon­tra­in­di­ziert (siehe 4.3 und 4.4).

Der epidemiologische Beleg hinsichtlich des Teratogenitäts-Risikos nach der Einnahme von ACE-Hem­mern im ersten Trimenon der Schwangerschaft war nicht schlüssig. Allerdings kann ein klei­ner Anstieg des Risikos nicht ausgeschlossen werden. Sofern eine Be­handlung mit ACE-Hem­mern nicht notwendig ist, sollte bei Patienten die eine Schwangerschaft planen, eine alterna­ti­ve Therapie, die ein bewährtes Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Schwangerschaft haben, eingeleitet werden.Wenn eine Schwangerschaft bestätigt wird, sollte eine Therapie mit ACE-Hem­mern sofort abgebrochenwerden, und wenn angebracht, eine alterna­ti­ve Therapie eingeleitet werden. Von ACE-Hem­mern ist bekannt, dass eine Einnahme im zweiten und dritten Trimenon der Schwangerschaft zu ei­ner hu­manen Fetotoxizität (Verschlechterung der Nierenfunktion, Oligohydram­nion, verzögerte Schädelossifikation) und neonataler Toxizität (Nie­ren­ver­sa­gen, Hypotension, Hyperkaliämie) (siehe 5.3) führt. Ein Oligohydram­nion, vermutlich als Ausdruck ei­ner verminderten fötalen Nierenfunktion, ist aufgetreten und kann zu Kontrakturen der Ex­tre­mi­tä­ten, kraniofazialen Fehlbildungen und hypoplastischer Lungenentwicklung führen. Bei ei­ner Einnahme vom zweiten Trimenon an ist eineUltraschalluntersuchung zur Überprüfung der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen. Kinder, deren Mütter ACE-Hem­mer eingenommen haben, sollten auf Hypotension (siehe 4.3 und 4.4) untersucht werden.

Stillzeit
Begrenzte pharmakokinetische Daten zeigen eine sehr nied­rige Kon­zen­tra­tion in der Muttermilch (siehe 5.2). Obwohl diese Kon­zen­tra­tio­nen klinisch irrelevant zu sein scheinen, wird die Einnahme von ENEAS 10 mg/20 mg Ta­blet­ten in der Stillzeit bei Frühgeborenen und in den ersten Wochen nach der Geburt nicht empfohlen, weil ein hypothetisches Risiko für kardiovaskuläre und renale Folgen be­steht und nicht genügend klinische Er­fahrungen vorliegen. Im Falle von älteren Säuglingen kann die Einnahme von ENEAS 10 mg/20 mg Ta­blet­ten in Erwägung gezogen werden, falls die Be­handlung für die Mutter notwendig ist und das Kind auf unerwünschte Er­eignisse hin be­ob­ach­tet wird.

Die Anwendung von ENEAS kann bestimmte unerwünschte Reaktionen nach sich ziehen, welche das Reaktionsvermögen herabsetzen und die Verkehrstüchtigkeit und Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Dies gilt in verstärktem Maße bei Be­handlungsbeginn, Be­handlungswechsel sowie im Zusammenwirken mit Al­ko­hol. Daher wird zur Vorsicht geraten, bis ein zufrieden stellendes Ansprechen auf das Arzneimit­tel erreicht wurde.

Die nach Anwendung von ENEAS be­ob­ach­teten Nebenwirkungen sind vergleichbar mit den je­weils für die einzelnen Be­stand­tei­le beschriebenen Nebenwirkungen.
Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen (häufig 1 – 10%) sind: Hautrötung, Ödem, Kopf­schmerzen und Husten.
Gelegentliche Nebenwirkungen (0,1 – 1 %) umfassen: Schwindel, Tachykardie, erythematöser Haut­aus­schlag, Übelkeit und Dyspepsie.
Sehr selten (<0,01%): In klinischen Prüfungen wurden Einzelfälle von Asthenie, Hypothermie, Hypotonie, Palpitationen, peripherer Is­chä­mie, Hämaturie, Pharyngitis, Tracheitis, Dyspnoe, aufgeblähtem Bauch, Anstieg der Le­ber­enzyme, Hypokaliämie, Som­no­lenz, Par­äs­the­sien, Tremor und Krämpfen, die möglicherweise mit der Anwendung von ENEAS in Zusammenhang standen, berichtet.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden mit der Anwendung der beiden Wirkstoffe in ei­ner Mo­notherapie in Verbindung gebracht.

