Phenhydan®, 100 mg Tabletten

Fokal eingeleitete generalisierende und ge­ne­ra­li­sierte tonisch-klonische Anfälle (Grand mal) sowie einfache (z.B. Jackson Anfälle) und komplexe Partialanfälle (z.B. Temporallappenanfälle).
Prophylaxe von Krampfanfällen, z.B. bei neurochirurgischen Eingriffen.
Neurogene Schmerzzustände vom Typ des Tic-douloureux und andere zen­tra­le oder periphere neurogene Schmerzzustände, wenn andere Therapiemaßnahmen nicht erfolgreich waren oder nicht durchführbar sind.

Hinweis:
Phenhydan ist nicht wirksam beim Absence-Status und zur Prophylaxe und Therapie von Fieberkrämpfen.

Der therapeutische Bereich der Plasmakon­zentration liegt im Allgemeinen zwischen 10 und 20 µg/ml Phe­ny­toin; Kon­zen­tra­tio­nen über 25 µg/ml Phe­ny­toin kön­nen im toxischen Bereich liegen.

Dosierung

Prophylaxe und Therapie von Krampfanfällen

Einschleichende Dosierung
Bei einschleichender Aufsättigung nehmen Erwachsene und Jugendliche ab dem 13. Lebensjahr (d. h. ab ca. 50 kg KG) täglich bis zu 3 Ta­blet­ten Phenhydan (ent­sprechend 300 mg Phe­ny­toin) in 1 bis 3 Einzelgaben.
Die Einstellung (insbesondere ei­ner hö­he­ren Dosierung) erfolgt nach den klinischen Erfordernissen und unter Kontrolle der Phe­ny­toin-Plasmakon­zentration.

Kinder bis zum 12. Lebensjahr erhalten täglich 2 mg/kg KG Phe­ny­toin. Eine Steigerung der Tagesdosis kann alle 3 Tage um 1 mg/kg KG ent­sprechend der Phe­ny­toin-Plasmakon­zentration erfolgen.

Erhaltungsdosierung
Die Erhaltungsdosis, verteilt auf 1 bis 2 Einzelgaben, wird individuell nach Anfallsfreiheit, Nebenwirkungen und Phe­ny­toin-Plasmakon­zentration bestimmt.

Schnelle Aufsättigung
Eine schnelle Aufsättigung ist unter klinischen Bedingungen und unter Kontrolle der Phe­ny­toin-Plasmakon­zentration durchzuführen.

Erwachsene und Jugendliche ab dem 13. Lebensjahr (d. h. ab ca. 50 kg KG) nehmen am ersten Be­handlungstag bis zu 10 Ta­blet­ten Phenhydan (ent­sprechend 1 g Phe­ny­toin), aufgeteilt in 3 Einzelgaben (4 Ta­blet­ten, 3 Ta­blet­ten, 3 Ta­blet­ten) in zweistündlichen Abständen. Ab dem zweiten Tag ist wie bei einschleichender Dosierung vorzugehen.

Kinder bis zum 12. Lebensjahr erhalten am 1. Be­handlungstag 5 bis 8 mg/kg KG Phe­ny­toin.

Ab dem 2. Be­handlungstag erhalten Kinder ab dem 6. Lebensjahr 2 Ta­blet­ten Phenhydan (ent­sprechend 200 mg Phe­ny­toin) täglich.
Bei Kindern unter 6 Jahren ist die ab dem 2. Be­handlungstag verabreichte Dosis nach der Phe­ny­toin-Plasmakon­zentration festzulegen.

Neurogene Schmerzzustände
Erwachsene nehmen täglich 3 Ta­blet­ten Phenhydan (ent­sprechend 300 mg Phe­ny­toin) in l bis 3 Einzelgaben.

Die Einstellung (insbesondere ei­ner hö­he­ren Dosierung) erfolgt nach den klinischen Erfordernissen und unter Kontrolle der Phe­ny­toin-Plasmakon­zentration.

Art der Anwendung
Die Ta­blet­ten sind teilbar.
Die Ta­blet­ten werden mit aus­reichend Flüs­sig­keit (z.B. ei­nem Glas Was­ser) eingenommen.
Die Dauer der Anwendung ist abhängig von der Grund­erkrankung und dem Krankheitsverlauf. Sie ist bei guter Verträglichkeit nicht begrenzt.

Phenhydan darf nicht eingenommen werden bei

• -

  Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff Phe­ny­toin, andere Hydantoine oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

• -

  vorbe­ste­henden schweren Schädigungen der Blutzellen und des Knochenmarks

• -

  AV-Block II. und III. Gra­des sowie Syn­drom des kranken Sinusknotens

• -

  innerhalb der ersten drei Monate nach Myo­kard­infarkt und bei eingeschränkter Herzleistung (links­ven­trikuläres Auswurfvolumen geringer als 35 %).

