OncoTICE^®

OncoTICE­ ist zur Be­handlung des flachen Urothelialzellkarzinoms in situ (CIS) der Harnblase und als Adjuvanstherapie nach trans­ure­thraler Resektion (TUR) ei­nes primären oder rezidivierenden oberflächlichen papillären Urothelialzellkarzinoms der Harnblase im Stadium T_A (Grade 2 oder 3) oder T₁ (Grade 1, 2 oder 3) bei Erwachsenen angezeigt. Eine Be­handlung im Stadium T_A Grad 1 papillärer Tumoren mit OncoTICE­ wird nur empfohlen, wenn beurteilt wird, dass ein hohes Risiko ei­nes Wie­der­auf­tre­tens des Tumors be­steht.

Für die Zu­be­reitung der OncoTICE­ Suspension siehe Abschnitt 6.6.

Dosierung
Pro Instillation wird, soweit nicht anders verordnet, der Inhalt ei­ner Durchstechflasche OncoTICE­ nach Rekonstitution in die Harnblase instilliert.

Therapiebeginn
In den ersten 6 Wochen erfolgt die Instillation mit OncoTICE­ einmal pro Woche.

Als Adjuvanstherapie nach TUR ei­nes oberflächlichen Urothelialzellkarzinoms der Harnblase (siehe Abschnitt 4.1) sollte die Be­handlung mit OncoTICE­ 10 bis 15 Tage nach TUR beginnen. Die Be­handlung sollte nicht begonnen werden, bevor Schleimhautverletzungen nach TUR abgeheilt sind.

Erhaltungstherapie
Die Erhaltungstherapie ist für alle Patienten angezeigt. Im 3., 6. und 12. Be­handlungsmonat erfolgt die Instillation mit OncoTICE­ einmal pro Woche in 3 aufeinander folgenden Wochen. Ob eine Erhaltungstherapie über den 12. Be­handlungsmonat hinaus alle 6 Monate erforderlich ist, sollte basierend auf der Tumorklassifikation und der klinischen Wirkung beurteilt werden.

Art der Anwendung
OncoTICE­ sollte nur vom Arzt oder me­di­zi­ni­schen Fachpersonal verabreicht werden. OncoTICE­ darf nicht intravenös, subkutan oder intramuskulär verabreicht werden.

Bringen Sie einen Katheter durch die Harnröhre in die Harnblase ein und entleeren Sie die Harnblase vollständig.

Die gem. Abschnitt 6.6 zubereitete OncoTICE­ Suspension wird zu 50 ml als Schwerkraftinfusion über den Katheter in die Blase instilliert. Nach Instillation der OncoTICE­ Suspension wird der Katheter entfernt.

Die instillierte OncoTICE­ Suspension soll während ei­ner Dauer von 2 Stunden in der Harnblase bleiben. Während dieses Zeitraums muss darauf geachtet werden, dass die instillierte OncoTICE­ Suspension aus­reichend mit der vollständigen Oberfläche der Harnblasenschleimhaut in Kontakt bleibt. Der Patient darf darum nicht immobilisiert werden und, im Fall ei­nes bettlägerigen Patienten, sollte dieser jede Viertelstunde aus der Rückenlage in die Bauchlage wechseln und umgekehrt.

Nachdem die OncoTICE­ Suspension 2 Stunden in der Harnblase geblieben ist, leert der Patient sitzend die Harnblase. 6 Stunden nach der Be­handlung leert der Patient noch einmal sitzend die Harnblase. In die Toilette sollten vor der Spülung 2 Tassen Haushaltsbleichmit­tel gegossen werden. Der Urin und das Bleichmit­tel sollten eine Viertelstunde in der Toilette verbleiben, bevor die Spülung betätigt wird.

Bemerkung
Der Patient darf während ei­nes Zeitraums beginnend 4 Stunden vor der Instillation der Harnblase bis zur erlaubten Entleerung der Harnblase (d. h. 2 Stunden nach der Instillation) keine Flüs­sig­keit zu sich nehmen.

• Infektionen der Harnwege. In diesen Fällen ist die Therapie mit OncoTICE­ zu unterbrechen, bis die Resultate der Urinkulturen negativ sind und die Therapie mit Antibiotika und/oder urinalen Antiseptika beendet ist.

