Arixtra 10 mg/0,8 ml Injektionslösung, Fertigspritze

Therapie von Erwachsenen mit tiefen Ve­nen­throm­bo­sen (TVT). Therapie von Lungenembolien (LE), außer bei hämodynamisch instabilen Patienten oder Patienten, die ei­ner Thrombolyse oder ei­ner pulmonalen Embolektomie bedürfen.

Dosierung
Die empfohlene Dosierung von Fon­da­pa­ri­nux beträgt einmal täglich 7,5 mg (Patienten mit ei­nem Körpergewicht ≥ 50 kg, ≤ 100 kg), appliziert als subkutane In­jektion. Für Patienten mit ei­nem Körpergewicht < 50 kg beträgt die empfohlene Dosierung einmal täglich 5 mg und für Patienten mit ei­nem Körpergewicht > 100 kg einmal täglich 10 mg.

Die Be­handlung sollte mindestens 5 Tage durchgeführt und so lange fortgesetzt werden, bis eine aus­reichende orale Antikoagulation erreicht worden ist (In­ter­na­tio­nal Normalised Ratio (INR) 2-3). Eine be­glei­ten­de orale Antikoagulation sollte so früh wie möglich eingeleitet werden, üblicherweise innerhalb von 72 Stunden. Die durchschnittliche Be­hand­lungs­dauer in den klinischen Studien betrug 7 Tage, und die klinische Er­fahrung mit ei­ner Therapie länger als 10 Tage ist limitiert.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten - Eine Dosis­an­pas­sung ist nicht notwendig. Bei Patienten ≥ 75 Jahre sollte Fon­da­pa­ri­nux mit Vorsicht an­ge­wendet werden, da die Nierenfunktion mit steigendem Alter abnimmt (siehe Abschnitt 4.4).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung - Bei Patienten mit mit­telgradiger Nierenfunktionseinschränkung muss Fon­da­pa­ri­nux mit Vorsicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Es gibt keine Er­fahrungen in der Subgruppe der Patienten mit ei­nem Körpergewicht über 100 kg und gleichzeitiger mit­telgradiger Nierenfunktionseinschränkung (Krea­tinin-Clearance: 30-50 ml/min). Auf Ba­sis pharmakokinetischer Modelle kann in dieser Subgruppe nach ei­ner initialen Tagesdosis von 10 mg eine Reduktion der wei­te­ren Tagesdosen auf 7,5 mg einmal täglich erwogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Krea­tinin-Clearance < 30 ml/min) darf Fon­da­pa­ri­nux nicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Le­ber­funk­tions­stö­run­gen - Bei Patienten mit leichter oder mit­telgradiger Le­berfunktionsstörung sind keine Dosis­an­pas­sun­gen erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung muss Fon­da­pa­ri­nux mit Vorsicht an­ge­wendet werden, da diese Patientengruppe nicht in Studien untersucht wurde (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Pädiatrische Patienten - Fon­da­pa­ri­nux wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern unter 17 Jahren aufgrund begrenzter Daten zur Unbedenklichkeit und Wirk­samkeit (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Art der Anwendung
Fon­da­pa­ri­nux wird durch tiefe subkutane In­jektion am liegenden Patienten an­ge­wendet. Die In­jektionsstelle sollte wechseln zwischen der linken und rechten anterolateralen oder der linken und rechten posterolateralen Bauchwand. Um eine vollständige Entnahme des Arzneimit­tels aus der Fertigspritze zu gewährleisten, sollte die Luftblase in der Spritze vor der In­jektion nicht entfernt werden. Die In­jektionsnadel wird in ihrer ganzen Länge senkrecht in eine Hautfalte, die zwischen Daumen und Zeigefinger festgehalten wird, eingeführt. Die Hautfalte sollte während der In­jektion festgehalten und der Stempel vollständig heruntergedrückt werden.

Für zusätzliche Hinweise für die Handhabung und Entsorgung siehe Abschnitt 6.6.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le,

• aktive klinisch relevante Blutungen,

• aku­te bakterielle Endokarditis,

• schwere Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Krea­tinin-Clearance < 30 ml/min).

Fon­da­pa­ri­nux ist nur zur subkutanen Anwendung vorgesehen. Nicht intramuskulär injizieren.

Es liegen begrenzte Er­fahrungen mit Fon­da­pa­ri­nux bei der Therapie hämodynamisch instabiler Patienten vor. Es gibt keine Er­fahrungen bei Patienten, die ei­ner Thrombolyse, Embolektomie oder des Einsatzes ei­nes Vena-cava-Filters bedürfen.

Hämorrhagien
Fon­da­pa­ri­nux muss mit Vorsicht bei Patienten an­ge­wendet werden, die ein erhöhtes Blu­tungs­ri­si­ko aufweisen, wie beispielsweise Patienten mit angeborenen oder erworbenen Ge­rin­nungs­störungen (z. B. Thrombozytenzahl < 50.000/Mikroliter), aktiven Magen-Darm-Geschwüren und kurz zurückliegender in­tra­kra­ni­el­ler Blutung oder kurz zurückliegenden operativen Eingriffen am Gehirn, am Rückenmark oder am Auge sowie bei speziellen Patientengruppen wie im Folgenden aufgeführt.

Wie auch andere Antikoagulanzien muss Fon­da­pa­ri­nux mit Vorsicht bei Patienten mit kürzlich zurückliegender Operation (< 3 Tage) an­ge­wendet werden und nur, wenn die Hämostase eingesetzt hat.

