Natrilix^® 2,5 mg Filmtabletten

Arterielle Hypertonie

Dosierung
Erwachsene:
Für Erwachsene beträgt die empfohlene Tagesdosis 1 Film­ta­blet­te Natrilix (ent­sprechend 2,5 mg In­da­pa­mid) pro Tag.

Eine Dosis­er­höhung bewirkt keine Steigerung der blutdrucksenkenden Wirkung, sondern nur eine Steigerung der diuretischen und kaliuretischen Effekte.

Kinder und Jugendliche:
Kinder unter 12 Jahren sind aufgrund fehlenden Erkenntnismaterials von der Anwendung auszunehmen.

Art der Anwendung
Zum Einnehmen.
In­da­pa­mid sollte nach dem Frühstück unzerkaut mit aus­reichend Flüs­sig­keit (z.B. 1 Glas Was­ser) eingenommen werden.

Über die Dauer der Anwendung entscheidet der behandelnde Arzt.

Natrilix darf nicht an­ge­wendet werden bei:

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff, andere Sulfonamidderivate oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

• schwerer Niereninsuffizienz

• schweren Le­ber­funk­tions­stö­run­gen oder hepatischer Encephalopathie

• Hypokaliämie

Eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung ist erforderlich bei:

• Hyperurikämie und Gicht

• systemischem Lupus erythematodes

Warnhinweise

Bei eingeschränkter Le­berfunktion kann es unter der Be­handlung mit Thiaziddiuretika und damit verwandten Sub­stan­zen, insbesondere wenn der Elek­tro­lyt­haus­halt gestört ist, zu ei­ner hepatischen Encephalopathie kommen, die sich zu ei­nem hepatischen Koma entwickeln kann. In diesem Fall ist das Diuretikum sofort abzusetzen.

Licht­emp­find­lichkeit:
Bei der Anwendung von Thiaziddiuretika und damit verwandten Sub­stan­zen sind Fälle von Licht­emp­find­lichkeitsreaktionen berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8). Wenn während der Be­handlung Licht­emp­find­lichkeitsreaktionen auftreten, wird empfohlen, die Be­handlung abzubrechen. Wird eine wei­te­re Ver­ab­rei­chung des Diuretikums für notwendig erachtet, so wird empfohlen, die der Sonne oder künstlicher UVA-Strahlung ausgesetzten Hautareale zu schützen.

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

• Was­ser- und Elek­tro­lyt­haus­halt

Ka­li­umplasmaspiegel:
Der Abfall des Ka­li­umplasmaspiegels bis hin zur Hypokaliämie stellt das Hauptrisiko ei­ner Be­handlung mit Thiaziddiuretika und damit eng verwandten Arzneistoffen dar. Hypokaliämie kann Er­krankungen der Muskeln verursachen. Es wurden Fälle von Rhabdomyolyse berichtet, haupt­säch­lich im Zusammenhang mit schwerer Hypokaliämie. Das Auftreten ei­ner Hypokaliämie (Ka­li­umplasmaspiegel < 3,4 mmol/l) ist insbesondere bei Risikogruppen, d.h. bei älteren und/oder unterernährten und/oder Patienten, die mit mehreren Arzneimit­teln behandelt werden, sowie bei Patienten mit Le­berzirrhose und Ödem- bzw. Aszitesbildung, ferner bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit und solchen mit Herzinsuffizienz, zu vermeiden. Bei diesen Patienten erhöht eine Hypokaliämie auch die Kardiotoxizität von Herzglykosiden sowie das Risiko von Herz­rhyth­mus­stö­run­gen.

Ebenfalls zu den Risikopatienten zählen Personen mit ei­nem langen QT-Intervall, und zwar unabhängig davon, ob dieses angeboren oder iatrogen erworben ist. Das Vorliegen ei­ner Hypokaliämie sowie ei­ner Bradykardie begünstigt dann das Auftreten schwerer Herz­rhyth­mus­stö­run­gen, insbesondere der möglicherweise tödlich verlaufenden Torsade de pointes.

