Novodigal^® /- mite

- Manifeste chronische Herzinsuffizienz (aufgrund systolischer Dysfunktion)
- Tachyarrhythmia absoluta bei Vor­hof­flim­mern/Vor­hof­flat­tern
- Paroxysmales Vor­hof­flim­mern/Vor­hof­flat­tern.

Dosierung

Wegen der geringen therapeutischen Breite von ß-Ace­tyl­di­go­xin ist eine sorgfältig überwachte Einstellung auf die individuelle therapeutische Dosis notwendig.

Die Höhe der individuellen Dosierung hängt vom Glykosidbedarf sowie der Eliminationsgeschwindigkeit ab.

Therapeutisch erwünschte Di­go­xin-Kon­zen­tra­tio­nen im Serum liegen bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 13 Jahren in der Regel zwischen 0,8 - 2,0 ng/ml.

Die Dosierung sollte individuell – vor allem nach dem Be­handlungserfolg – festgelegt werden. Sie orientiert sich bei Erwachsenen an der sogenannten Vollwirkdosis (= Körperbestand in mg) von 0,8 – 1,5 mg Di­go­xin und der Erhaltungsdosis, die durch die Abklingquote (Verlust der klinischen Wirkung pro Tag) von 20 – 25% bestimmt wird, und bei 0,2 – 0,4 mg Di­go­xin/Tag liegt.

Patienten mit einigen besonderen Krankheitsbildern müssen mit re­du­zierter Glykosiddosierung und unter sorgfältiger ärztlicher Überwachung behandelt werden (siehe auch ent­sprechende Hinweise im Abschnitt 4.3).

Eine regelmäßige Kontrolle des klinischen Bildes bei gleichzeitigem Monitoring der Se­rum­kon­zen­tra­tionen ist zu empfehlen.

Folgende Empfehlungen kön­nen als Anhaltspunkte für die Einleitung der Be­handlung (Aufsättigung) und Dauertherapie bei Erwachsenen dienen:

Schnelle Aufsättigung über 2 Tage (insbesondere bei akut behandlungsbedürftigen Krankheitsbildern):
3-mal täglich 0,2 mg β-Ace­tyl­di­go­xin (morgens, mittags, abends) (ent­sprechend 0,6 mg β-Ace­tyl­di­go­xin/Tag).

Mittelschnelle Aufsättigung über ca. 3 Tage
1-mal täglich 0,2 – 0,4 mg β-Ace­tyl­di­go­xin

Langsame Aufsättigung über ca. 10 Tage (übliche Vorgehensweise bei nicht akut behandlungsbedürftigen Krankheitsbildern):
1-mal täglich 0,2 – 0,3 mg β-Ace­tyl­di­go­xin

Erhaltungsdosis:
Patienten bis 65 Jahre ohne Einschränkung der Nierenfunktion
1-mal täglich 0,2 – 0,3 mg β-Ace­tyl­di­go­xin

Dosierung bei Le­berinsuffizienz
Novodigal Ta­blet­ten kön­nen bei Le­berinsuffizienz in üblicher Dosierung verabreicht werden.
Dosierung bei Niereninsuffizienz und bei älteren Patienten
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sowie bei älteren Patienten (älter als 65 Jahre) ist die ß-Ace­tyl­di­go­xin-Dosis der renalen Clearance anzupassen.

Die renale Krea­tinin-Clearance kann fol­gen­dermaßen berechnet werden:

Krea­tinin-Clearance [ml/min] =

Es gelten folgende Richtlinien zur Dosisreduktion für ß-Ace­tyl­di­go­xin bei Niereninsuffizienz:

Bei stärkerer Ausprägung der Niereninsuffizienz ist eine individuelle Dosis­an­pas­sung vorzunehmen.

