MIRCERA®

Zur Be­handlung der symptomatischen An­ämie bei erwachsenen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) (siehe Abschnitt 5.1).

Zur Be­handlung der symptomatischen An­ämie bei pä­di­atrischen Patienten im Alter von 3 Monaten bis unter 18 Jahren mit chronischer Nierenerkrankung (CKD), die von ei­ner anderen Erythropoese-stimulierenden Substanz (EPO) umgestellt werden, nachdem ihr Hämoglobinspiegel mit der vorherigen EPO stabilisiert wurde (siehe Abschnitt 5.1).

Eine Be­handlung muss unter Aufsicht ei­nes in der Be­handlung von Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion erfahrenen Arztes eingeleitet werden.

Dosierung

Be­handlung der symptomatischen An­ämie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung
Die Symptome ei­ner An­ämie und deren Folgen kön­nen sich aufgrund von Alter, Geschlecht und der Gesamtbelastung durch Krankheiten unterscheiden. Eine ärztliche Bewertung des klinischen Verlaufs und des Zustandes ei­nes jeden Patienten ist daher erforderlich. Die Be­handlung sollte entweder subkutan oder intravenös verabreicht werden, um das Hämoglobin auf nicht mehr als 12 g/dl (7,45 mmol/l) zu erhöhen. Eine subkutane Anwendung ist bei Patienten zu bevorzugen, die keine Hämodialyse erhalten, um die Punktion peripherer Venen zu vermeiden.

Aufgrund intrain­di­vi­du­el­ler Variabilität kön­nen ge­le­gentlich bei ei­nem Patienten einzelne Hämoglobinwerte über und unter dem gewünschten Hämoglobinspiegel be­ob­ach­tet werden. Hämoglobinschwankungen sollten mit­tels Dosis­an­pas­sung unter Berücksichtigung ei­nes Zielbereichs für Hämoglobin von 10 g/dl (6,21 mmol/l) bis 12 g/dl (7,45 mmol/l) behandelt werden. Ein anhaltender Hämoglobinspiegel von mehr als 12 g/dl (7,45 mmol/l) sollte vermieden werden. Eine Anleitung für eine ent­sprechende Dosis­an­pas­sung bei Überschreiten der Hämoglobinwerte von 12 g/dl (7,45 mmol/l) ist nachstehend beschrieben.

Bei erwachsenen Patienten sollte ein Anstieg des Hämoglobins um mehr als 2 g/dl (1,24 mmol/l) und bei pä­di­atrischen Patienten um mehr als 1 g/dl (0,62 mmol/l) innerhalb von vier Wochen vermieden werden. In ei­nem solchen Fall muss die Dosis den Vorgaben ent­sprechend angepasst werden.

Die Patienten sollten engmaschig überwacht werden, um sicherzustellen, dass die nied­rigste zugelassene wirksame Dosis der Be­handlung angewandt wird, die eine adäquate Kontrolle der An­ämiesymptome unter Beibehaltung ei­ner Hä­mo­glo­bin­konzentration unter oder bis zu 12 g/dl (7,45 mmol/l) ermöglicht.

Vorsicht ist geboten bei der Steigerung der Be­handlungsdosis bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz. Bei Patienten mit schlechtem Hämoglobin-Ansprechen auf die Be­handlung sollten alterna­ti­ve Ursachen für das schlechte Ansprechen in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Es wird empfohlen, den Hämoglobinwert bis zur Stabilisierung alle zwei Wochen und anschließend in regelmäßigen Abständen zu kontrollieren (siehe Abschnitt 4.4).

Erwachsene Patienten, die aktuell nicht mit ei­ner Erythropoese-stimulierenden Substanz (EPO) behandelt werden:
Um den Hämoglobinwert auf über 10 g/dl (6,21 mmol/l) anzuheben, beträgt die empfohlene Anfangsdosis bei nicht dialysierten Patienten 1,2 Mi­kro­gramm/kg Körpergewicht, die einmal im Monat als einzelne subkutane In­jektion an­ge­wendet wird.

