Prelis^® comp

• Hypertonie.

Dosierung
Die Dosierung sollte individuell - vor allem nach dem Be­handlungserfolg - festgelegt werden. Es gelten folgende Richtdosen:

1-mal täglich 1 Re­tard­ta­blet­te Prelis comp.
Für Patienten, die weni­ger als 1 Re­tard­ta­blet­te benötigen, wird ½ Re­tard­ta­blet­te Prelis comp empfohlen.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Prelis comp bei Kindern und Jugendlichen sind nicht untersucht worden. Daher kann eine Anwendung bei Kindern nicht empfohlen werden.

Art der Anwendung
Die Ta­blet­ten sind unzerkaut mit aus­reichend Flüs­sig­keit nach den Mahlzeiten einzunehmen. Sie sollten bei Einmalgabe morgens bzw. bei zweimaliger Gabe morgens und abends eingenommen werden.
Da die Wirkung schonend einsetzt, ist der volle Effekt erst nach 1-2 Wochen zu erwarten.
Sollte der blutdrucksenkende Effekt nicht aus­reichen, empfiehlt sich die Zugabe ei­nes peripheren Vasodilatators.
Bei Hypertonie kann erfahrungsgemäß eine lebenslange Be­handlung notwendig sein.
Eine abrupte Unterbrechung der Therapie ist zu vermeiden.
Gegebenenfalls wird Metoprolol schrittweise im Laufe von 10 Tagen abgesetzt.
Während dieser Zeit ist der Patient sorgfältig zu überwachen.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe, andere β-Re­zep­tor­en-Blocker, andere Sul­fon­amide oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

• dekompensierte Herzinsuffizienz

• Schockzustände mit extrem nied­rigem Blutdruck

• AV-Block 2. oder 3. Gra­des

• Sinusknoten-Syn­drom (Sick-Sinus-Syn­drom)

• sinuatrialer Block

• bronchiale Hyperreagibilität (z. B. bei Asthma bronchiale)

• Spätstadien peripherer Durch­blu­tungs­stö­run­gen

• Le­berkoma

• Anurie

• behandlungsresistente Hypokaliämie

• schwere renale und hepatische Er­krankungen

• Hypo­na­tri­ämie

• Hyper­kalz­ämie

• symptomatische Hyperurikämie

• gleichzeitige Gabe von MAO-Hemm­stof­fen (Ausnahme MAO-B-Hemmstoffe)

• Stillzeit

Bei Patienten mit ei­ner Psoriasis in der Eigen- oder Familienanamnese sollte die Ve­rordnung von β-Re­zep­tor­en-Blockern nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

Patienten mit symptomatischer Bradykardie bzw. stark verlangsamter Herzschlagfolge von weni­ger als 50 Schlägen pro Minute vor Be­handlungsbeginn sollten sorgfältig überwacht werden. Bei Absinken des Pulses unter 45 Schläge pro Minute während der Be­handlung ist das Präparat abzusetzen.

Bei ei­nem Phäochromozytom darf Prelis comp erst nach α-Blockade verabreicht werden.

β-Re­zep­tor­en-Blocker kön­nen die Emp­find­lichkeit ge­genüber Aller­ge­nen und die Schwere ana­phy­laktischer Reaktionen erhöhen. Bei Patienten mit schweren Über­emp­find­lich­keitsreaktionen in der Vorgeschichte und bei Patienten unter Desensibilisierungstherapie kann es daher zu überschießenden ana­phy­laktischen Reaktionen kommen.

Patienten, die β-Re­zep­tor­en-Blocker einnehmen, zeigen eine schwere Verlaufsform beim ana­phy­laktischen Schock.
Bei Diabetikern mit stark schwankenden Blutzuckerwerten, nach längerem strengen Fasten und bei Azidose ist während der Be­handlung mit Prelis comp Vorsicht geboten. In seltenen Fällen kann ein latenter Diabetes mellitus in Erscheinung treten oder ein bereits be­ste­hen­der sich verschlimmern. Zeichen der Hypo­gly­kä­mie (z. B. Tachykardie) kön­nen ver­schlei­ert werden. Die Blutzuckerwerte sollten deshalb bei ei­ner Dauertherapie regelmäßig überwacht werden. Jedoch ist bei Be­handlung mit kardioselek­ti­ven β-Re­zep­tor­en-Blockern die Gefahr der Beeinflussung des Koh­len­hy­drat­stoff­wech­sels oder Mas­kie­rung ei­ner Hypo­gly­kä­mie weni­ger groß als bei der Therapie mit nicht­se­lek­ti­ven β-Re­zep­tor­en-Blockern.