Hinweis:
Bei älteren Patienten kann es auch ohne nachweisbare Zeichen ei­ner Niereninsuffizienz zu ei­ner Verminderung der Glykosidausscheidung kommen. Die Krea­tininkon­zentration im Serum muss dabei nicht erhöht sein. Es sollte daher bei älteren Patienten auch bei normalen Serumkreatinin-Werten an eine re­du­zierte Glykosidausscheidung gedacht und die Dosis ggf. angepasst werden. Die Erhaltungsdosis bei älteren Patienten bis 65 Jahre sollte 0,3 mg ß-Ace­tyl­di­go­xin, bei Patienten über 65 Jahren 0,2 mg ß-Ace­tyl­di­go­xin, bei Patienten über 80 Jahren 0,1 mg ß-Ace­tyl­di­go­xin nicht überschreiten.

Kinder
Die Dosierung bei Kindern richtet sich nach Gewicht und Körperoberfläche.

Art der Anwendung

Die Novodigal Ta­blet­ten sollen vorzugsweise nach ei­ner Mahlzeit unzerkaut mit aus­reichend Flüs­sig­keit eingenommen werden.

Über die Dauer der Anwendung entscheidet der behandelnde Arzt. Es ist unbedingt darauf zu achten, dass dieses Arzneimit­tel regelmäßig in der vom Arzt verordneten Men­ge eingenommen wird.

Die Di­gi­ta­lisbedürftigkeit des Patienten sollte bei Langzeittherapie durch kontrollierte Auslassversuche überprüft werden.

Bereits mit Herzglykosiden vorbehandelte Patienten sollten bei Umstellung auf ß-Ace­tyl­di­go­xin besonders engmaschig kontrolliert werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Novodigal und Ant­azida sollte Novodigal mindestens 2 Stunden vor dem Antazidum eingenommen werden.

Überwachung der Serumspiegel
Di­go­xin-Se­rum­kon­zen­tra­tionen kön­nen wie folgt umgerechnet werden:

ng/ml x 1,28 ent­spr. nmol/l

Di­go­xin-Serumspiegel kön­nen mit­tels Radioimmunoassay bestimmt werden. Die Blutentnahme sollte 6 Stunden oder mehr nach der letzten Dosis erfolgen. Im Kon­zen­tra­tionsbereich von 0,8 ng/ml (1,02 nmol/l) bis 2,0 ng/ml (2,56 nmol/l) kann für die meisten erwachsenen Patienten ein therapeutischer Nutzen bei geringem Nebenwirkungsrisiko erwartet werden. Oberhalb dieses Bereichs werden die Nebenwirkungen aufgrund der Di­go­xin-Toxizität häufiger und oberhalb von 3,0 ng/ml (3,84 nmol/l) ist eine Di­go­xin-Toxizität wahrscheinlich.

Andere Glykoside, Spi­ro­no­lac­ton und dessen Metabolite sowie die Metaboliten von ß-Ace­tyl­di­go­xin kön­nen mit den Radioimmunoassays interferieren. Daher sollten Messwerte, die mit dem klinischen Zustand des Patienten nicht im Einklang stehen, mit Vorsicht interpretiert werden.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff, andere herzwirksame Gly-
  Koside oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

• Verdacht auf Di­gi­ta­lisintoxikation

• Hypertrophe Kardiomyopathie mit Obstruktion

• Kammertachykardie oder Kammerflimmern

• AV-Block II. oder III. Gra­des, pathologische Sinusknotenfunktion (ausgenommen bei Schrittmachertherapie)

• Akzessorische atrioven­trikuläre Leitungsbahnen (z. B. WPW-Syn­drom) oder Verdacht auf solche

• Hyper­kalz­ämie

• Hypokaliämie

• Hypomagnesiämie

• thorakales Aortenaneurysma

• Gleichzeitige intravenöse Gabe von Cal­cium­salzen (siehe Abschnitt 4.5).

Eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung ist erforderlich bei

• Bradykardie infolge von Erregungsbildungs- und/oder –leitungsstörungen, AV-Block I. Gra­des

• Hyperkaliämie, da ver­mehrt Erregungsbildungs- und –leitungsstörungen auftreten kön­nen

• älteren Patienten oder wenn anzunehmen ist, dass die renale Clearance von ß-Ace­tyl­di­go­xin vermindert ist (siehe auch Abschnitt 4.2)

• Schilddrüsenerkrankungen (bei ei­ner Hypothyreose sollten Aufsättigungs- und Erhaltungsdosis verringert werden. Bei ei­ner Hyperthyreose kann eine Dosis­er­höhung erforderlich sein).

• Mal­ab­sorp­tion oder nach operativen Eingriffen im Gastroin­tes­ti­naltrakt, wenn Novodigal oral verabreicht wird (hierbei kön­nen hö­he­re Ace­tyl­di­go­xin-Dosen erforderlich sein)

• ei­ner geplanten elektrischen Kardioversion. Novodigal Ta­blet­ten sollen 24 Stunden vor ei­ner geplanten Kardioversion nicht verabreicht werden. Das Risiko, gefährliche Arrhythmien durch die Kardioversion auszulösen, ist bei vorliegender Di­gi­ta­listoxizität stark erhöht und ist ebenfalls von der Kardioversionsenergie abhängig. In Notfällen, wie z. B. bei Defibrillation soll die geringste noch wirksame Energie an­ge­wendet werden. Eine Defibrillation ist ungeeignet bei von Herzglykosiden hervorgerufenen Arrythmien.

• aku­tem Myo­kard­infarkt (Patienten mit aku­tem Myo­kard­infarkt sind z. B. häufig hypokaliämisch und/oder neigen zu Herz­rhyth­mus­stö­run­gen)

• aku­ter Myokarditis, Cor pulmonale oder Hypox­ämie infolge schwerer Atem­wegs­er­krankung, da eine erhöhte Emp­find­lichkeit ge­genüber Di­gi­ta­lisglykosiden be­steht

• Patienten, die in den vorangegangenen 2 Wochen Herzglykoside erhalten haben. Hier kann eine verringerte Aufsättigungsdosierung notwendig sein.

Hinweise:
Es be­stehen erhebliche interindividuelle Unterschiede der Glykosidempfindlichkeit.

Eine erhöhte Glykosidempfindlichkeit be­steht z. B. bei Patienten hö­he­ren Lebensalters, Hypothyreose, Hypox­ämie, Myokarditis, aku­tem Myo­kard­infarkt, Störungen des Säu­re-, Basen- und Elek­tro­lyt­haus­hal­tes. Entsprechende Patienten bzw. Krankheitsbilder sollten mit re­du­zierter Glykosiddosierung und unter sorgfältiger Überwachung behandelt werden.

Eine ß-Ace­tyl­di­go­xin-Toxizität kann sich durch das Auftreten von Arrhythmien äußern, von denen einige solchen Arrhythmien ähneln kön­nen, für die das Arzneimit­tel therapeutisch angezeigt sein könnte. Z. B. ist besondere Vorsicht erforderlich bei Vorhoftachykardie mit wechselndem AV-Block, da der Rhythmus klinisch ei­nem Vor­hof­flim­mern ent­spricht.

ß-Ace­tyl­di­go­xin kann ST-T-Ver­än­de­run­gen im EKG verursachen, ohne dass gleichzeitig eine Myo­kard­ischä­mie vorliegt.

Für die Beurteilung, ob ein unerwünschtes Er­eignis auf ß-Ace­tyl­di­go­xin zurückzuführen ist, sollte der klinische Zustand des Patienten zusammen mit den Serumkaliumspiegeln sowie der Nieren- und Schilddrüsenfunktion als wichtigste Faktoren herangezogen werden.

Di­go­xinspiegel müssen nicht mit der Schwere der Symptome korrelieren, besonders nicht bei aku­ten Intoxikationen.