In allen oben genannten Fällen sind häufigere Kontrollen des Ka­li­umplasmaspiegels erforderlich, wobei die erste Kontrolle in der ersten Woche nach Therapiebeginn erfolgen sollte. Eine Hypokaliämie muss korrigiert werden. Eine Hypokaliämie, die in Zusammenhang mit nied­rigen Ma­gne­si­umkon­zentrationen im Serum auftritt, kann the­ra­pie­re­fraktär sein, sofern der Ma­gne­si­umspiegel im Serum nicht korrigiert wird.

Ma­gne­si­umplasmaspiegel:
Es hat sich gezeigt, dass Thiazide und verwandte Diuretika, einschließlich In­da­pa­mid, die Ausscheidung von Ma­gne­si­um über den Urin erhöhen, was zu ei­ner Hypomagnesiämie führen kann (siehe Abschnitt 4.5 und 4.8).

Na­tri­umplasmaspiegel:
Dieser ist vor Therapiebeginn sowie in regelmäßigen Abständen während der Be­handlung zu kontrollieren. Grundsätzlich kann es unter jeder Diuretikatherapie zu ei­ner Hypo­na­tri­ämie mit bisweilen sehr ernsten Folgen kommen. Da ein Abfall des Na­tri­umplasmaspiegels zunächst asymptomatisch verlaufen kann, ist eine regelmäßige Kontrolle unverzichtbar; bei älteren Patienten und Patienten mit Le­berzirrhose sind engmaschige Kontrollen durchzuführen (s. Abschnitte 4.8 und 4.9).

Cal­ciumplasmaspiegel:
Unter ei­ner Be­handlung mit Thiaziddiuretika und damit verwandten Arzneistoffen kann es zu ei­ner verminderten Cal­cium­aus­scheidung im Urin sowie zu ei­nem geringfügigen, vorübergehenden Anstieg des Cal­ciumplasmaspiegels kommen. Eine manifeste Hyper­kalz­ämie kann auch durch einen nicht erkannten Hyperpa­ra­thy­reoidismus entstanden sein. Vor ei­ner Untersuchung der Nebenschilddrüse ist die Therapie abzubrechen.

• Blutzuckerspiegel

Bei Diabetikern ist der Blutzuckerspiegel, insbesondere bei gleichzeitigem Vorliegen ei­ner Hypokaliämie, engmaschig zu kontrollieren.

• Harnsäurespiegel

Bei Patienten mit Hyperurikämie kann eine verstärkte Neigung zu Gichtanfällen be­stehen.

• Nierenfunktion und Diuretika

Thiaziddiuretika und damit verwandte Arzneistoffe sind nur bei normaler bzw. höchstens geringfügig eingeschränkter Nierenfunktion (Krea­tininserumspiegel <25 mg/l bzw. <220 µmol/l bei ei­nem Erwachsenen) voll wirksam. Bei älteren Patienten ist dieser Serumkreatininwert nach Alter, Gewicht und Geschlecht des jeweiligen Patienten ent­sprechend anzupassen.

Hypo­vo­lä­mie, hervorgerufen durch diuretikabedingten Was­ser- und Na­tri­umverlust zu Therapiebeginn, führt zu ei­ner Verminderung der glomerulären Filtration. Dadurch kann es zu ei­nem Anstieg des Harnstoff-Stick­stoffs im Blut (BUN) und des Serumkreatinins kommen. Diese vorübergehende funktionelle Niereninsuffizienz bleibt bei Nierengesunden ohne Folgen, kann eine vorbe­ste­hende Niereninsuffizienz aber verschlechtern.

• Leistungssportler

Die Anwendung des Arzneimit­tels Natrilix kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

• Ader­haut­er­guss (choroidaler Erguss), aku­te Myopie und sekundäres Win­kel­ver­schluss­glau­kom

Sul­fon­amide und Sulfonamid-Derivate kön­nen eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die zu ei­nem Ader­haut­er­guss mit Gesichtsfelddefekt, transienter Myopie und zu ei­nem aku­ten Win­kel­ver­schluss­glau­kom führen kann. Zu den Symptomen gehören akut einsetzende verminderte Sehschärfe oder Au­gen­schmerzen, die typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Beginn der Me­di­kation auftreten. Ein unbehandeltes aku­tes Win­kel­ver­schluss­glau­kom kann zu ei­nem dauerhaften Sehverlust führen. Die primäre Be­handlung be­steht darin, die Medikamenteneinnahme so schnell wie möglich zu beenden. Wenn der unkontrollierte Augeninnendruck be­stehen bleibt, sollten sofortige me­di­zinische oder chirurgische Be­handlungen in Betracht gezogen werden. Zu den Risikofak­toren für die Entwicklung ei­nes aku­ten Win­kel­ver­schluss­glau­koms kann eine Sulfonamid- oder Penicillinallergie in der Vorgeschichte gehören.

