Terbiderm® 250 mg

Be­handlung von:

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  Durch Dermatophyten verursachte Pilz­in­fek­tio­nen der Finger- und Zehennägel (distal-subunguale Onychomykose). Bei Mischinfektionen der Nägel mit Hefen vom distal-subungualen Typ ist ein Be­handlungsversuch angezeigt.

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  Schwere therapieresistente Pilz­in­fek­tio­nen der Füße (Tinea pedis) und des Körpers (Tinea corporis und Tinea cruris), die durch Dermatophyten verursacht werden und durch eine äußerliche Therapie nicht aus­reichend behandelbar sind.

Hinweise
Im Gegensatz zu lokal an­ge­wendetem Ter­bi­na­fin ist Terbiderm 250 mg bei Hefepilzerkrankungen (Candidose, Pityriasis ver­si­co­lor) der Haut nicht wirksam.

Zur Sicherung der Di­a­gno­se empfiehlt es sich, vor Beginn der Be­handlung mit Terbiderm 250 mg geeignete Haut- bzw. Nagelproben für Labortests (KOH-Präparation, Pilzkultur oder Nagelbiopsie) zu entnehmen.

Dosierung
Täglich 1 Ta­blet­te

Subunguale Onychomykose:
Die Dauer der Be­handlung beträgt in der Regel 3 Monate.

Bei alleinigem Befall der Fingernägel (Onychomykose der Fingernägel) kann eine kürzere Be­hand­lungs­dauer von 6 Wochen aus­reichen.

Bei der Be­handlung von Zehennagelinfektionen (Onychomykose der Zehennägel), insbesondere bei Befall des Großzehennagels, ist in einigen Fällen eine längere Therapiedauer (≥ 6 Monate) angezeigt. Geringes Nagelwachstum (unter 1 mm/Monat) während der ersten 12 Be­handlungswochen ist ein Indiz für die Notwendigkeit ei­ner längeren Therapie. Der optimale klinische Effekt wird erst einige Monate nach der Be­handlung sichtbar, da die gesunden Nägel einige Zeit für das Wachstum benötigen.

Bei Mischinfektionen mit Hefen sollte nur bei Ansprechen der Therapie in den ersten 2 - 3 Wochen (Nachwachsen von gesundem Nagel) die Be­handlung fortgesetzt werden.

Tinea pedis (interdigital, plantar/Mokassin-Typ), Tinea corporis und Tinea cruris:
Die mittlere Be­hand­lungs­dauer beträgt je­weils 4 - 6 Wochen.

Der vollständige Rückgang der Anzeichen und Symptome der Infektion kann erst einige Wochen nach der Be­handlung eintreten.

Weitere Informationen für spezielle Patientengruppen
Patienten mit Er­krankungen der Le­ber
Terbiderm 250 mg ist für Patienten mit chronischen oder aku­ten Le­bererkrankungen kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen
Die Anwendung von Terbiderm 250 mg wurde bei Patienten mit Nierenfunktions­störungen nicht aus­reichend untersucht und wird daher für diese Patientengruppe nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche
Terbiderm 250 mg Ta­blet­ten werden für die Anwendung bei Kindern nicht empfohlen, da nur begrenzte Er­fahrungen vorliegen.

Ältere Patienten
Es gibt keine Hinweise dafür, dass bei älteren Patienten eine andere Dosierung erforderlich ist oder Nebenwirkungen auftreten, die bei jüngeren Patienten nicht festzustellen sind. Terbiderm 250 mg kann ab ei­nem Alter von 65 Jahren in der glei­chen Dosierung wie bei jüngeren Erwachsenen eingenommen werden.

Wenn Terbiderm 250 mg für diese Altersgruppe verschrieben wird, sollte jedoch die Möglichkeit ei­ner be­ste­henden Le­ber- oder Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung bedacht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Art der Anwendung
Die Ta­blet­te wird unzerkaut mit aus­reichend Was­ser eingenommen. Sie sollte vorzugsweise jeden Tag zur glei­chen Zeit eingenommen werden.

Die Einnahme kann vor oder nach den Mahlzeiten erfolgen. Die Bioverfügbarkeit von Ter­bi­na­fin wird durch Nahrungsmit­tel nicht beeinträchtigt.

Die Be­handlungszeit ist abhängig vom Anwendungsgebiet, der Ausdehnung und der Schwere der durch Dermatophyten verursachten Nagelpilzerkrankungen (subunguale Onychomykose).

Bekannte Über­emp­find­lich­keit ge­gen Ter­bi­na­fin oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le von Terbiderm 250 mg.

Terbiderm 250 mg soll nicht an­ge­wendet werden bei Nagelmykosen, bei denen die Na­gel­ver­änderung Folge ei­ner primär bakteriellen Infektion ist.

Terbiderm 250 mg ist kon­tra­in­di­ziert bei Patienten mit chronischen oder aku­ten Le­bererkrankungen.

Er­fahrungen mit der Be­handlung von Al­ko­hol­abhängigen liegen bisher nicht vor.

