Neotri^®

Arterielle Hypertonie leichten bis mittleren Schwe­re­gra­des; als Ba­sisbehandlung bei schweren Formen in Kombination mit anderen Antihypertensiva

Ödeme jeder Art im Ge­we­be oder in Körperhöhlen, die durch Herz-, Nieren-, Le­ber- oder Ve­nen­er­krankungen bedingt sein kön­nen

Dauerbehandlung des leichten bis mit­tel­schwe­ren Blut­hoch­druckes
In der Regel 1 Film­ta­blet­te Neotri täglich.

Dauertherapie von Ödemen
Für die Dauertherapie von Ödemen unterschiedlicher Genese beträgt die Normaldosis je nach Schweregrad der Er­krankung 1 – 2 Film­ta­blet­ten Neotri täglich oder jeden zweiten Tag. Wenn es erforderlich ist, kann die Dosis auf bis zu 3 Film­ta­blet­ten pro Tag kurzfristig gesteigert werden.

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Le­berfunktion
Bei Le­ber­funk­tions­stö­run­gen sollte Xi­pa­mid der Einschränkung ent­sprechend dosiert werden.

Eingeschränkte Herzfunktion
Bei schwerer kardialer Dekompensation kann die Resorption von Xi­pa­mid deutlich eingeschränkt sein.

Kinder und Jugendliche
Bei Kindern sollte Xi­pa­mid nicht an­ge­wendet werden, da die Sicherheit und Wirk­samkeit in dieser Population nicht nachgewiesen wurde.

Art und Dauer der Anwendung
Die Film­ta­blet­ten sind unzerkaut, mit aus­reichend Flüs­sig­keit am besten morgens nach dem Frühstück oder morgens und mittags bei zweimaliger täglicher Einnahme einzunehmen.

Die Dauer der Be­handlung des venösen Ödems sollte nor­mal­erweise wenige Tage nicht überschreiten.

Hinweis: Während der Be­handlung mit Neotri sollten die Patienten auf eine aus­reichende Flüs­sig­keitsaufnahme achten.

- Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe Sul­fon­amide (mögliche Kreuzreaktionen beachten) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le
- Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen (Krea­tinin-Clearance klei­ner als 30 ml/min und/oder Serum-Krea­tinin über 1,8 mg/dl)
- aku­te Glomerulonephritis
- Anurie
- schwere Le­ber­funk­tions­stö­run­gen (Präcoma und Coma hepaticum)
- therapieresistente Hypokaliämie
- Hyperkaliämie
- Gicht
- schwere Hypo­na­tri­ämie
- Hyper­calc­ämie
- Hypo­vo­lä­mie
- Schwangerschaft
- Stillzeit

Warnhinweise

Bei Le­bererkrankungen kann es unter der Be­handlung mit Thiaziddiuretika und damit verwandten Sub­stan­zen zu ei­ner hepatischen Encephalopathie kommen. In diesem Fall ist Neotri sofort abzusetzen.

Bei chronischem Diuretika-Abusus kann ein Pseudo-Bartter-Syn­drom mit der Folge von Ödemen auftreten. Diese Ödeme sind Ausdruck ei­nes Anstiegs des Renins mit der Folge ei­nes sekundären Hyperaldosteronismus.

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung des Arzneimit­tels

Was­ser- und Elek­tro­lyt­haus­halt

Na­tri­umplasmaspiegel
Dieser ist vor Therapiebeginn sowie in regelmäßigen Abständen während der Be­handlung zu kontrollieren. Grundsätzlich kann es unter jeder Diuretikatherapie zu ei­ner Hypo­na­tri­ämie mit bisweilen sehr ernsten Folgen kommen. Da ein Abfall des Na­tri­umplasmaspiegels zunächst asymptomatisch verlaufen kann, ist eine regelmäßige Kontrolle unverzichtbar; bei älteren Patienten und Patienten mit Le­berzirrhose sind engmaschige Kontrollen durchzuführen (vgl. 4.8 und 4.9).

Ka­li­umplasmaspiegel
Wie bei anderen Diuretika kann es während ei­ner Langzeittherapie mit Xi­pa­mid zu ei­ner Hypokaliämie kommen. Die Se­rum­elek­tro­lyte (insbesondere Ka­li­um, Na­tri­um, Cal­cium), Bikarbonat, Krea­tinin, Harnstoff und Harnsäure sowie Blutzucker sollen regelmäßig kontrolliert werden. Ka­li­um-Substitution kann erforderlich werden, insbesondere bei älteren Patienten, bei denen eine aus­reichende Ka­li­um-Einnahme nicht gewährleistet ist.