Kinder und Jugendliche
Kinder unter 12 Jahren sind aufgrund fehlenden Erkenntnismaterials von der Anwendung auszunehmen.

Sonstige Be­stand­tei­le
Natrilix enthält Lac­to­se. Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, ei­nem to­talen Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten Natrilix nicht einnehmen.

Na­tri­umspiegel
Natrilix enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Ta­blet­te, d.h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Folgende Wechselwirkungen zwischen dem vorliegenden Arzneimit­tel und anderen Arzneimit­teln sind zu beachten:

Von folgenden Kombinationen wird abgeraten:

Li­thi­um:
Erhöhung des Li­thi­umspiegels mit Überdosierungssymptomatik wie unter ei­ner kochsalzarmen Diät (verminderte Li­thi­umausscheidung im Urin). Ist die Diuretikatherapie dennoch unumgänglich, sind eine engmaschige Kontrolle des Li­thi­umblutspiegels und eine Dosierungsanpassung erforderlich.

Bei folgenden Kombinationen sind besondere Vorsichtsmaßnahmen erforderlich:

Torsade de pointes-induzierende Sub­stan­zen wie z. B., aber nicht be­schränkt auf:

• Klasse Ia Anti­ar­rhyth­mika (z. B. Chinidin, Hy­drochinidin, Disopyramid),

• Klasse III Anti­ar­rhyth­mika (z. B. Amio­da­ron, So­ta­lol, Dofetilid, Ibutilid, Bretylium),

• Bestimmte Antipsy­chotika
  Phenothiazine (z. B. Chlorpromazin, Cyamemazin, Le­vo­me­pro­ma­zin, Thio­ri­da­zin, Trifluoperazin),
  Benzamide (z. B. Ami­sul­prid, Sul­pi­rid, Sultoprid, Tia­prid),
  Butyrophenone (z. B. Dro­pe­ri­dol, Ha­lo­pe­ri­dol),

• Andere Antipsy­chotika (z. B. Pimozid)

• Andere Sub­stan­zen (z. B. Bepridil, Cisaprid, Diphemanil, Ery­thro­my­cin i.v., Ha­lo­fan­trin, Mi­zo­las­tin, Pentamidin, Spar­flo­xa­cin, Mo­xi­flo­xa­cin, Vincamin i.v., Methadon, Astemizol, Terfenadin).

Erhöhtes Risiko von ven­trikulären Arrhythmien, insbesondere Torsade de pointes (Hypokaliämie ist ein Risikofak­tor). Kontrolle auf Hypokaliämie und ggf. Korrektur, bevor mit dieser Kombination begonnen wird. Klinische Kontrolle, Kontrolle der Plasmaelektrolyte und EKG-Überwachung. Es sollten bevorzugt Sub­stan­zen an­ge­wendet werden, die nicht den Nachteil haben, bei gleichzeitig vorhandener Hypokaliämie, Torsade de pointes hervorzurufen.

Nichtsterioidale Antiphlogistika (systemisch), inklusive selektive COX-2 In­hi­bi­toren, hochdosierte Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re ≥ 3 g/Tag:
Mögliche Reduktion der blutdrucksenkenden Wirkung von In­da­pa­mid.
Risiko ei­nes aku­ten Nie­ren­ver­sa­gens bei De­hy­dra­ta­tion (Verminderung der glomerulären Filtration). Für aus­reichende Flüs­sig­keitszufuhr ist zu sorgen, und die Nierenfunktion ist bei Therapiebeginn zu kontrollieren.