Le­berfunktion
Terbiderm 250 mg Ta­blet­ten sind bei Patienten mit chronischen oder aku­ten Le­bererkrankungen kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).
Vor der Ve­rordnung von Terbiderm 250 mg sollte eine Bestimmung der Le­ber­funk­tions­wer­te durchgeführt werden, weil Le­bertoxizität bei Patienten mit oder ohne vorbe­ste­hende Le­bererkrankung auftreten kann. Aus diesem Grund wird eine regelmäßige Überwachung durch Le­berfunktionstests (nach 4-6 Wochen Be­hand­lungs­dauer) empfohlen. Terbiderm 250 mg sollte bei ei­ner Erhöhung der Le­ber­funk­tions­wer­te sofort abgesetzt werden.

Bei Patienten, die mit Ter­bi­na­fin-haltigen Ta­blet­ten behandelt wurden, trat in sehr seltenen Fällen schwe­res Le­berversagen auf, das in manchen Fällen zum Tod oder zur Le­ber­trans­plan­tation führte. In der Mehrzahl der Fälle von Le­berversagen hatten die Patienten zur Zeit der Me­di­kation bereits be­ste­hende schwerwiegende systemische Grund­erkrankungen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8).

Patienten, denen Ter­bi­na­fin verschrieben wurde, sollten darauf hingewiesen werden, dass sie unverzüglich ihren Arzt informieren sollten, wenn sie jegliche Anzeichen oder Symptome wie unerklärliche länger anhaltende Übelkeit, Appetitlosigkeit, Gewichtsabnahme, Müdigkeit, Erbrechen, Schmerzen im oberen GI-Trakt, Ikterus, dunklen Urin oder blassen Stuhl feststellen.

Orales Ter­bi­na­fin sollte abgesetzt werden, wenn diese Symptome auftreten und die Le­berfunktionen des betreffenden Patienten sollten sofort untersucht werden, um zu überprüfen, ob eine Le­berfunktionsstörung oder - erkrankung vorliegt.

Dermatologische Effekte
In sehr seltenen Fällen wurden bei Patienten, die Ter­bi­na­fin-haltige Ta­blet­ten einnahmen, schwere Hautreaktionen (z. B. Stevens-Johnson-Syn­drom, toxische epidermale Nekrolyse, Exanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen [DRESS]) berichtet. Im Falle des Auftretens ei­nes fortschreitenden Exanthems muss die Be­handlung mit Terbiderm 250 mg abgebrochen werden.

Terbiderm 250 mg Ta­blet­ten sollten bei Patienten mit vorbe­ste­hen­der Psoriasis oder vorbe­ste­hendem Lupus erythematodes mit Vorsicht an­ge­wendet werden, da nach Markteinführung Fälle und Verschlechterungen von Psoriasis sowie kutanem und systemischem Lupus erythematodes berichtet wurden.

Hämatologische Effekte
Sehr seltene Fälle von Dyskrasie (Neu­tro­pe­nie, Agra­nu­lo­zy­to­se, Throm­bo­zyto­pe­nie, Panzytopenie) wurden bei Patienten, die mit Ter­bi­na­fin-haltigen Ta­blet­ten behandelt wurden, berichtet. Die Ätiologie jeder Blutbildveränderung bei Patienten unter Be­handlung mit Terbiderm 250 mg muss untersucht und eine mögliche Dosis­an­pas­sung der Me­di­kation, einschließlich des Absetzens der Be­handlung mit Terbiderm 250 mg, überdacht werden.

Nierenfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance ≤ 50 ml/min bzw. Serum-Krea­tinin ≥ 300 Mikromol/l bzw. 3 mg/dl) wurde die Anwendung mit Ter­bi­na­fin-haltigen Ta­blet­ten nicht aus­reichend untersucht und wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimit­teln
In-vitro- und In-vivo-Befunde zeigen, dass Ter­bi­na­fin den über CYP2D6, ei­nem Isoenzym des Cytochrom-P450-Systems, vermit­telten Metabolismus hemmt (siehe Abschnitt 4.5).

Terbiderm 250 mg enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Ta­blet­te.

Wirkung anderer Arzneimit­tel auf Ter­bi­na­fin
Bei gleichzeitiger Anwendung von Medikamenten, die den Metabolismus fördern, kann die Plasma-Clearance von Ter­bi­na­fin beschleunigt werden.
Rifampicin erhöhte die Plasma-Clearance von Ter­bi­na­fin um 100%.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimit­teln, die Cytochrom-P450 hemmen, kann die Plasma-Clearance von Ter­bi­na­fin gehemmt werden.
Ci­me­ti­din re­du­ziert die Plasma-Clearance von Ter­bi­na­fin um 33%.
Wenn die gleichzeitige Anwendung solcher Medikamente notwendig ist, sollte die Dosis von Terbiderm 250 mg ent­sprechend angepasst werden.

Flu­cona­zol erhöhte die C_max und AUC von Ter­bi­na­fin um 52 % bzw. 69 %, bedingt durch die Hemmung der beiden En­zy­me CYP2C9 und CYP3A4. Bei gleichzeitiger Gabe von Ter­bi­na­fin mit anderen Arzneimit­teln, die die beiden En­zy­me CYP2C9 und CYP3A4 hemmen (wie z. B. Ke­to­con­azol und Amio­da­ron), tritt möglicherweise eine ähnlich erhöhte Exposition auf.