Alterna­tiv kann eine Anfangsdosis von 0,6 Mi­kro­gramm/kg Körpergewicht einmal alle zwei Wochen als einzelne intravenöse oder subkutane In­jektion bei Dialysepatienten oder nicht dialysierten Patienten an­ge­wendet werden.

Die Dosis kann um et­wa 25 % der vorherigen Dosis erhöht werden, wenn der Hämoglobinwert innerhalb von ei­nem Monat um weni­ger als 1,0 g/dl (0,621 mmol/l) ansteigt. In monatlichen Intervallen kön­nen wei­te­re Dosissteigerungen von et­wa 25 % erfolgen, bis der individuelle Zielwert des Hämoglobins erreicht ist.

Wenn der Hämoglobinwert innerhalb ei­nes Monats um mehr als 2 g/dl (1,24 mmol/l) ansteigt oder wenn der Hämoglobinwert ansteigt und sich dem Wert 12 g/dl (7,45 mmol/l) nähert, muss die Dosis um et­wa 25 % re­du­ziert werden. Wenn der Hämoglobinspiegel weiter ansteigt, sollte die Therapie unterbrochen werden bis der Hämoglobinspiegel beginnt abzufallen. An diesem Punkt sollte die Therapie mit ei­ner Dosis, die et­wa 25 % unter der zuletzt an­ge­wendeten Dosis liegt, fortgesetzt werden. Nach Unterbrechung der Anwendung ist ein Hä­mo­glo­bin­ab­fall von et­wa 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) in der Woche zu erwarten. Dosis­an­pas­sun­gen sollten nicht häufiger als einmal monatlich vorgenommen werden.

Patienten mit ei­ner Hä­mo­glo­bin­konzentration von über 10 g/dl (6,21 mmol/l), die einmal alle zwei Wochen behandelt werden, kön­nen Me­tho­xy-Poly­ethy­len­gly­col-Epo­etin beta einmal monatlich mit der doppelten Dosis der vorherigen zweiwöchentlichen Dosis erhalten.

Erwachsene Patienten, die aktuell mit ei­ner EPO behandelt werden:
Patienten, die aktuell mit ei­ner EPO behandelt werden, kön­nen auf Me­tho­xy-Poly­ethy­len­gly­col-Epo­etin beta einmal monatlich als einzelne intravenöse oder subkutane In­jektion umgestellt werden. Die Anfangsdosis von Me­tho­xy-Poly­ethy­len­gly­col-Epo­etin beta basiert auf der Berechnung der vorherigen wöchentlichen Dosis von Dar­be­poe­tin al­fa oder Epo­etin zum Zeitpunkt der Substitution, wie in Tabelle 1 dargestellt. Mit der ersten In­jektion sollte bei der nächsten geplanten Gabe des vorher an­ge­wendeten Dar­be­poe­tin al­fa oder Epo­etin begonnen werden.

Tabelle 1: Anfangsdosierungen von Me­tho­xy-Poly­ethy­len­gly­col-Epo­etin beta für erwachsene Patienten, die aktuell eine EPO erhalten

Ist zur Aufrechterhaltung der angestrebten Hä­mo­glo­bin­konzentration von über 10 g/dl (6,21 mmol/l) eine Dosis­an­pas­sung erforderlich, kann die monatliche Dosis um et­wa 25 % erhöht werden.

Wenn der Hämoglobinwert innerhalb ei­nes Monats um mehr als 2 g/dl (1,24 mmol/l) ansteigt oder wenn der Hämoglobinwert ansteigt und sich dem Wert 12 g/dl (7,45 mmol/l) nähert, muss die Dosis um et­wa 25 % re­du­ziert werden. Wenn der Hämoglobinspiegel weiter ansteigt, sollte die Therapie unterbrochen werden bis der Hämoglobinspiegel beginnt abzufallen. An diesem Punkt sollte die Therapie mit ei­ner Dosis, die et­wa 25 % unter der zuletzt an­ge­wendeten Dosis liegt, fortgesetzt werden. Nach der Unterbrechung der Anwendung ist ein Hä­mo­glo­bin­ab­fall von et­wa 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) in der Woche zu erwarten. Dosis­an­pas­sun­gen sollten nicht häufiger als einmal monatlich vorgenommen werden.