Arzneimit­tel, die das Blu­tungs­ri­si­ko erhöhen kön­nen, dürfen nicht gleichzeitig mit Fon­da­pa­ri­nux an­ge­wendet werden. Zu diesen Arzneimit­teln gehören Desirudin, Fibrinolytika, GP Iib/IIIa Rezeptor-Antagonisten, He­pa­rine, He­pa­rinoide oder niedermolekulare He­pa­rine (NMH). Wenn während der Be­handlung ei­ner venösen Thromboembolie (VTE) eine gleichzeitige Gabe von Vi­ta­min-K-Antagonisten erforderlich ist, müssen die Angaben in Abschnitt 4.5 beachtet werden. Thrombozytenfunktionshemmer (Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re, Clo­pi­do­grel, Di­py­ri­da­mol, Sulfinpyrazon oder Ti­clo­pi­din) und nicht-steroidale Entzündungshemmer (NSAIDs) müssen mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Wenn eine gleichzeitige Anwendung erforderlich ist, ist eine engmaschige Überwachung erforderlich.

Spinal-/Epiduralanästhesie
Bei Patienten, die Fon­da­pa­ri­nux zur Therapie ei­ner venösen Thromboembolie erhalten, sollten, anders als in der Prophylaxe, spi­nale/epidurale Anästhesieverfahren bei ei­nem möglichen chirurgischen Eingriff nicht an­ge­wendet werden.

Ältere Patienten
Die ältere Bevölkerung hat ein erhöhtes Blu­tungs­ri­si­ko. Da in der Regel mit zunehmendem Alter die Nierenfunktion abnimmt, kön­nen ältere Patienten eine re­du­zierte Elimination und eine verlängerte Wirkung von Fon­da­pa­ri­nux aufweisen (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten, die die empfohlene Dosis Fon­da­pa­ri­nux zur Be­handlung der TVT und LE erhielten, betrug die Inzidenz von Blutungen in den Altersgruppen: unter 65 Jahre 3,0%, 65 – 75 Jahre 4,5%, über 75 Jahre 6,5%. Die ent­sprechenden Inzidenzen bei Patienten, die die empfohlene Eno­xa­pa­rindosis zur Be­handlung der TVT erhielten, betrugen 2,5%, 3,6% und 8,3% und die Inzidenzen der mit der empfohlenen Dosis UFH behandelten Patienten mit LE lagen bei 5,5%, 6,6% und 7,4%. Fon­da­pa­ri­nux darf daher bei älteren Patienten nur mit Vorsicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit nied­rigem Körpergewicht
Bei Patienten mit ei­nem Körpergewicht < 50 kg sind die klinischen Er­fahrungen mit Fon­da­pa­ri­nux limitiert. Deshalb sollte Fon­da­pa­ri­nux in der Dosierung 5 mg einmal täglich bei diesen Patienten mit Vorsicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen
Das Risiko von Blutungen erhöht sich mit zunehmender Nierenfunktionseinschränkung. Fon­da­pa­ri­nux wird haupt­säch­lich über die Nieren ausgeschieden. Bei Patienten, die die empfohlene Dosis Fon­da­pa­ri­nux zur Be­handlung der TVT und LE erhielten, betrug die Inzidenz von Blutungen bei normaler Nierenfunktion 3,0% (34/1.132), bei leichter Nierenfunktionseinschränkung 4,4% (32/733), bei mit­telgradiger Nierenfunktionseinschränkung 6,6% (21/318) und bei schwerer Nierenfunktionseinschränkung 14,5% (8/55). Die ent­sprechenden Inzidenzen bei Patienten, die die empfohlene Eno­xa­pa­rindosis zur Be­handlung der TVT erhielten, betrugen 2,3% (13/559), 4,6% (17/368), 9,7% (14/145) und 11,1% (2/18) und die Inzidenzen bei Patienten mit LE, die mit der empfohlenen Dosis UFH behandelt wurden, lagen bei 6,9% (36/523), 3,1% (11/352), 11,1% (18/162) und 10,7% (3/28).

Fon­da­pa­ri­nux ist kon­tra­in­di­ziert bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionseinschränkung (Krea­tinin-Clearance < 30 ml/min) und darf bei Patienten mit mit­telgradiger Nierenfunktionseinschränkung (Krea­tinin-Clearance 30 – 50 ml/min) nur mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Die Be­hand­lungs­dauer sollte nicht die in den klinischen Studien untersuchte Zeitdauer überschreiten (im Durchschnitt 7 Tage, siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2).

Es gibt keine Er­fahrungen in der Subgruppe der Patienten mit ei­nem Körpergewicht über 100 kg und gleichzeitiger mit­telgradiger Nierenfunktionseinschränkung (Krea­tinin-Clearance 30-50 ml/min). Auf Ba­sis pharmakokinetischer Modelle kann in dieser Subgruppe nach ei­ner initialen Tagesdosis von 10 mg eine Reduktion der wei­te­ren Tagesdosen auf 7,5 mg einmal täglich erwogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Schwere Le­ber­funk­tions­stö­run­gen
Die Anwendung von Fon­da­pa­ri­nux muss mit Vorsicht erfolgen, da es zu ei­nem erhöhten Blu­tungs­ri­si­ko auf Grund ei­nes Mangels von Ge­rin­nungs­fak­toren bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Le­berfunktion kommen kann (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit He­pa­rin-induzierter Throm­bo­zyto­pe­nie
Fon­da­pa­ri­nux sollte bei Patienten mit ei­ner HIT in der Vorgeschichte mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Fon­da­pa­ri­nux bei Patienten mit HIT Typ II ist formell nicht untersucht worden. Fon­da­pa­ri­nux bindet nicht an Plättchenfak­tor 4 und zeigt für gewöhnlich keine Kreuzreaktion mit Seren von Patienten mit He­pa­rin-induzierter Throm­bo­zyto­pe­nie (HIT) Typ II. Allerdings wurden seltene Spontanberichte ei­ner HIT bei Patienten, die mit Fon­da­pa­ri­nux behandelt wurden, erhalten.