Der Abfall des Ka­li­umplasmaspiegels bis hin zur Hypokaliämie stellt das Hauptrisiko ei­ner Be­handlung mit Thiaziddiuretika und damit eng verwandten Arzneistoffen dar. Das Auftreten ei­ner Hypokaliämie (Ka­li­umplasmaspiegel <3,4 mmol/l) ist insbesondere im Falle ei­nes stärkeren Flüs­sig­keitsverlustes (z. B. durch Erbrechen, Diarrhö oder intensives Schwitzen) und bei Risikogruppen, d.h. bei älteren und/oder unterernährten und/oder mehr­fach medikamentös behandelten Patienten sowie bei Patienten mit Le­berzirrhose und Ödem- bzw. Aszitesbildung, ferner bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit und solchen mit Herzinsuffizienz, zu vermeiden. Bei diesem Patientenkreis wird durch eine Hypokaliämie auch die Kardiotoxizität von Herzglykosiden sowie das Risiko von Herz­rhyth­mus­stö­run­gen erhöht.

Hypo­vo­lä­mie oder De­hy­dra­ta­tion sowie wesentliche Elek­tro­lyt­stö­run­gen oder Störungen im Säu­re-Basen-Haushalt müssen korrigiert werden. Dies kann die zeitweilige Einstellung der Be­handlung mit Neotri erfordern.

Ebenfalls zu den Risikopatienten zählen Personen mit ei­nem langen QT-Intervall, und zwar unabhängig davon, ob dieses angeboren oder iatrogen erworben ist. Das Vorliegen ei­ner Hypokaliämie sowie ei­ner Bradykardie begünstigt dann das Auftreten schwerer Herz­rhyth­mus­stö­run­gen, insbesondere der möglicherweise tödlich verlaufenden Torsade de pointes.

In allen oben genannten Fällen sind häufigere Kontrollen des Ka­li­umplasmaspiegels erforderlich, wobei die erste Kontrolle in der ersten Woche nach Therapiebeginn erfolgen sollte. Eine Hypokaliämie muss korrigiert werden.

Ader­haut­er­guss (choroidaler Erguss), aku­te Myopie und sekundäres Win­kel­ver­schluss­glau­kom:
Sul­fon­amide und Sulfonamid-Derivate kön­nen eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die zu ei­nem Ader­haut­er­guss mit Gesichtsfelddefekt, transienter Myopie und zu ei­nem aku­ten Win­kel­ver­schluss­glau­kom führen kann. Symptome beinhalten eine akut einsetzende Verringerung der Sehschärfe oder Au­gen­schmerzen und treten typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Therapiebeginn auf. Ein unbehandeltes aku­tes Win­kel­ver­schluss­glau­kom kann zu permanentem Sehverlust führen. Als Erstmaßnahme ist die Arzneimit­teleinnahme so schnell als möglich zu beenden. Sofortige me­di­zinische oder chirurgische Be­handlung kann in Erwägung gezogen werden, wenn der Augeninnendruck unkontrolliert bleibt. Eine Allergie ge­genüber Sul­fon­amiden oder Penicillin zählt zu den Risikofak­toren, ein aku­tes Win­kel­ver­schluss­glau­kom zu entwickeln.

Cal­ciumplasmaspiegel
Unter ei­ner Be­handlung mit Thiaziddiuretika und damit verwandten Arzneistoffen kann es zu ei­ner verminderten Cal­cium­aus­scheidung im Urin sowie zu ei­nem geringfügigen, vorübergehenden Anstieg des Cal­ciumplasmaspiegels kommen. Eine manifeste Hyper­calc­ämie kann auch auf dem Boden ei­nes nicht erkannten Hyperpa­ra­thy­reoidismus entstanden sein.

Vor ei­ner eventuellen Untersuchung der Nebenschilddrüsenfunktion ist die Therapie abzubrechen.

Blutzuckerspiegel
Bei Diabetikern ist der Blutzuckerspiegel insbesondere bei gleichzeitigem Vorliegen ei­ner Hypokaliämie engmaschig zu kontrollieren.

Harnsäurespiegel
Bei Patienten mit Hyperurikämie kann eine verstärkte Neigung zu Gichtanfällen be­stehen.

