Differin^® 0,1% Gel

Zur äußerlichen Anwendung bei Akne vul­ga­ris im Gesicht, wenn Komedonen, Papeln, Pusteln vorhanden sind.

Dosierung
Das Gel wird einmal täglich nach der Reinigung der Haut, am besten vor dem Zubettgehen, dünn auf die betroffenen Hautpartien aufgetragen.

Die klinische Besserung wird in ei­nem Zeitraum von 4 bis 8 Wochen sichtbar und setzt sich während der wei­te­ren Be­handlung fort. Ausreichende klinische Er­fahrungen liegen bis zu 12 Wochen Be­hand­lungs­dauer vor.

Die Be­hand­lungs­dauer sollte in Abhängigkeit vom Krankheitsbild festgelegt werden.

Bei Patienten, bei denen eine Therapie kurzfristig unterbrochen bzw. die Anwendungshäufigkeit verringert wurde, sollte dann mit der Therapie wieder begonnen bzw. die Ap­pli­kationsfrequenz wieder erhöht werden, wenn die Gründe für die vorhergenannten Maßnahmen entfallen.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Differin bei Kindern im Alter unter 12 Jahren ist bisher noch nicht untersucht worden.

Art der Anwendung
Differin ist nur zur äußerlichen Anwendung bestimmt.

Vor dem Auftragen von Differin die Haut reinigen und gründlich abtrocknen.
Das Gel mit dem Finger dünn auf die betroffenen Hautpartien auftragen.

• Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6)

• Frauen, die eine Schwangerschaft planen

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

• Rissige, abgeschürfte Haut, bei aku­ter Dermatitis und bei Ek­zemen

• Schwere Verlaufsformen der Akne vul­ga­ris und sekundäre Akneformen, wie z. B. Chlorakne, da die Wirk­samkeit und Verträglichkeit hierbei nicht untersucht wurden

Differin sollte nicht mit Augen, Mund, Nasenwinkeln, Schleimhäuten oder offenen Wunden in Kontakt gebracht werden. Bei versehentlichem Kontakt der Augen mit Differin sollten diese mit lauwarmem Was­ser gespült werden. Differin sollte weder auf geschädigte Haut (z. B. Schnitte und Abschürfungen) noch auf einen Sonnenbrand oder ekzematöse Haut aufgetragen werden.

Umfangreiche Studien an Tieren und Men­schen haben gezeigt, dass Ada­pa­len weder über phototoxische noch photoallergische Eigenschaften verfügt. Ada­pa­len ist praktisch stabil ge­genüber Sauer­stoff und Luft und chemisch nicht reaktiv. Er­fahrungen mit Ada­pa­len nach längerem Sonnenbad oder Bestrahlung mit UV-Licht liegen jedoch nicht vor; daher sollte Sonnenbaden und UV-Bestrahlung während der Anwendung von Differin unterbleiben.

Beim Auftreten von Reaktionen, die auf eine Über­emp­find­lich­keit ge­gen einen der Be­stand­tei­le hindeuten, oder bei schweren Irritationen sollte die Anwendung von Differin abgebrochen werden.
Sollte der Grad der lokalen Irritation dies rechtfertigen, sollte der Patient angewiesen werden, das Arzneimit­tel seltener anzuwenden, die Be­handlung bis zum Abklingen der Symptome zu unterbrechen oder die Anwendung von Differin vollständig zu beenden.
Pro­py­len­gly­col (E 1520) kann Hautreizungen hervorrufen. Methyl-4-hy­dro­xy­ben­zo­at (E 218) kann Über­emp­find­lich­keitsreaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen.

Da Differin lokale Rei­zun­gen hervorrufen kann, ist bei gleichzeitiger Anwendung von abrasiven Reini­gern, stark austrocknenden Sub­stan­zen oder reizend wirkenden Produkten eine Verstärkung der Hautreizung möglich.

Die kombinierte Anwendung von Differin und Ben­zo­yl­per­oxid-Gel (10 %), Clin­da­my­cin- bzw. Ery­thro­my­cin-Lö­sung (1 % bzw. 4 %) wurde in klinisch-experimentellen Studien überprüft. Bezüglich des kumulativen Reizindexes wurden diese drei Kombinationen als nicht irritierend klassifiziert.

Die systemische Resorption von Ada­pa­len nach Anwendung auf der Haut ist gering. Daher ist eine Wechselwirkung mit systemisch wirkenden Arzneimit­teln unwahrscheinlich.

Kinder und Jugendliche
Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Die orale Anwendung von Retinoiden verursacht kongenitale Fehlbildungen. Bei bestimmungsgemäßer Anwendung wird bei topisch verabreichten Retinoiden generell angenommen, dass es aufgrund minimaler dermaler Absorption zu ei­ner nied­rigen systemischen Exposition kommt. Es kann jedoch individuelle Faktoren geben (z. B. verletzte Hautbarriere, übermä­ßi­ger Gebrauch), die zu ei­ner erhöhten systemischen Exposition beitragen kön­nen.