Die Blutfet­te von Patienten, die wegen Fett­stoff­wech­sel­störungen behandelt werden, sind zu kontrollieren, da die Blutfettwerte unter Chlor­ta­li­don ansteigen kön­nen.
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte eine Daueranwendung von Prelis comp nur unter regelmä­ßi­ger Kontrolle der Laborwerte erfolgen.

Bei Ka­li­umverlust (z. B. Erbrechen, Durchfall) oder Ka­li­ummangel ist eine besonders kaliumreiche Kost angezeigt. Dasselbe gilt bei gleichzeitiger Be­handlung mit Präparaten, die Ka­li­umverluste bewirken kön­nen (z. B. Kortikoide).
Vor Operationen ist die Anästhesistin/ der Anästhesist von der Me­di­kation mit ei­nem β-Re­zep­tor­en-Blocker in Kenntnis zu setzen.

Bei schweren Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen wurde in Einzelfällen über eine Verschlechterung der Nierenfunktion unter Therapie mit β-Re­zep­tor­en-Blockern berichtet. Eine Anwendung von Prelis comp sollte in diesen Fällen unter ent­sprechender Überwachung der Nierenfunktion erfolgen.

Ader­haut­er­guss (choroidaler Erguss), aku­te Myopie und sekundäres Win­kel­ver­schluss­glau­kom
Sul­fon­amide und Sulfonamid-Derivate kön­nen eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die zu ei­nem Ader­haut­er­guss mit Gesichtsfelddefekt, transienter Myopie und zu ei­nem aku­ten Win­kel­ver­schluss­glau­kom führen kann. Symptome beinhalten eine akut einsetzende Verringerung der Sehschärfe oder Au­gen­schmerzen und treten typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Therapiebeginn auf. Ein unbehandeltes aku­tes Win­kel­ver­schluss­glau­kom kann zu permanentem Sehverlust führen. Als Erstmaßnahme ist die Arzneimit­teleinnahme so schnell als möglich zu beenden. Sofortige me­di­zinische oder chirurgische Be­handlung kann in Erwägung gezogen werden, wenn der Augeninnendruck unkontrolliert bleibt. Eine Allergie ge­genüber Sul­fon­amiden oder Penicillin zählt zu den Risikofak­toren, ein aku­tes Win­kel­ver­schluss­glau­kom zu entwickeln.

Auswirkungen bei Fehlgebrauch zu Dopingzwe­cken
Die Anwendung von Prelis comp kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Die gesundheitlichen Folgen der Anwendung von Prelis comp als Dopingmit­tel kön­nen nicht abgesehen werden, schwerwiegende Gesundheitsgefährdungen sind nicht auszuschließen.

Warnhinweis zu sonstigen Be­stand­tei­len
Ma­cro­gol­gly­ce­rol­hy­dro­xy­ste­a­rat (Ph.Eur.) kann Ma­gen­ver­stimmung und Durchfall hervorrufen.

Folgende Wechselwirkungen zwischen dem vorliegenden und anderen Arzneimit­teln sind zu beachten:

In­su­lin, orale Antidiabetika: Die Wirkung kann verstärkt oder verlängert werden. Warnzeichen ei­ner Hypo­gly­kä­mie - insbesondere Tachykardie und Tremor - sind ver­schlei­ert oder abgemildert. Daher sind regelmäßige Blutzuckerkontrollen erforderlich.

Trizyklische Antidepressiva, Barbiturate, Phenothiazine, Ni­tro­gly­ce­rin, Diuretika, Vasodilatatoren, andere blutdrucksenkende Mittel: Verstärkter Blutdruckabfall möglich (besondere Vorsicht bei Prazosin).