Da die Be­handlungserfahrung bei Patienten mit Peritonealdialyse begrenzt ist, wird bei diesen Patienten eine regelmäßige Hämoglobinüberwachung und eine strenge Beachtung der Anleitung zur Dosis­an­pas­sung empfohlen.

Pädiatrische Patienten im Alter von 3 Monaten bis unter 18 Jahren, die aktuell mit ei­ner EPO behandelt werden:
Pädiatrische Patienten, deren Hämoglobinspiegel durch die Be­handlung mit ei­ner EPO stabilisiert wurde, kön­nen auf Me­tho­xy-Poly­ethy­len­gly­col-Epo­etin beta, an­ge­wendet einmal alle 4 Wochen als intravenöse oder subkutane In­jektion, unter Beibehaltung des bisherigen Ver­ab­rei­chungsweges, umgestellt werden. Die Anfangsdosis von Me­tho­xy-Poly­ethy­len­gly­col-Epo­etin beta wird auf Grundlage der gesamten wöchentlichen EPO-Dosis zum Zeitpunkt der Umstellung berechnet (Tabelle 2).

Tabelle 2: Anfangsdosen von Me­tho­xy-Poly­ethy­len­gly­col-Epo­etin beta für pä­di­atrische Patienten im Alter von 3 Monaten bis < 18 Jahren, die aktuell eine EPO erhalten

Fertigspritzen sind nicht für die Ver­ab­rei­chung von Teildosen vorgesehen. Aufgrund der verfügbaren Stär­ken der Fertigspritzen sind pä­di­atrische Patienten mit ei­ner EPO-Dosis von < 9 Mi­kro­gramm/Woche (Dar­be­poe­tin al­fa) oder Epo­etin < 2 000 IE/Woche nicht auf Me­tho­xy-Poly­ethy­len­gly­col-Epo­etin beta umzustellen.

Wenn eine Dosis­an­pas­sung erforderlich ist, um die Ziel-Hä­mo­glo­bin­konzentration über 10 g/dl zu halten, kann die vierwöchentliche Dosis um et­wa 25 % angepasst werden.

Wenn der Hämoglobinanstieg über 4 Wochen höher als 1 g/dl (0,62 mmol/l) ist oder der Hämoglobinspiegel ansteigt und sich 12 g/dl (7,45 mmol/l) nähert, ist die Dosis von Me­tho­xy-Poly­ethy­len­gly­col-Epo­etin beta um et­wa 25 % zu reduzieren.

Wenn der Hämoglobinspiegel nach der Dosisreduktion weiter ansteigt, ist die Therapie zu unterbrechen, bis der Hämoglobinspiegel zu sinken beginnt. Zu diesem Zeitpunkt ist die Therapie mit ei­ner Dosis wieder aufzunehmen, die et­wa 25 % unter der zuvor verabreichten Dosis liegt.

Dosis­an­pas­sun­gen sind maximal einmal alle 4 Wochen vozunehmen.

Therapieunterbrechung
Die Be­handlung ist in der Regel eine Langzeittherapie. Sie kann jedoch, falls erforderlich, jederzeit unterbrochen werden.