Bei Ka­li­ummangel wird das Myokard für ß-Ace­tyl­di­go­xin sensibilisiert, obwohl die ß-Ace­tyl­di­go­xin-Se­rum­kon­zen­tra­tion im therapeutischen Bereich liegen kann.
Ein Ka­li­ummangel kann z. B. auftreten durch Dialyse, Absaugen von Magen-Darm-Se­kret, Unterernährung, Durchfall, längeres Erbrechen sowie bei hohem Alter oder bei chronischer Herzinsuffizienz (z. B. infolge von Diuretikatherapie).

Im Allgemeinen sollten schnelle Änderungen der Serumkaliumkon­zentration oder anderer Elek­tro­lyte (z. B. Ma­gne­si­um, Cal­cium) vermieden werden.

Eine Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung ist ei­ner der häufigsten Gründe für die Auslösung ei­ner Di­gi­ta­lisintoxikation.

Kontrollen der Se­rum­elek­tro­lyte sowie der Nierenfunktion sollten in regelmäßigen Abständen (in Abhängigkeit vom klinischen Zustand) erfolgen.

Im Serum bestimmter Patientengruppen (z. B. bei Patienten mit Nieren- oder Le­berinsuffizienz, Neugeborenen, Schwangeren) kön­nen unbekannte Sub­stan­zen (digoxin-like immunoreactive factor bzw. substance [DLIF oder DLIS]) vorkommen, die in einigen Testverfahren mit dem Di­go­xin kreuzre­agieren und so zu falsch erhöhten Werten führen.

Für die Entscheidung über eine eventuelle Dosis­er­höhung kann die Bestimmung der Serum-Di­go­xin-Kon­zen­tra­tion hilfreich sein. Allerdings sollte bedacht werden, dass der Assay auch auf andere Glykoside anspricht und somit falsch-positive Messergebnisse liefern kann. Eine Beobachtung des Patienten während ei­nes vorübergehenden Absetzens der Dosierung von ß-Ace­tyl­di­go­xin könnte daher geeigneter sein.

Die Anwendung von therapeutischen Di­go­xin-Dosierungen kann eine Verlängerung des PR-Intervalls und eine Senkung der ST-Strecke im Elek­tro­kar­dio­gramm verursachen. Di­go­xin kann während des Belastungs-EKGs falsch-positive ST-T-Ver­än­de­run­gen im Elek­tro­kar­dio­gramm hervorrufen. Diese elektrophysiologischen Auswirkungen sind bei Di­go­xin zu erwarten und weisen nicht auf eine Toxizität hin.

Hinweise zu sonstigen Be­stand­tei­len des Arzneimit­tels
Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten Novodigal nicht einnehmen.

Wechselwirkungen kön­nen resultieren aus ei­ner Beeinflussung der renalen Ausscheidung, der Bindung an Körpergewebe, der Plas­ma­pro­teinbindung, der Verteilung, der Resorptionskapazität des Darmes und der Emp­find­lichkeit ge­genüber ß-Ace­tyl­di­go­xin.

Als Vorsichtsmaßnahme sollte bei jeglicher zusätzlicher Therapie die Möglichkeit ei­ner Interaktion berücksichtigt werden. Im Zweifelsfall sollten die ß-Ace­tyl­di­go­xin-Serumspiegel überprüft werden.

Eine Übersicht von Wechselwirkungen gibt die nachstehende Tabelle.

a) Wirkungsverstärkung von Novodigal

Hypokaliämie, Hypernatriämie oder Hypomagnesiämie verstärken die kardiotoxische Wirkung von Di­go­xin.

b) Wirkungsabschwächung von Novodigal

Durch gleichzeitige Anwendung von Sympathomimetika, Re­ser­pin, trizyklischen Antidepressiva, Phosphodiesterasehemmern oder Su­xa­me­tho­ni­um­chlo­rid kön­nen Herz­rhyth­mus­stö­run­gen begünstigt werden.

Di­go­xin ist ein Substrat von P-Glykoprotein. Demnach kön­nen In­hi­bi­toren von P-Glykoprotein die Se­rum­kon­zen­tra­tion von Di­go­xin erhöhen, indem diese die Resorption erhöhen und/oder die renale Clearance herabsetzen.