Cal­cium-Antagonisten vom Ve­ra­pa­mil- oder Dil­tia­zem-Typ, andere Anti­ar­rhyth­mika: Es ist auf eine mögliche Addition der negativ ino­tro­pen und chronotropen Effekte zu achten und der Patient sorgfältig zu überwachen (insbesondere nach i.v. Anwendung), da es zu Hypotension, Bradykardie und anderen Herz­rhyth­mus­stö­run­gen kommen kann. Daher soll Prelis comp nicht mit intravenös verabreichten Cal­cium-Antagonisten und Anti­ar­rhyth­mika kombiniert werden.

Herzwirksame Glykoside, Re­ser­pin, α-Me­thyl­do­pa, Guanfacin oder Clo­ni­din: Bei gleichzeitiger Anwendung mit Prelis comp kann es zu ei­nem stärkeren Absinken der Herzfrequenz bzw. zu ei­ner Verzögerung der Überleitung kommen.

Clo­ni­din: Nach abruptem Absetzen bei gleichzeitiger Anwendung von Prelis comp, kann der Blutdruck überschießend ansteigen. Clo­ni­din darf daher erst abgesetzt werden, wenn einige Tage zuvor die Ver­ab­rei­chung von Prelis comp beendet wurde. Anschließend kann Clo­ni­din stufenweise (siehe Fachinformation Clo­ni­din) abgesetzt werden.

Adre­na­lin oder andere sympathomimetisch wirkende Sub­stan­zen (z. B. enthalten in Hustenmit­teln, Nasen- und Augentropfen): Bei gleichzeitiger Anwendung von Prelis comp sind geringe hypertensive Reaktionen möglich.

Mo­noaminooxidase-(MAO)-Hem­mer: Bei gleichzeitiger Anwendung mit Prelis comp kann es zu ei­nem Blutzuckerabfall und zu krisenhaften Blutdruckanstiegen (Metoprolol) ei­nerseits, andererseits auch zu ei­ner verstärkten Blutdrucksenkung (Chlor­ta­li­don) kommen. Die Patienten sind zu überwachen.

In­do­me­ta­cin: Der antihypertensive Effekt kann durch Metoprolol vermindert sein.

Rifampicin: Senkt die Plasmakon­zentration von Metoprolol.

Ci­me­ti­din: Erhöht die Plasmakon­zentration von Metoprolol.

Li­do­cain: Metoprolol kann die Clearance anderer Medikamente herabsetzen.

Inhalationsnarkotika: Verstärken bei be­ste­hen­der β-Re­zep­tor­en-Blockade die kardiodepressive Wirkung.

Periphere Muskelrelaxanzien (z. B. Suxamethonium, Tubocurarin): Die neuromuskuläre Blockade kann durch die β-Re­zep­tor­en-Hemmung von Prelis comp verstärkt werden.
Für den Fall, dass Prelis comp vor Eingriffen in Allgemeinnarkose oder vor der Anwendung peripherer Muskelrelaxanzien nicht abgesetzt werden kann, muss der Narkosearzt über die Be­handlung mit Prelis comp informiert werden.

Sa­li­cyl­säu­re: Durch die gleichzeitige Gabe hochdosierter Sa­li­cyl­säu­re kann die toxische Salicylatwirkung auf das Zentralnervensystem verstärkt werden.

Li­thi­um: Patienten unter Li­thi­um-Therapie sollten kontrolliert werden, da Diuretika den Li­thi­um-Blutspiegel erhöhen.

Kor­ti­ko­ste­ro­i­de, ACTH, Am­pho­te­ri­cin, Carbenoxolon: Der hypokaliämische Effekt von Chlor­ta­li­don kann durch Kor­ti­ko­ste­ro­i­de, ACTH, Am­pho­te­ri­cin und Carbenoxolon verstärkt werden. Eine Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie kann bei Patienten unter Di­gi­ta­lis-Therapie zu Arrhythmien führen.

Allo­pu­ri­nol: Das Auftreten von Über­emp­find­lich­keitsreaktionen auf Allo­pu­ri­nol kann durch Chlor­ta­li­don erhöht werden.

Amantadin: Das Risiko unerwünschter Wirkungen von Amantadin kann ansteigen.