Latex-Allergie
Der Nadelschutz der Fertigspritze enthält Na­tur­kaut­schuk, der bei ge­genüber Latex empfindlich re­agierenden Personen allergische Reaktionen auslösen kann.

Das Blu­tungs­ri­si­ko erhöht sich bei gleichzeitiger Anwendung von Fon­da­pa­ri­nux und Arzneimit­teln, die zu ei­ner verstärkten Blu­tungs­nei­gung führen kön­nen (siehe Abschnitt 4.4).

In klinischen Studien, die mit Fon­da­pa­ri­nux durchgeführt wurden, kam es zu keinen pharmakokinetischen Interaktionen von oralen Antikoagulanzien (War­farin) mit Fon­da­pa­ri­nux. In Interaktionsstudien kam es bei ei­ner Dosierung von 10 mg zu kei­ner Beeinflussung der INR-Werte von War­farin.

Thrombozytenfunktionshemmer (Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re), nicht-steroidale Entzündungshemmer (Pi­ro­xi­cam) und Di­go­xin beeinflussen die Pharmakokinetik von Fon­da­pa­ri­nux nicht. In Interaktionsstudien mit ei­ner Dosierung von 10 mg wurde unter Acetysalicylsäure oder Pi­ro­xi­cam weder die Blu­tungs­zeit beeinflusst, noch kam es zu Änderungen der Pharmakokinetik von Di­go­xin im Steady State.

Schwangerschaft
Es liegen keine klinischen Er­fahrungen bei Schwangeren vor. In den durchgeführten Tierstudien wurden die Muttertiere nicht aus­reichend exponiert. Daher sind die Ergebnisse hinsichtlich der Wirkung von Fon­da­pa­ri­nux auf Schwangerschaft, em­bryonale/fe­tale Entwicklung, Geburt und postnatale Entwicklung nicht aussagekräftig. Fon­da­pa­ri­nux sollte daher während der Schwangerschaft nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung an­ge­wendet werden.

Stillzeit
Fon­da­pa­ri­nux geht bei Ratten in die Muttermilch über. Es ist nicht bekannt, ob Fon­da­pa­ri­nux beim Men­schen in die Muttermilch übergeht. Die Anwendung von Fon­da­pa­ri­nux während der Stillzeit wird nicht empfohlen. Eine Resorption nach oraler Aufnahme von Fon­da­pa­ri­nux durch den Säugling ist jedoch unwahrscheinlich.

Fertilität
Es liegen keine Daten vor zur Auswirkung von Fon­da­pa­ri­nux auf die menschliche Fertilität. Tierstudien zeigen keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Die unter Fon­da­pa­ri­nux am häufigsten berichteten schweren unerwünschten Arzneimit­telwirkungen sind Blu­tungs­kom­pli­ka­tio­nen (an ver­schie­de­nen Stellen einschließlich seltene Fälle von in­tra­kra­ni­el­len/intraze­re­bralen und retroperitonealen Blutungen). Daher sollte Fon­da­pa­ri­nux bei Patienten, die ein erhöhtes Blu­tungs­ri­si­ko haben, mit Vorsicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Sicherheit von Fon­da­pa­ri­nux wurde untersucht bei:

• 3.595 Patienten, die sich ei­nem größeren orthopädischen Eingriff an den unteren Ex­tre­mi­tä­ten unterziehen mussten und bis zu 9 Tage lang behandelt wurden (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml und Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)

• 327 Patienten nach Hüftfraktur-Operationen, die nach ei­ner initialen Prophylaxe von 1 Woche wei­te­re 3 Wochen behandelt wurden (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml und Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)

• 1.407 Patienten, die sich ei­nem abdominalen Eingriff unterziehen mussten und bis zu 9 Tage lang behandelt wurden (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml und Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)

• 425 internistischen Patienten mit ei­nem Risiko für thromboembolische Kom­plikationen, die bis zu 14 Tage lang behandelt wurden (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml und Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)

• 10.057 Patienten, die wegen ei­ner instabilen Angina pectoris (IA) oder ei­nes aktuen Koronarsyndroms (ACS) in Form ei­nes Myo­kard­infarkts ohne ST-Strecken-Hebung (NSTEMI) behandelt wurden (Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)

• 6.036 Patienten, die wegen ei­nes ACS in Form ei­nes Myo­kard­infarkts mit Strecken-Hebung (STEMI) behandelt wurden (Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)

• 2.517 Patienten, die wegen venöser Thromboembolie behandelt wurden und Fon­da­pa­ri­nux durchschnittlich 7 Tage lang erhielten (Arixtra 5 mg/0,4 ml, Arixtra 7,5 mg/0,6 ml und Arixtra 10 mg/0,8 ml.

Diese Nebenwirkungen sollten vor dem Hintergrund des chirurgischen oder internistischen Zusammenhangs interpretiert werden. Das Profil unerwünschter Er­eignisse, das im ACS-Studienprogramm berichtet wurde, ist mit den Arzneimit­tel-bedingten Nebenwirkungen, die für die VTE-Prophylaxe identifiziert wurden, konsistent.