Phenhydan sollte nicht eingenommen werden bei

• -

  manifester Herzinsuffizienz

• -

  pulmonaler Insuffizienz

• -

  schwerer Hypotonie (Blutdruck systolisch klei­ner als 90 mm Hg)

• -

  Bradykardie (weni­ger als 50 Schläge pro Minute)

• -

  sinuatrialem Block und AV Block I. Gra­des sowie

• -

  Vor­hof­flim­mern und Vor­hof­flat­tern

• -

  Einnahme von Sti­ri­pen­tol (Arzneimit­tel zur Be­handlung des Dravet-Syn­droms) (siehe Abschnitt 4.5)

Phe­ny­toin kann Absencen oder myoklonische Anfälle auslösen oder verschlechtern.
Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in ver­schie­de­nen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse ran­do­mi­sier­ter, placebo-kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit ei­nes erhöhten Risikos bei der Einnahme von Phe­ny­toin nicht aus.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Be­handlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden me­di­zinische Hil­fe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Fälle von le­bens­be­droh­li­ch­en Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syn­drom (SJS), Toxisch epidermaler Nekrolyse (TEN) oder Arzneimit­telreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)) wurden in Zusammenhang mit der Anwendung von Phe­ny­toin berichtet. Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome dieser schweren Nebenwirkungen informiert und engmaschig bezüglich des Auftretens von Hautreaktionen überwacht werden.
Das Risiko für das Auftreten dieser Hautreaktionen ist in den ersten Be­handlungswochen am höchsten. Wenn Anzeichen oder Symptome für ein SJS, eine TEN oder eine DRESS auftreten (z.B. ein progredienter Haut­aus­schlag, oft mit Blasenbildung oder be­glei­ten­den Schleimhautläsionen), muss die Therapie mit Phe­ny­toin beendet werden. Der Verlauf von SJS, TEN und DRESS wird maßgeblich von der frühzeitigen Di­a­gno­se­stel­lung und dem sofortigen Absetzen aller verdächtigen Arzneimit­tel bestimmt, d.h. frühzeitiges Absetzen verbessert die Prognose. Es ist wichtig zu beachten, dass frühe Anzeichen ei­ner Über­emp­find­lich­keit, wie Fieber oder Lymph­ade­no­pa­thie, bereits manifest sein kön­nen, auch wenn keine Haut­ver­änderungen sichtbar sind.
Nach Auftreten ei­ner dieser Hautreaktionen in Zusammenhang mit der Anwendung von Phe­ny­toin darf der Patient/die Patientin nie wieder mit Phe­ny­toin behandelt werden.

Personen, die von Thailändern oder Han-Chinesen abstammen
HLA-B*1502 kann mit ei­nem erhöhten Risiko für das Auftreten des Stevens-Johnson-Syn­droms (SJS) verbunden sein bei Personen, die von Thailändern oder Han-Chinesen abstammen und mit Phe­ny­toin behandelt werden. Wenn bekannt ist, dass diese Patienten die Genvariante HLA-B* 1502 aufweisen, sollte die Anwendung von Phe­ny­toin nur in Erwägung gezogen werden, wenn der Nutzen höher als die Risiken eingeschätzt wird.
Bei Men­schen kaukasischer oder japanischer Herkunft ist die Häufigkeit des Allels HLA-B* 1502 extrem gering. Deshalb kön­nen nach dem derzeitigen Kenntnisstand bezüglich des Risikos keine Rückschlüsse auf einen Zusammenhang gezogen werden. Adäquate Informationen über einen Zusammenhang bei Personen anderer ethnischer Herkunft sind zurzeit nicht verfügbar.

Genomweite Fallkontroll-Assoziationsstudien bei taiwanesischen, japanischen, malaysischen und thailändischen Patienten zeigten ein erhöhtes Risiko für schwere Hautreaktionen (severe cutaneous adverse reactions, SCARs) bei Trägern der CYP2C9*3-Variante mit verminderter Funktion.

Es be­steht das Risiko von allergischen Kreuzreaktionen mit anderen Antiepileptika. Patienten, die Über­emp­find­lich­keitsreaktionen ge­genüber anderen Antiepileptika gezeigt haben, haben ein erhöhtes Risiko, auch auf Phe­ny­toin überempfindlich zu re­agieren. Grundsätzlich sollte Phenhydan bei Anzeichen ei­ner Über­emp­find­lich­keitsreaktion (siehe Abschnitt 4.8) sofort abgesetzt werden.

Wichtige Hinweise für die Be­handlung
Die Therapie wird im ersten Vierteljahr monatlich, später halbjährlich überwacht. Dabei sind Phe­ny­toin-Plasmakon­zentration, Blutbild, Le­ber­enzyme (GOT, GPT, Gam­ma-GT), alkalische Phos­phatase und im Kindesalter zusätzlich die Schilddrüsenfunktion zu kontrollieren.

Stabile, mäßige Leukopenien bei regelmäßigen Blutbild-Kontrollen und eine isolierte Erhöhung der Gam­ma-GT zwingen nicht zum Therapieabbruch.
Phe­ny­toin soll mit besonderer Vorsicht bei Patienten mit Le­ber- und Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen an­ge­wendet werden. Regelmäßige Kontrolluntersuchungen sind durchzuführen.