Nierenfunktion und Diuretika
Hypo­vo­lä­mie, hervorgerufen durch Diuretika-bedingten Was­ser- und Na­tri­umverlust zu Therapiebeginn, führt zu ei­ner Verminderung der glomerulären Filtration. Dadurch kann es zu ei­nem Anstieg des Harnstoff-Stick­stoffs im Blut (BUN) und des Serumkreatinins kommen. Diese vorübergehende funktionelle Niereninsuffizienz bleibt bei Nierengesunden ohne Folgen, kann eine vorbe­ste­hende Niereninsuffizienz aber verschlechtern.
Wegen Hyperkaliämiegefahr muss die Serum-Ka­li­umkon­zentration bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion besonders überwacht werden (Krea­tinin-Clearance zwischen 30 – 60 ml/min und/oder Serum-Krea­tinin zwischen 1,5– 1,8 mg/dl).

Bei ei­ner therapieresistenten Entgleisung des Elek­tro­lyt­haus­hal­tes sollte die Therapie abgebrochen werden.

Kinder
Bei Kindern sollte Neotri nicht an­ge­wendet werden, da die Sicherheit und Wirk­samkeit in dieser Population nicht nachgewiesen wurde.

Ältere Men­schen
Bei älteren Patienten sind häufigere Kontrollen von Ka­li­um um Na­tri­um im Blut erforderlich.

Auswirkungen bei Fehlgebrauch zu Dopingzwe­cken
Die Anwendung von Neotri kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Die gesundheitlichen Folgen der Anwendung von Neotri als Dopingmit­tel kön­nen nicht abgesehen werden. Schwerwiegende Gesundheitsgefährdungen sind nicht auszuschließen.

Wichtige Informationen über bestimmte sonstige Be­stand­tei­le von Neotri
Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten Neotri nicht einnehmen.

Andere Diuretika, andere Antihypertensiva, Betarezeptoren­blocker, Nitrate, Vasodilatatoren, Barbiturate, Phenothiazine, trizyklische Antidepressiva, Al­ko­hol
Die antihypertensive Wirkung von Xi­pa­mid kann verstärkt werden

Ka­li­umausscheidung-fördernde Diuretika (z.B. Fu­ro­se­mid), ACTH, Carbenoxolon, Penicillin G, Am­pho­te­ri­cin
Die gleichzeitige Anwendung mit Xi­pa­mid kann zu ver­stärkten Ka­li­umverlusten führen.

Insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung von Neotri und Schleifen­diuretika (z.B. Fu­ro­se­mid) ist das Risiko von Störungen des Elek­tro­lyt- und Flüs­sig­keitshaushaltes erhöht. Entsprechende engmaschige Kontrollen sind daher erforder­lich.

ACE-Hem­mer
Risiko ei­nes starken Blutdruckabfalls und/oder ei­nes aku­ten Nie­ren­ver­sa­gens bei ei­ner zusätzlichen Therapie mit ei­nem ACE-Hem­mer, insbesondere bei Patienten mit bereits be­ste­hendem Na­tri­ummangel (insbesondere bei Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se).

Wenn bei Hypertonie eine vorangegangene Diuretikatherapie möglicherweise zu ei­ner Na­tri­umverarmung geführt hat, ist es notwendig

• entweder das Diuretikum drei Tage vor Beginn der ACE-Hem­mer-Therapie abzusetzen und dann ggf. zusätzlich ein kaliumausschwemmendes Diuretikum anzuwenden

• oder die ACE-Hem­mer-Therapie mit nied­ri­ger Dosis zu beginnen und dann allmählich zu steigern.

Bei dekompensierter Herzinsuffizienz sollte mit ei­ner sehr nied­rigen ACE-Hem­mer-Dosis begonnen werden, möglichst nachdem die Dosierung des gleichzeitig verabreichten kaliumausschwemmenden Diuretikums re­du­ziert worden ist.

Auf jeden Fall ist die Nierenfunktion (Bestimmung des Serumkreatinins) in den ersten Wochen ei­ner ACE-Hem­mer-Therapie zu kontrollieren.

Ka­li­um­salze, andere kaliumsparende Arzneimit­tel (Amil­orid, Spi­ro­no­lac­ton) sowie ACE-Hem­mer
Bei zusätzlicher Gabe wird die Gefahr der Hyperkaliämie erhöht.

Nicht-steroidale Antiphlogistika (systemisch, z.B. In­do­me­ta­cin und Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re) inklusive selektive COX-2-In­hi­bi­toren, hochdosierte Sa­li­cyl­säu­re (>3g/Tag)

• Mögliche Reduktion der antihypertensiven und diuretischen Wirkung von Neotri.

• Risiko ei­nes aku­ten Nie­ren­ver­sa­gens bei De­hy­dra­ta­tion (Verminderung der glomerulären Filtration). Die Nierenfunktion ist bei Therapiebeginn zu kontrollieren und für aus­reichende Flüs­sig­keitszufuhr ist zu sorgen.