Die Nebenwirkungen werden im Folgenden nach Systemor­ganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000).

⁽¹⁾ NPN steht für Non-Pro­te­in-Nitrogen wie z. B. Harn, Harnsäure, Ami­no­säu­ren etc.
* Bei hö­he­ren Dosierungen von 5 mg/0,4 ml, 7,5 mg/0,6 ml und 10 mg/0,8 ml aufgetretene unerwünschte Arzneimit­telwirkungen

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit von Fon­da­pa­ri­nux bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. In ei­ner offenen, einarmigen, retrospektiven, nicht ran­do­mi­sier­ten, monozentrischen klinischen Studie mit 366 pä­di­atrischen VTE-Patienten, die mit Fon­da­pa­ri­nux behandelt wurden, wurde folgendes Sicherheitsprofil be­ob­ach­tet:
Größere Blutungen gemäß ISTH-Definition (n=7; 1,9%): 1 Patient (0,3%) hatte eine klinisch offensichtliche Blutung, 3 Patienten (0,8%) hatten eine größere Blutung und 3 Patienten (0,8%) hatten eine größere Blutung, die einen chirurgischen Eingriff erforderte. Bei 4 Patienten führten größere Blutungen zu ei­ner Unterbrechung der Be­handlung mit Fon­da­pa­ri­nux, und bei 3 Patienten musste Fon­da­pa­ri­nux abgesetzt werden.
Darüber hinaus hatten 8 Patienten (2,2%) eine offensichtliche Blutung, die durch Ve­rabreichung ei­nes Blutpro­dukts behandelt wurde und die nicht direkt auf die Grund­erkrankung des Patienten zurückzuführen war. Bei 4 Patienten (1,1%) traten Blutungen auf, die einen me­di­zi­ni­schen bzw. chirurgischen Eingriff erforderten. All diese Er­eignisse rechtfertigten entweder eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Be­handlung mit Fon­da­pa­ri­nux, mit Ausnahme von 1 Patienten, bei dem die Maßnahmen im Hinblick auf Fon­da­pa­ri­nux nicht berichtet wurden.
Weitere 65 Patienten (17,8%) berichteten über andere offensichtliche Blu­tungs­er­eig­nis­se bzw. Mens­tru­a­tionsblutungen, die einen Arztbesuch und/oder einen ärztlichen Eingriff erforderten.

Es wurden folgende Nebenwirkungen von besonderem Interesse be­ob­ach­tet (n=189; 51,6%): An­ämie (27%), Throm­bo­zyto­pe­nie (18%), allergische Reaktionen (1%) und Hypokaliämie (14%).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medi zinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Fon­da­pa­ri­nux kann bei hö­he­ren Dosierungen als den empfohlenen zu ei­nem erhöhten Blu­tungs­ri­si­ko führen. Es gibt kein bekanntes Antidot zu Fon­da­pa­ri­nux.

Bei Überdosierungen, die von Blu­tungs­kom­pli­ka­tio­nen begleitet sind, muss die Be­handlung abgebrochen werden und die Blutungsursache ermit­telt werden. Die Einleitung ei­ner geeigneten Be­handlung, wie mechanische Blutstillung, Blutersatz, Frischplasmatransfusionen oder Plasmapherese sollte erwogen werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: antithrombotische Substanz.
ATC Code: B01AX05.

Pharmakodynamische Wirkung

Fon­da­pa­ri­nux ist ein syn­thetisch her­ge­stellter, selektiver In­hi­bi­tor des ak­ti­vierten Faktors X (Xa). Die antithrombotische Ak­ti­vi­tät von Fon­da­pa­ri­nux beruht auf ei­ner Anti­throm­bin III (Anti­throm­bin)-vermit­telten selek­ti­ven Hemmung des Faktors Xa. Durch die selektive Bindung an Anti­throm­bin verstärkt Fon­da­pa­ri­nux (ca. 300fach) die Anti­throm­bin-vermit­telte Inhibierung von Faktor Xa. Die Inhibierung des Faktors Xa bewirkt eine Unterbrechung der Blut­ge­rinnungskaskade und verhindert dadurch sowohl die Throm­binbildung als auch das Thrombuswachstum. Fon­da­pa­ri­nux in­ak­ti­viert nicht Throm­bin (ak­ti­vierter Faktor II) und hat keine Wirkungen auf die Thrombozyten.

In Therapiedosierungen hat Fon­da­pa­ri­nux weder einen klinisch relevanten Einfluss auf Routine-Ge­rinnungstests, wie beispielsweise die ak­ti­vierte par­tielle Thromboplastinzeit (aPTT), die ak­ti­vierte Ge­rinnungszeit (ACT) oder die Pro­throm­bin­zeit (PT)/In­ter­na­tio­nal Normalised Ratio (INR)-Tests im Plasma, noch auf die Blu­tungs­zeit oder die fibrinolytische Ak­ti­vi­tät. Allerdings wurden seltene Spontanberichte ei­ner aPTT-Verlängerung erhalten. Bei hö­he­ren Dosierungen kann eine leichte Verlängerung der aPTT auftreten. In Interaktionsstudien kam es bei ei­ner Dosierung von 10 mg zu kei­ner signifikanten Beeinflussung der antikoagulatorischen Ak­ti­vi­tät von War­farin (INR-Werte).

Fon­da­pa­ri­nux weist für gewöhnlich keine Kreuzreaktivität mit Seren von Patienten mit He­pa­rin-induzierter Throm­bo­zyto­pe­nie (HIT) auf. Allerdings wurden seltene Spontanberichte ei­ner HIT bei Patienten, die mit Fon­da­pa­ri­nux behandelt wurden, erhalten.