Wechsel des Präparats
Aufgrund der relativ geringen therapeutischen Breite und der un­ter­schied­lichen Bioverfügbarkeit der zahlreichen galenischen Zu­be­reitungen darf von ei­nem Phe­ny­toin-haltigen Präparat auf ein anderes nicht ohne engmaschige Kontrollen der Phe­ny­toin-Plasmakon­zentration gewechselt werden. Eine konstante Plasmakon­zentration ist unter gleichbleibender Dosierung (steady state) erst nach 5 bis 14 Tagen zu erwarten.

Die Dosis wird deshalb (soweit möglich) langsam re­du­ziert und die neue antiepileptische Me­di­kation einschleichend dosiert. Bei plötzlichem Absetzen von Phenhydan kann eine Anfallshäufung oder ein Status epilepticus auftreten.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter
Phe­ny­toin kann den Fötus schädigen, wenn es ei­ner schwangeren Frau verabreicht wird. Eine pränatale Exposition ge­genüber Phe­ny­toin kann das Risiko für schwere kongenitale Fehlbildungen und andere unerwünschte Entwicklungsergebnisse erhöhen (siehe Abschnitt 4.6).
Phenhydan sollte von Frauen im gebärfä­hi­gen Alter nicht eingenommen werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt nach sorgfältiger Abwägung alterna­ti­ver geeigneter Be­handlungsmöglichkeiten die Risiken.
Vor Beginn ei­ner Be­handlung mit Phe­ny­toin bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollte ein Schwangerschaftstest in Betracht gezogen werden.
Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollten umfassend über das mögliche Risiko für den Fötus bei ei­ner Be­handlung mit Phe­ny­toin während der Schwangerschaft aufgeklärt werden.
Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollte geraten werden, bei Planung ei­ner Schwangerschaft den Arzt zu konsultieren, um eine Umstellung auf eine andere Therapie noch vor der Empfängnis und vor Beendigung der Kon­tra­zep­ti­on, zu besprechen (siehe Abschnitt 4.6).
Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollte geraten werden, umgehend den Arzt zu kontaktieren, wenn sie schwanger werden oder glauben, schwanger zu sein, während sie mit Phe­ny­toin behandelt werden.
Während der Be­handlung und bis einen Monat nach dem Absetzen der Be­handlung sollten Frauen im gebärfä­hi­gen Alter eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden. Aufgrund der En­zym­in­duk­tion kann Phenhydan zu ei­nem Versagen der therapeutischen Wirkung von hormonellen Kon­tra­zep­ti­va führen, daher sollten Frauen im gebärfä­hi­gen Alter in Bezug auf die Anwendung anderer wirksamer Verhütungsmethoden beraten werden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.6).

CYP2C9-Metabolismus
Phe­ny­toin wird über das Cytochrom-P450-Enzym CYP2C9 verstoffwechselt. Bei Patienten, die Träger der Varianten CYP2C9*2 oder CYP2C9*3 mit verminderter Funktion sind (intermediäre oder langsame Metabolisierer von CYP2C9-Substraten), könnte ein Risiko für erhöhte Phe­ny­toin-Kon­zen­tra­tio­nen im Plasma mit nachfol­gen­der Toxizität be­stehen. Bei bekannten Trägern der CYP2C9*2- oder -*3-Allele mit verminderter Funktion wird eine engmaschige Überwachung des klinischen Ansprechens empfohlen. Eine Überwachung der Phe­ny­toin-Kon­zen­tra­tion im Plasma kann erforderlich sein.

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Ta­blet­te, d.h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Phenhydan wird beeinflusst
Die chronische Einnahme von Phe­no­bar­bi­tal, Pri­mi­don, Car­bama­ze­pin, Vi­ga­ba­trin oder Al­ko­hol kann den Phe­ny­toin-Plasmaspiegel ernied­rigen. Sub­stan­zen, die das Cytochrom P-450-System (insbesondere CYP2C9 und 2C19) induzieren (z.B. Lo­pi­na­vir und Ri­to­na­vir), kön­nen den Phe­ny­toin-Plasmaspiegel senken. Darüber hinaus kön­nen Re­ser­pin, Suc­ral­fat, Di­azo­xid, Nelfinavir und Theo­phyl­lin den Phe­ny­toin-Plasmaspiegel senken.
Die Wirkung von Phe­ny­toin kann bei gleichzeitiger Einnahme von Fol­säu­re vermindert werden.