Schwangerschaft
Differin ist in der Schwangerschaft und bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).
Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Er­fahrungen mit der topischen Anwendung von Ada­pa­len bei Schwangeren vor. Die wenigen verfügbaren Daten weisen jedoch nicht auf schädliche Auswirkungen auf die Schwangerschaft oder auf die Gesundheit des Fötus in der Frühschwangerschaft hin.

Wird das Arzneimit­tel während der Schwangerschaft an­ge­wendet oder wird die Patientin während der Anwendung dieses Arzneimit­tels schwanger, muss die Be­handlung abgebrochen werden.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Ada­pa­len in die Muttermilch übergeht. Es wird aber angenommen, dass Ada­pa­len keine Auswirkungen auf das gestillte Neugeborene/Kind hat, weil die systemische Exposition der stillenden Frau ge­genüber Ada­pa­len vernachlässigbar ist.

Differin kann während der Stillzeit an­ge­wendet werden. Um eine Exposition des Säuglings durch direkten Kontakt zu vermeiden, sollte Differin nicht auf die Brust aufgetragen werden.

Fertilität
Es liegen keine Daten vor.

Nicht zutreffend.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Differin kann die folgenden Nebenwirkungen verursachen:

* Daten aus der Überwachung des Arzneimit­tels im Anschluss an das Inverkehrbringen
** In den meisten Fällen handelte es sich bei „verbrennungsähnliche Reaktion an der Anwendungsstelle“ um oberflächliche verbrennungsähnliche Reaktionen; es wurden jedoch auch Fälle mit verbrennungsähnlichen Reaktionen zweiten Gra­des beschrieben.

Bei mit­telstarken lokalen Nebenwirkungen kann die Anwendungshäufigkeit von Differin 2 Wochen lang auf jeden zweiten Tag re­du­ziert werden. Gegebenenfalls sollte Differin bis zum Abklingen der Symptome auch vorübergehend abgesetzt werden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Differin ist nur für die äußerliche Anwendung bestimmt. Eine mehrmals tägliche Anwendung verbessert den therapeutischen Erfolg nicht, dage­gen kön­nen eine ausgeprägte Rötung und Schuppung der Haut auftreten. Die Symptome sind reversibel.

Die aku­te orale Toxizität von Differin 0,1% Gel bei Mäusen ist größer als 10 ml/kg Körpergewicht (ent­sprechend 10 mg/kg Ada­pa­len). Auch wenn versehentlich nur eine kleine Men­ge des Arzneimit­tels verschluckt wurde, sollte dennoch eine geeignete Methode zur Magenentleerung vorgenommen werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Aknemit­tel, Retinoide zur topischen Anwendung bei Akne, ATC-Code: D10AD03

Ada­pa­len ist eine wirksame, chemisch stabile, retinoidähnliche Substanz mit zusätzlichen antientzündlichen Eigenschaften. Wie Tre­ti­noin lagert es sich an spezielle Zellkern-Re­zep­tor­en an, im Unterschied zu Tre­ti­noin jedoch nicht an zelluläre Rezeptorproteine, die sich außerhalb des Zellkerns befinden.

Ada­pa­len wirkt nach topischer Ap­pli­kation in ei­nem experimentellen Akne-Tiermodell (Rhinomaus) komedolytisch. Die Rhinomaus ist durch das zahlreiche Auftreten komedo-ähnlicher Strukturen in der Haut charakterisiert.

Ada­pa­len beeinflusst ebenfalls eine abnormale epidermale Differenzierung und Ke­ra­tinisierung; beide spielen in der Pathogenese der Akne eine wesentliche Rolle. Ada­pa­len nor­ma­li­siert die Kohäsion der follikulären Epithelzellen und vermindert dadurch die Bildung von Mi­krokomedonen.

Ada­pa­len wirkt in Standard-Entzündungsmodellen sowohl in vitro als auch in vivo (Arachidonsäure-induziertes Ohrödem/Maus; Cro­tonöl-induziertes Ohrödem/Ratte) stärker antientzündlich als Referenzretinoide (Tre­ti­noin, Iso­tre­ti­no­in, Etretinat). Die Wirkungsweise be­steht in ei­ner Hemmung der zielgerichteten (chemotaktischen) und der ungerichteten (chemokinetischen) Bewegung hu­maner polymorphkerni­ger Leukozyten auf entzündliche, chemische Stimuli sowie in der Hemmung des Lipoxygenasemetabolismus der Arachidonsäure mit der Bildung von Entzündungsmediatoren.