• Bei hochdosierter Salicylateinnahme kann die toxische Wirkung des Salicylates auf das zen­tra­le Nervensystem verstärkt werden.

Antidiabetika, serumharnsäuresenkende Medikamente, Nor­adre­na­lin, Adre­na­lin
Die Wirkungen dieser Arzneimit­tel kön­nen bei gleichzeitiger Gabe mit Xi­pa­mid abge­schwächt werden.

Met­for­min
Erhöhtes Risiko ei­ner Met­for­min-induzierten Lak­tat­azi­do­se aufgrund der Möglichkeit ei­ner funktionellen Niereninsuf­fizienz in Zusammenhang mit ei­ner Diuretikatherapie, ins­besondere bei ei­ner Be­handlung mit Schleifendiuretika.

Met­for­min ist daher nicht anzuwenden, wenn das Serumkreatinin 15 mg/l (135 µmol/l) bei Männern bzw. 12 mg/l (110 µmol/l) bei Frauen übersteigt.

Sonstige Mittel mit kalium- und/oder magnesiumspiegelsenkender Wirkung

• andere kaliumspiegelsenkende Diuretika

• Gluko- und Mineralokortikoide (systemisch)

• stimulierende Laxanzien

• Am­pho­te­ri­cin B (i.v.)

• Carbenoxolon

• Penicillin G

• Salicylate

• Tetracosactid

Erhöhtes Risiko ei­ner Hypokaliämie/ Hypomagnesiämie (additive Wirkung).

Kontrolle und ggf. Korrektur der Ka­li­um- / Ma­gne­si­umplasmaspiegel. Dies ist insbesondere unter ei­ner Be­handlung mit Herzglykosiden zu beachten.

Li­thi­um
Bei gleichzeitiger Li­thi­umtherapie wird die kardio- und neurotoxische Wirkung des Li­thi­ums verstärkt. Ist die Diuretikatherapie dennoch unumgänglich, sind eine eng­maschige Kontrolle des Li­thi­umblutspiegels und eine Dosierungsanpassung erforderlich.

Chinidin, Muskelrelaxanzien vom Curare-Typ
Die Ausscheidung dieser Arzneimit­tel kann vermindert werden, so dass dadurch eine verstärkte oder verlängerte Wirkung möglich ist.

Colestipol und Co­les­tyra­min
Die Resorption von Xi­pa­mid wird vermutlich vermindert.

Torsade de pointes-induzierende Sub­stan­zen

• Klasse-Ia-Anti­ar­rhyth­mika (z.B. Chinidin, Hy­drochinidin, Disopyramid),

• Klasse-III-Anti­ar­rhyth­mika (z.B. Amio­da­ron, So­ta­lol, Dofetilid, Ibutilid),

• Bestimmte Antipsy­chotika: Phenothiazine (z.B. Chlorpromazin, Cyamemazin, Le­vo­me­pro­ma­zin, Thio­ri­da­zin, Trifluoperazin), Benzamide (z.B. Ami­sul­prid, Sul­pi­rid, Sultoprid, Tia­prid), Butyrophenone (z.B. Dro­pe­ri­dol, Ha­lo­pe­ri­dol),

• Andere: Bepridil, Cisaprid, Diphemanil, Ery­thro­my­cin i.v., Ha­lo­fan­trin, Mi­zo­las­tin, Pentamidin, Spar­flo­xa­cin, Mo­xi­flo­xa­cin, Vincamin i.v.

Erhöhtes Risiko von ven­trikulären Arrhythmien, insbe­sondere Torsade de pointes (begünstigt durch Hypo­kaliämie).
Kontrolle auf Hypokaliämie und ggf. Korrektur, bevor mit dieser Kombination begonnen wird. Klinische Kontrolle, Kontrolle der Plasmaelektrolyte und EKG-Überwachung.
Es sollten bevorzugt Sub­stan­zen verwendet werden, die bei gleichzeitig vorhandener Hypokaliämie keine Torsade de pointes hervorrufen.

Ba­clo­fen
Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung.
Für aus­reichende Flüs­sig­keitszufuhr ist zu sorgen, und die Nierenfunktion ist zu Therapiebeginn zu kontrollieren.

Herzglykoside
Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie, die die toxischen Nebenwirkungen der Di­gi­ta­lisglykoside verstärken. Kontrolle des Ka­li­umplasmaspiegels und EKG-Überwachung, ggf. Anpassung der Therapie.

Jodhaltige Kontrastmit­tel
Bei ei­ner durch Diuretika verursachten De­hy­dra­ta­tion be­steht ein erhöhtes Risiko von aku­tem Nie­ren­ver­sa­gen, wenn jodhaltige Kontrastmit­tel (insbesondere in hohen Dosen) verwendet werden.
Rehydratation vor Ver­ab­rei­chung des jodhaltigen Kontrast­mit­tels.