Es wurde berichtet, dass Pred­ni­so­lon und Spi­ro­no­lac­ton oder deren Metaboliten die RIA-Bestimmung des Serumdigoxinspiegels beeinflussen kön­nen.

Schwangerschaft
Während der Schwangerschaft ist die Patientin besonders sorgfältig zu überwachen und auf eine individuelle, bedarfsgerechte Dosierung zu achten. Bisherige Er­fahrungen mit Di­gi­ta­lisglykosiden in therapeutischen Dosierungen während der Schwangerschaft haben keine Hinweise auf eine Schädigung des Embryos oder Föten ergeben. Während der letzten Wochen der Schwangerschaft kann der Glykosidbedarf ansteigen. Nach der Geburt ist dage­gen häufig eine Dosisreduzierung angezeigt. Ta­chy­ar­rhyth­mien des Föten konnten mit Erfolg behandelt werden, indem der Mutter Di­gi­ta­lis verabreicht wurde. Nach Di­gi­ta­lisvergiftung der Mutter wurde auch beim Föten über Intoxikationserscheinungen berichtet.

Stillzeit
Ace­tyl­di­go­xin wird in die Muttermilch abgegeben. Aufgrund der hohen maternalen Pro­te­inbindung der Substanz ist die tatsächliche Exposition des Säuglings gering, so dass das Stillen unter der Therapie möglich ist. Nachteilige Effekte auf den Säugling wurden bislang nicht be­ob­ach­tet (siehe auch Abschnitt 5.2 und Abschnitt 5.3).

Die Fä­higkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen wird nicht beeinträchtigt.

*Grundsätzlich ist jede Form von Herz­rhyth­mus­stö­run­gen unter der Therapie mit No-
vodigal/Novodigal mite möglich. Gewöhnlich werden als erstes Anzeichen vorzeitige Kammerkontraktionen be­ob­ach­tet, denen oftmals eine Bigeminie oder sogar Trigeminie folgt.
Vorhoftachykardien, die nor­mal­erweise eine Indikation für ß-Ace­tyl­di­go­xin darstellen,
kön­nen bei exzessiver Dosierung auftreten. Insbesondere Vorhoftachykardien mit
AV-Block ver­schie­de­nen Gra­des sind charakteristisch, wobei die Herzfrequenz nicht
notwendigerweise hoch sein muss.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

a) Symptome ei­ner Überdosierung
Bei Überdosierung kön­nen, individuell verschieden, die allgemein von Di­gi­ta­lisglykosiden bekannten kardialen, gas­tro­in­tes­ti­na­len und zen­tral­ner­vösen Nebenwirkungen auftreten. Eine typische Reihenfolge des Auftretens der Symptome gibt es nicht. Extrakardiale und kardiale Symptome kön­nen gleichzeitig oder nach­ei­nan­der vorkommen, wobei die kardialen Zeichen ei­ner Di­gi­ta­lisintoxikation weitaus ernster zu bewerten sind.

Glykosidintoxikationen mit le­talem Ausgang sind in der Regel Folge von kardiotoxischen Wirkungen der Glykoside. Lebensgefährliche Intoxikationen wurden bei Gabe von ≥ 10 mg Di­go­xin be­ob­ach­tet.

Bei digitalisierten Patienten ist das Auftreten ei­ner Herz­rhyth­mus­störung stets als digitalisbedingt aufzufassen, so lange nicht durch einen Auslassversuch oder eine Serumspiegel­bestimmung das Gegenteil erwiesen ist.

Bei Säuglingen und Kindern treten häufig Herzarrhythmien, einschließlich der Sinusbradykardie als frühestes und häufigstes Anzeichen ei­ner Überdosierung von ß-Ace­tyl­di­go­xin auf.