Versäumte Anwendung
Falls eine Be­handlungsdosis versäumt wurde, muss die versäumte Dosis sobald wie möglich nachgeholt werden und die Be­handlung muss wieder in der verordneten Dosierungsfrequenz aufgenommen werden.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Me­tho­xy-Poly­ethy­len­gly­col-Epo­etin beta bei Kindern im Alter von unter 3 Monaten ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit Le­ber­funk­tions­stö­run­gen
Bei Patienten mit Le­ber­funk­tions­stö­run­gen sind Änderungen im Dosierungsschema weder bei der Anfangsdosis noch bei der Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten
In klinischen Studien waren 24 % der mit Me­tho­xy-Poly­ethy­len­gly­col-Epo­etin beta behandelten Patienten im Alter zwischen 65 und 74 Jahren, während 20 % 75 Jahre oder älter waren. Bei Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Art der Anwendung
Die Be­handlung sollte entweder subkutan oder intravenös an­ge­wendet werden. Es kann subkutan in Bauch, Arm oder Oberschenkel injiziert werden. Alle drei In­jektionsstellen sind gleichermaßen geeignet. Für Anweisungen zur Ver­ab­rei­chung des Arzneimit­tels siehe Abschnitt 6.6.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.
Unkontrollierter Hypertonus.

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Me­tho­xy-Poly­ethy­len­gly­col-Epo­etin beta in anderen Indikationen, einschließlich An­ämie bei Krebspatienten, ist nicht nachgewiesen.
Vorsicht ist geboten bei der Steigerung der Me­tho­xy-Poly­ethy­len­gly­col-Epo­etin beta Dosis bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, da hohe kumulative Epo­etin-Dosen mit ei­nem erhöhten Risiko für Mortalität, schwerwiegende kardiovaskuläre und ze­re­bro­vaskuläre Er­eignisse einhergehen kön­nen. Bei Patienten mit schlechtem Hämoglobin-Ansprechen auf Epo­etine sollten alterna­ti­ve Ursachen für das schlechte Ansprechen in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Kinder und Jugendliche

Pädiatrische Patienten, insbesondere Kinder unter 1 Jahr, sind sorgfältig zu untersuchen, bevor sie von ei­ner anderen EPO-Be­handlung umgestellt werden und der Hämoglobinspiegel muss vor der Umstellung stabilisiert worden sein. Nach der Umstellung auf eine andere EPO wird empfohlen, die Hämoglobinwerte alle 4 Wochen zu kontrollieren.

Wenn die aktuelle EPO-Dosis < 9 Mi­kro­gramm/Woche Dar­be­poe­tin al­fa oder < 2 000 IE/Woche Epo­etin beträgt, ist der Patient nicht auf Me­tho­xy-Poly­ethy­len­gly­col-Epo­etin beta umzustellen, da die nied­rigste verfügbare Dosis der Fertigspritze 30 Mi­kro­gramm beträgt. Die Ver­ab­rei­chung von Teildosen mit Fertigspritzen wird nicht empfohlen.

Ei­sensubstitution wird bei allen Patienten mit Serumferritinwerten unter 100 Mi­kro­gramm/l oder mit ei­ner Transferrinsättigung unter 20 % empfohlen. Um eine effektive Erythropoese sicherzustellen, muss der Ei­senstatus bei allen Patienten vor und während der Be­handlung bestimmt werden.

Bei fehlendem Ansprechen auf die Be­handlung sollte sofort eine Suche nach den Ursachen erfolgen. Ein Mangel an Ei­sen, Fol­säu­re oder Vi­ta­min B₁₂ vermindert die Wirkung von EPOs und sollte deshalb korrigiert werden. Interkurrente Infektionen, entzündliche oder trau­matische Episoden, okkulter Blutverlust, Hämolyse, schwere Alu­mi­ni­umtoxizität, zugrunde liegende hämatologische Er­krankungen oder Kno­chen­mark­fi­bro­se kön­nen auch das ery­thropoetische Ansprechen beeinträchtigen. Eine Retikulozytenzählung sollte als Teil der Evaluierung in Betracht gezogen werden. Wenn alle genannten Umstände ausgeschlossen werden kön­nen und bei dem Patienten ein plötzlicher Abfall des Hämoglobins in Verbindung mit ei­ner Retikulozytopenie und Antikörpern ge­gen Ery­thro­poe­tin (anti-ery­thropoietin antibodies, AEAB) auftritt, sollte eine Untersuchung des Knochenmarks zur Feststellung ei­ner Ery­thro­blas­to­pe­nie (Pure Red Cell Aplasia, PRCA) in Betracht gezogen werden. Wird eine PRCA diagnostiziert, muss die Be­handlung abgebrochen werden, und die Patienten dürfen nicht auf eine andere EPO umgestellt werden.