ACE-Hem­mer:
Risiko ei­nes starken Blutdruckabfalls und/oder ei­nes aku­ten Nie­ren­ver­sa­gens bei Therapiebeginn mit ei­nem ACE-Hem­mer bei Patienten mit bereits be­ste­hendem Na­tri­ummangel (insbesondere bei Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se).

Wenn bei Hypertonie eine vorangegangene Diuretikatherapie möglicherweise zu ei­ner Na­tri­umverarmung geführt hat, ist es notwendig

• entweder das Diuretikum drei Tage vor Beginn der ACE-Hem­mer-Therapie abzusetzen und dann ggf. zusätzlich ein kaliumausschwemmendes Diuretikum anzuwenden

• oder die ACE-Hem­mer-Therapie mit nied­ri­ger Dosis zu beginnen und dann allmählich zu steigern.

Bei dekompensierter Herzinsuffizienz sollte mit ei­ner sehr nied­rigen ACE-Hem­mer-Dosis begonnen werden, möglichst nachdem die Dosierung des gleichzeitig an­ge­wendeten kaliumausschwemmenden Diuretikums re­du­ziert worden ist.

Auf jeden Fall ist die Nierenfunktion (Bestimmung des Serumkreatinins) in den ersten Wochen ei­ner ACE-Hem­mer-Therapie zu kontrollieren.

Sonstige Mittel mit kaliumspiegelsenkender Wirkung:
Am­pho­te­ri­cin B (i.v.), Gluco- und Mineralokortikoide (systemisch), Tetracosactid, stimulierende Laxantien:
Erhöhtes Risiko ei­ner Hypokaliämie (additive Wirkung). Kontrolle und ggf. Korrektur des Ka­li­umplasmaspiegels. Dies ist insbesondere unter ei­ner gleichzeitigen Be­handlung mit Herzgykosiden zu beachten. Es sind nicht-stimulierende Laxantien anzuwenden.

Ba­clo­fen:
Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung. Für aus­reichende Flüs­sig­keitszufuhr ist zu sorgen, und die Nierenfunktion ist zu Therapiebeginn zu kontrollieren.

Di­gi­ta­lis­präparate:
Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie begünstigen die toxischen Nebenwirkungen der Di­gi­ta­lisglykoside. Eine Kontrolle des Ka­li­umplasmaspiegels, Ma­gne­si­umplasmaspiegels und EKG-Überwachung wird empfohlen, ggf. sollte die Therapie angepasst werden.

Folgende Kombinationen erfordern besondere Aufmerksamkeit:

Allo­pu­ri­nol:
Die gleichzeitige Anwendung mit In­da­pa­mid kann die Inzidenz von Über­emp­find­lich­keitsreaktionen auf Allo­pu­ri­nol erhöhen.

Bei folgenden Kombinationen sind ferner Wechselwirkungen möglich:

Ka­li­umsparende Diuretika (Amil­orid, Spi­ro­no­lac­ton, Tri­am­te­ren):
Auch wenn diese Kombination bei bestimmten Patienten sinnvoll ist, kann es zu Hypokaliämien oder Hyperkaliämien (insbesondere bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Diabetes mellitus) kommen. Kontrolle des Ka­li­umplasmaspiegels und EKG, ggf. Anpassung der Therapie.

Met­for­min:
Erhöhtes Risiko ei­ner Met­for­min-induzierten Lactatazidose aufgrund der Möglichkeit ei­ner funktionellen Niereninsuffizienz in Zusammenhang mit ei­ner Diuretikatherapie, insbesondere bei ei­ner Be­handlung mit Schleifendiuretika.
Met­for­min ist daher nicht anzuwenden, wenn das Serumkreatinin 15 mg/l (135 µmol/l) bei Männern bzw. 12 mg/l (110 µmol/l) bei Frauen übersteigt.

Jodhaltige Kontrastmit­tel:
Bei ei­ner durch Diuretika verursachten De­hy­dra­ta­tion be­steht ein erhöhtes Risiko von aku­tem Nie­ren­ver­sa­gen, wenn jodhaltige Kontrastmit­tel (insbesondere in hohen Dosen) an­ge­wendet werden.
Eine Rehydratation ist vor Anwendung des jodhaltigen Kontrastmit­tels erforderlich.