Trizyklische Antidepressiva (Imi­pra­mintyp), Neuroleptika
Blutdrucksenkende Wirkung und erhöhtes Risiko ei­ner orthostatischen Hypotonie (additive Wirkung).

Cal­cium(salze)
Risiko ei­ner Hyper­calc­ämie durch verminderte Cal­ciumaus­scheidung im Urin.

Ci­clo­spo­rin, Ta­cro­li­mus
Risiko erhöhter Krea­tininspiegel im Serum ohne Änderung der zirkulierenden Ci­clo­spo­rinspiegel, auch bei nor­ma­lem Was­ser- und Na­tri­umhaushalt.

Kortikoide, Tetracosactid (systemisch)
Verminderung der blutdrucksenkenden Wirkung (Was­ser- und Na­tri­umretention durch Kortikoide).

Zytos­tatika (z.B. Cy­clo­phos­pha­mid, Flu­oro­ura­cil, Me­tho­tre­xat)
Risiko ei­ner verstärkten Knochenmarkstoxizität, insbe­sondere ei­ner Verminderung der Granulozyten.

Neotri ist während der Schwangerschaft und der Stillzeit kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Schwangerschaft

Es liegen keine Er­fahrungen mit ei­ner Anwendung von Neotri bei Schwangeren vor. In Tierstudien traten repro­duktionstoxische Effekte auf (siehe Abschnitt 5.3).

Thiaziddiuretika passieren die Plazenta und kön­nen beim ungeborenen oder neugeborenen Kind zu Elek­tro­lytveränderungen, Hypo­gly­kä­mie sowie zu ei­ner hämolytischen An­ämie und Throm­bo­zyto­pe­nie führen. Für Xi­pa­mid liegen keine Untersuchungen zum diaplazentaren Übertritt vor.

Generell sind Diuretika wie Xi­pa­mid aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkung in der Schwangerschaft kon­tra­in­di­ziert. Ferner sind Diuretika unter keinen Umständen in der Be­handlung schwangerschaftsbedingter, also physiologischer Ödeme einzusetzen, zumal es unter diesen Sub­stan­zen zur fetoplazentären Is­chä­mie mit dem Risiko ei­ner fe­talen Wachstumsstörung kommen kann.

Die Be­handlung mit diesem Arzneimit­tel bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle. Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann das Reaktionsvermögen so weit verändert sein, dass die Fä­higkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Be­handlungsbeginn, Dosis­er­höhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Al­ko­hol.

Fälle von Ader­haut­er­guss mit Gesichtsfelddefekt wurden nach Verwendung von Thiaziden und Thiazid-ähnlichen Diuretika berichtet.

Elek­tro­lyt- (Salz-) und Flüs­sig­keitshaushalt

Sehr häufig: Hypokaliämie, die sich äußern kann in Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen, EKG-Ver­än­de­run­gen, gesteigerter Glykosidempfindlichkeit, Herz­rhyth­mus­stö­run­gen oder Hypotonie der Skelettmuskulatur. Eine Hyperkaliämie kann ebenfalls auftreten.

Häufig: Störungen des Elek­tro­lyt- und Flüs­sig­keitshaushalts wie De­hy­dra­ta­tion, Hypo­na­tri­ämie, Hypomagnesiämie, und hypochlorämische Alkalose; Hyperkaliämie; metabolische Azidose; reversibler Anstieg stickstoffhaltiger harnpflichtiger Stoffe (Harnstoff, Krea­tinin), vor allem zu Be­handlungsbeginn; Anstieg des Serumharnsäurespiegels und Auslösung von Gichtanfällen bei prä­dis­po­nierten Patienten.
Häufig werden während ei­ner Be­handlung mit Neotri als Folge der ver­mehrten Flüs­sig­keits- und Elek­tro­lytausscheidung ent­sprechende Störungen be­ob­ach­tet. Daher sind regelmäßige Kontrollen bestimmter Blutwerte (insbesondere Ka­li­um, Na­tri­um und Cal­cium) angezeigt.

Infolge erhöhter renaler Na­tri­umverluste kann es - insbesondere bei eingeschränkter Zufuhr von Kochsalz - zu ei­ner Hypo­na­tri­ämie mit ent­sprechender Symptomatik kommen. Häufig be­ob­ach­tete Symptome ei­ner Hypo­na­tri­ämie sind Apathie, Waden­krämpfe, Appetitlosigkeit, Schwächegefühl, Schläfrigkeit, Erbrechen und Ver­wirrt­heits­zu­stän­de.