Wirkung von Ter­bi­na­fin auf andere Arzneimit­tel

Ter­bi­na­fin kann die Wirkung fol­gen­der Arzneimit­tel verstärken bzw. deren Plasma-Kon­zen­tra­tion erhöhen:
Ter­bi­na­fin re­du­zierte die Clearance von Cof­fein (nach intravenöser Anwendung) um 19 %.

Sub­stan­zen, die haupt­säch­lich durch CYP2D6 metabolisiert werden
Aus In-vitro- und In-vivo-Studien geht hervor, dass Ter­bi­na­fin den durch das Isoenzym CYP2D6 vermit­telten Metabolismus hemmt. Dieser Befund könnte von klinischer Relevanz für solche Sub­stan­zen sein, die überwiegend durch CYP2D6 verstoffwechselt werden, insbesondere wenn sie gleichzeitig ein enges therapeutisches Fenster haben, wie z. B. bestimmte Vertreter fol­gen­der Arzneistoffgruppen: trizyklische Antidepressiva (TCA), Beta-Re­zep­to­ren­blo­cker, selektive Se­ro­to­nin-Wiederaufnahme-Hemmstoffe (SSRI), Anti­ar­rhyth­mika (einschließlich der Klassen 1A, 1B und 1C) und Mo­no­amin­oxi­da­se-In­hi­bi­toren (MAO-I) vom Typ B (siehe Abschnitt 4.4).

Ter­bi­na­fin re­du­zierte die Clearance von Desipramin um 82 % (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Studien an gesunden Probanden, die als starke Metabolisierer von Dextro­methor­phan (Antitussivum und CYP2D6-Testsubstrat) identifiziert worden waren, erhöhte Ter­bi­na­fin das metabolische Verhältnis von Dextro­methor­phan/ Dextrorphan im Urin im Durchschnitt um das 16- bis 97-Fache. Daher kann Ter­bi­na­fin möglicherweise die starke CYP2D6-Metabolisierung bei diesen Personen in eine schwache Metabolisierung umwandeln.

Ter­bi­na­fin kann die Wirkung fol­gen­der Arzneimit­tel abschwächen bzw. deren Plasma-Kon­zen­tra­tion ernied­rigen:
Ter­bi­na­fin erhöhte die Plasma-Clearance von Ci­clo­spo­rin um 15 %.

Es wurde in Spontanmeldungen über eine Erhöhung oder Senkung der Pro­throm­bin­zeit bei Patienten berichtet, die gleichzeitig Ter­bi­na­fin und War­farin einnahmen. Ein kausaler Zusammenhang zwischen der Einnahme von Terbiderm 250 mg und den be­ob­ach­teten Ver­än­de­run­gen ist jedoch nicht gesichert.

Informationen zu anderen Arzneimit­teln, die bei gleichzeitiger Anwendung mit Ter­bi­na­fin zu keinen oder geringfügigen Wechselwirkungen führen
In-vitro-Studien und Studien an gesunden Probanden haben gezeigt, dass Ter­bi­na­fin nur ein zu vernachlässigendes Potenzial hat, die Clearance von Arzneimit­teln, die über das Cytochrom-P450-System metabolisiert werden (z. B. Terfenadin, Triazolam, Tolbutamid, Ethinyl­es­tra­diol [z. B. in oralen Kon­tra­zep­ti­va]) zu hemmen oder zu fördern, mit Ausnahme solcher Arzneimit­tel, die über CYP2D6 metabolisiert werden (siehe oben).

Ter­bi­na­fin hat keinen Einfluss auf die Clearance von Phe­na­zon oder Di­go­xin.

Ter­bi­na­fin hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Flu­cona­zol. Weiterhin gab es keine klinisch relevante Wechselwirkung zwischen Ter­bi­na­fin und den möglichen Komedikationen Co­tri­moxa­zol (Tri­me­tho­prim und Sul­fa­meth­oxa­zol), Zi­do­vu­din oder Theo­phyl­lin.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter
Bei einigen Patientinnen, die Ter­bi­na­fin im glei­chen Zeitraum mit oralen Kon­tra­zep­ti­va eingenommen haben, wurden Mens­tru­a­tions­stö­run­gen (z. B. unregelmäßige Mens­tru­a­tion, Durchbruchblutungen, Zwischenblutungen und Ausbleiben der Mens­tru­a­tion) be­ob­ach­tet. Diese Störungen traten jedoch nicht häufiger auf als bei Frauen, die nur orale Kon­tra­zep­ti­va einnahmen.

Daten, die besondere Empfehlungen für gebärfä­hi­ge Frauen unterstützen, liegen nicht vor.

Schwangerschaft
Es gibt keine adäquaten oder gut kontrollierten klinischen Studien mit Ter­bi­na­fin bei schwangeren Frauen. In ei­ner beobachtenden, registerbasierten Kohortenstudie gab es zwar keine Erhöhung des Risikos von schweren Missbildungen oder Spon­tan­ab­orten, wenn während der Schwangerschaft Ter­bi­na­fin oral eingenommen wurde, jedoch ist diese Studie nicht aus­reichend, um die Sicherheit ei­ner Anwendung während der Schwangerschaft zu belegen (siehe Abschnitt 5.1).