• Traumatische Katheterisierung.

• Nicht abgeheilte Verletzungen der Harnblasenschleimhaut nach dia­gnos­tisch­en oder therapeutischen Eingriffen, insbesondere bei be­ste­hen­der Hämaturie.

• Makrohämaturie. In diesen Fällen sollte die Be­handlung mit OncoTICE­ unterbrochen oder verschoben werden, bis die Hämaturie erfolgreich behandelt wurde oder abgeheilt ist.

• Klinische Hinweise auf eine be­ste­hende aktive Tu­berkulose. Vor ei­ner Be­handlung mit OncoTICE­ sollte bei Patienten mit positiver Tu­berkulin-Reaktion eine aktive Tu­berkulose ausgeschlossen werden.

• Be­handlung mit Tu­berkulostatika wie Strep­to­my­cin, p-Ami­no­sa­li­cyl­säu­re (PAS), Iso­ni­azid (INH), Rifampicin und Etham­bu­tol.

• Beeinträchtigte Immunreaktion, unabhängig davon, ob diese Beeinträchtigungen kongenital sind oder durch Krankheit, Arzneimit­tel oder andere Therapien erworben wurden.

• Positive HIV-Serologie.

• Schwangerschaft und Stillzeit.

• Vor der ersten Instillation von OncoTICE­ sollte ein Tu­berkulin-Test durchgeführt werden. Wenn dieser Test positiv ist, ist die intravesikale Instillation nur kon­tra­in­di­ziert, wenn zusätzliche Hinweise auf eine be­ste­hende aktive Tu­berkuloseinfektion gegeben sind.

• Traumatische Katheterisierung sowie andere Verletzungen der Harnröhre oder der Harnblasenschleimhaut kön­nen systemische BCG-Infektionen hervorrufen. Es wird empfohlen, bei solchen Patienten die Ver­ab­rei­chung von OncoTICE­ bis zum Ausheilen der Schleimhautverletzung auszusetzen. Systemische Infektionen mit BCG kön­nen ei­ner trau­matischen Katheterisierung, ei­ner Perforation der Harnblase oder ei­ner verfrühten BCG-Instillation nach umfangreicher TUR ei­nes oberflächlichen Blasenkarzinoms zugeschrieben werden. Die initialen Symptome dieser systemischen Infektionen kön­nen Pneumonitis, He­pa­ti­tis, Zytopenie, infektiöses Aneurysma, Vaskulitis, infektiöse Endophthalmi­tis und/oder Sepsis sein, oft nach ei­ner Periode mit Fieber und Unwohlsein mit sich progressiv verschlechternden Symptomen (siehe Abschnitt 4.8).

• Es wird empfohlen, bei Patienten, bei denen ein Risiko ei­ner HIV-Infektion bekannt ist, adäquate HIV-Tests durchzuführen, bevor mit der Therapie begonnen wird (siehe auch Abschnitt 4.3).

• Die Patienten sollten nach jeder intravesikalen Be­handlung dahingehend überwacht werden, ob Symptome ei­ner systemischen BCG-Infektion und Anzeichen von Toxizität auftreten.

• OncoTICE­ darf nicht intravenös, subkutan oder intramuskulär verabreicht werden.

• Um den Partner zu schützen, sollte dem Patienten empfohlen werden, innerhalb ei­ner Woche nach OncoTICE­ Instillation keinen Geschlechtsverkehr zu haben oder ein Kondom zu benutzen.

• Der Gebrauch von OncoTICE­ kann den Patienten ge­gen Tu­berkulin sensibilisieren. Dies kann zu ei­ner positiven Tu­berkulin-Reaktion führen.

• Rekonstitution, Zu­be­reitung und Ver­ab­rei­chung der OncoTICE­ Suspension sollten unter aseptischen Bedingungen erfolgen.

• Kontamination mit TICE BCG durch Verschütten der OncoTICE­ Suspension ist zu vermeiden.

• Verschütten der OncoTICE­ Suspension kann eine Kontamination mit TICE BCG verursachen. Verschüttete OncoTICE­ Suspension sollte mit Pa­piertüchern entfernt werden, die mit Tu­berkulose-Desinfektionsmit­tel getränkt sind und die mindestens 10 Minuten die verschüttete Suspension bedecken. Alle Abfälle sollten wie biogefährdende Stoffe behandelt werden.