Bei ei­ner aku­ten Überdosierung kann eine Hyperkaliämie auftreten, woge­gen eine Hypokaliämie häufig mit chronischer Überdosierung assoziiert ist. Die toxischen Wirkungen kön­nen bis zu 12 Stunden nach ei­ner aku­ten Überdosierung noch zunehmen.

b) Therapiemaßnahmen bei Überdosierung
Bei Überdosierung muss die Be­handlung mit Novodigal sofort abgebrochen werden. Die Reihenfolge und Art der therapeutischen Maßnahmen richten sich nach dem Schweregrad der Intoxikation:

Bei nur leichter Di­go­xin-Intoxikation reichen Absetzen von Novodigal und sorgfältige Überwachung des Patienten aus. Bedingungen, die zu ei­ner Verminderung der Di­gi­ta­listoleranz führen, sind zu vermeiden bzw. zu korrigieren (z. B. Störungen im Elek­tro­lyt- und/oder Säu­re-Basen-Haushalt).

Bedrohliche, digitalisinduzierte Herz­rhyth­mus­stö­run­gen
Diese Patienten sollten unter EKG-Monitoring intensiv-me­di­zinisch betreut werden. Ka­li­um- und Di­go­xin-Se­rum­kon­zen­tra­tion sollten engmaschig kontrolliert werden.

In Abhängigkeit von der klinischen Situation kön­nen folgende Maßnahmen ergriffen werden bei:

• Hypokaliämie

Anheben des Serumkaliumspiegels auf hochnormale Werte (Kon­tra­in­di­kation: retrograde AV-Blockierungen bei nicht vorhandener Schrittmacher-Therapie)

• komplexen ven­trikulären Arrythmien

Ver­ab­rei­chung von Phe­ny­toin 250 mg i.v. über 10 min, dann Therapie per os fortsetzen oder Li­do­cain 100 mg i.v. als Bo­lus, dann Infusion von 2 mg/min

• bradykarden Herz­rhyth­mus­stö­run­gen

Ver­ab­rei­chung von Parasympatholytika (z. B. Atro­pin, Ipratro­pi­um­bro­mid), ggf. ist eine passagere transvenöse Schrittmachersonde angezeigt.

Ein eventuell vorhandenes Ma­gne­si­umdefizit ist auszuglei­chen.

Lebensbedrohliche Intoxikationen
Bei Einnahme extrem hoher Dosen erfolgen Maßnahmen der primären Giftelimination:

Magenspülung, wenn die Einnahme nicht lange zurückliegt, anschließend Ak­tiv­koh­le, Cholestyramin oder Colestipol.

Therapie der Wahl ei­ner schweren ß-Ace­tyl­di­go­xin-Intoxikation ist die Be­handlung mit spezifischem Di­go­xin-Antikörperfragment (Di­gi­ta­lis-Antidot), das freies Glykosid zu unwirksamen Antikörper-Glykosid-Kom­plexen im Extrazellularraum bindet, die dann über die Nieren ausgeschieden wird.

Di­go­xin-Serumspiegelmessungen kön­nen nach Antidotgabe – je nach Bestimmungsmethode – vorübergehend sehr hohe Werte anzeigen.

Im Rahmen schwerer Intoxikationen treten initial häufig bedrohliche Hyperkaliämien auf, zur Therapie dieser Hyperkaliämien ist die intravenöse Infusion hochprozentiger Glu­ko­se und In­su­lin indiziert.

Forcierte Diurese, Peritoneal- und Hämodialyse haben sich als unwirksam zur Di­go­xin-Elimination erwiesen.