Ena­la­pril­ma­leat
Herz-Kreislauf-System:
Gelegentlich: Insbesondere zu Be­handlungsbeginn sowie bei Patienten mit Salz und/oder Flüs­sig­keitsmangel, Herzinsuffizienz, schwerer bzw. renaler Hypertonie, jedoch ebenso nach ei­ner Dosis­er­höhung von Ena­la­pril­ma­leat und/oder Diuretika kön­nen Hypotonie und/oder Or­thostase mit Symptomen wie Schwindel, Schwächegefühl und Seh­stö­run­gen, selten auch mit Synkope auftreten.
In Einzelfällen: In Zusammenhang mit ei­nem verstärkten Blutdruckabfall: Tachykardie, Palpitationen, Herz­rhyth­mus­stö­run­gen, Vorhofbradykardie, Vor­hof­flim­mern, Schmerzen im Brustkorb, Angina pectoris, Myo­kard­infarkt, TIA, ze­re­bro­vaskulärer Insult, Herzstillstand, Embolie und Lungeninfarkt, Lungenödem.

Nieren:
Gelegentlich: Auftreten oder Verschlechterung von Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen, in vereinzelten Fällen Fortschreiten zum aku­ten Nie­ren­ver­sa­gen.
Selten: Oligurie, Pro­te­in­urie, in einigen Fällen mit einhergehender Verschlechterung der Nierenfunktion, Flankenschmerz.

Atemwege:
Gelegentlich: tro­ckener Husten, Halsschmerzen, Heiserkeit, Bronchitis.
Selten: Dyspnoe, Sinusitis, Rhinitis.
In Einzelfällen: Bronchialkrämpfe/Asthma, Lun­gen­in­fil­trate, Stomatitis, Glossitis, Mundtro­ckenheit, Pneumonie, angioneurotisches Ödem mit Beteiligung von Larynx, Pharynx und/oder Zunge mit in Einzelfällen tödlich verlaufender Obstruktion der Atemwege, mit erhöhter Häufigkeit bei Patienten schwarzer Hautfarbe.

Magen-Darm-Trakt/Le­ber:
Gelegentlich: Übelkeit, Oberbauchbeschwerden, Ver­dau­ungs­störungen.
Selten: Erbrechen, Durchfall, Verstopfung, Appetitverlust.
In Einzelfällen: Le­ber­funk­tions­stö­run­gen, He­pa­ti­tis, Le­berinsuffizienz, Pan­krea­ti­tis, Ileus, Stomatitis, Glossitis, ein mit cholestatischem Ikterus beginnendes und bis zur Le­bernekrose fortschreitendes Syn­drom, in einigen Fällen mit töd­li­chem Ausgang.

Endokrines System:
In Einzelfällen: Gynäkomastie.

Haut, Gefäße:
Gelegentlich: allergische Hautreaktionen wie Exanthem.
Selten: Urtikaria, Pruritus, angioneurotisches Ödem mit Beteiligung von Lippen, Gesicht und/oder Ex­tre­mi­tä­ten.
In Einzelfällen: schwere Hautreaktionen wie Pemphigus, Ery­thema multiforme, exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson-Syn­drom oder toxische epidermale Nekrolyse; Psoriasisähnliche Ver­än­de­run­gen, Licht­emp­find­lichkeit, Hautrötung, Diaphorese, Alopezie, Onycholyse und Verstärkung ei­ner Raynaud-Symptomatik. Haut­ver­änderungen kön­nen mit Fieber, Myalgie/Myositis, Ar­thral­gie/Ar­thri­tis, Vaskulitis, Serositis, Eosinophilie, Leukozytose, erhöhter BSG und/oder erhöhten
ANA-Titern einhergehen. Bei Verdacht auf eine schwere Hautreaktion muss die Be­handlung beendet werden.