Folgende Sub­stan­zen kön­nen den Plasmaspiegel von Phe­ny­toin erhöhen: aku­te Al­ko­ho­leinnahme, orale Antikoagulantien, Antibiotika (z.B. Chlor­am­phe­ni­col, Ery­thro­my­cin, Iso­ni­azid, Tri­me­tho­prim, Sul­fon­amide), Antiepileptika (Etho­su­xi­mid, Fel­ba­mat, Me­sux­imid, Ox­car­ba­ze­pin, Sul­ti­am, Sti­ri­pen­tol, Valproat), Antihistaminika (Ci­me­ti­din, Ra­ni­ti­din), Antimykotika (z.B. Am­pho­te­ri­cin B, Flu­cona­zol, Ke­to­con­azol, Mi­co­na­zol, Itra­cona­zol), Kalziumkanalhemmer (Dil­tia­zem, Ni­fe­di­pin), Psychopharmaka (Fluo­xe­tin, trizyklische Antidepressiva, Viloxazin), nicht­ste­ro­idale Antirheumatika, Amio­da­ron, Benzodiazepine, Cycloserin, Di­sulfi­ram, Fluoropyrimidine (z.B. Flu­oro­ura­cil oder Flu­oro­ura­cil-Prodrugs wie Ca­pe­cit­a­bin), Halothan, Me­thyl­phe­ni­dat, Ome­pra­zol, P-Ami­no­sa­li­cyl­säu­re (PAS), Ti­clo­pi­din und Tolbutamid.
Durch Interaktion mit den genannten Wirk­stof­fen kann es zu erhöhten Phe­ny­toin-Plasmakon­zentrationen bis hin zu Symptomen ei­ner Phe­ny­toinvergiftung kommen. Patienten, die Phe­ny­toin gleichzeitig mit den hier genannten Wirk­stof­fen einnehmen, sollten regelmäßig auf Symptome ei­ner Phe­ny­toinvergiftung und erhöhte Phe­ny­toin-Plasmakon­zentrationen hin überwacht werden.

Bei zusätzlicher Gabe von Val­pro­in­säu­re oder deren Dosis­er­höhung kann die Men­ge des freien Phe­ny­toins ansteigen (Kon­zen­tra­tion des nicht eiweißge­bun­denen An­teils), ohne dass der Plasmaspiegel des Gesamtphenytoins erhöht ist. Dadurch kann das Risiko für das Auftreten von Nebenwirkungen, insbesondere ei­ner Hirnschädigung, erhöht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Sub­stan­zen, die den Phe­ny­toin-Plasmaspiegel erhöhen oder senken kön­nen, sind: Ciprofloxazin, Car­bama­ze­pin, Phe­no­bar­bi­tal, Chlor­di­aze­po­xid und Di­aze­pam.

Phenhydan beeinflusst
Phe­ny­toin kann die Plasmakon­zentration von Rifampicin erhöhen.
Phe­ny­toin induziert das Cytochrom-P-450-System (überwiegend das Isoenzym CYP3A4), so dass die Plasmakon­zentrationen von Sub­stan­zen, die über das Cytochrom-P-450-System abgebaut werden, verringert werden kön­nen und deren Dosis ggf. den klinischen Erfordernissen anzupassen ist. Dies gilt beispielsweise für die folgenden Sub­stan­zen: Antiepileptika (Car­bama­ze­pin, Fel­ba­mat , La­co­sa­mid, La­mo­tri­gin, Sti­ri­pen­tol, Valproat ), Kalziumkanalblocker (z.B. Nicardipin, Ni­mo­di­pin), Immunsuppressiva (z.B. Ci­clo­spo­rin, Ta­cro­li­mus), Muskelrelaxanzien (z.B. Alcuronium, Pancuronium, Vecuronium), Psychopharmaka (Pa­ro­xe­tin, trizyklische Antidepressiva), Te­tra­cyc­line (z.B. Do­xy­cyc­lin), orale Antikoagulantien (z.B. Ri­va­ro­xa­ban, Da­bi­ga­tran, Api­xa­ban, Edoxaban), Statine (z.B. Ator­va­sta­tin, Sim­va­sta­tin), antineoplastische Mittel (z.B. Iri­no­te­can, Paclitaxel, Teniposid), Vi­rustatika (z.B. Lo­pi­na­vir, Ri­to­na­vir), Al­ben­da­zol (Plasmaspiegel aktiver Metabolite verringert), Clo­za­pin, Di­azo­xid, Di­gi­to­xin, Fu­ro­se­mid, Itra­cona­zol, Kor­ti­ko­ste­ro­i­de, Methadon, Östrogene, Pra­zi­quan­tel, Theo­phyl­lin, Ti­ca­gre­lor, Ve­ra­pa­mil, Vi­ta­min D und orale Kon­tra­zep­ti­va. Die empfängnisverhütende Wirkung der „Pille“ kann daher unsicher werden.

Die Serumspiegel von Te­no­fo­vir­ala­fenamid und Afa­ti­nib kön­nen durch Phe­ny­toin aufgrund der Induktion von P-Glykoprotein verändert werden.

Andere Wechselwirkungen
Die Toxizität von Me­tho­tre­xat kann verstärkt werden.
Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Phe­ny­toin und Valproat wurde mit ei­nem erhöhten Risiko ei­ner mit Valproat assoziierten Hyperammonämie in Verbindung gebracht. Patienten, die gleichzeitig mit diesen beiden Arzneimit­teln behandelt werden, sollten auf Anzeichen und Symptome eine Hyperammonämie überwacht werden.
Weiterhin sind Wechselwirkungen mit Propoxyphen oder Salicylaten möglich.
Bei Patienten, die mit Antikoagulantien behandelt werden, empfiehlt sich eine regelmäßige Kontrolle der INR.
Die gleichzeitige en­te­ra­le Ernährung mit­tels Ernährungssonde bewirkt eine Abnahme der Plasmakon­zentration von Phe­ny­toin. Eine regelmäßige Plasmakon­zentrationsbestimmung ist deshalb in diesen Fällen indiziert und eine Nahrungskarenz von 2 Stunden vor und nach Gabe von Phe­ny­toin muss eingehalten werden.