Vor allem durch die selektive Hämoperfusion mit trägerge­bun­denen Di­go­xin-Antikörpern, aber im geringem Umfang auch durch die Hämoperfusion mit be­schich­te­ter Ak­tiv­koh­le oder Plasmapherese kann der Körperbestand von Di­go­xin vermindert werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Herzglykoside, Di­gi­ta­lisglykoside
ATC-Code: C01AA02

Das aus ß-Ace­tyl­di­go­xin entstehende Di­go­xin ist ein mit­tellangwirksames Glykosid (Cardenolid). Der kardiale Effekt der Di­gi­ta­lisglykoside ist gekennzeichnet durch:

1. eine positiv ino­tro­pe Wirkung (gesteigerte Kontraktionskraft und ‑geschwindigkeit bei verzögerter Relaxationsgeschwindigkeit)

Die positive ino­tro­pe Wirkung am Herzen ist eng mit Ver­än­de­run­gen des Cal­ciumflusses verknüpft:
Di­gi­ta­lisglykoside erhöhen die in­tra­zelluläre Bereitstellung von freiem Cal­cium in der Herzmuskelzelle und verstärken dadurch die Kontraktilität.

2. eine negativ chronotrope Wirkung (Abnahme der Schlagfrequenz)

3. eine negativ dromotrope Wirkung (Verzögerung der Erregungsleitung)

4. eine positiv bathmotrope Wirkung (gesteigerte Erregbarkeit, besonders im Bereich der Kammermuskulatur).

Die pharmakodynamischen Effekte von Di­go­xin sind bis zu 8 Tagen beobachtbar.

Die primäre Di­go­xin-Wirkung ist die spezifische Hemmung der Ade­no­sintriphos­phatase und damit des aktiven Transports von Na­tri­um/Ka­li­um-Io­nen (Na+/K+). Die veränderte Io­nenverteilung an der Mem­bran bewirkt einen ver­mehrten Einstrom von Cal­cium-Io­nen und damit eine Zunahme an verfügbarem Cal­cium zum Zeitpunkt der elektromechanischen Kopplung. Die Wirk­samkeit von Di­go­xin kann daher verstärkt sein, wenn die extrazel­lu­lä­re Ka­li­um-Kon­zen­tra­tion nied­rig ist; demge­genüber hat eine Hyper­calc­ämie den umgekehrten Effekt.

Die Hemmung des Na+/K+-Austausches führt zu ei­ner Reduktion der Impulsüberleitungsrate im Vorhof und dem AV-Knoten und ei­ner Sensibilisierung der Karotissinusnerven. Indirekt resultieren Ver­än­de­run­gen der kardialen Kontraktilität auch aus der veränderten venösen Dehnbarkeit, die durch den veränderten vegetativen Tonus und die direkte venöse Wirkung hervorgerufen wird.

Der Resorptionsort von β-Ace­tyl­di­go­xin ist der obere Dünndarmabschnitt. Der Ace­tylrest bewirkt durch Erhöhung der Lipophilie des Di­go­xinmoleküls eine verbesserte Resorption. Während der Darmpassage wird β-Ace­tyl­di­go­xin in der Mukosazelle vollständig desace­ty­liert, so dass im systemischen Blutkreislauf ausschließlich Di­go­xin vorliegt.

Beim β-Ace­tyl­di­go­xin übt die Ace­tylgruppe also eine Carrierfunktion aus und trägt auf diese Weise entscheidend zur Resorptionsverbesserung des Di­go­xins bei. Die durchschnittliche absolute Bioverfügbarkeit von β-Ace­tyl­di­go­xin aus Novodigal beträgt 90%.

Der Wirkungseintritt erfolgt ca. 30 Minuten nach oraler Gabe. Die Plasmaeiweißbindung liegt bei ca. 20 bis 30%.
Das Verteilungsvolumen beträgt 510 Liter beim gesunden Probanden.
Die höchsten Kon­zen­tra­tio­nen von Di­go­xin finden sich in Herz, Le­ber und Niere. Di­go­xin unterliegt ei­nem enterohepatischen Kreislauf.
Es wird zu 5 – 10 % in der Le­ber zu Di­go­xinmono- und –bisdigitoxosiden metabolisiert. Im Darm erfolgt, wahrscheinlich durch Darmbakterien, eine Hydrierung des Lactonringes zu Dihydrodigoxin.