Nervensystem:
Gelegentlich: Kopf­schmerzen, Müdigkeit.
Selten: Be­nom­men­heit, De­pression, Schlaf­stö­run­gen, Impotenz, periphere Neu­ropathie mit Par­äs­the­sien, Gleich­ge­wichts­störun­gen, Mus­kel­krämpfe, Nervosität, Verwirrungszustände.

Sinnesor­gane:
Selten: Tinnitus, Verschwommensehen, Ver­än­de­run­gen der Geschmackswahrnehmung bzw. vo­rü­ber­ge­hend­er Verlust des Geschmackssinns, Anosmie, tro­ckene Augen, Tränenfluss.

Laborparameter:
Gelegentlich: Verringerung vonHämoglobin, Hämatokrit und Leukozyten- oder Thrombozytenzahl.
Selten: Insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, Kol­la­generkrankungen oder gleichzeitiger Be­handlung mit Allo­pu­ri­nol, Pro­cainamid oder Immunsuppressiva kann es zu An­ämie, Throm­bo­zyto­pe­nie, Neu­tro­pe­nie, Eosinophilie (in Einzelfällen Agra­nu­lo­zy­to­se oder Panzytopenie) kommen; insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, schwerer Herzinsuffizienz oder renovaskulärer Hypertonie Anstieg der Harnstoff-, Krea­tinin- und Ka­li­umspiegel im Serum, Abnahme der Serum-Na­tri­umkon­zentration, Hyperkaliämie (bei Diabetikern), ver­mehrte Ausscheidung von Al­bu­min im Urin.
In Einzelfällen: Hämolyse/hämolytische An­ämie (auch in Verbindung mit G-6-PDH-Mangel), Anstieg der Kon­zen­tra­tion von Bilirubin und Le­ber­enzymen.

Ni­tren­di­pin

Allgemein:
Gelegentlich: Asthenie, Grippesymptome.

Herz-Kreislauf:
Gelegentlich: Arrhythmie, Tachykardie, Palpitationen, periphere Ödeme, Hautrötung,
Gefäßerweiterung.
Selten: Hypotonie, Angina pectoris, Schmerzen im Brustkorb.

Verdauungstrakt:
Gelegentlich: Übelkeit, Durchfall.
Selten: Bauchschmerzen, Verstopfung, Dyspepsie, Erbrechen.
In Einzelfällen: Zahnfleischhyperplasie.

Endokrines System:
In Einzelfällen: Gynäkomastie.

Blut:
In Einzelfällen: Leukopenie, Agra­nu­lo­zy­to­se.

Muskel-Skelett-System:
Selten: Myalgie.

Zentralnervensystem:
Gelegentlich: Kopf­schmerzen.
Selten: Nervosität, Par­äs­the­sien, Tremor, Schwindel.

Atemwege:
Selten: Dyspnoe.

Haut:
Selten: Juckreiz, Rash, Urtikaria.

Sinnesor­gane:
Selten: Seh­stö­run­gen.

Urogenitaltrakt:
In Einzelfällen: ver­mehrter Harndrang, Polyurie.

Laborparameter:
In Einzelfällen: Anstieg der Le­ber­enzym-Kon­zen­tra­tio­nen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Webseite: http://www.bfarm.de
anzuzeigen.

Bisher wurden keine Fälle von Überdosierung dieses Präparats berichtet.
Die wahrscheinlichste Manifestation ei­ner Überdosierung von ENEAS be­steht in ei­ner Hypotonie.

Therapiemaßnahmen
Primäre Entgiftung durch Magenspülung, Ver­ab­rei­chung von Adsorbens und/oder
Na­tri­um­sul­fat (möglichst innerhalb der ersten 30 Minuten). Die Vitalfunktionen sind zu überwachen.
Bei Hypotonie sollten zunächst eine Schocklagerung des Patienten sowie eine Kochsalz- und Volumensubstitution erfolgen. Bei mangelndem Ansprechen auf diese
Maßnahmen sollten darüber hinaus Ka­te­chol­amine intravenös verabreicht werden.
Eine Be­handlung mit Angiotensin II kann erwogen werden.
Bradykardie sollte durch Ver­ab­rei­chung von Atro­pin behandelt werden. Der Einsatz ei­nes Schrittmachers kann in Betracht gezogen werden.
Die Elek­tro­lyt- und Krea­tinin-Kon­zen­tra­tio­nen im Serum müssen fortwährend überwacht werden.