Schwangerschaft
Phe­ny­toin ist beim Men­schen plazentagängig.
Eine pränatale Exposition ge­genüber Phe­ny­toin kann das Risiko für kongenitale Fehlbildungen und andere unerwünschte Entwicklungsergebnisse erhöhen. Beim Men­schen ist eine Phe­ny­toin-Exposition während der Schwangerschaft mit ei­ner 2- bis 3‑fach hö­he­ren Häufigkeit von schweren Fehlbildungen verbunden als in der Allgemeinbevölkerung, bei der die Häufigkeit bei 2–3 % liegt. Fehlbildungen wie Lippen-Kie­fer-Gaumenspalten, Herzfehler, kraniofaziale Fehlbildungen, Hypoplasien der Finger und Fingernägel und Wachstumsanomalien (einschließlich Mikrozephalie und pränatale Wachstumsstörungen) wurden entweder einzeln oder im Rahmen ei­nes fe­talen Hydantoin-Syn­droms bei Kindern von Frauen mit Epilepsie gemeldet, die während der Schwangerschaft Phe­ny­toin anwendeten. Neurologische Ent­wick­lungs­stö­run­gen wurden bei Kindern von Frauen mit Epilepsie gemeldet, die während der Schwangerschaft nur Phe­ny­toin oder Phe­ny­toin in Kombination mit anderen Antiepileptika anwendeten. Studien zum Risiko neurologischer Ent­wick­lungs­stö­run­gen bei Kindern mit Exposition ge­genüber Phe­ny­toin während der Schwangerschaft erbrachten widersprüchliche Ergebnisse. Ein ent­sprechendes Risiko kann nicht ausgeschlossen werden.
Vereinzelt wurde über Malignitäten (einschließlich Neuroblastom) berichtet, die bei Kindern von Müttern auftraten, die während der Schwangerschaft Phe­ny­toin erhielten. Ein ursächlicher Zusammenhang zwischen ei­ner Phe­ny­toin-Exposition der Mütter und ei­ner Tumorausbildung der Kinder kann bislang aufgrund der geringen belegten Fallzahl nicht nachgewiesen werden.
Phenhydan sollte während der Schwangerschaft nicht eingenommen werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt nach sorgfältiger Abwägung alterna­ti­ver geeigneter Be­handlungsmöglichkeiten die Risiken. Die Frau sollte umfassend über die Risiken der Be­handlung mit Phe­ny­toin während der Schwangerschaft aufgeklärt werden und die Risiken verstehen.
Wenn nach sorgfältiger Abwägung der Risiken und des Nutzens keine alterna­ti­ve Be­handlungsmöglichkeit in Frage kommt und die Be­handlung mit Phenhydan fortgesetzt wird, sollte die nied­rigste wirksame Dosis Phe­ny­toin an­ge­wendet werden. Wenn eine Schwangerschaft geplant ist, sollten alle Anstrengungen unternommen werden, um auf eine geeignete alterna­ti­ve Be­handlung umzustellen, noch bevor es zur Empfängnis kommt und bevor die Empfängnisverhütung abgesetzt wird. Wenn eine Frau schwanger wird, während sie Phe­ny­toin erhält, sollte sie an einen Spe­zialisten überwiesen werden, um die Phe­ny­toin-Be­handlung neu zu bewerten und alterna­ti­ve Be­handlungsmöglichkeiten in Betracht zu ziehen.
Die Plasmakon­zentration von Phe­ny­toin fällt in der Schwangerschaft ab und steigt im Puerperium wieder auf Werte wie vor der Schwangerschaft an. Eine regelmäßige Kontrolle des Phe­ny­toin-Plasmaspiegels ist deshalb ratsam.
Zur Vermeidung von Blu­tungs­kom­pli­ka­tio­nen bei Neugeborenen sollte Vi­ta­min K₁ pro­phy­laktisch in den letzten Wochen der Schwangerschaft der Mutter und anschließend dem Neugeborenen gegeben werden.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter
Phenhydan sollte von Frauen im gebärfä­hi­gen Alter nicht eingenommen werden, es sei denn, der mögliche Nutzen überwiegt nach sorgfältiger Abwägung alterna­ti­ver geeigneter Be­handlungsmöglichkeiten die Risiken. Die Frau sollte umfassend über das Risiko ei­ner möglichen Schädigung des Fötus bei ei­ner Be­handlung mit Phe­ny­toin während der Schwangerschaft aufgeklärt werden. Sie sollte die Risiken verstehen und sich der Notwendigkeit ei­ner ent­sprechenden Planung ei­ner Schwangerschaft bewusst sein. Bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollte vor Beginn der Be­handlung mit Phenhydan die Durchführung ei­nes Schwangerschaftstests in Betracht gezogen werden.