Trizyklische Antidepressiva (Imi­pra­mintyp), Neuroleptika:
Blutdrucksenkende Wirkung und Risiko ei­ner orthostatischen Hypotonie erhöht (additive Wirkung).

Cal­cium(salze):
Risiko ei­ner Hyper­kalz­ämie durch verminderte Cal­cium­aus­scheidung im Urin.

Ci­clo­spo­rin, Ta­cro­li­mus:
Risiko erhöhter Krea­tininspiegel im Serum ohne Änderung der zirkulierenden Ci­clo­spo­rinspiegel, auch bei nor­ma­lem Was­ser- und Na­tri­umhaushalt.

Kortikoide, Tetracosactid (systemisch):
Verminderung der blutdrucksenkenden Wirkung (Was­ser- und Na­tri­umretention durch Kortikoide).

Schwangerschaft:
Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Er­fahrungen (weni­ger als 300 Schwan­ger­schafts­aus­gän­ge) mit der Anwendung von In­da­pa­mid bei Schwangeren vor. Eine längere Thiazid-Exposition während des dritten Trimenons ei­ner Schwangerschaft kann bei der Mutter sowohl das Plasma-Volumen als auch den uteroplazentären Blutfluss reduzieren. Dies kann zu ei­ner fetoplazentären Is­chä­mie und ei­ner Wachstumsverzögerung führen.
Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Repro­duktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).
Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Natrilix während der Schwangerschaft vermieden werden.

Stillzeit:
Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob In­da­pa­mid/ Metabolite in die Muttermilch übergehen. In­da­pa­mid ist eng mit den Thiaziddiuretika verwandt, welche während des Stillens mit ei­ner Verringerung oder Unterdrückung des Milchflusses in Zusammenhang gebracht wurden. Über­emp­find­lich­keit ge­genüber Sulfonamidderivaten und Hypokaliämie kön­nen auftreten.
Ein Risiko für das Neugeborene/ Kind kann nicht ausgeschlossen werden.
Natrilix wird während der Stillzeit nicht empfohlen.

Fertilität:
Repro­duktionsstudien an weib­li­chen und männlichen Ratten haben keine Auswirkungen auf die Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Es sind keine Auswirkungen auf die Fertilität des Men­schen zu erwarten.

Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann das Reaktionsvermögen so weit verändert sein, dass die Fä­higkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Be­handlungsbeginn, Dosis­er­höhung, in Kombination mit anderen Antihypertensiva, Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Al­ko­hol.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Hypokaliämie, Über­emp­find­lich­keitsreaktionen, vor allem seitens der Haut bei Patienten mit ei­ner Prä­dis­po­sition für allergische und asthmatische Reakionen sowie makulopapulöse Ausschläge.

Tabellarische Zusammenstellung der Nebenwirkungen
Die folgenden Nebenwirkungen, gelistet unter den folgenden Häufigkeiten, wurden während der Be­handlung mit In­da­pa­mid be­ob­ach­tet:
Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Datenlage nicht abschätzbar).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
In klinischen Phase II und Phase III - Studien, die In­da­pa­mid 1,5mg und 2,5mg verglichen, zeigte die Analyse der Ka­li­umplasmaspiegel einen dosis­ab­hängigen Effekt von In­da­pa­mid:

• In­da­pa­mid 1,5mg: Ka­li­umplasmaspiegel <3.4 mmol/l wurde bei 10% der Patienten und ein Wert von <3.2 mmol/l bei 4% der Patienten nach ei­ner Be­hand­lungs­dauer von 4 bis 6 Wochen be­ob­ach­tet. Nach 12-wöchiger Therapie betrug die durchschnittliche Abnahme des Ka­li­umplasmaspiegels 0,23 mmol/l.

• In­da­pa­mid 2,5mg: Ka­li­umplasmaspiegel <3.4 mmol/l wurde bei 25% der Patienten und ein Wert von < 3.2 mmol/l bei 10% der Patienten nach ei­ner Be­hand­lungs­dauer von 4 bis 6 Wochen be­ob­ach­tet. Nach 12-wöchiger Therapie betrug die durchschnittliche Abnahme des Ka­li­umplasmaspiegels 0,41 mmol/l.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte,
Abt. für Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: www.bfarm.de
anzuzeigen.