Ena­la­pril ist mit ei­ner Rate von 62 ml/min dialysierbar; High-flux-Polyacrylonitril-Mem­bra­nen dürfen jedoch nicht verwendet werden (siehe 4.4).

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Angiotensin Converting En­zy­me-(ACE-)Hem­mer und Kalziumkanalblocker. ATC-Code: C09BB06

Die beiden arzneilich wirksamen Be­stand­tei­le von ENEAS weisen komplementäre blutdrucksenkende Wirkungen auf. ACE ist eine Peptidyldipeptidase, welche die Umwandlung von Angiotensin I zu der vasokonstriktorisch wirksamen Substanz Angiotensin II katalysiert. Nach Resorption wird Ena­la­pril durch Hy­drolyse zu Ena­la­prilat umgewandelt, ei­ner Substanz, die ACE hemmt. Diese Hemmung resultiert in ei­ner Abnahme von Angiotensin II imPlasma, was eine erhöhte Plasmareninaktivität (nach Suppression des negativen Rückkopplungsmechanismus für die Freisetzung von Renin) und eine verminderte Ausschüttung von Aldosteron nach sich zieht.
Während angenommen wird, dass der Mechanismus, durch den Ena­la­pril den Blutdruck senkt, haupt­säch­lich in ei­ner Hemmung des, eine grundlegende Rolle in der Blutdruckregulation spielenden, Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems be­steht, besitzt Ena­la­pril blutdrucksenkende Wirkung auch in Fällen von Hypertonie mit nied­rigen Reninspiegeln.
Eine Anwendung von Ena­la­pril über längere Zeit bei Patientenmit essentieller Hypertonie und eingeschränkter Nierenfunktion kann zu ei­ner Verbesserung der Nierenfunktion in Form ei­nes Anstiegs der glomerulären Filtrationsrate führen.

Ni­tren­di­pin ist ein Kalziumantagonist vom 1,4-Dihydropyridin-Typ, der blutdrucksenkend wirkt. Der Wirkmechanismus von Ni­tren­di­pin be­steht in ei­ner Hemmung des transmembranären Kalziumeinstroms in die glatten Gefäßmuskelzellen. Daraus resultieren folgende pharmakologische Wirkungen:
Schutz vor gesteigertem Kalziumioneneinstrom in das Ge­we­be, Hemmung der myogenen, kalziumabhängigen Gefäßmuskelkontraktion, Abnahme des peripheren Gefäßwiderstands, Senkung des pathologisch erhöhten Blutdrucks und leichter natriuretischer Effekt, insbesondere zu Be­handlungsbeginn.

In klinischen Phase-III-Prüfungen, die mit ENEAS an Hochdruckpatienten durchgeführt wurden, die nicht auf Mo­notherapie mit 10 mg Ena­la­pril bzw. mit 20 mg Ni­tren­di­pin ansprachen, war eine hö­he­re Wirk­samkeit von ENEAS in der Senkung von sowohl diastolischem als auch systolischem Blutdruck sowie bezüglich der Ansprechrate auf die Be­handlung festzustellen.

In zwei großen ran­do­mi­sier­ten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Tel­mi­sar­tan Alone and in combination with Ra­mi­pril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung ei­nes ACE-Hem­mers mit ei­nem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.
Die „ONTARGET“–Studie wurde bei Patienten mit ei­ner kardiovaskulären oder ei­ner ze­re­bro­vaskulären Er­krankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endor­ganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.
Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein hö­he­res Risiko für Hyperkaliämie, aku­te Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Mo­notherapie be­ob­ach­tet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hem­mer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.
Aus diesem Grund sollten ACE-Hem­mer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig an­ge­wendet werden.
In der „ALTITUDE“-Studie (Alis­ki­ren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Alis­ki­ren zusätzlich zu ei­ner Standardtherapie mit ei­nem ACE-Hem­mer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Er­krankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen ei­nes erhöhten Risikos unerwünschter Er­eignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Alis­ki­ren-Grup­pe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Grup­pe, ebenso unerwünschte Er­eignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Er­eignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung).