Cy­clo­phos­pha­mid, Me­tho­tre­xat: Bei gleichzeitiger Einnahme von antineoplastischen Sub­stan­zen (z. B. Cy­clo­phos­pha­mid, Me­tho­tre­xat) ist deren renale Ausscheidung re­du­ziert, so dass es zu ei­ner verstärkten Knochenmarkdepression kommen kann.

Anticho­linergika: Erhöhen die Bioverfügbarkeit.

Cholestyramin: Vermindert die Resorption von Thiaziddiuretika.

Vi­ta­min D und Cal­cium­salze: Zusammen mit Chlor­ta­li­don bewirken Vi­ta­min D und Cal­cium­salze einen stärkeren Anstieg des Serumcalciums.

Cyclosporin: Zusammen mit Chlor­ta­li­don bewirkt Cyclosporin ein erhöhtes Risiko ei­nes Harnsäureanstieges.

Di­azo­xid: Die gleichzeitige Gabe von Di­azo­xid kann zu verstärktem Blutzucker- und/ oder Harnsäureanstieg führen.

Metoprolol ist ein Substrat des Cytochrom-P450-Isoenzyms CYP2D6. Der Plasmaspiegel von Metoprolol kann durch die gleichzeitige Gabe von CYP2D6 hemmenden Substraten erhöht und durch die Gabe von CYP2D6 induzierenden Wirk­stof­fen gesenkt werden. Die zur Erhöhung des Metoprolol-Plasmaspiegels führenden Sub­stan­zen sind u. a. Anti­ar­rhyth­mika, Antihistaminika, H₂-Rezeptor-Antagonisten, Antidepressiva, Antipsy­chotika und COX-2-In­hi­bi­toren.

Schwangerschaft
Prelis comp darf in der Schwangerschaft nur bei besonders strenger Nutzen-Risiko-Abwägung an­ge­wendet werden, da bislang keine aus­reichend gut dokumentierten Studien zu ei­ner Anwendung an schwangeren Frauen existieren.
Während der ersten vier Monate der Schwangerschaft sollte Prelis comp nicht an­ge­wendet werden.
Metoprolol zeigte im Tierversuch keine teratogenen Eigenschaften (siehe 5.3).
Metoprolol passiert die Plazenta und kann im Feten zu Bradykardie, Hypotonie und Hypo­gly­kä­mie führen.
Betablocker reduzieren die plazentare Durchblutung, was zu Frühgeburten oder zum intrauterinen Fruchttod führen kann. Das Risiko von kardialen und pulmonalen Kom­plikationen bei pränatal Metoprolol-exponierten Neugeborenen ist in der Postpartalperiode erhöht.

Metoprolol sollte 48-72 Stunden vor dem errechneten Geburtstermin abgesetzt werden. Wenn dies nicht möglich ist, müssen die Neugeborenen für die Dauer von 48-72 Stunden nach der Geburt sorgfältig auf Anzeichen ei­ner β-Blockade überwacht werden.

Stillzeit
Prelis comp ist während der Stillzeit kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die Be­handlung mit diesem Arzneimit­tel bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle. Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann das Reaktionsvermögen so weit verändert sein, dass die Fä­higkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Be­handlungsbeginn, Dosis­er­höhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Al­ko­hol.

Besondere Hinweise
β-Re­zep­tor­en-Blocker (z. B. Prelis comp) kön­nen in Einzelfällen eine Psoriasis vul­ga­ris auslösen, die Symptome dieser Er­krankung verschlechtern oder zu psoriasiformen Exanthemen führen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Symptome ei­ner Überdosierung
Das klinische Bild ist in Abhängigkeit vom Ausmaß der Intoxikation im Wesentlichen von kardiovaskulären und zen­tral­ner­vösen Symptomen geprägt. Überdosierung kann zu schwerer Hypotonie, Bradykardie, atrioven­trikulärem Block, Herzinsuffizienz, Elek­tro­lyt­stö­run­gen mit Herz­rhyth­mus­stö­run­gen, kardiogenem Schock bis zum Herzstillstand, Bronchospasmen, Erbrechen, Übelkeit, Schwächegefühl, Schwindel, Mus­kel­krämpfen, Be­wusst­seins­störungen bis hin zum Koma und Zyanose führen.