Ärzte kön­nen den Zulassungsinhaber auffordern, Serumproben in ei­nem Referenzlabor zu testen oder erneut zu testen in Fällen von vermuteter oder bestätigter AEAB-vermit­telter PRCA oder nicht erklärbarem Wirkungsverlust unter der Be­handlung (z. B. klinisch be­ob­ach­tet durch schwere An­ämie und nied­rige Retikulozytenzahl).

Ery­thro­blas­to­pe­nien (Pure Red Cell Aplasia), die durch Anti-Ery­thro­poe­tin Antikörper ausgelöst wurden, wurden in Zusammenhang mit allen EPOs, einschließlich Me­tho­xy-Poly­ethy­len­gly­col-Epo­etin beta, berichtet. Es hat sich gezeigt, dass diese Antikörper mit allen EPOs kreuzre­agieren. Daher dürfen Patienten, bei denen Antikörper ge­gen Ery­thro­poe­tin vermutet werden oder bestätigt wurden, nicht auf Me­tho­xy-Poly­ethy­len­gly­col-Epo­etin beta umgestellt werden (siehe Abschnitt 4.8).

PRCA bei Patienten mit He­pa­ti­tis C: Eine paradoxe Hämoglobin-Abnahme und die Entwicklung ei­ner schweren An­ämie in Verbindung mit nied­rigen Retikulozyten-Zahlen sollten zum Abbruch der Be­handlung mit Epo­etin und zur Durchführung von Tests auf Antikörper ge­gen Ery­thro­poe­tin veranlassen. Es wurde über Fälle berichtet bei Patienten mit He­pa­ti­tis C, die mit In­ter­fe­ron und Ri­ba­vi­rin behandelt wurden, wenn begleitend Epo­etine an­ge­wendet wurden. Epo­etine sind nicht zugelassen für die Be­handlung ei­ner An­ämie in Verbindung mit He­pa­ti­tis C.

Blutdrucküberwachung: Wie bei anderen EPOs kann der Blutdruck während der Therapie mit Me­tho­xy-Poly­ethy­len­gly­col-Epo­etin beta ansteigen. Der Blutdruck muss daher bei allen Patienten vor, zu Beginn und während der Therapie mit Me­tho­xy-Poly­ethy­len­gly­col-Epo­etin beta sorgfältig überwacht werden. Ist der Blutdruck durch eine medikamentöse Therapie oder diätetische Maßnahmen nur schwer zu kontrollieren, muss die Dosis re­du­ziert oder die Anwendung unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Es wurde über schwere arz­nei­mit­tel­in­duzierte Hautreaktionen (SCARs), einschließlich Stevens-Johnson-Syn­drom (SJS) und Epidermolysis acuta toxica (toxic epidermal necrolysis, TEN), die lebensbedrohlich oder tödlich sein kön­nen, im Zusammenhang mit Epo­etin-Be­handlungen berichtet. Schwerere Fälle wurden im Zusammenhang mit langwirkenden Epo­etinen be­ob­ach­tet. Zum Zeitpunkt der Verschreibung sollten die Patienten auf die Anzeichen und Symptome hingewiesen und engmaschig im Hinblick auf Hautreaktionen überwacht werden. Wenn Anzeichen und Symptome, die auf diese Reaktionen hinweisen, auftreten, sollte die Be­handlung mit Me­tho­xy-Poly­ethy­len­gly­col-Epo­etin beta unverzüglich beendet und eine alterna­ti­ve Be­handlung in Betracht gezogen werden. Wenn ein Patient aufgrund der Anwendung von Me­tho­xy-Poly­ethy­len­gly­col-Epo­etin beta eine schwere Hautreaktion, wie SJS oder TEN, entwickelt, darf bei dem Patienten die Be­handlung mit ei­nem ESA zu kei­nem Zeitpunkt erneut begonnen werden.