Oral verabreichtes Ena­la­pril wird rasch resorbiert und erreicht innerhalb ei­ner Stunde maximale Se­rum­kon­zen­tra­tionen. Die resorbierte Men­ge beträgt 60% der verabreichten Dosis und wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst. Die Bindung an Plas­ma­pro­tei­ne erfolgt zu 50 bis 60%.

Nach der Resorption wird Ena­la­pril schnell und in hohem Umfang durch Hy­drolyse zu Ena­la­prilat umgewandelt, ei­nem potenten Hem­mer von Angiotensin Converting Enzym. Nach oraler Einnahme von Ena­la­pril erreicht Ena­la­prilat innerhalb von drei bis vier Stunden maximale Se­rum­kon­zen­tra­tionen.
Ena­la­prilat wird vorwiegend über die Nieren ausgeschieden. Im Urin werden haupt­säch­lich Ena­la­prilat, das et­wa 40% der verabreichten Dosis ausmacht, sowie unverändertes Ena­la­pril gefunden. Abgesehen von der Umwandlung in Ena­la­prilat liegen keine Hinweise auf andere bedeutende metabolische Transformationen von Ena­la­pril vor.

Die Se­rum­kon­zen­tra­tionskurve zeigt eine prolongierte Terminalphase, die offenbar mit der Bindung an ACE zusammenhängt. Bei Personen mit normaler Nierenfunktion erreichen die Se­rum­kon­zen­tra­tionen von Ena­la­prilat den Steady-State am vierten Tag nach Ver­ab­rei­chung von Ena­la­pril. Die Akkumulationshalbwertszeit (= effektive Halbwertszeit) von Ena­la­prilat nach Mehrfachgabe von Ena­la­pril p.o. beträgt 11 Stunden. Der Prozentanteil der Resorption und Hy­drolyse von Ena­la­pril ist bei allen empfohlenen therapeutischen Dosen vergleichbar.

Stillzeit: Nach ei­ner oralen Einmalgabe von 20 mg bei fünf Frauen nach der Geburt, betrug der durchschnittliche Höchstwert für Ena­la­pril in der Milch 1,7 μg/l (0,54 bis 5,9 μg/l) 4 bis 6 Stunden nach der Einnahme. Der durchschnittliche Ena­la­prilat-Höchstwert lag bei 1,7 μg/l (1,2 bis 2,3 μg/l); Spitzenwerte traten zu ver­schie­de­nen Zeitpunkten während 24Stunden auf. Unter Verwendung der Daten der Höchstwerte in der Milch beträgt die geschätzte maximale Aufnahme durch ein Kind, das ausschließlich gestillt wird, ca. 0,16% der mütterlichen, gewichtskorrigierten Dosis. Eine Frau, die 10 mg Ena­la­pril täglich über 11 Monate eingenommen hatte, hatte 4 Stunden nach der Einnahme Höchstwerte für Ena­la­pril in der Milch von 2 μg/l und Höchstwerte für Ena­la­prilat von 0,75 μg/l ungefähr 9 Stunden nach der Einnahme. Die Gesamtmenge von Ena­la­pril bzw. Ena­la­prilat, die in der Milch in ei­nem Zeitraum von 24 Stunden ge­mes­sen wurde, betrug 1,44 μg/l bzw. 0,63 μg/l. Vier Stunden nach ei­ner Einmalgabe von 5 mg Ena­la­pril bei ei­ner Mutter und 10 mg bei zwei Müttern, war kein Ena­la­pril in der Milch nachweisbar; Ena­la­prilwerte wurden nicht bestimmt.

Ni­tren­di­pin wird schnell und nahezu vollständig (88 %) resorbiert. Die maximalen Plasmakon­zentrationen werden 1 bis 3 Stunden nach Anwendung erreicht.