Therapiemaßnahmen bei Überdosierung
Bei Überdosierung oder bedrohlichem Abfall der Herzfrequenz und/oder des Blutdrucks muss die Be­handlung mit Prelis comp abgebrochen werden.
Grundsätzlich sollte jede Patientin/jeder Patient mit ei­ner β-Re­zep­tor­en-Blocker-Überdosierung zur Überwachung der Vitalfunktionen in ein Krankenhaus eingewiesen werden.
Bei Hypotonie die Patientin/den Patienten in ange­mes­sener Weise lagern, Plasmaexpander zuführen und Elek­tro­lyte substituieren.
Als erstes sollte künst­li­ches Erbrechen bzw. Magenspülung eingeleitet werden.
Wenn notwendig, sind folgende Gegenmit­tel allein oder nach­ei­nan­der zu verabreichen:

Atro­pin: 0,5-2 mg intravenös
Glukagon: 1-5(-10) mg intravenös
Orciprenalin intravenös bis zum Wirkungseintritt
Bei ungenügender Wirkung kann Do­pa­min, Do­bu­ta­min oder Nor­adre­na­lin gegeben werden.

Bei Bronchospasmus kön­nen β2-Sympathomimetika als Aerosol (bei ungenügender Wirkung auch intravenös) oder Ami­no­phyl­lin intravenös gegeben werden.

Bei ge­ne­ra­li­sier­ten Krampfanfällen empfiehlt sich die langsame intravenöse Gabe von Di­aze­pam.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Beta-Adrenozeptor-Antagonisten, selektiv, und andere Diuretika
ATC-Code: C07CB02

Metoprolol ist ein schwach lipophiler β-Re­zep­tor­en-Blocker mit relativer β1-Selektivität ("Kardioselektivität"), ohne intrinsische sympathomimetische Ak­ti­vi­tät (ISA) und nur schwach ausgeprägter membranstabilisierender Wirkung.
Die Substanz senkt in Abhängigkeit von der Höhe des Sympathikotonus die Frequenz und die Kontraktionskraft des Herzens, die AV-Überleitungsgeschwindigkeit und die Plasma-Renin-Ak­ti­vi­tät. Metoprolol kann durch Hemmung von β2-Re­zep­tor­en eine Erhöhung des Tonus der glatten Muskulatur bewirken.
Der stimulierende Effekt der Ka­te­chol­amine auf das Herz wird durch Metoprolol re­du­ziert. Daraus resultiert unter anderem eine Verminderung der Herzfrequenz und der Kontraktionskraft. Außerdem greifen β-Re­zep­tor­en-Blocker in sympathikusgesteuerte Regelmechanismen des Blutdrucks ein (z. B. kardial, renal, zen­tral).
Ein durch körperliche oder seelische Belastung bedingter Blutdruckanstieg wird gebremst.
Metoprolol bewirkt zunächst einen erhöhten Widerstand in den peripheren Gefäßen, der sich bei Langzeitbehandlung nor­ma­li­siert oder sogar vermindert.
Der blutdrucksenkende Effekt setzt bereits in den ersten Be­handlungstagen ein und erreicht sein volles Ausmaß nach et­wa 2 Wochen.
Sowohl der systolische als auch der diastolische Blutdruck werden in Ruhe und bei Belastung anhaltend ernied­rigt.
Aufgrund sei­ner relativen β1-Selektivität und sei­ner speziellen Galenik in Prelis comp beeinflusst Metoprolol in geringerem Maße die peripheren Gefäße, den Lipid- und Koh­len­hy­drat­stoff­wech­sel und die Bronchialmuskulatur als β-Re­zep­tor­en-Blocker ohne diese Eigenschaften. Im Gegensatz zu nicht­se­lek­ti­ven β-Re­zep­tor­en-Blocker werden die Symptome ei­ner Hypo­gly­kä­mie bei Diabetikern durch Metoprolol nur teil­weise verdeckt.
In Kurzzeitstudien wurde gezeigt, dass Metoprolol die Lipide im Blut beeinflussen kann. Es kann einen Anstieg der Tri­gly­ze­ride und eine Abnahme der freien Fett­säu­ren bewirken. In einigen Fällen wurde ein leichtes Absinken der HDL be­ob­ach­tet, allerdings in geringerem Maße als bei den nicht­se­lek­ti­ven β-Re­zep­tor­en-Blockern. In ei­ner Langzeitstudie, die über mehrere Jahre lief, ließ sich ein Absinken des Cholesterinspiegels nachweisen.