Symptome
Bis zu ei­ner Dosis von 40 mg kam es unter In­da­pa­mid zu keinen toxischen Erscheinungen.

Symptome ei­ner Überdosierung sind Störungen des Was­ser- und Elek­tro­lyt­haus­hal­tes (Hypo­na­tri­ämie, Hypokaliämie).
Klinisch kann es zu gas­tro­in­tes­ti­na­len Störungen (Übelkeit, Erbrechen), Blutdruckabfall, Krämpfen, Schwindelgefühl, Schwäche, Schläfrigkeit, Ver­wirrt­heits­zu­stän­den sowie zu Polyurie oder Oligourie bis hin zu Anurie (durch Hypo­vo­lä­mie) kommen.

Be­handlung
Die Sofortmaßnahmen sind Entgiftung durch Magenspülung und/oder Ver­ab­rei­chung von Medizinalkohle sowie Sicherung der vitalen Parameter. Danach steht vor allem eine adäquate Be­handlung der Was­ser- und Elek­tro­lyt­stö­run­gen im Vordergrund.

In­da­pa­mid ist nicht dialysierbar.

Pharmakotherapeutische Grup­pe:
Sul­fon­amide, rein
ATC-Code: C 03 BA 11

In­da­pa­mid ist ein Sulfonamidderivat mit Indolring und pharmakologisch mit den Thiaziddiuretika verwandt. Der Wirkmechanismus be­steht in der Hemmung der Na­tri­umrückresorption im proximalen Teil des distalen Nierentubulus. In­da­pa­mid führt zu ei­ner ver­mehrten Na­tri­um- und Chloridausscheidung und in geringem Umfang auch zu ei­ner ver­mehrten Ka­li­um- und Ma­gne­si­umausscheidung im Urin. Dadurch verstärkt es die Diurese und wirkt blutdrucksenkend.

In klinischen Studien der Phasen II und III erwies sich In­da­pa­mid als Mo­notherapie über 24 Stunden als blutdrucksenkend wirksam, wobei die antihypertensive Wirkung bereits mit Dosierungen erzielt wurden, bei denen die diuretischen Eigenschaften nur schwach ausgeprägt waren.

Die blutdrucksenkende Wirkung von In­da­pa­mid steht mit ei­ner Verbesserung der ar­te­ri­ellen Durchblutung und ei­ner Verminderung des peripheren Widerstands und des ateriolären Widerstand in Zusammenhang.

In 4 kontrollierten klinischen Studien an insgesamt ca. 150 hypertensiven Patienten (ca. 70 Patienten erhielten 2,5 mg In­da­pa­mid pro Tag) zeigte In­da­pa­mid eine vergleichbare Reduktion der links­ven­trikulären Hypertrophie wie Referenzantihypertensiva nach 6 Monaten Be­hand­lungs­dauer.

Bei Thiaziddiuretika und damit verwandten Sub­stan­zen wird bei ei­ner bestimmten Dosis ein Plateau der blutdrucksenkenden Substanz erreicht, während die Nebenwirkungen mit steigender Dosierung weiter zunehmen. Daher sollte bei fehlender Wirk­samkeit eine Dosis­er­höhung unterbleiben.

Darüber hinaus wurde bei Hypertonikern kurz-, mit­tel- und langfristig nachgewiesen, dass In­da­pa­mid
- fettstoffwechselneu­tral ist (kein Einfluss auf Tri­gly­ze­ride, LDL-Cholesterin und HDL-Cholesterin);
- kohlenhydratstoffwechselneu­tral ist, auch bei Hypertonikern mit gleichzeitig be­ste­hendem Diabetes mellitus.

In­da­pa­mid wird nach oraler Gabe schnell und vollständig resorbiert. Maximale Plasmaspiegel werden nach 1-2 Stunden erreicht. Bei täglicher Ap­pli­kation von 2,5 mg In­da­pa­mid oral stellt sich nach 2 Tagen eine Steady-State-Plasmakon­zentration ein (ca. 30 µg/l).