Die Bioverfügbarkeit beträgt infolge ei­nes ausgeprägten First-Pass-Effekts 20 bis 30 %. Ni­tren­di­pin bindet zu 96 bis 98% an Plas­ma­pro­tei­ne (Al­bu­min) und ist daher nicht dialysierbar. Das Distributionsvolumen im Steady-State beträgt et­wa 5 bis 9 l/kg; daher sind Hämoperfusion oder Plasmapherese nicht wirksam.

Ni­tren­di­pin wird vorwiegend durch oxidative Prozesse nahezu vollständig in der Le­ber metabolisiert. Die Metaboliten sind nicht aktiv. Weni­ger als 0,1% der oral verabreichten Dosis werden unverändert im Urin ausgeschieden. Ni­tren­di­pin wird haupt­säch­lich über die Nieren in Form sei­ner Metaboliten (et­wa 77% ei­ner oralen Dosis) ausgeschieden, der Rest wird biliär über den Fäzes ausgeschieden.

Die Eliminationshalbwertszeit von Ni­tren­di­pin-Ta­blet­ten beträgt 8 bis 12 Stunden. Eine Akkumulation der arzneilich wirksamen Substanz oder ihrer Metaboliten wurde nicht be­ob­ach­tet. Bei Patienten mit chronischer Le­bererkrankung wurden erhöhte Plasmaspiegel be­ob­ach­tet, da Ni­tren­di­pin vorwiegend in metabolisierter Form ausgeschieden wird. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist dage­gen keine Dosistitrierung erforderlich.
Die Ergebnisse von Interaktionsstudien an gesunden Freiwilligen, denen Ena­la­pril und Ni­tren­di­pin gleichzeitig verabreicht wurden, zeigten keine Wechselwirkungen im Hinblick auf Ni­tren­di­pin.
Die Bioverfügbarkeit von Ena­la­prilat war nach Anwendung der Kombination et­was höher, aber dies scheint keine klinische Bedeutung zu haben. Im Vergleich zur freien Kombination ist die Bioverfügbarkeit von Ni­tren­di­pin bei Anwendung als fixe Kombination erhöht.

Mit der Kombination aus Ena­la­prilat und Ni­tren­di­pin (1 : 2) wurden keine Studien zur Sicherheitspharmakologie, Repro­duktionstoxizität, Genotoxizität und Kanzerogenität durchgeführt.
In Toxizitätsstudien mit Einzel- und Mehrfachgaben von Ena­la­pril und Ni­tren­di­pin (1:1) an Ratten und Hunden (26 Wochen) in verträglichen Dosen wurden nach separater Ver­ab­rei­chung der jeweiligen Einzelwirkstoffe im Vergleich zu ei­ner Ver­ab­rei­chung beider Wirkstoffe in Kombination keine Unterschiede im Einsetzen der toxischen Wirkungen be­ob­ach­tet.
Ena­la­pril und Ni­tren­di­pin sind bekannte Wirkstoffe mit gut etabliertem therapeutischem Gebrauch, die keine Hinweise auf ein mutagenes oder kanzerogenes Potenzial zeigen. Daher ist nicht zu erwarten, dass diese Verbindung ein zusätzliches po­ten­zie­lles Risiko birgt.

Na­tri­um­hy­dro­gen­car­bo­nat
Laktose-Mo­no­hy­drat
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Mais­stär­ke
Po­vi­don
Na­tri­um­do­de­cyl­sul­fat
Ma­gne­si­um­stea­rat

Nicht zutreffend

3 Jahre

für die Aufbewahrung
Keine besonderen Anforderungen an die Lagerung.

Blisterpackungen be­ste­hend aus ei­nem Poly­a­mid-PVC-Alu­mi­ni­um-Fo­lienkomplex und ei­ner Alu­mi­ni­umfolie oder ei­nem Streifen aus zwei Alu­mi­ni­umfolien.
Jedes Behältnis enthält 30, 60 oder 100 Ta­blet­ten.

Keine speziellen Hinweise.