Insbesondere bei gleichzeitig verminderter Ka­li­umzufuhr oder erhöhten Ka­li­umverlusten (z.B. bei Erbrechen oder chronischem Durchfall, sehr starkem Schwitzen) kann, als Folge erhöhten renalen Ka­li­umverlustes, eine Hypokaliämie auftreten, die sich in neuromuskulärer (Muskelschwäche, Par­äs­the­sien, Paresen), gas­tro­in­tes­ti­naler (Erbrechen, Ver­stopfung, Meteorismus), renaler (Polyurie, Polydipsie) und kardialer (z.B. Reizbildungs- und Reiz­lei­tungs­stö­run­gen des Herzens) Symptomatik äußern kann. Schwere Ka­li­umverluste kön­nen zu ei­nem paralytischen Ileus oder zu Be­wusst­seins­störungen bis zum Koma führen.

Erhöhte renale Cal­ciumverluste kön­nen zu ei­ner Hypocalcämie führen. Diese kann in seltenen Fällen eine Tetanie auslösen.

Bei erhöhten renalen Ma­gne­si­umverlusten wurde als Folge ei­ner Hypomagnesiämie in seltenen Fällen eine Tetanie oder das Auftreten von Herz­rhythmusstörungen be­ob­ach­tet.
Als Folge der Elek­tro­lyt- und Flüs­sig­keitsverluste unter der Therapie mit Neotri kann sich eine metabolische Alkalose entwickeln bzw. eine bereits be­ste­hende metabolische Alkalose verschlechtern.

Bei exzessiver Diurese kann es zu ei­ner De­hy­dra­ta­tion kommen. Infolge der Hypo­vo­lä­mie kann es zur Hämokon­zentration und in seltenen Fällen zu Konvulsionen, Be­nom­men­heit, Ver­wirrt­heits­zu­stän­den und zum Kreislaufkollaps kommen.

Besondere Hinweise
Bei langfristiger Anwendung von Neotri sollen initial häufige Ka­li­umkontrollen durchgeführt werden. Im wei­te­ren Verlauf sind auch Harnstoff, Krea­tinin, Glu­co­se, Harnsäure und Lipide zu kontrollieren.
Besonders bei Patienten mit gleichzeitiger Herzglykosid-, Glukokortikoid- oder Laxanzientherapie müssen Ka­li­um, Krea­tinin bzw. Glu­co­se im Plasma häufiger kontrolliert werden.
Patienten mit Diabetes mellitus oder Hyperurikämie sowie Patienten mit eingeschränkter
Nieren- oder Le­berfunktion müssen besonders sorgfältig überwacht werden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Die Therapie sollte abgebrochen werden bei:
- therapieresistenter Entgleisung des Elek­tro­lyt­haus­hal­tes
- orthostatischen Re­gu­la­tions­stö­run­gen
- Über­emp­find­lich­keitsreaktionen
- ausgeprägten gas­tro­in­tes­ti­na­len Beschwerden
- zen­tral­ner­vösen Störungen
- Pan­krea­ti­tis
- Blutbildveränderungen (An­ämie, Leukopenie, Throm­bo­zyto­pe­nie)
- aku­ter Cholecystitis
- Auftreten ei­ner Vaskulitis
- Verschlimmerung ei­ner be­ste­henden Kurzsichtigkeit.

Akute Intoxikationen aufgrund des Xi­pa­mid-An­teils äußern sich vor allem durch Störungen des Was­ser- und Elek­tro­lyt­haus­hal­tes (Hypo­na­tri­ämie, Hypokaliämie). Klinisch kann es zu Übelkeit, Erbrechen, Blutdruckabfall, Krämpfen, Schwindelgefühl, Schläfrigkeit, Ver­wirrt­heits­zu­stän­den, Polyurie oder Oligurie bis hin zu Anurie (durch Hypo­vo­lä­mie) kommen.

Anzeichen ei­ner Tri­am­te­ren-Überdosierung sind Schwäche, Müdigkeit, Ver­wirrt­heits­zu­stän­de, Par­äs­the­sien, Steigerung der neuromuskulären Erregbarkeit, spitze hohe T-Wellen im EKG und Azidose.

Sofortmaßnahmen und Therapie von Intoxikationen
Entgiftung durch Ver­ab­rei­chung von Medizinalkohle. Danach Wiederherstellung ei­nes normalen Was­ser- und Elek­tro­lyt­haus­hal­tes in ei­nem darauf spezialisierten Zentrum.