Klinische Studien

Das klinische Studienprogramm von Fon­da­pa­ri­nux zur Therapie venöser Thromboembolien war darauf angelegt, die Wirk­samkeit von Fon­da­pa­ri­nux bei der Therapie von tiefen Ve­nen­throm­bo­sen (TVT) und Lungenembolien (LE) nachzuweisen. Insgesamt 4.874 Patienten wurden in kontrollierten klinischen Studien der Phasen II und III untersucht.

Therapie tiefer Ve­nen­throm­bo­sen
In ei­ner ran­do­mi­sier­ten, doppelblinden klinischen Studie bei Patienten mit ei­ner nachgewiesenen aku­ten symptomatischen TVT wurde Fon­da­pa­ri­nux 5 mg (Körpergewicht < 50 kg), 7,5 mg (Körpergewicht ≥ 50 kg, ≤ 100 kg) oder 10 mg (Körpergewicht > 100 kg) s.c. einmal täglich mit Eno­xa­pa­rin-Na­tri­um 1 mg/kg s.c. zwei Mal täglich verglichen. Insgesamt wurden 2.192 Patienten behandelt; in beiden Grup­pen wurden die Patienten für mindestens 5 Tage und bis zu 26 Tagen (im Mittel 7 Tage) behandelt. Beide Be­handlungsgruppen erhielten eine Be­handlung mit ei­nem Vi­ta­min-K-Antagonisten, die üblicherweise innerhalb von 72 Stunden nach der Ap­pli­kation der ersten Studienmedikation begonnen und über 90 ± 7 Tage durchgeführt wurde, wobei durch Dosis­an­pas­sun­gen ein INR-Wert von 2-3 angestrebt wurde. Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt war eine Kombination aus ei­nem gesicherten, symptomatischen, nicht-tödlichen Rezidiv ei­ner VTE und tödlichen VTE bis zum Tag 97. Die Therapie mit Fon­da­pa­ri­nux erwies sich dabei als nicht unterlegen ge­genüber Eno­xa­pa­rin (VTE Raten 3,9% bzw. 4,1%).

Größere Blutungen während der initialen Therapie wurden bei 1,1% der mit Fon­da­pa­ri­nux behandelten Patienten im Vergleich zu 1,2% der mit Eno­xa­pa­rin behandelten Patienten be­ob­ach­tet.

Therapie der Lungenembolie
Eine ran­do­mi­sier­te, offene klinische Studie wurde bei Patienten mit ei­ner nachgewiesenen aku­ten Lungenembolie durchgeführt. Die Di­a­gno­se wurde durch objektive Verfahren (Lungenscan, Pulmonalisangiographie oder Spiral-CT) bestätigt. Patienten, die ei­ner Thrombolyse, ei­ner Embolektomie, ei­nes Vena-cava-Filters bedurften, wurden ausgeschlossen. Randomisierte Patienten durften mit un­fraktioniertem He­pa­rin (UFH) während der Screening-Phase vorbehandelt sein, jedoch wurden Patienten, die mehr als 24 Stunden in therapeutischer Dosierung antikoaguliert wurden oder einen un­kon­trol­lier­ten Blut­hoch­druck hatten, ausgeschlossen. Fon­da­pa­ri­nux 5 mg (Körpergewicht < 50 kg), 7,5 mg (Körpergewicht ≥ 50 kg, ≤ 100 kg) oder 10 mg (Körpergewicht > 100 kg) s.c. einmal täglich wurde mit un­fraktioniertem He­pa­rin (i.v.-Bo­lus von 5.000 I.E. gefolgt von ei­ner kontinuierlichen i.v.-Infusion mit dem Ziel ei­ner 1,5 – 2fachen aPTT-Verlängerung) verglichen. Insgesamt wurden 2.184 Patienten behandelt; in beiden Grup­pen wurden die Patienten für mindestens 5 Tage und bis zu 22 Tagen (im Mittel 7 Tage) behandelt. Beide Be­handlungsgruppen erhielten eine Be­handlung mit ei­nem Vi­ta­min-K-Antagonisten, die üblicherweise innerhalb von 72 Stunden nach der Ap­pli­kation der ersten Studienmedikation begonnen und über 90 ± 7 Tage durchgeführt wurde, wobei durch Dosis­an­pas­sun­gen ein INR-Wert von 2-3 angestrebt wurde. Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt war eine Kombination aus ei­nem gesicherten, symptomatischen, nicht-tödlichen Rezidiv ei­ner VTE und tödlichen VTE bis zum Tag 97. Die Therapie mit Fon­da­pa­ri­nux erwies sich dabei als nicht unterlegen ge­genüber un­fraktioniertem He­pa­rin (VTE Raten 3,8% bzw. 5,0%).

Größere Blutungen während der initialen Therapie wurden bei 1,3% der mit Fon­da­pa­ri­nux behandelten Patienten im Vergleich zu 1,1% der mit un­fraktioniertem He­pa­rin behandelten Patienten be­ob­ach­tet.

Therapie der venösen Thromboembolie (VTE) bei pä­di­atrischen Patienten
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Fon­da­pa­ri­nux bei Kindern und Jugendlichen wurden nicht in prospektiven, ran­do­mi­sier­ten klinischen Studien nachgewiesen (siehe Abschnitt 4.2).