Tierexperimentelle Studien haben keine Hinweise auf eine Repro­duktionstoxizität ergeben (siehe Abschnitt 5.3).

Aufgrund der begrenzten klinischen Er­fahrung bei schwangeren Frauen und der langen Be­hand­lungs­dauer, sollte Terbiderm 250 mg in der Schwangerschaft nur nach strenger Nutzen/Risiko-Abschätzung an­ge­wendet werden.

Stillzeit
Ter­bi­na­fin geht in die Muttermilch über und kann dort akkumulieren. Da nicht bekannt ist, ob Ter­bi­na­fin zu unerwünschten Wirkungen beim gestillten Säugling führt, sollen stillende Mütter nicht mit Terbiderm 250 mg behandelt werden. Falls eine Be­handlung erforderlich ist, ist ab­zu­stil­len.

Fertilität
Es liegen keine klinischen Daten beim Men­schen vor. Studien an Ratten haben keine unerwünschten Effekte auf die männliche oder weibliche Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Zur Auswirkung von Terbiderm 250 mg auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen wurden keine Untersuchungen durchgeführt. Patienten, bei denen als unerwünschte Wirkung Schwindel auftritt, sollten vermeiden, ein Fahrzeug zu lenken oder Maschinen zu bedienen.

Nebenwirkungen, die in klinischen Studien oder nach Markteinführung auftraten, sind gemäß den MedDRA-Organklassen nachfolgend aufgeführt.
Innerhalb jeder Klasse sind Nebenwirkungen nach deren Häufigkeit beginnend mit den häufigsten Nebenwirkungen aufgeführt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zu Grunde gelegt:

Sehr häufig (≥1/10)
Häufig (≥1/100 bis <1/10)
Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100)
Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000)
Sehr selten (<1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Er­krankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich An­ämie
Sehr selten: Neu­tro­pe­nie, Agra­nu­lo­zy­to­se, Throm­bo­zyto­pe­nie, Panzytopenie

Er­krankungen des Immunsystems
Sehr selten: Anaphylaktoide Reaktionen (einschließlich angioneurotisches Ödem), kutaner oder systemischer Lupus erythematodes
Nicht bekannt: Anaphylaktische Reaktion, Serumkrankheitähnliche Reaktion

Stoffwechsel- und Er­näh­rungs­stö­run­gen
Sehr häufig: Verminderter Appetit

Psychiatrische Er­krankungen
Häufig: De­pression
Gelegentlich: Angst
Nicht bekannt: De­pressive Symptome infolge von Ge­schmacks­störungen

Er­krankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopf­schmerzen
Häufig: Ge­schmacks­störungen oder Geschmacksverlust – in der Regel innerhalb von 15 Wochen nach Absetzen von Terbiderm 250 mg reversibel. Ge­schmacks­störungen oder –verlust kön­nen in Einzelfällen auch länger (bis zu zwei Jahren) dauern. In sehr seltenen Fällen führten die Ge­schmacks­störungen zu Appetitlosigkeit, die durch verminderte Nahrungsaufnahme einen ungewollten Gewichtsverlust verursachte. Schwindel.
Gelegentlich: Par­äs­the­sie und Hypästhesie
Nicht bekannt: Anosmie einschließlich dauerhafter Anosmie, Hyposmie

Augenerkrankungen
Häufig: Störung des Sehvermögens
Nicht bekannt: Sehtrübung, verminderte Sehschärfe

Er­krankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich: Tinnitus
Nicht bekannt: Vermindertes Hörvermögen, Hör­störung

Gefäßerkrankungen
Nicht bekannt: Vaskulitis

Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts
Sehr häufig: Gastroin­tes­ti­nale Beschwerden (abdominale Distension, Appetitlosigkeit, Ver­dau­ungs­störungen, Übelkeit, Bauchschmerzen, Dyspepsie, Durchfall)
Nicht bekannt: Pan­krea­ti­tis

Le­ber- und Gallenerkrankungen
Selten: Le­berversagen, He­pa­ti­tis, Gelbsucht, Cholestase, erhöhte Le­ber­enzymspiegel (siehe Abschnitt 4.4)
Sehr selten: Le­berversagen mit nachfol­gen­der Le­ber­trans­plan­tation oder Todesfolge. In der Mehrzahl dieser Fälle hatten die Patienten schwerwiegende Grund­erkrankungen.

Er­krankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Allergische Hautreaktionen (Ausschlag, Urtikaria)
Gelegentlich: Blässe der Haut, Schleimhaut oder Nagelbett (mögliche Anzeichen ei­ner An­ämie), Licht­emp­find­lichkeitsreaktionen (z. B. Photodermatose, allergische Licht­emp­find­lichkeitsreaktion und polymorphe Lichtdermatose)
Sehr selten: Psoriasiformer Haut­aus­schlag oder Verschlechterung ei­ner Psoriasis; Alopezie. Es wurden schwere Hautreaktionen (z. B. Ery­thema exsudativum multiforme [EEM], Stevens-Johnson-Syn­drom, toxische epidermale Nekrolyse, aku­te ge­ne­ra­li­sierte exanthematische Pustulosis [AGEP]), toxischer Haut­aus­schlag, exfoliative Dermatitis und bullöse Dermatitis be­ob­ach­tet.
Nicht bekannt: Exanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Reaktionen des Muskel- und Skelettsystems (Myalgien, Ar­thral­gien)
Nicht bekannt: Rhabdomyolyse