Kreislaufhilfe, Elek­tro­lytsubstitution. (Cave: Durststillung durch elektrolytfreie Getränke.) Bei Anzeichen ei­ner Azidose ist es aus­reichend, die Therapie umzusetzen auf ein alkalisierendes Diuretikum (Schleifendiuretikum vom Fu­ro­se­mid-Typ). Notfalls kann durch isotone Bikarbonatinfusion die aku­te Entgleisung rasch kompensiert werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe:
Kombination ei­nes mit­tellang wirkenden Saluretikums vom Chlorbenzolsul­fonamid-Typ mit ei­nem kaliumsparenden Ami­nopteridin-Diuretikum
ATC-Code: C03EA15
Xi­pa­mid
Xi­pa­mid ist ein Diuretikum, das im frühdistalen Tubulus die Na­tri­um­chlo­rid-Rückresorption hemmt und primär zur Chlorurese und Natriurese, sekundär zur Vermehrung des Harnflusses durch osmotisch ge­bun­denes Was­ser führt. Durch Zunahme des Flusses im spätdistalen Tubulus kommt es zur Stimulation der Ka­li­umsekretion. Auch Bicar­bo­nat, Cal­cium und Ma­gne­si­um werden akut ver­mehrt ausgeschieden.

Xi­pa­mid erreicht seinen Angriffspunkt von der peritubulären (Blut-)Seite her, der Wirkmechanismus unterscheidet sich daher trotz struktureller Verwandtschaft von dem der Thiazide. Xi­pa­mid beeinflusst weder die renale Hämodynamik noch die glomeruläre Filtrationsrate und ist bis zur ter­mi­na­len Niereninsuffizienz wirksam.

Die diuretische Wirkung tritt nach ca. 1 Stunde ein und erreicht ihr Maximum zwischen der 3. und der 6. Stunde. Die Na­tri­um- und Chloridausscheidung liegt für 12 bis 24 Stunden über dem Basalwert, so dass kein Rebound-Effekt stattfindet. Die Schwellendosis liegt bei ca. 5 mg oral verabreichtem Xi­pa­mid. Über 80 mg werden keine wei­te­re Salurese und Diurese erzielt.

Der antihypertensive Effekt von Xi­pa­mid kommt bei Therapiebeginn durch die Ernied­rigung des Extrazellu­larvolumens zustande, mit der Folge ei­nes herabgesetzten peripheren Widerstandes. Bei längerer Anwendung normali­siert sich das Extrazellularvolumen bei erhaltener anti­hypertensiver Wirkung, die durch eine Abnahme der Na­tri­um­kon­zentration in der Gefäßwand und damit durch eine ver­ringerte Ansprechbarkeit auf Nor­adre­na­lin bedingt sein könnte. Der maximale blutdrucksenkende Effekt wird nach 2 bis 3 Wochen erreicht.
Tri­am­te­ren
Das schwach diuretisch wirkende kaliumsparende Diuretikum Tri­am­te­ren re­du­ziert am distalen Teil des Nephrons den Austausch von Na­tri­um ge­gen Ka­li­um- und Was­serstoffionen, so dass eine verstärkte Natriurese erfolgt; die renale Ausscheidung von Ka­li­um wird verringert. Es kommt zurAusscheidung ei­nes alkalischen Harnes und zu ei­ner geringgradigen metabolischen Azidose.

Durch ver­mehrte Was­ser- und Na­tri­umelimination wirkt die Kombination beider Sub­stan­zen anti-ödematös. Die diuretische Wirkung tritt nach ca. 1 Stunde ein und erreicht ihr Maximum zwischen der 3. und 6. Stunde.
Die Na­tri­um- und Chloridausscheidung liegt für 12 bis 24 Stunden über dem Basalwert, so dass kein Rebound-Effekt stattfindet.
Der antihypertensive Effekt von Neotri (ca. 16/13 % syst./diast. bei durchschnittlich 1 Film­ta­blet­te Neotri pro Tag) kommt bei Therapiebeginn durch die Ernied­rigung des Extrazellularvolumens zustande, mit der Folge ei­nes herabgesetzten peripheren Widerstandes.
Bei längerer Anwendung nor­ma­li­siert sich das Extrazellularvolumen bei erhaltener antihypertensiver Wirkung, die durch eine Abnahme der Na­tri­umkon­zentration in der Gefäßwand und damit durch eine verringerte Ansprechbarkeit auf Nor­adre­na­lin bedingt sein könnte. Der maximale blutdrucksenkende Effekt wird nach 2 bis 3 Wochen erreicht.

Etwa 1 h nach Ap­pli­kation sind die maximalen Plasmakon­zentrationen von Xi­pa­mid erreicht.
Die Pro­te­inbindung beträgt 99 %.
Nach einmaliger Gabe liegt die Eliminationshalbwertszeit bei ca. 7 Stunden.