Chlor­ta­li­don hemmt die aktive Rückresorption von Na­tri­um haupt­säch­lich in den distalen Nierentubuli und erhöht auf diese Weise die Ausscheidung von Na­tri­um, Chlorid und Was­ser. Die renale Elimination von Ka­li­um und Ma­gne­si­um nimmt dosis­ab­hängig zu, während Cal­cium ver­mehrt rückresorbiert wird. Die diuretische Wirkung beginnt nach ca. 2 Stunden, erreicht ihr Maximum nach ca. 12 Stunden und hält bis zu 3 Tagen an. Chlor­ta­li­don senkt den erhöhten Blutdruck schonend, und zwar bereits bei nied­ri­ger Dosierung.

Metoprolol wird aus Prelis comp protrahiert freigesetzt und nahezu vollständig (ca. 95 %) aus dem Gastroin­tes­ti­naltrakt resorbiert. Die unlös­li­che Matrix der Re­tard­ta­blet­te wird mit dem Stuhl unverändert ausgeschieden. Da Metoprolol ei­nem ausgeprägten First-Pass-Metabolismus unterliegt, beträgt die systemische Verfügbarkeit nur ca. 50 %. Maximale Plasmaspiegel werden nach 1,5-2 Stunden erreicht.
Die Plas­ma­pro­teinbindung liegt bei ca. 12 %; das relative Verteilungsvolumen beträgt 5,6 l/kg.
Die Ver­ab­rei­chung zusammen mit Nahrungsmit­teln kann die systemische Verfügbarkeit ei­ner Einzeldosis um et­wa 20-40 % erhöhen. Obwohl die interindividuelle Variabilität groß ist, zeigen die Plasmaspiegel beim einzelnen Individuum gute Reproduzierbarkeit.
Die systemische Clearance ei­ner intravenösen Dosis beträgt et­wa 1 l/min.
Metoprolol wird fast vollständig in der Le­ber metabolisiert. Zwei der drei Hauptmetaboliten zeigen schwach β-blo­ckierende Eigenschaften, sind jedoch klinisch nicht relevant. Bei Le­berzirrhose muss wegen der dann verminderten Metabolisierungsrate mit erhöhten Plasmaspiegeln an unverändertem Metoprolol gerechnet werden.
Metoprolol und seine Metabolite werden zu ca. 95 % - davon ca. 10 % unverändert - renal eliminiert. Bei der Mehrzahl der Probanden wurden weni­ger als 5 % der Dosis in unveränderter Form im Urin ausgeschieden. Bei schlechten Hy­dro­xylierern kön­nen bis zu 30 % der Dosis unverändert ausgeschieden werden.
Die Eliminationshalbwertszeit von Metoprolol beträgt 3-5 Stunden.
Eine eingeschränkte Nierenfunktion hat kaum einen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Metoprolol, obwohl die Ausscheidung von Metaboliten re­du­ziert ist. Eine signifikante Akkumulation von Metaboliten wird bei Patienten mit ei­ner glomerulären Filtrationsrate von ca. 5 ml/min be­ob­ach­tet. Ein Einfluss auf die β-blo­ckie­ren­den Eigenschaften von Metoprolol resultiert da­raus nicht.
Patienten mit ei­nem portokavalen Shunt hatten eine systemische Clearance ei­ner intravenösen Dosis von et­wa 0,3 l/min und bis zu sechsmal hö­he­re AUC-Werte als gesunde Probanden.