• Unbeabsichtigtes Eindringen von TICE BCG kann durch Selbstinokulation durch Hautkontakt bei ei­ner offenen Wunde oder durch Inhalation oder Ingestion der OncoTICE­ Suspension geschehen. Bei gesunden Personen wird der Kontakt mit TICE BCG keine signifikanten nach­tei­li­gen Gesundheitsfolgen bewirken. Es wird jedoch dazu geraten, bei dem Verdacht ei­ner unbeabsichtigten Kontamination zur Zeit des Vorfalls und sechs Wochen später einen Tu­berkulin-Test durchzuführen, um eine eventuelle Hauttestkonversion feststellen zu kön­nen.

• Patienten sollten nach jeder intravesikalen Be­handlung auf das Auftreten von Symptomen ei­ner systemischen BCG-Infektion und auf Anzeichen ei­ner Toxizität hin überwacht werden. Der Patient sollte auf die Möglichkeit ei­nes späten Aufflammens von BCG-Infektionen aufmerksam gemacht werden. Die Symptome kön­nen verzögert noch Monate bis Jahre nach der letzten Dosis auftreten und Patienten sollten angewiesen werden, beim Auftreten von Symptomen wie Fieber und Gewichtsverlust unbekannter Ursache einen Arzt aufzusuchen.

OncoTICE­ ist empfindlich ge­genüber den meisten Antibiotika und insbesondere ge­genüber den routinemäßig eingesetzten Tu­berkulostatika wie Strep­to­my­cin, p-Ami­no­sa­li­cyl­säu­re (PAS), Iso­ni­azid (INH), Rifampicin und Etham­bu­tol. Aus diesem Grund ist es möglich, dass Begleittherapien mit Antibiotika die Antitumoraktivität von OncoTICE­ beeinflussen. Wenn ein Patient mit ei­nem antibiotischen Wirkstoff behandelt wird, wird empfohlen, die intravesikale Instillation bis zur Beendigung der antibiotischen Be­handlung zurückzustellen (siehe auch Abschnitt 4.3).

Immunsuppressiva und/oder Knochenmarkdepressiva und/oder Bestrahlung kön­nen mit der Entwicklung der Im­mun­ant­wort interferieren und folglich die Antitumorwirksamkeit beeinflussen. Deshalb sollten diese nicht zusammen mit OncoTICE­ angewandt werden.

Die Instillation von OncoTICE­ zur Be­handlung des Blasenkarzinoms ist während der Schwangerschaft und Stillzeit kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Basierend auf dem pharmakodynamischen Profil von OncoTICE­ wird angenommen, dass das Produkt die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen nicht beeinflusst. Sehr seltene Nebenwirkungen wie Schwindel könnten die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. In diesen Fällen sollten die Patienten abwarten, bis sie sich wieder besser fühlen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Nebenwirkungen der intravesikalen Therapie mit OncoTICE­ sind generell mild und temporär. Toxizität und Nebenwirkungen scheinen direkt mit der kumulierten Anzahl ver­mehrungsfä­hi­ger Ein­hei­ten BCG, die über einzelne Instillationen verabreicht werden, zusammenzuhängen. Etwa 90 % der Patienten entwickeln lokale Reizsymptome in der Harnblase. Pollakisurie und Dys­urie wurden sehr häufig berichtet. Die Zystitis und die typischen Entzündungserscheinungen (Granulome), die nach BCG-Instillation in der Harnblasenschleimhaut auftreten und diese Symptome verursachen, kön­nen ein essentieller Teil der Antitumoraktivität des BCG sein. In den meisten Fällen verschwinden diese Symptome innerhalb von 2 Tagen nach der Instillation, und die Zystitis erfordert keine Be­handlung. Während der Erhaltungstherapie mit OncoTICE­ kön­nen die Zystitisbeschwerden stärker ausgeprägt sein und länger anhalten. In diesen Fällen kön­nen bei ernst­haf­ten Beschwerden Iso­ni­azid, 300 mg pro Tag, und An­alge­ti­ka verabreicht werden, bis die Symptome verschwunden sind.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen sind gemäß ihrer Häufigkeit und der zugehörigen Systemor­ganklasse (SOC) eingeteilt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), ge­le­gentlich (≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Als häufig auftretende Nebenwirkungen wurden Unwohlsein, geringe bis mit­telmäßige Temperaturerhöhung und/oder grippeähnliche Symptome (Fieber, Rigor, Unwohlsein und Myalgie) be­ob­ach­tet, die zusammen mit den lokalen irritativen Reaktionen auftreten kön­nen, die häufig Ausdruck ei­ner Über­emp­find­lich­keitsreaktion sind und symptomatisch behandelt werden kön­nen. Diese Symptome treten meist innerhalb von 4 Stunden nach der Instillation auf und halten 24 bis 48 Stunden an. Fieber über 39 °C verschwindet typischerweise innerhalb von 24 bis 48 Stunden, wenn es mit Antipyretika (vorzugsweise Pa­ra­ceta­mol) und Ve­rabreichen von Flüs­sig­keit behandelt wird. Häufig ist es jedoch nicht möglich, diese unkomplizierten Fieberreaktionen von ei­ner frühen systemischen BCG-Infektion zu unterscheiden, und es kann eine Be­handlung mit Tu­berkulostatika angezeigt sein. Fieber über 39 °C, das trotz Be­handlung mit Antipyretika länger als 12 Stunden anhält, ist als systemische BCG-Infektion anzusehen und erfordert klinisch dia­gnos­tische Abklärung und Be­handlung.