In ei­ner offenen, einarmigen, retrospektiven, nicht ran­do­mi­sier­ten, monozentrischen klinischen Studie wurden 366 pä­di­atrische Patienten fortlaufend mit Fon­da­pa­ri­nux behandelt. Von diesen 366 Patienten wurden 313 Patienten mit diagnostizierter VTE in den Analysesatz für die Wirk­samkeit eingeschlossen. 221 Patienten dieses Analysesatzes wendeten Fon­da­pa­ri­nux über einen Zeitraum von > 14 Tagen und andere Antikoagulanzien über < 33% der gesamten Be­hand­lungs­dauer mit Fon­da­pa­ri­nux an. Die häufigste Art von VTE war eine katheterassoziierte Thrombose (n=179, 48,9%); 86 Patienten hatten eine Thrombose der unteren Ex­tre­mi­tä­ten, 22 Patienten hatten eine ze­re­brale Sinusvenenthrombose und 9 Patienten hatten eine Lungenembolie. Zur Be­handlungseinleitung erhielten die Patienten Fon­da­pa­ri­nux einmal täglich in ei­ner Dosierung von 0,1 mg/kg, wobei die Dosen bei Patienten ab ei­nem Körpergewicht von 20 kg auf die nächste passende Fertigspritze aufgerundet wurden (2,5 mg, 5 mg oder 7,5 mg). Bei Patienten mit ei­nem Gewicht von 10 – 20 kg wurde die Dosierung basierend auf dem Körpergewicht ohne Aufrunden auf die nächste passende Fertigspritze berechnet. Nach der zweiten oder dritten Dosis wurden die Fon­da­pa­ri­nux-Spiegel überwacht, bis die therapeutischen Kon­zen­tra­tio­nen erreicht waren. Zu Beginn wurden die Fon­da­pa­ri­nux-Spiegel wöchentlich überwacht und anschließend in der ambulanten Phase alle 1 – 3 Monate. Die Dosen wurden angepasst, um Fon­da­pa­ri­nux-Spitzenkon­zentrationen im Blut innerhalb des therapeutischen Zielbereichs von 0,5 – 1,0 mg/l zu erreichen. Die Maximaldosis von 7,5 mg/Tag durfte nicht überschritten werden.

Die Patienten erhielten eine initiale mediane Dosis von et­wa 0,1 mg/kg Körpergewicht, was im Körpergewichtsbereich von < 20 kg ei­ner medianen Dosis von 1,37 mg ent­sprach, 2,5 mg im Körpergewichtsbereich von 20 bis < 40 kg, 5 mg im Körpergewichtsbereich von 40 bis < 60 kg und 7,5 mg im Körpergewichtsbereich von ≥ 60 kg. Basierend auf den medianen Werten dauerte es in allen Altersgruppen et­wa 3 Tage, bis die therapeutischen Kon­zen­tra­tio­nen erreicht waren (siehe Abschnitt 5.2). Die mediane Be­hand­lungs­dauer mit Fon­da­pa­ri­nux in der Studie betrug 85,0 Tage (Bereich 1 bis 3.768 Tage).

Die primäre Wirk­samkeit wurde basierend auf dem An­teil der pä­di­atrischen Patienten mit ei­ner vollständigen Auflösung der Blut­ge­rinnsel über einen Zeitraum von bis zu 3 Monaten (± 15 Tage) ge­mes­sen. Tabelle 1 und 2 enthalten eine Zusammenfassung der vollständigen Auflösung von Blut­ge­rinnseln der haupt­säch­lichen VTE der Patienten in Monat 3 nach Altersgruppe und Körpergewichtsbereich.

Tabelle 1. Zusammenfassung der vollständigen Auflösung von Blut­ge­rinnseln der haupt­säch­lichen VTE bis Monat 3 nach Altersgruppe

Tabelle 2. Zusammenfassung der vollständigen Auflösung von Blut­ge­rinnseln der haupt­säch­lichen VTE bis Monat 3 nach Körpergewichtsbereich

Die Pharmakokinetik von Fon­da­pa­ri­nux wurde durch die Fon­da­pa­ri­nux Plasmaspiegel, anhand der Anti-Xa-Ak­ti­vi­tät, ermit­telt. Nur Fon­da­pa­ri­nux kann zur Kalibrierung des Anti-Xa-Assays verwendet werden (die internationalen Standards der He­pa­rine und niedermolekularen He­pa­rine sind hierfür nicht geeignet). Deshalb werden Fon­da­pa­ri­nux-Kon­zen­tra­tio­nen in Milligramm (mg) ausgedrückt.

Resorption
Nach subkutaner Anwendung wird Fon­da­pa­ri­nux vollständig und schnell resorbiert (absolute Bioverfügbarkeit 100%). Nach ei­ner einmaligen subkutanen In­jektion von Fon­da­pa­ri­nux 2,5 mg wird bei jungen, gesunden Probanden eine Peak-Plasmakon­zentration (mittlere C_max = 0,34 mg/l) 2 Stunden nach der Anwendung erreicht. Die halbmaximale Plasmakon­zentration wird nach 25 Minuten erreicht.

Bei älteren gesunden Probanden ist die Pharmakokinetik von Fon­da­pa­ri­nux nach subkutaner Anwendung in ei­nem Bereich von 2-8 mg linear. Nach einmaliger täglicher Dosierung werden Steady-State-Plasma-Spiegel nach 3-4 Tagen mit ei­ner 1,3fachen Erhöhung der C_max und AUC erreicht.