Während der Be­handlung und bis einen Monat nach dem Absetzen der Be­handlung sollten Frauen im gebärfä­hi­gen Alter eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden. Aufgrund der En­zym­in­duk­tion kann Phenhydan zu ei­nem Versagen der therapeutischen Wirkung von hormonellen Kon­tra­zep­ti­va führen, daher sollten Frauen im gebärfä­hi­gen Alter in Bezug auf die Anwendung anderer wirksamer Verhütungsmethoden beraten werden (siehe Abschnitt 4.5). Es sollten mindestens eine wirksame Verhütungsmethode (z.B. ein In­tra­ute­rin­pes­sar) oder zwei sich ergänzende Verhütungsmethoden, einschließlich ei­ner Barrieremethode, an­ge­wendet werden. Bei der Wahl der Verhütungsmethode sollten in jedem Fall die individuellen Umstände berücksichtigt und die Patientin in die Überlegungen einbezogen werden.

Stillzeit
Phe­ny­toin geht in geringen Men­gen in die Muttermilch über. Abstillen ist in der Regel nicht erforderlich, der Säugling ist jedoch auf fehlende Gewichtszunahme und überhöhtes Schlafbedürfnis zu überwachen.

Zu Beginn ei­ner Be­handlung, bei hö­he­rer Dosierung und bei Kombination mit am Zentralnervensystem angreifenden Pharmaka kann das Reaktionsvermögen soweit verändert sein, dass unabhängig von der Auswirkung des behandelten Grundleidens die Fä­higkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt ist. Dieses gilt in verstärktem Maße bei gleichzeitigem Al­ko­holge­nuss.

Sehr häufig (≥1/10)
Häufig (≥1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100)
Selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000)
Sehr selten (< 1/10 000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Dosisabhängige unerwünschte Wirkungen
Diese treten bei ei­nem Drittel der Patienten, meist bei Phe­ny­toin-Plasmakon­zentrationen über 20 µg/ml, auf. Diese nehmen mit steigender Plasmakon­zentration und Kombinationstherapie zu, sind in der Regel reversibel und zwingen selten zum Abbruch der Therapie.

Als dosis­ab­hängige Nebenwirkungen sind bekannt:

Er­krankungen des Nervensystems und psy­chi­atrische Er­krankungen
Diplopie, Nystagmus, Ataxie, Schwindel, Kopf­schmerzen, zunehmende Erregbarkeit, hochfrequenter Ruhetremor, Dyskinesien, bulbäre Sprache, Abgeschlagenheit, Som­no­lenz, Merkfähigkeitsstörungen und Störungen der intellektuellen Leistungsfähigkeit. Beim Auftreten von dosis­ab­hängigen Nebenwirkungen ist die Therapie zu überprüfen und die Dosis herabzusetzen, damit der Patient nicht in eine Intoxikation abgleitet. Bei länger anhaltender Überdosierung kön­nen auftreten: starrer Blick, Appetitlosigkeit, Erbrechen, Gewichtsverlust, Apathie und Sedierung, Wahrnehmungs- und Be­wusst­seins­störungen bis hin zum Koma.

Des Weiteren kann es zu ei­ner Hirnschädigung (Enzephalopathie) mit folgenden Symptomen kommen: ver­mehrte Krampfanfälle, Antriebslosigkeit, Stupor, Muskelschwäche (muskuläre Hypotonie), Be­we­gungs­stö­run­gen (choreatiforme Dyskinesien) und schwere Allgemeinveränderungen im EEG. Dies gilt vor allem bei ei­ner Langzeittherapie in Kombination mit anderen Antiepileptika, insbesondere Val­pro­in­säu­re.

Bei ei­ner langfristigen Therapie mit Phenhydan, die Phe­ny­toin-Plasmakon­zentrationen über 25 µg/ml und klinische Zeichen ei­ner Intoxikation zeigt, kann möglicherweise eine irreversible Kleinhirnatrophie auftreten, auch wenn die empfohlenen Standarddosierungen eingehalten wurden.

Bei Langzeittherapie kann eine Polyneu­ropathie auftreten. Sehr selten wurde eine Muskelschwäche (myasthenisches Syn­drom) be­ob­ach­tet, die sich nach Absetzen von Phenhydan zurückbildet.

Herz-und Gefäßerkrankungen
Selten sind, insbesondere bei intravenöser Gabe, Asystolien durch Hemmung des Sinusknotens sowie Blockade der Überleitung und Unterdrückung des Kammer-Ersatzrhythmus bei to­talem AV-Block. In Einzelfällen kann Kammerflimmern ausgelöst werden.
Es kön­nen proarrhythmische Wirkungen in Form von Ver­än­de­run­gen oder Verstärkung der Herz­rhyth­mus­stö­run­gen auftreten, die zu ei­ner starken Beeinträchtigung der Herztätigkeit bis hin zum Herzstillstand führen.

Vor­hof­flim­mern und -flattern wird durch Phenhydan nicht durchbrochen. Da die Refraktärzeit des AV-Knotens aber verkürzt werden kann, ist eine Beschleunigung der Ventrikelfrequenz möglich.

Es kann, insbesondere bei intravenöser Anwendung, zu Blutdruckabfall sowie Verschlechterung ei­ner vorbe­ste­henden Herz- bzw. Ateminsuffizienz kommen.