Die orale Resorption von Xi­pa­mid erfolgt vollständig.

Bei Niereninsuffizienz ist die Halbwertszeit klinisch nicht relevant auf 9 Stunden verlängert, bei Le­berzirrhose bleibt sie trotz erhöhter Xi­pa­mid-Plasmaspiegel unverändert.

Die renale Ausscheidung der unveränderten Substanz beträgt 30 – 40 %. Die extrarenale Elimination (insgesamt ca. 2/3 des na­ti­ven Xi­pa­mids) erfolgt zur Hälfte als Glucuronidierung.

Der so entstehende inaktive Metabolit wird über die Niere ausgeschieden, der Rest über den Darm.

Plasmaspitzenwerte von Tri­am­te­ren und sei­nem wirksamen Metaboliten, dem OH-Tri­am­te­ren-Schwe­fel­säu­reester, werden 2 Stunden p. appl. be­ob­ach­tet. Die Plasmahalbwertszeit beträgt 4 – 7 Stunden. Tri­am­te­ren wird zu ei­nem geringen Teil unverändert renal und biliär eliminiert; sein Hauptmetabolit wird zum größten Teil renal und zu ei­nem geringen Teil biliär ausgeschieden. In Kombination war keine wechselseitige Beeinflussung der Kombinationspartner festzustellen.

Die Eliminationshalbwertszeiten ei­nes 2-Kompartimentmodells ergaben für die beiden Komponenten Xi­pa­mid und Tri­am­te­ren Werte in der glei­chen Größenordnung.

Die orale Resorption von Xi­pa­mid erfolgt vollständig. Die absolute Bioverfügbarkeit von Xi­pa­mid beträgt 73 %.

Bei Tri­am­te­ren schwanken die Literaturangaben zwischen 30 und 74 %.

Im Tierexperiment konnte gezeigt werden, dass die toxische Dosis der Kombination Xi­pa­mid/Tri­am­te­ren im Verhältnis 1 : 3 um ein Vielfaches über der pharmakologisch wirksamen Dosis liegt. Der Quotient aus tierexperimentell toxischer und hu­mantherapeutischer Dosis (Anwendungsbreite) schwankte je nach Tierart, Ap­pli­kationsdauer und toxikologischer Fragestellung zwischen 4 und 3478.
Niedrigste wirksame Dosis: 0,1 – 1 mg/kg KG p.o.
LD50 (NMRI-Maus): 820 (männl.) bzw. 920 (weibl.) mg/kg KG p.o.
LD50 (Sprague Dawley-Ratte): >8000 mg/kg KG p.o.
Niedrigste toxische Dosis bei einmaliger Ver­ab­rei­chung (Maus, Ratte und Hund):
63 – 4640 mg/kg KG p.o.
Niedrigste toxische Dosis bei wiederholter Ver­ab­rei­chung (Ratte und Hund):
ca. 20 mg/kg KG p.o.
Das Vergiftungsbild war geprägt durch Sedierung, Ataxie, Salivation sowie verminderte Futteraufnahme und gehemmte Körpergewichtsentwicklung. Bei wiederholter Ver­ab­rei­chung zeigten sich insbesondere eine Steigerung der Ak­ti­vi­tät von GPT und AP im Serum sowie im Bromsulfalein-Test eine deutlich erhöhte Retention.
Histologisch wurden vornehmlich entzündliche oder degenerative Nierenschädigungen und auch Einzelzellnekrosen in der Le­ber gesehen.
Eine Schädigung von Elterntieren und Nachkommenschaft trat in den Repro­duktionsstudien erst in Dosierungen auf, die deutlich oberhalb der hu­mantherapeutischen Dosis lagen. Eine Schädigung der Jungtiere wurde zudem erst im muttertoxischen Bereich festgestellt.

Ta­blet­tenkern:
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Mais­stär­ke
mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Cros­po­vi­don (Typ A)
hoch­dis­per­ses Si­li­ci­um­di­oxid
Po­vi­don K25
Poly­sor­bat 80
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph.Eur.) [pflanz­lich]

Über­zug:
Hypro­mel­lo­se
Ma­cro­gol 20000
Tal­kum
Ti­tan­di­oxid (E 171)
In­di­go­car­min (E 132), Alu­mi­ni­um­salz.

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Nicht über 25ºC lagern.

Blisterpackungen:
30 Film­ta­blet­ten
50 Film­ta­blet­ten
100 Film­ta­blet­ten

Klinikpackungen:
400 (20x20) Film­ta­blet­ten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.