Ada­pa­len unterscheidet sich pharmakologisch von den meisten nicht­ste­ro­ida­len Entzündungshemmern (wie z. B. Na­pro­xen) und auch von Tre­ti­noin, die in den Entzündungsmodellen entweder unwirksam oder nur schwach wirksam sind.

Resorption
Nach Ap­pli­kation ei­ner Gel-Formulierung mit 0,1 % Ada­pa­len ist die systemische Ada­pa­len-Resorption über die Haut beim Men­schen gering. In klinischen Studien blieben die Plasmaspiegel nach Mehrfachapplikation unterhalb der Nachweisgrenze von > 0,15 ng/ml, geringe Men­gen (maximal 0,06 % der applizierten Men­ge) fanden sich im Harn bzw. Stuhl.

Biotransformation
Die Hauptmetabolisierungsschritte sind vornehmlich O-Deme­thylierung, Hy­dro­xylierung und Konjugation. Ada­pa­len wird haupt­säch­lich durch die Galle ausgeschieden.

Große Men­gen Ada­pa­len rufen nach oraler Ver­ab­rei­chung keine unerwünschten neurologischen, kardiovaskulären oder respiratorischen Effekte hervor.

Die orale Gabe von Ada­pa­len bei Ratten und Ka­nin­chen in relativ hoher Dosierung (25 mg/kg KG/Tag oder höher, ent­sprechend der 625‑fachen maximal zu erwartenden täglichen Dosis für eine Frau von 50 kg) induzierte bei beiden Tierarten ein geringes Auftreten fötaler Missbildungen. Nach oraler Gabe von 5 mg/kg KG/Tag (ent­sprechend der 125‑fachen maximal zu erwartenden klinischen Dosis) wurden keine Missbildungen des Fötus festgestellt.

Auch nach topischer Ap­pli­kation wurden an Ratten und Ka­nin­chen em­bryotoxische Untersuchungen durchgeführt. Sie ergaben eine mindestens 35- bis 120‑fach hö­he­re Ada­pa­len-Kon­zen­tra­tion im Plasma im Vergleich zum klinischen Gebrauch.

Bei diesen Plasmaspiegeln wurde beim Tier eine geringe Zunahme von Föten mit zusätzlichen Rippen- oder Wirbelzahlen be­ob­ach­tet, schwerwiegende Missbildungen traten aber nicht auf. Es wurde gezeigt, dass das Vorhandensein ei­ner erhöhten Rippenzahl bei Ratten kei­nerlei Auswirkungen auf die nachfolgende Entwicklung oder Repro­duktionsfähigkeit der Nachkommen hatte.

Es sollte betont werden, dass die systemische Aufnahme von Ada­pa­len nach ähnlicher oraler oder kutaner Dosierung vergleichbar ist.

Für oral an­ge­wendete Retinoide (Etretinat, Iso­tre­ti­no­in) ist bekannt, dass die minimale teratogene Dosis für den Men­schen deutlich nied­ri­ger liegen kann als für die hier verwendeten Tierspezies.

Auch wurden starke individuelle Schwan­kun­gen bei Plasmaspiegeln für trächtige Tiere beschrieben.

Die Gefährdung des menschlichen Embryos durch die topische Anwendung von Differin bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter ist, auch im Hinblick auf die geringe systemische Absorption, als gering einzustufen.

In Tierstudien an Ka­nin­chen (bis 6 Monate) und an Mäusen (bis 2 Jahre) wurde Ada­pa­len nach topischer Ap­pli­kation gut vertragen. Die wesentlichen toxikologischen Störungen nach oraler Ap­pli­kation beim Tier lassen sich mit ei­ner Vi­ta­min-A-Hypervitaminose erklären; es handelt sich um Störungen im Knochenstoffwechsel, eine Erhöhung der alkalischen Phos­phatase und leichte An­ämien. Ada­pa­len erwies sich als nicht mutagen.

In Langzeitstudien mit Mäusen und Ratten kam es nicht zu ei­ner Erhöhung der Tumorraten, die für den Men­schen eine Relevanz besitzen.

Methyl-4-hy­dro­xy­ben­zo­at (Ph.Eur.) (E 218)
Phen­oxy­etha­nol (Ph.Eur.)
Pro­py­len­gly­col (E 1520)
Na­tri­um­ede­tat (Ph.Eur.)
Car­bo­mer
Po­lo­xa­mer 182
Ge­rei­nig­tes Was­ser
Na­tri­um­hy­dro­xid

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Nicht über 25 °C lagern.
Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren.

Plastiktuben aus Poly­ethy­len geringer Dich­te (LDPE) und ei­nem wei­ßen Schraubverschluss aus Polypropylen (PP).
Packungsgrößen: Packungen zu 25 g bzw. 50 g Gel. Doppelpackungen zu 2 x 50 g Gel.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.