Hä­mo­glo­bin­konzentration: Bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung sollte in der Erhaltungsphase die Hä­mo­glo­bin­konzentration die in Abschnitt 4.2 empfohlene Obergrenze der angestrebten Hä­mo­glo­bin­konzentration nicht überschreiten. In klinischen Studien wurden ein erhöhtes Sterberisiko, ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende kardiovaskuläre Er­eignisse, darunter Thrombose, oder ze­re­bro­vaskuläre Er­eignisse einschließlich Schlaganfall be­ob­ach­tet, wenn EPOs verabreicht wurden, um ein Hämoglobin von mehr als 12 g/dl (7,5 mmol/l) zu erzielen (siehe Abschnitt 4.8).
Kontrollierte klinische Studien haben keinen signifikanten Nutzen für die Anwendung von Epo­etinen gezeigt, wenn die Hä­mo­glo­bin­konzentration über den für die Kontrolle der Symptome ei­ner An­ämie und zur Vermeidung von Bluttransfusionen benötigten Spiegel erhöht wurde.

Die Sicherheit und Wirk­samkeit der Be­handlung bei Patienten mit Hämoglobinopathien, Anfallsleiden, Blutungen oder kürzlich aufgetretenen Blutungen, die Transfusionen erfordern, oder Thrombozytenkon­zentrationen von mehr als 500 x 10⁹/l wurden nicht untersucht. Deshalb ist bei diesen Patienten Vorsicht geboten.

Wirkung auf das Tumorwachstum: Me­tho­xy-Poly­ethy­len­gly­col-Epo­etin beta ist wie andere EPOs ein Wachstumsfak­tor, der primär die Bildung der Ery­thro­zy­ten stimuliert. Ery­thro­poe­tin-Re­zep­tor­en kön­nen auf der Oberfläche verschiedener Tumorzellen exprimiert werden. Wie bei allen Wachstumsfak­toren be­stehen daher Bedenken, dass EPOs das Wachstum jeder Art von maligner Er­krankung anregen könnten. In zwei kontrollierten klinischen Studien, in denen Epo­etine bei Patienten mit ver­schie­de­nen Krebserkrankungen einschließlich Kopf- und Hals-Tumoren und Mammakarzinom an­ge­wendet wurden, zeigte sich eine ungeklärte erhöhte Mortalität.

Missbrauch von Me­tho­xy-Poly­ethy­len­gly­col-Epo­etin beta durch gesunde Personen kann zu ei­nem exzessiven Anstieg des Hämoglobins führen, der mit le­bens­be­droh­li­ch­en kardiovaskulären Kom­plikationen einhergehen kann.

Rückverfolgbarkeit: Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro ml, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei".

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Es gibt keinen Hinweis, dass Me­tho­xy-Poly­ethy­len­gly­col-Epo­etin beta den Metabolismus anderer Arzneimit­tel verändert.

Schwangerschaft
Es liegen keine Daten für die Verwendung von Me­tho­xy-Poly­ethy­len­gly­col-Epo­etin beta bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, em­bryonale/fe­tale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen, aber weisen auf eine Substanzklassen-bezogene reversible Abnahme des fe­talen Gewichts hin (siehe Abschnitt 5.3). Bei der Anwendung in der Schwangerschaft ist Vorsicht geboten.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Me­tho­xy-Poly­ethy­len­gly­col-Epo­etin beta in die menschliche Muttermilch übergeht. Eine Tierstudie zeigte die Se­kre­tion von Me­tho­xy-Poly­ethy­len­gly­col-Epo­etin beta in die Muttermilch. Bei der Entscheidung, entweder das Stillen fortzusetzen oder abzubrechen oder die Therapie mit Me­tho­xy-Poly­ethy­len­gly­col-Epo­etin beta fortzusetzen oder abzubrechen, sind der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Me­tho­xy-Poly­ethy­len­gly­col-Epo­etin beta-Therapie für die Frau abzuwägen.