Allgemeine Er­krankungen und Beschwerden am Ver­ab­rei­chungsort
Häufig: Müdigkeit
Gelegentlich: Fieber
Nicht bekannt: Grippe-ähnliche Er­krankung

Untersuchungen
Gelegentlich: Gewichtsabnahme infolge von Ge­schmacks­störungen
Nicht bekannt: Erhöhte Blutspiegel der Krea­tin­phos­pho­ki­na­se

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

a) Symptome der Intoxikation
Wenige Fälle von Überdosierungen (bis zu 5 g Ter­bi­na­fin) sind bekannt geworden, die zu Kopf­schmerzen, Übelkeit, Schmerzen im Oberbauch und Schwindel geführt haben.

b) Therapie von Intoxikationen
Zunächst sollte Ak­tiv­koh­le zur Elimination des Wirk­stoffs gegeben werden. Falls erforderlich, wird eine symptomatische Be­handlung durchgeführt. Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antimykotika zur systemischen Anwendung
ATC-Code: D01BA02

Wirkmechanismus
Ter­bi­na­fin ist ein Allylamin mit ei­nem breiten antimykotischen Wirkungsspektrum bei Pilz­in­fek­tio­nen der Haut und der Nägel, verursacht durch Dermatophyten wie Tri­cho­phy­ton (z. B. T. rub­rum, T. mentagrophytes, T. ver­ru­co­sum, T. tonsurans, T. violaceum), Microsporum (z. B. M. canis), Epidermophyton floccosum und Hefen der Gattung Can­di­da (z. B. C. al­bi­cans) und Malassezia.

Bereits in nied­ri­ger Kon­zen­tra­tion wirkt Ter­bi­na­fin fungizid ge­gen Dermatophyten, Schimmelpilze und bestimmte dimorphe Pilze. Gegen Hefen entfaltet Ter­bi­na­fin, je nach der Spezies, fungizide (z. B. bei Malassezia furfur [alter Name: Pityrosporum orbiculare]) oder fungistatische Wirkung.

Nach oraler Gabe wirkt Ter­bi­na­fin nicht ge­gen Hefen, dies gilt auch für Malassezia-Arten. Erste klinische Hinweise deuten auf ein Ansprechen (bis 80 %) auf Can­di­da pa­rap­si­lo­sis bei distal-subungualen Onychomykosen bei ei­ner Therapiedauer von 48 Wochen mit ei­ner Rezidivquote von 13 % hin.

Ter­bi­na­fin greift in ei­ner frühen Stufe hoch spezifisch in die Sterolbiosynthese der Pilze ein. Dies führt zu ei­nem Ergosterol-Mangel und ei­ner in­tra­zellulären Ansammlung von Squalen und schließlich zum Tod der Pilzzelle. Ter­bi­na­fin entfaltet seine Wirkung durch Hemmung des Enzyms Squalenepoxidase in der Zellmembran des Pilzes. Die Squalenepoxidase gehört nicht zum Cytochrom-P450-Enzymsystem.

Bei oraler Gabe reichert sich Ter­bi­na­fin in Haut, Haaren und Nägeln in fungizid wirksamen Kon­zen­tra­tio­nen an.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit
Onychomykose
Die Wirk­samkeit von Ter­bi­na­fin-haltigen Ta­blet­ten bei der Be­handlung von Onychomykose wird anhand des Ansprechens von Patienten mit Zehennagel- und/oder Fingernagel-Infektionen dargestellt, die an drei US-amerikanischen/ kanadischen placebokontrollierten klinischen Studien (SFD301, SF5 und SF1508) teilnahmen.

Die Ergebnisse der ersten Zehennagelstudie zeigten – ent­sprechend der Beurteilung in der 48. Woche (12-wöchige Be­handlung mit 36-wöchigem Follow-up nach Beendigung der Therapie) – eine mykologische Heilung bei 70 % der Patienten, die definiert war als gleichzeitiges Auftreten ei­nes negativen Ergebnisses der mikroskopischen Untersuchung von Nativpräparaten der betroffenen Hautareale (KOH-Test) und negativer Kul­tur. Bei 59 % der Patienten kam es zu ei­ner wirksamen Be­handlung (mykologische Heilung plus 0 % Nagelbeteiligung oder >5 mm Wachstum von neuem gesunden Nagel); 38 % der Patienten wiesen eine mykologische Heilung sowie eine klinische Heilung auf (0 % Nagelbeteiligung).

In ei­ner zweiten Zehennagelstudie zur Dermatophyten-Onychomykose, bei der auch Nicht-Dermatophyten kultiviert wurden, konnte eine ähnliche Wirk­samkeit ge­genüber Dermatophyten nachgewiesen werden. Es wurde nicht geklärt, welche pathogene Rolle die Nicht-Dermatophyten spielen, die bei Vorliegen ei­ner Dermatophyten-Onychomykose kultiviert wurden. Die klinische Signifikanz dieses Zusammenspiels ist unbekannt.