In­da­pa­mid wird zu 76-79 % an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den und kon­zen­triert sich in der glatten Gefäßmuskulatur infolge ei­ner hohen Affinität zum Elastin. Ebenfalls bindet es in den Ery­thro­zy­ten an die Car­boanhydrase, ohne das Enzym zu hemmen.

Die Elimination erfolgt haupt­säch­lich renal. Mit dem Harn werden 60-70 % der Dosis ausgeschieden, davon nur 7 % unverändert, der Rest in Form von 19 pharmakologisch inaktiven Metaboliten. 16-20 % werden mit den Faeces ausgeschieden.

Die renale Clearance beträgt 5-9 ml/min.

Die Halbwertszeit beträgt beim Men­schen 15 bis 18 Stunden und wird nicht durch eine eingeschränkte Nierenfunktion beeinflusst. Es ergeben sich maximale Plasmakon­zentrationen und Steady-State-Werte wie bei Patienten mit normaler Nierenleistung. Dies gilt auch für dialysepflichtige Patienten.

Nach Ver­ab­rei­chung von radioaktivem In­da­pa­mid konnten et­wa 93 % der radioaktiven Substanz im Plasma wiedergefunden werden, was auf eine hohe Bioverfügbarkeit hinweist. In klinischen Prüfungen wurde gezeigt, dass die Nahrungsaufnahme keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von In­da­pa­mid hat und dass die gleichzeitige Einnahme von Ant­acida, z.B. Alu­mi­ni­um- oder Ma­gne­si­um­hy­dro­xid-Gels, ebenfalls keine signifikante Verringerung bewirkt.

Akute Toxizität
Siehe Punkt 4.9 Überdosierung

Chronische Toxizität
In­da­pa­mid wurde in Dosen von 25 bis 150 mg/kg KG oral über zwei Monate an Mäusen und 100 bis 300 mg/kg über drei Monate an Ratten verabreicht und von diesen Labortierarten gut vertragen. Obwohl keine ungewöhnlichen substanzbedingten histologischen Befunde auftraten, wurde bei den hö­he­ren Dosierungen eine Verstärkung spontan auftretender renaler und kardialer Läsionen festgestellt.

40 mg/kg über acht Wochen i.v. verabreicht verursachten keine toxischen Effekte bei der Maus.

Beagle-Hunde zeigten ab ei­ner Dosis von 200 mg/kg KG täglich über 26 Wochen verabreicht Abmagerung, Appetitlosigkeit, Hypokaliämie und Hypochlorämie.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential
In vitro- und in vivo-Untersuchungen zur Mutagenität von In­da­pa­mid verliefen negativ.

Studien an Mäusen und Ratten mit Dosen von 10-100 mg/kg täglich über 21 bzw. 24 Monate ergaben keinen Hinweis auf ein kanzerogenes Potential von In­da­pa­mid.

Repro­duktionstoxizität
Repro­duktionstoxizitätsstudien zeigten keine Embryotoxizität oder Teratogenität.
Die pränatale Exposition von In­da­pa­mid führte in Studien an Ratten und Ka­nin­chen zu erhöhten Resorptionsraten und Wachs­tums­re­tar­die­rungen. Ab 25 mg/kg KG wurden bei Ratten ver­mehrt Hy­dronephrosen be­ob­ach­tet.

Die Fertilität wurde bei männlichen oder weib­li­chen Ratten nicht beeinträchtigt.

Mais­stär­ke, Lac­to­se-Mo­no­hy­drat, Po­vi­don, Ma­gne­si­um­stea­rat, Tal­kum, ge­bleichtes Wachs, Ti­tan­di­oxid, Gly­ce­rol, Na­tri­um­do­de­cyl­sul­fat, Hypro­mel­lo­se, Ma­cro­gol 6000

Inkompatibilitäten sind bisher nicht bekannt.

5 Jahre

Nicht über 25 °C lagern.

Blisterstreifen (PVC/Alu­mi­ni­um)

Originalpackungen mit 30, 50, 90, 100 Film­ta­blet­ten.

Klinikpackung mit 30 Film­ta­blet­ten

Keine besonderen Anforderungen