Mittlere (CV %) pharmakokinetische Steady-State-Parameter von Fon­da­pa­ri­nux bei Patienten, die sich ei­ner Hüftersatzoperation unterziehen und Fon­da­pa­ri­nux 2,5 mg einmal täglich erhalten, sind: C_max (mg/l) – 0,39 (31%), T_max (h) – 2,8 (18%) und C_min (mg/l) – 0,14 (56%). Bei Hüftfrakturpatienten in hö­he­rem Alter beträgt die Steady-State-Plasmakon­zentration C_max (mg/l) – 0,50 (32%), C_min (mg/l) ‑ 0,19 (58%).

Bei der Therapie der TVT und LE mit Fon­da­pa­ri­nux 5 mg (Körpergewicht < 50 kg), 7,5 mg (Körpergewicht ≥ 50 kg, ≤ 100 kg) oder 10 mg (Körpergewicht > 100 kg) einmal täglich in körpergewichtsadaptierten Dosierungen ist eine ähnliche Wirk­stoff­konzentration innerhalb der Körpergewichtsgruppen gegeben. Mittlere (CV %) pharmakokinetische Steady-State-Parameter von Fon­da­pa­ri­nux bei Patienten mit ei­ner VTE, die die empfohlene Dosierung von Fon­da­pa­ri­nux einmal täglich erhielten, sind: C_max (mg/l) – 1,41 (23%) T_max (h) – 2,4 (8%) und C_min (mg/l) – 0,52 (45%). Die assoziierten 5. Und 95. Perzentilen für C_max (mg/l) sind 0,97 und 1,92 und für C_min (mg/l) 0,24 und 0,95.

Verteilung
Das Verteilungsvolumen von Fon­da­pa­ri­nux ist begrenzt (7-11 Liter). In vitro bindet Fon­da­pa­ri­nux, abhängig von der Plasmakon­zentration der ent­sprechenden Dosis, mit ei­ner starken spezifischen Affinität an Anti­throm­bin (98,6%-97,0% in dem Kon­zen­tra­tionsbereich von 0,5-2 mg/l). Fon­da­pa­ri­nux bindet nicht signifikant an andere Plas­ma­pro­tei­ne, einschließlich Plättchenfak­tor 4 (PF 4).

Da Fon­da­pa­ri­nux nicht signifikant an andere Plas­ma­pro­tei­ne als Anti­throm­bin bindet, sind keine Wechselwirkungen bezüglich der ge­genseitigen Verdrängung aus der Ei­weißbindung mit anderen Arzneistoffen zu erwarten.

Biotransformation
Obwohl nicht vollständig untersucht, gibt es keine Hinweise darauf, dass Fon­da­pa­ri­nux metabolisiert wird oder dass aktive Metabolite gebildet werden.

Fon­da­pa­ri­nux beeinflusst in vitro nicht das CYP450-Enzymsystem (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A4). Wechselwirkungen von Fon­da­pa­ri­nux in vivo mit anderen Arzneistoffen über eine gemeinsame CYP-Metabolisierung sind demzufolge nicht zu erwarten.

Elimination
Die Eliminationshalbwertszeit (t_½) beträgt et­wa 17 Stunden bei gesunden, jungen Probanden und et­wa 21 Stunden bei gesunden, älteren Probanden. Fon­da­pa­ri­nux wird unverändert über die Nieren
(64-77%) ausgeschieden.

Spezielle Patientengruppen

Pädiatrische Patienten – Studie FDPX-IJS-7001, eine retrospektive Studie mit pä­di­atrischen Patienten, untersuchte die pharmakokinetischen Parameter von Fon­da­pa­ri­nux bei subkutaner Anwendung einmal täglich, ge­mes­sen als Inhibierung der Faktor-Xa-Ak­ti­vi­tät. Bei et­wa 60% der Patienten war im Be­handlungsverlauf keine Dosis­an­pas­sung für das Erreichen der therapeutischen Blutkon­zentration von Fon­da­pa­ri­nux (0,5 – 1,0 mg/l) erforderlich. Bei knapp 20% war eine Dosis­an­pas­sung, bei 11% waren zwei Dosis­an­pas­sun­gen und bei et­wa 10% waren mehr als zwei Dosis­an­pas­sun­gen im Be­handlungsverlauf bis zum Erreichen der therapeutischen Fon­da­pa­ri­nux-Kon­zen­tra­tio­nen erforderlich (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3. Während Studie FDPX-IJS-7001 vorgenommene Dosis­an­pas­sun­gen

Die Pharmakokinetik von Fon­da­pa­ri­nux bei subkutaner Anwendung einmal täglich, ge­mes­sen als Inhibierung der Faktor-Xa-Ak­ti­vi­tät, wurde bei 24 pä­di­atrischen Patienten mit VTE untersucht. Das pä­di­atrische Populations-PK-Modell wurde durch eine Kombination der pä­di­atrischen PK-Daten mit den Daten von Erwachsenen entwickelt. Die vom Populations-PK-Modell vorhergesagte C_maxss und C_minss bei den pä­di­atrischen Patienten ent­sprachen et­wa der C_maxss und C_minss der Erwachsenen, was auf ein geeignetes Dosierungsschema von 0,1 mg/kg/Tag hinweist. Darüber hinaus liegen die bei pä­di­atrischen Patienten be­ob­ach­teten Daten innerhalb des vorhergesagten 95%-Intervalls der Daten Erwachsener, was die Korrektheit der Dosierung von 0,1 mg/kg/Tag bei pä­di­atrischen Patienten zusätzlich belegt.