Die Ergebnisse der Fingernagelstudie zeigten – laut der Beurteilung in Woche 24 (6-wöchige Be­handlung mit 18-wöchigem Follow-up nach Beendigung der Therapie) – eine mykologische Heilung bei 79 %, eine wirksame Be­handlung bei 75 % und eine mykologische Heilung plus klinische Heilung bei 59 % der Patienten.

Die mittlere Zeit bis zum Therapieerfolg bei Onychomykose betrug in der ersten Zehennagelstudie ungefähr 10 Monate und in der Fingernagelstudie 4 Monate. In der ersten Zehennagelstudie betrug die klinische Rezidivrate ca. 15 % bei Patienten, die mindestens sechs Monate nach Erreichen der klinischen Heilung und mindestens ein Jahr nach Abschluss der Ter­bi­na­fin-Therapie beurteilt wurden.

Pilz­in­fek­tio­nen der Haut (Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea pedis) und Hefepilzinfektionen der Haut durch die Gattung Can­di­da (z. B. Can­di­da al­bi­cans), bei denen eine orale Therapie aufgrund von Lokalisierung, Schweregrad oder Ausmaß der Infektion in der Regel als geeignet erachtet wird

Tinea corporis, Tinea cruris
In den drei kontrollierten, doppelblinden, ran­do­mi­sier­ten, multizentrischen Studien 5OR (4-wöchige Studie), 6-7OR (4-wöchige Studie) und 11-21OR (6-wöchige Studie) wurde die Wirk­samkeit und Sicherheit von Ter­bi­na­fin-Ta­blet­ten bei der Be­handlung von Tinea corporis und cruris beurteilt.

In zwei doppelblinden, placebo-kontrollierten Studien (5OR, 6-7OR) wurde die Wirk­samkeit von 125 mg Ter­bi­na­fin zweimal täglich bei Patienten mit der Di­a­gno­se Tinea corporis/cruris beurteilt. Die Studien umfassten insgesamt 46 auf Ter­bi­na­fin und 49 auf Placebo ran­do­mi­sier­te Patienten. Innerhalb der Grup­pen gab es keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf demographische und anamnestische Daten. Die Wirk­samkeit wurde anhand negativer Mykologie-Tests und ei­ner Verminderung der klinischen Symptomatik gezeigt und nach 4 Wochen sowie in der Follow-up-Untersuchung bewertet. Als Mykologie-Tests kamen direkte Mikroskopie (Vorhandensein von Pilzmyzel im Nativpräparat) und Kultivierung von Pilzmyzel aus dem Nativpräparat (Vorhandensein von Pilzwachstum) zum Einsatz. Beide Studien ergaben am Ende der Therapie und beim Follow-up eine minimale Wirk­samkeit bei mit Placebo behandelten Patienten im Vergleich zur Wirk­samkeit von oral verabreichtem Ter­bi­na­fin. In der Studie 5OR wurden eine mykologische Heilung und eine Verminderung der klinischen Symptomatik bei 73 % bzw. 54 % der mit 125 mg Ter­bi­na­fin zweimal täglich behandelten Patienten am Ende der Therapie sowie 89 % bzw. 62 % beim Follow-up erreicht, im Vergleich zu je­weils 0 % bei mit Placebo behandelten Patienten. In der Studie 6-7OR wurden eine mykologische Heilung und eine Verminderung der klinischen Symptomatik bei 97 % bzw. 89 % der mit 125 mg Ter­bi­na­fin zweimal täglich behandelten Patienten am Ende der Therapie erreicht, im Vergleich zu 29 % bzw. 12 % der mit Placebo behandelten Patienten. Beim Follow-up wurden eine mykologische Heilung und eine Verminderung der klinischen Symptomatik bei 97 % bzw. 91 % der mit 125 mg Ter­bi­na­fin zweimal täglich behandelten Patienten erreicht, im Vergleich zu 37 % bzw. 21 % der mit Placebo behandelten Patienten.

In der dritten Studie (11-21OR), ei­ner 6-wöchigen, doppelblinden, ran­do­mi­sier­ten, multizentrischen Studie, wurde die Wirk­samkeit und Sicherheit von 125 mg Ter­bi­na­fin zweimal täglich mit 250 mg Griseofulvin zweimal täglich verglichen. In jeder Grup­pe wurden 126 Patienten in die Wirk­samkeitsanalyse einbezogen. Diese Studie zeigte für 125 mg Ter­bi­na­fin zweimal täglich eine hohe mykologische Heilungsrate (97 % und 100 % der Patienten nach Be­handlungsende bzw. beim Follow-up im Vergleich zu 90 % und 94 % der mit Griseofulvin behandelten Patienten) und eine signifikant bessere Verringerung der Anzeichen und Symptome im mit Ter­bi­na­fin behandelten Studienarm am Ende der Therapie (93 %) und beim Follow-up (94 %) im Vergleich zum Komparator (86 % bzw. 87 %).