Systemische Infektionen mit BCG kön­nen ei­ner trau­matischen Katheterisierung, ei­ner Perforation der Harnblase oder ei­ner frühen BCG-Instillation nach umfangreicher TUR ei­nes oberflächlichen Blasenkarzinoms zugeschrieben werden. Die initialen Symptome dieser systemischen Infektionen kön­nen Pneumonitis, He­pa­ti­tis, Zytopenie, infektiöses Aneurysma, Vaskulitis, infektiöse Endophthalmi­tis und/oder Sepsis sein, oft nach ei­ner Periode mit Fieber und Unwohlsein mit sich progressiv verschlechternden Symptomen (siehe Abschnitt 4.4). Systemische Infektionen kön­nen verzögert noch Monate bis Jahre nach der letzten Dosis auftreten und Patienten sollten angewiesen werden, beim Auftreten von Symptomen wie Fieber und Gewichtsverlust unbekannter Ursache einen Arzt aufzusuchen. Patienten mit Symptomen ei­ner therapieinduzierten systemischen BCG-Infektion sollten adäquat mit Tu­berkulostatika den Be­handlungsschemata ent­sprechend, die bei Tu­berkuloseinfektionen an­ge­wendet werden, behandelt werden. In diesen Fällen ist die wei­te­re Be­handlung mit TICE BCG kon­tra­in­di­ziert.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung anzuzeigen über:

Bundesinstitut für Impf­stoffe und biome­di­zinische Arzneimit­tel, Paul-Ehrlich-Institut, Paul-Ehrlich-Str. 51 – 59, 63225 Langen, Tel.: +49 6103 77 0, Fax: +49 6103 77 1234, Website: www.pei.de

Überdosierungen treten auf, wenn mehr als eine Durchstechflasche OncoTICE­ pro Instillation verabreicht wird. Im Fall ei­ner Überdosierung sollte der Patient eng auf Anzeichen ei­ner systemischen BCG-Infektion überwacht werden und wenn notwendig mit Tu­berkulostatika behandelt werden.

ATC-Code: L03AX03

OncoTICE­ ist ein immunstimulierendes Agens. Es besitzt Anti-Tumor-Ak­ti­vi­tät, der genaue Wirkmechanismus ist allerdings unbekannt. Studiendaten lassen vermuten, dass eine aktive, unspezifische Immunreaktion stattfindet. BCG ruft eine lokale Entzündungsreaktion hervor, die eine Vielzahl von Immunzellen wie z. B. Makrophagen, na­tür­li­che Killerzellen und T-Zel­len mit einschließt.