Skelettmuskulatur, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Bei empfindlichen Patienten bzw. Patienten mit gestörtem Cal­ciumstoffwechsel kann sich eine Osteomalazie entwickeln. Es gibt Fallberichte über die Abnahme der Knochendichte unter dem Bild der Osteoporose bis hin zu pathologischen Frakturen bei Patienten, die Phe­ny­toin über eine lange Zeit an­ge­wendet haben. Der Mechanismus, über den Phe­ny­toin den Knochen-Metabolismus beeinflusst, ist nicht bekannt.

Endokrine Er­krankungen
Eine Beeinträchtigung der Schilddrüsenfunktion ist insbesondere bei Kindern möglich.

Er­krankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Selten kommt es bei jungen Mädchen und Frauen zur Entwicklung ei­nes Hir­su­tis­mus.

Er­krankungen des Blutes und des Lymphsystems
Megaloblastäre An­ämien, meistens durch Fol­säu­remangel bedingt, sind beschrieben worden.

Stoffwechsel- und Er­näh­rungs­stö­run­gen
In der Literatur finden sich Hinweise, dass Phe­ny­toin aku­te Porphyrie-Attacken auslösen kann.
Nicht bekannt: Hyper­gly­kä­mie, insbesondere bei toxischen Plasmaspiegeln

Nebenwirkungen ohne sichere Dosisabhängigkeit

Er­krankungen des Blutes und des Lymphsystems
Nicht bekannt: Aplasie der ro­ten Blutzellen/Aplastische An­ämie

Er­krankungen des Immunsystems
Selten sind allergische Exantheme, Blutbildveränderungen (wie z. B. Leukopenien, Throm­bo­zyto­pe­nie und Agra­nu­lo­zy­to­se) und Störungen der Le­berfunktion. In diesen Fällen sollte Phenhydan abgesetzt werden, eventuell kön­nen sich die Symptome auch nach Dosisminderung zurückbilden.
Nicht bekannt: Im­mun­glo­bu­linanomalien, insbesondere Hypo­gam­ma­glo­bu­lin­ämie

In Einzelfällen wurden schwere allergische Reaktionen bis hin zum Hypersensitivitätssyndrom (siehe auch Abschnitt Er­krankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes) be­ob­ach­tet: exfoliative Dermatitis, Fieber, Lymphknotenschwellungen, Beeinträchtigung der blutbildenden Organe und des Knochenmarkes, Le­ber­funk­tions­stö­run­gen, eventuell auch unter Beteiligung anderer Organsysteme. Ferner sind Fallberichte über allergische Kreuzreaktionen mit anderen Antiepileptika bekannt. Der Patient ist anzuweisen, in diesen Fällen sofort einen Arzt aufzusuchen. Phenhydan sollte sofort abgesetzt werden, wenn keine andere Ursache für das Auftreten dieser Symptome festgestellt wird.

Endokrine Er­krankungen
Nicht bekannt: sekundärer Hyperpa­ra­thy­reoidismus

Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltraktes
Gelegentlich kommt es zu Gingivahyperplasie.

Er­krankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Es kann zu Haut­ver­änderungen wie z.B. übermä­ßi­ger Pig­mentierung (Chloasma) und Behaarung (Hypertrichosis) kommen.
Sehr selten: Stevens-Johnson-Syn­drom (SJS) und Toxisch epidermale Nekrolyse (TEN) (siehe Abschnitt 4.4).
Nicht bekannt: Arzneimit­telreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syn­drom), kutaner Lupus erythematodes.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Nicht bekannt: systemischer Lupus erythematodes
Purple-glove-Syn­drom ist eine bekannte Nebenwirkung der intravenösen Phe­ny­toin-Anwendung. In Einzelfällen wurde jedoch auch nach oraler Phe­ny­toin-Einnahme über das Auftreten ei­nes Purple-glove-Syn­droms berichtet.

Untersuchungen
Nicht bekannt: erhöhte Cholesterinspiegel einschließlich HDL-Cholesterin und Tri­gly­ze­ride

Kinder und Jugendliche
Das Nebenwirkungsprofil von Phe­ny­toin ist in der Regel bei Kindern und Erwachsenen ähnlich. Bei pä­di­atrischen Patienten und Patienten mit schlechter Mundhygiene treten häufiger Gingivahyperplasien (Zahnfleischwucherungen) auf.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Symptome, Notfallmaßnahmen, Gegenmit­tel

Symptome der Intoxikation
Bei ei­ner Überdosierung kommt es verstärkt zu den unter Nebenwirkungen genannten Symptomen.
Frühsymptome zu hoher Dosen sind Doppeltsehen, Nystagmus, Tremor, Schwindel, Übelkeit, Magenbeschwerden, Sprechschwierigkeiten, Ver­wirrt­heits­zu­stän­de und schließlich zerebellare Ataxie. In Verbindung mit toxischen Plasmaspiegeln wurde außerdem über Hyper­gly­kä­mie berichtet. Bei stärkerer Intoxikation kann der Patient komatös werden, die Pupillenreflexe verschwinden und eine Hypotension sowie epileptische Anfälle kön­nen eintreten. Darüber hinaus kann es zu irreversiblen degenerativen Kleinhirnveränderungen kommen.
Tod durch zen­tra­le Atem­de­pression ist möglich. Die mittlere le­tale (Akut)-Dosis wird beim Erwachsenen auf 2–5 g Phe­ny­toin geschätzt.