Tinea pedis
In zwei doppelblinden, kontrollierten Studien wurde 125 mg Ter­bi­na­fin zweimal täglich mit Placebo (39-40OR) und mit 250 mg Griseofulvin zweimal täglich (20OR) bei der Be­handlung von Tinea pedis verglichen. Für beide Studien wurden Patienten mit chronischer, rezidivierender Er­krankung rekrutiert. In der Studie 39-40OR berichteten 65 % der Patienten unter Ter­bi­na­fin eine mykologische Heilung beim Follow-up, während kei­ner der mit Placebo behandelten Patienten ansprach. In der Studie 20OR wurde nach 6-wöchiger Therapie mit Ter­bi­na­fin bei 88 % eine Heilung beim Follow-up im Vergleich zu 45 % der Patienten, die mit Griseofulvin behandelt wurden, erreicht. Diese Patienten zeigten bei ei­ner Untersuchung nach 10 Monaten eine 94 %ige Heilungsrate im Vergleich zu ei­ner Heilungsrate von 30 % von Griseofulvin in der glei­chen Patientenpopulation.

Exposition von oralem Ter­bi­na­fin während der Schwangerschaft
In Dänemark wurde von 1997 bis 2016 eine landesweite, beobachtende, registerbasierte Kohortenstudie mit ei­ner Kohorte von 1.650.649 Schwangerschaften durchgeführt. Als exponiert galt, wer ein Rezept für ein orales oder topisches Ter­bi­na­fin eingelöst hatte.
Die Schwangerschaften wurden anhand von Propensity-Scores abgeglichen und Schwangerschaften mit oraler Ter­bi­na­fin-Exposition in ei­nem Verhältnis von 1:10 mit Schwangerschaften ohne Ter­bi­na­fin-Exposition verglichen, um das Risiko schwerer Fehlbildungen (522 versus 5.220) und spontaner Aborte (891 versus 8.910) zu bewerten. Die Odds Ratio für das Risiko von schweren Fehlbildungen betrug 1,01 (95%-KI; 0,63-1,62) bei Schwangerschaften mit oraler Ter­bi­na­fin-Exposition im Vergleich zu Schwangerschaften ohne Ter­bi­na­fin-Exposition.
Die Hazard Ratio für das Risiko ei­nes Spontanaborts bei Schwangerschaften mit oraler Ter­bi­na­fin-Exposition betrug 1,06 (95%-KI; 0,86-1,32) im Vergleich zu Schwangerschaften ohne Ter­bi­na­fin-Exposition.
Es wurde kein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Fehlbildungen oder Spon­tan­ab­orte bei den mit oralem Ter­bi­na­fin exponierten Schwangerschaften festgestellt.

Resorption
Ter­bi­na­fin wird nach oraler Gabe gut resorbiert (> 70 %). Nach Einnahme von 250 mg Ter­bi­na­fin wurden maximale Plasmaspiegel von 1,3 Mi­kro­gramm/ml nach 1,5 Stunden erreicht. Im Steady-State (70 % Steady-State wird nach ungefähr 28 Tagen erreicht) war die maximale Plasma-Kon­zen­tra­tion im Durchschnitt um 25 % höher als nach ei­ner Einzeldosis, und die Plasma-AUC war um den Faktor 2,3 höher. Aus der Erhöhung der AUC kann eine effektive Halbwertszeit von ca. 30 Stunden berechnet werden. Die Bioverfügbarkeit von Ter­bi­na­fin wird nur mäßig durch die Nahrungsaufnahme beeinflusst (Erhöhung der AUC um weni­ger als 20 %). Eine Dosiskorrektur ist nicht erforderlich.

Verteilung
Ter­bi­na­fin ist stark Plas­ma­pro­tein-ge­bun­den (99 %). Es diffundiert rasch durch die Dermis und reichert sich im lipophilen Stratum corneum an. Ter­bi­na­fin wird auch ins Sebum sezerniert, was zu hohen Kon­zen­tra­tio­nen in den Haarfollikeln, Haaren und talgreicher Haut führt. Darüber hinaus gibt es Hinweise, dass sich Ter­bi­na­fin innerhalb der ersten Wochen nach Therapiebeginn in der Nagelplatte verteilt.

Biotransformation
Ter­bi­na­fin wird schnell und extensiv durch mindestens sieben Isoenzyme des Cytochrom-P450-Systems metabolisiert, unter haupt­säch­licher Beteiligung von CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 und CYP2C19.

Elimination
Die Biotransformation führt zu Metaboliten ohne fungizide Wirkung, die vorwiegend über den Urin ausgeschieden werden. Die Ver­ab­rei­chung von Mehrfachdosen gefolgt von ei­ner fortgeführten Blutentnahme zeigte eine triphasiche Elimination mit ei­ner ter­mi­na­len Halbwertszeit von ungefähr 16,5 Tagen.

Bioverfügbarkeit
Wegen des First-Pass-Metabolismus beträgt die absolute Bioverfügbarkeit von Ter­bi­na­fin aus Ter­bi­na­fin-haltigen Ta­blet­ten ungefähr 50 %.