Es ist bekannt, dass TICE BCG in der Harnblasenwand spezifisch an Fi­bro­nek­tin binden kann. Der größte Teil des instillierten OncoTICE­ wird jedoch beim ersten Harnlassen zwei Stunden nach der Instillation ausgeschieden.

Keine auffälligen Ergebnisse.

Ka­li­um­mo­no­hy­dro­gen­phos­phat, Lac­to­se-Mo­no­hy­drat, As­pa­ra­gin-Mo­no­hy­drat, Ci­tro­nen­säu­re-Mo­no­hy­drat, Ma­gne­si­um­sul­fat-Hep­ta­hy­drat, Am­mo­ni­um­ei­sen(III)-citrat-Kom­plex, Gly­ce­rol, Am­mo­ni­ak, Zink­for­mi­at

Kon­ser­vie­rungs­mit­tel wurden nicht zugesetzt.

OncoTICE­ ist inkompatibel mit hypotonischen und hypertonischen Lö­sungen. OncoTICE­ sollte nur mit physiologischer Kochsalzlösung, wie in Abschnitt 6.6 beschrieben, gemischt werden. Andere Inkompatibilitätsstudien wurden nicht durchgeführt.

OncoTICE­ hat eine Haltbarkeit von 12 Monaten, vorausgesetzt, dass es unter den angegebenen Bedingungen (siehe Abschnitt 6.4) gelagert wird.

Die gebrauchsfertige Suspension ist maximal 2 Stunden haltbar, wenn sie zwischen +2 und +8 °C und vor Licht geschützt gelagert wird.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimit­tel sofort verwendet werden, es sei denn, dass die Art und Weise des Öffnens und der Rekonstitution das Risiko ei­ner mikrobiellen Kontamination ausschließt. Wenn das Arzneimit­tel nicht unmit­telbar verwendet wird, liegen Lagerungszeiten und -bedingungen der gebrauchsfertigen Suspension in der Ve­rantwortung des Anwenders.

Die Durchstechflaschen mit ge­frier­ge­trock­netem OncoTICE­ und die gebrauchsfertige Suspension müssen vor Licht geschützt bei ei­ner Temperatur zwischen +2 und +8 °C gelagert werden (siehe auch Abschnitt 6.3).

OncoTICE­ ist in Packungen mit 1 Durchstechflasche oder 3 Durchstechflaschen erhältlich.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in Verkehr gebracht.

OncoTICE­ enthält le­ben­de, atte­nu­ierte Mykobakterien. Wegen des po­ten­ziellen Risikos ei­ner Übertragung sollte es wie ein biogefährdender Stoff bei der Bereitung, Handhabung und Vernichtung behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4). Um OncoTICE­ aus der Primärverpackung in das Instillationsset zu überführen, sollte ein nadelloses, geschlossenes Transfersystem verwendet werden.

Rekonstitution und Ver­ab­rei­chung der OncoTICE­ Suspension müssen unter aseptischen Bedingungen durchgeführt werden.

Rekonstitution des ge­frier­ge­trock­neten Pul­vers
Geben Sie 1 ml ei­ner ste­rilen physiologischen Kochsalzlösung mit ei­ner ste­rilen Spritze zum Inhalt ei­ner Durchstechflasche OncoTICE­. Stellen Sie sicher, dass die Nadel durch die Mitte des Gum­mistopfens der Durchstechflasche geführt wird. Lassen Sie die Durchstechflasche einige Minuten lang stehen.

Danach die Durchstechflasche leicht schwenken, bis eine homogene Suspension entstanden ist (Achtung: heftiges Schütteln ist zu vermeiden).

Zu­be­reitung der gebrauchsfertigen Suspension für die Instillation
Verdünnen Sie die rekonstituierte Suspension mit ste­riler physiologischer Kochsalzlösung auf ein Volumen von 49 ml. Spülen Sie die leere Durchstechflasche mit 1 ml ste­riler physiologischer Kochsalzlösung. Fügen Sie die Spülflüs­sigkeit zur rekonstituierten Suspension hinzu, sodass ein Gesamtvolumen von 50 ml erreicht wird.

Mischen Sie die Suspension sorgfältig. Die Suspension ist nun gebrauchsfertig; sie enthält insgesamt 2 – 8 x 10⁸ ver­mehrungsfä­hi­ge Ein­hei­ten.