Chlor­ta­li­don wird relativ langsam resorbiert (t₅₀ der Resorption et­wa 2,6 Stunden). Die systemische Verfügbarkeit nach oraler Ver­ab­rei­chung von 50 mg liegt bei 64 % und maximale Plasmakon­zentrationen von durchschnittlich 9,4 µmol/l (3,2 µg/ml) werden et­wa 12 Stunden nach der Einnahme erreicht.
Bei wiederholter Ver­ab­rei­chung von 50 mg/Tag wird nach ein bis zwei Wochen ein Gleichgewichtszustand der Blutkon­zentration von durchschnittlich 21,2 µmol/l (7,2 µg/ml) am Ende des Dosierungsintervalls von 24 Stunden erreicht.
Bei Blutspiegeln bis zu 52,9 µmol/l (18 µg/ml) wird Chlor­ta­li­don zu 98-99 % an die Car­boanhydrase der Ery­thro­zy­ten ge­bun­den. Die Pro­te­inbindung des kleinen, im Plasma verbleibenden An­teils beträgt in vitro et­wa 76 %.
Die Eliminationshalbwertszeit liegt im Durchschnitt bei et­wa 50 Stunden. Chlor­ta­li­don wird haupt­säch­lich im Urin und größtenteils in unveränderter Form ausgeschieden.

Akute Toxizität
Siehe Abschnitt 4.9.

Chronische Toxizität
Metoprolol: Untersuchungen zur chronischen Toxizität an ver­schie­de­nen Tierspezies erbrachten keine Hinweise auf substanzbedingte toxische Effekte.

Chlor­ta­li­don: Es liegen keine Untersuchungen vor.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial
Metoprolol: Es liegen Ergebnisse von Kanzerogenitätsstudien an Ratten und Mäusen vor, aus denen sich kein tumorerzeugendes Potenzial ableiten lässt.
Metoprolol wurde kei­ner ausführlichen Mutagenitätsprüfung unterzogen; bisherige Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes Potenzial.

Chlor­ta­li­don: Es liegen keine Untersuchungen zu tumorerzeugendem Potenzial vor.
Es liegen keine Untersuchungen auf ein mutagenes Potenzial vor.

Repro­duktionstoxizität
Metoprolol: Die präklinischen Daten aus den üblichen Studien zur Mutagenität und Kanzerogenität deuten auf kein Gefährdungspotential für den Men­schen hin. Untersuchungen an zwei Tierspezies (Ratte und Ka­nin­chen) haben keine Hinweise auf teratogene Eigenschaften von Metoprolol ergeben.
Chlor­ta­li­don: Repro­duktionstoxikologische Untersuchungen an Ratten, Mäusen, Ka­nin­chen und Hamstern haben keine Hinweise auf ein teratogenes Potential ergeben.
Für Chlor­ta­li­don liegen unzureichende Er­fahrungen für die Anwendung bei Schwangeren vor. Eine Studie mit 20 in der Frühschwangerschaft exponierten Frauen hat Anhaltspunkte für ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko ergeben. Chlor­ta­li­don kann beim Feten/Neugeborenen Gelbsucht und Throm­bo­zyto­pe­nie hervorrufen.
Chlor­ta­li­don geht in die Muttermilch über. Eine diuretische Wirkung ist beim gestillten Säugling be­ob­ach­tet worden. Es be­steht die Möglichkeit ei­ner Laktationshemmung.
Kombination: Die Kombination Ate­no­lol/Chlor­ta­li­don zeigte beim Ka­nin­chen ab ei­ner Dosis von 8+2 mg/kg/Tag em­bryole­tale Wirkungen.

Cal­cium­hy­dro­gen­phos­phat-Di­hy­drat
Acryl­säu­re­ethyl­ester-Meth­acryl­säu­re­me­thyl­ester (30:70)-Co­po­ly­me­ri­sat (Eu­dra­git NE30 D)
Hypro­mel­lo­se
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Gly­ce­rol(-pal­mi­tat,-stea­rat)-Gly­ce­rol-Ge­misch (Pre­ci­rol-Pul­ver)
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid
Carboxy­me­thyl­stär­ke-Na­tri­um (Typ A) (Ph.Eur.)
Tal­kum
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph.Eur.) [pflanz­lich]
Ti­tan­di­oxid (E171)
Ma­cro­gol­gly­ce­rol­hy­dro­xy­ste­a­rat (Ph.Eur.)
Ei­sen­oxid rot (E172)

Nicht zutreffend.

4 Jahre

Nicht über 25 °C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuch­tigkeit zu schützen.

Blisterpackungen mit
30 Re­tard­ta­blet­ten
50 Re­tard­ta­blet­ten
100 Re­tard­ta­blet­ten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.