Spezielle Patientengruppen
Es wurden keine klinisch relevanten altersbedingten Änderungen der Plasma- Kon­zen­tra­tio­nen im Steady-State be­ob­ach­tet.
Pharmakokinetikstudien mit Einzeldosengabe haben gezeigt, dass bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen (Krea­tinin-Clearance < 50 ml/min) oder mit vorbe­ste­hen­der Le­berfunktionsstörung die Clearance von Ter­bi­na­fin um et­wa 50 % re­du­ziert sein kann.

a) Akute Toxizität
Die Hauptsymptome ei­ner aku­ten Überdosierung be­stehen in gas­tro­in­tes­ti­na­len Beschwerden, wie z. B. Übelkeit oder Erbrechen.

b) Toxizität bei wiederholter Gabe
In Langzeitstudien (bis zu 1 Jahr) bei Ratten und Hunden wurden in kei­ner der Spezies auffällige toxische Effekte bei ei­ner oralen Dosis bis zu 100 mg/kg pro Tag be­ob­ach­tet. Bei hohen oralen Dosen wurden die Le­ber und möglicherweise auch die Niere als po­ten­zielle Zielor­gane identifiziert.

Hinge­gen zeigten sich Erhöhungen der Le­bergewichte und der ak­ti­vierten Plasmathrombinzeit (aPTT) bei Hunden und Affen. Diese Effekte traten bei den Tieren unter solchen Dosen auf, die zu ei­ner Gleichgewichtskon­zentration (Steady-State) von Ter­bi­na­fin im Plasma führten. Diese Plasmaspiegel waren 2- bis 3‑fach höher als die Plasmaspiegel, die beim Men­schen nach der Minimaldosis zu Effekten führten. Höhere Dosierungen wurden nicht untersucht.

In ei­ner 32-wöchigen Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Affen, denen hohe orale Ter­bi­na­fin-Dosen verabreicht wurden, konnten refraktile Irregularitäten in der Retina be­ob­ach­tet werden (nicht toxische Dosis bei 50 mg/kg/Tag). Diese Irregularitäten standen im Zusammenhang mit dem Auftreten von Ter­bi­na­fin-Metaboliten im okularen Ge­we­be und verschwanden wieder mit dem Absetzen des Wirk­stof­fes. Sie waren nicht assoziiert mit histologischen Ver­än­de­run­gen.

In 4-wöchigen Studien führte die intravenöse Ver­ab­rei­chung von Ter­bi­na­fin bei Ratten (> 30 mg/kg/Tag) und Affen (75 mg/kg/Tag) zu Störungen des zen­tra­len Nervensystems einschließlich Hypoaktivität, Ataxie und Krämpfen.

c) Repro­duktions- und Entwicklungstoxizität
Es wurden keine unerwünschten Effekte bezüglich der Fertilität oder anderer Repro­duktionsparameter in Studien an Ratten oder Ka­nin­chen be­ob­ach­tet.

Juvenile Tierstudien
In ei­ner 8-wöchigen Studie mit oraler Ver­ab­rei­chung an juvenile Ratten wurde ein no-toxic-effect-level (NTEL) von annähernd 100 mg/kg/Tag ermit­telt, wobei als einziger Befund erhöhte Le­bergewichte auftraten. Bei heranwachsenden Hunden dage­gen wurden bei Dosen von ≥100 mg/kg/Tag (AUC-Werte ca. 13‑fach (m) bzw. 6‑fach (f) höher als bei Kindern) bei einzelnen Tieren Anzeichen von Störungen des Zentralnervensystems (ZNS) mit einzelnen Krampfepisoden be­ob­ach­tet. Ähnliche Befunde zeigten sich bei hoher systemischer Exposition nach intravenöser Ver­ab­rei­chung von Ter­bi­na­fin an erwachsene Ratten und Affen.

Es wurden keine unerwünschten Effekte bezüglich der Fertilität oder anderer Repro­duktionsparameter in Studien an Ratten oder Ka­nin­chen be­ob­ach­tet.

d) Genotoxizität
Aus der durchgeführten Standardbatterie von In-vitro- und In-vivo-Genotoxizitäts-prüfungen ergaben sich keine Hinweise auf ein mutagenes oder klastogenes Potenzial des Arzneimit­tels.

e) Kanzerogenes Potenzial
In ei­ner oralen Kanzerogenitätsstudie über 2 Jahre an Mäusen wurden keine neoplastischen oder andere abnorme Befunde bei der Be­handlung mit Dosierungen bis zu 130 mg/kg (männliche Tiere) und 156 mg/kg (weibliche Tiere) pro Tag be­ob­ach­tet. In ei­ner oralen Kanzerogenitätsstudie über 2 Jahre an Ratten mit der höchsten Dosierung von 69 mg/kg pro Tag wurde eine gesteigerte Inzidenz von Le­bertumoren bei männlichen Tieren be­ob­ach­tet. Diese Änderungen, die mit der Proliferation der Peroxisomen assoziiert sein kön­nen, sind als speziesspezifisch anzusehen, da sie weder in der Kanzerogenitätsstudie an Mäusen noch in anderen Studien an Mäusen, Hunden und Affen be­ob­ach­tet wurden.

Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph.Eur.)
Hypro­mel­lo­se
Cros­car­mel­lo­se-Na­tri­um
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Ma­cro­gol 6000

Nicht relevant.

3 Jahre

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Nicht über 30 °C lagern.

PVC/PVDC-Blister mit Alu­mi­ni­umfolie zu
14 Ta­blet­ten
28 Ta­blet­ten und
42 Ta­blet­ten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.