Di­go­xin wird vorwiegend (80%) in unveränderter Form über die Nieren ausgeschieden. Störungen der Nierenfunktion verzögern die Elimination von Di­go­xin.
Die tägliche Abklingquote beträgt 20 – 25%.

Direkt nach der Geburt ist die renale Clearance von Di­go­xin vermindert (siehe auch Abschnitt 4.2). Dies ist besonders bei Frühgeborenen zu beachten.

Mit Ausnahme von Frühgeborenen und im Zeitraum unmit­telbar nach der Geburt benötigen Kinder allgemein hö­he­re Dosen (bezogen auf das Körpergewicht und Körperoberfläche) als Erwachsene.

Die Eliminationshalbwertszeit des Di­go­xins beträgt ca. 40 Stunden (30 – 50 Stunden) und ist bei Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen verlängert.
Bei anurischen Patienten liegt die Elinminationshalbwertszeit im Bereich von 100 Stunden.

Therapeutisch relevante Serumspiegel liegen zwischen 0,8 und 2,0 ng/ml, bei Spiegeln über 3,0 ng/ml muss mit Intoxikationen gerechnet werden. Nebenwirkungen kön­nen jedoch bereits im therapeutischen Bereich auftreten.

Eine Dialyse eliminiert Di­go­xin nur geringfügig, da nur ein geringer An­teil frei im Plasma vorliegt.

Plazentapassage
Zum Zeitpunkt der Geburt beträgt die Di­go­xin-Kon­zen­tra­tion im Nabelschnurblut zwischen 50% und 83% der mütterlichen Werte. Untersuchungen für das 1. und 2. Trimenon liegen nicht vor, es gibt jedoch Anhaltspunkte für den Anstieg der Plazentapassage von Di­gi­ta­lisglykosiden im Verlauf der Schwangerschaft.

Übergang in die Muttermilch
Die Kon­zen­tra­tio­nen von Di­go­xin in der Milch ent­sprechen denen im mütterlichen Plasma. Nachteilige Effekte für den Säugling wurden nicht be­ob­ach­tet. Bei Gabe von 0,25 mg Di­go­xin pro Tag an die Mutter lag die Plasmakon­zentration beim Säugling unterhalb der Nachweisgrenze von 0,1 ng/ml.

Akute Toxizität
Siehe Abschnitt 4.9 Überdosierung.

Chronische Toxizität
Aufgrund erheblicher Speziesunterschiede im pharmakokinetischen Verhalten (Ge­we­beverteilung, Metabolismus) ist eine Übertragbarkeit tierexperimenteller toxischer Daten auf den Men­schen ohne Bedeutung. Bei chronischer Gabe treten dieselben kardialen und extrakardialen Nebenwirkungen wie beim Men­schen auf (siehe Abschnitt 4.8).

Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial
Untersuchungen auf ein mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial liegen nicht vor.

Repro­duktionstoxizität
In Untersuchungen mit Me­til­di­go­xin an Ratten und Ka­nin­chen zeigten sich keine Hinweise auf teratogene Eigenschaften.
Es ist nicht bekannt, ob Di­go­xin die Fertilität beeinflusst.

Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Mais­stär­ke
mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Po­vi­don
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph.Eur.)[pflanzl.]
hoch­dis­per­ses Si­li­ci­um­di­oxid
Bern­stein­säu­re

Nicht zutreffend.

30 Monate

<Ta­blet­ten in Glasflaschen:>
Nach dem ersten Öffnen der Flasche 4 Monate verwendbar.

Novodigal: Nicht über 25 ºC lagern.
Novodigal mite: Nicht über 30 ºC lagern.

Die Flasche/Das Röhrchen fest verschlossen halten.

Braunglasflasche mit Schraubkappe in Faltschachtel:
Packungen mit 100 Ta­blet­ten

Polypropylenröhrchen mit Poly­ethy­lenstopfen in Faltschachtel:
Packungen mit 50, 100 Ta­blet­ten
Klinikpackungen mit 6x50 Ta­blet­ten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.