Ältere Patienten - Die Nierenfunktion kann mit zunehmendem Alter abnehmen. Somit kann die Ausscheidungsfähigkeit von Fon­da­pa­ri­nux bei älteren Patienten re­du­ziert sein. Bei Patienten > 75 Jahre, die nach ei­nem orthopädischen Eingriff einmal täglich Fon­da­pa­ri­nux 2,5 mg erhalten hatten, war die geschätzte Plasmaclearance um den Faktor 1,2-1,4 nied­ri­ger als bei Patienten < 65 Jahre. Ähnliche Werte wurden bei Patienten be­ob­ach­tet, die auf Grund ei­ner TVT und LE behandelt wurden.

Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen - Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance > 80 ml/min) ist die Plasmaclearance bei Patienten mit leichter Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Krea­tinin-Clearance 50-80 ml/min), die nach orthopädischem Eingriff einmal täglich Fon­da­pa­ri­nux 2,5 mg erhalten hatten, um den Faktor 1,2 – 1,4 geringer. Bei Patienten mit mit­telgradiger Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Krea­tinin-Clearance 30-50 ml/min) ist sie im Durchschnitt 2fach geringer. Bei schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Krea­tinin-Clearance < 30 ml/min) ist die Plasmaclearance et­wa 5fach nied­ri­ger als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Die ent­sprechenden Eliminationshalbwertszeiten sind 29 Stunden bei Patienten mit mit­telgradiger und 72 Stunden bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung. Ähnliche Werte wurden bei Patienten be­ob­ach­tet, die auf Grund ei­ner TVT und LE behandelt wurden.

Körpergewicht - Die Plasmaclearance von Fon­da­pa­ri­nux erhöht sich mit dem Körpergewicht (9% Steigerung pro 10 kg Körpergewicht).

Geschlecht - Unter Berücksichtigung des Körpergewichtes wurden keine Unterschiede zwischen den Geschlechtern be­ob­ach­tet.

Herkunft - Klinische Studien zur Ermittlung pharmakokinetischer Unterschiede in ver­schie­de­nen Bevölkerungsgruppen sind bisher nicht durchgeführt worden. Allerdings zeigen Studien mit asi­atischen, gesunden Probanden (Japaner) verglichen mit kaukasischen, gesunden Testpersonen kein verändertes pharmakokinetisches Profil. Ebenso konnten zwischen Patienten mit schwarzer und kaukasischer Herkunft mit größeren orthopädischen Eingriffen keine Unterschiede in der Plasmaclearance gezeigt werden.

Le­ber­funk­tions­stö­run­gen - Nach ei­ner einzelnen subkutanen Dosis von Fon­da­pa­ri­nux bei Patienten mit mit­telgradiger Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh Kategorie B) waren die Gesamt-C_max- und AUC-Werte (d. h. ge­bun­den und unge­bun­den) ge­genüber Patienten mit normaler Le­berfunktion um 22% bzw. 39% re­du­ziert. Die nied­ri­geren Fon­da­pa­ri­nux-Plasmaspiegel wurden ei­ner re­du­zierten Bindung an ATIII infolge nie­dri­gerer ATIII-Plasmakon­zentrationen bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung zugeschrieben, was gleichzeitig zu ei­ner erhöhten renalen Clearance von Fon­da­pa­ri­nux führt. Daher sind bei Patienten mit leichter bis mit­telgradiger Le­berfunktionsstörung unveränderte Kon­zen­tra­tio­nen von unge­bun­denem Fon­da­pa­ri­nux zu erwarten. Basierend auf den pharmakokinetischen Daten ist deshalb keine Dosis­an­pas­sung notwendig.

Die Pharmakokinetik von Fon­da­pa­ri­nux wurde bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Präklinische Daten, die auf den üblichen Studien zur Sicherheitspharmakologie und Genotoxizität beruhen, lassen keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen. Die Untersuchungen der Toxizität nach wiederholter Gabe und der Repro­duktionstoxizität ergaben keine Hinweise auf besondere Risiken, erbrachten jedoch keine adäquate Dokumentation des Sicherheitsbereichs, aufgrund der limitierten Exposition der untersuchten Spezies.

Na­tri­um­chlo­rid
Was­ser für In­jektionszwe­cke
Salz­säu­re
Na­tri­um­hy­dro­xid

Dieses Arzneimit­tel darf nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden, da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt worden sind.

3 Jahre

Nicht über 25 °C lagern. Nicht einfrieren.

Typ-I-Glaskolben mit ei­ner 27 G x 12,7 mm In­jektionsnadel, die von ei­nem Chlorobu­tyl-Elas­to­mer-Stopfen verschlossen werden.

Arixtra 10 mg/0,8 ml ist in Packungsgrößen zu 2, 7, 10 und 20 Fertigspritzen zugelassen. Es gibt zwei Ausführungen der Fertigspritzen:

• eine Fertigspritze mit ei­nem violetten Stempel und ei­nem automatischen Sicherheitssystem

• eine Fertigspritze mit ei­nem violetten Stempel und ei­nem manuellen Sicherheitssystem

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Die subkutane In­jektion wird in gleicher Weise durchgeführt wie mit ei­ner herkömmlichen Spritze.

Paren­te­ra­le Lö­sungen sollten vor der Anwendung auf Partikel und auf Farbveränderungen visuell geprüft werden.

Hinweise zur Selbstinjektion sind in der Pa­ckungs­bei­lage aufgeführt.

Die Nadelschutzsysteme der Arixtra Fertigspritzen wurden konzipiert, um Nadelstichverletzungen zu vermeiden.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen. Das Arzneimit­tel ist zur Einmalanwendung bestimmt.