Therapie von Intoxikationen
Trotz Absetzens kann die Plasmakon­zentration vorübergehend noch ansteigen.
Initial ist Magenspülung, Gabe von Ak­tiv­koh­le und eine intensivme­di­zinische Überwachung erforderlich. Hämodialyse, for­cier­te Diurese und Peritonealdialyse sind wenig wirksam. Über die Wirk­samkeit der hämatogenen Koh­leperfusion sowie der kompletten Plasmasubstitution und Transfusion liegen keine aus­rei­chen­den Er­fahrungen vor. Aus diesem Grund sollte eine intensive internistische Therapie ohne spezielle Detoxifikationsverfahren, aber mit Kontrolle der Phe­ny­toin-Plasmakon­zentration erfolgen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antiepileptikum
ATC-Code: N03AB02

Phe­ny­toin (5,5-Diphenylhydantoin) ist ein Antiepileptikum, das eine hyperpolarisierende Wirkung auf erregbare Mem­bra­nen besitzt und über Verstärkung inhibitorischer Impulsaktivität wirken soll. Phe­ny­toin beeinflusst die Erregungsbildung und -ausbreitung im Herzen.

Nach oraler Gabe erfolgt die Resorption von Phe­ny­toin haupt­säch­lich aus dem Dünndarm. Phe­ny­toin wird vornehmlich an Se­rum­al­bu­min ge­bun­den (83 % bis 94 %). Bei Neugeborenen ist die Ei­weißbindung ernied­rigt. Nach ei­ner Einzeldosis wird der maximale Plasmaspiegel im Allgemeinen nach 4 h bis 6 h (Bereich 3 h bis 12 h) erreicht. Die Bioverfügbarkeit unterliegt starken inter- und intraindividuellen Schwan­kun­gen. Da Phe­ny­toin ei­ner Sättigungskinetik gehorcht, ist die Halbwertszeit von der Höhe des Plasmaspiegels abhängig. Die Halbwertszeit beträgt zwischen 20 h und 60 h; im Kindesalter ist sie in der Regel kürzer; bei Früh- und Neugeborenen sowie bei toxischen Dosen ist mit ei­ner verlängerten Halbwertszeit zu rechnen. Der therapeutische Bereich der Plasmakon­zentration liegt im Allgemeinen zwischen 10 bis 20 µg/ml; Kon­zen­tra­tio­nen über 25 µg/ml kön­nen im toxischen Bereich liegen.

Phe­ny­toin passiert die Plazenta leicht, es werden ähnliche Plasmakon­zentrationen bei Mutter und Fetus gefunden. Muttermilch enthält 10 % bis 20 % der Plasmakon­zentration.

Phe­ny­toin wird zu mehr als 95 % biotransformiert. Der Hauptmetabolit ist das Glukuronid des p-Hy­dro­xy-diphenyl-hydantoin, das im enterohepatischen Kreislauf zirkuliert.

Bioverfügbarkeit

Eine im Jahr 1992 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung mit Phenhydan an 18 Probanden im Vergleich zu ei­nem Referenzpräparat ergab:

Phenhydan Ta­blet­ten Referenz
Cmax (mg/ml) 4,7 (3,5 - 6,7) 6,3 (4,2 - 8,5)

tmax (h) 5 (4 - 12) 4 (3 - 7)

AUC0-¥ (mg/ml.h) 140,9 (100,1 - 290,9) 154,0 (101,2 - 303,0)
Angabe der Werte als Mittelwert und Streubreite

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential
Zu Phe­ny­toin liegen neben ei­ner Reihe negativer Befunde zur Mutagenität auch Hinweise auf eine Induktion von Chromosomenmutationen vor. Diese Hinweise kön­nen aufgrund der mangelhaften Qualität der Untersuchungen nicht abschließend bewertet werden.
In Langzeituntersuchungen an Mäusen werden maligne und benigne proliferative Ver­än­de­run­gen des lymphatischen Systems be­ob­ach­tet. Die Relevanz dieser Beobachtungen für den Men­schen ist unklar.
Repro­duktionstoxizität
Phe­ny­toin zeigt teratogene Eigenschaften bei ver­schie­de­nen Spezies einschließlich des Men­schen (siehe Abschnitt 4.6).

Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se, gefälltes Si­li­ci­um­di­oxid, Ge­la­ti­ne, Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph. Eur.), Mais­stär­ke, Poly(O-carb­oxy­me­thyl)stärke Na­tri­um­salz, hoch­dis­per­ses Si­li­ci­um­di­oxid, Tal­kum, ge­rei­nigtes Was­ser.

Nicht zutreffend.

5 Jahre

Nicht über 25ºC lagern

Blister aus PVC und Alu­mi­ni­umfolie mit 50, 100 und 200 Ta­blet­ten
Klinikpackungen mit 500 (10 x 50) Ta­blet­ten
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.