Fertilität
Tierexperimentelle Studien ergaben keinen Hinweis auf eine Beeinträchtigung der Fertilität (siehe Abschnitt 5.3). Das po­ten­zielle Risiko für den Men­schen ist nicht bekannt.

Me­tho­xy-Poly­ethy­len­gly­col-Epo­etin beta hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

(a) Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheitsdatenbank aus klinischen Studien umfasste 3 042 erwachsene CKD-Patienten, darunter 1 939 erwachsene Patienten, die mit Me­tho­xy-Poly­ethy­len­gly­col-Epo­etin beta und 1 103, die mit ei­ner anderen EPO behandelt wurden. Bei et­wa 6 % der mit Me­tho­xy-Poly­ethy­len­gly­col-Epo­etin beta behandelten erwachsenen Patienten sind Nebenwirkungen zu erwarten. Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung war Hypertonie (häufig).

(b) Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen in Tabelle 3 sind nach Häufigkeit und Sys­tem­or­gan­klas­sen gemäß MedDRA-Konvention aufgelistet und die Häufigkeitskategorien sind ent­sprechend der folgenden Konvention definiert: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 3: Nebenwirkungen in Zusammenhang mit der Therapie mit Me­tho­xy-Poly­ethy­len­gly­col-Epo­etin beta bei erwachsenen CKD-Patienten. Nebenwirkungen, die nur nach der Markteinführung be­ob­ach­tet wurden, sind mit ei­nem * markiert

(c) Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Erwachsene Patienten

Fälle von Throm­bo­zyto­pe­nie wurden nach der Markteinführung berichtet. In den klinischen Studien wurde eine leichte Abnahme der Thrombozytenzahl be­ob­ach­tet, die aber innerhalb des Normbereichs blieb.
Thrombozytenzahlen unter 100 x 10⁹/l wurden bei 7 % der mit Me­tho­xy-Poly­ethy­len­gly­col-Epo­etin beta behandelten erwachsenen Patienten und bei 4 % der mit anderen EPOs behandelten erwachsenen Patienten be­ob­ach­tet. In ei­ner Sicherheitsstudie nach der Zulassung mit Langzeit-Be­handlungsexposition von bis zu 8,4 Jahren, wurden bei 2,1 % der erwachsenen Patienten aus der Grup­pe mit Me­tho­xy-Poly­ethy­len­gly­col-Epo­etin beta und bei 2,4 % der erwachsenen Patienten aus der EPO-Grup­pe Thrombozytenzahlen von unter 100 x 10⁹/l zu Be­handlungsbeginn be­ob­ach­tet. Während der Studie wurden bei 1,5 % bis 3,0 % der mit Me­tho­xy-Poly­ethy­len­gly­col-Epo­etin beta behandelten erwachsenen Patienten und bei 1,6 % bis 2,5 % der mit anderen EPOs behandelten erwachsenen Patienten Thrombozytenzahlen von unter 100 x 10⁹/l jährlich be­ob­ach­tet.

Daten aus ei­ner kontrollierten klinischen Studie mit Epo­etin al­fa oder Dar­be­poe­tin al­fa haben das Auftreten ei­nes Schlaganfalls als häufig beschrieben. Eine Sicherheitsstudie nach der Zulassung zeigte eine vergleichbare Inzidenz von Schlaganfällen zwischen Me­tho­xy-Poly­ethy­len­gly­col-Epo­etin beta (6,3 %) und der Referenzgruppe mit EPOs (Epo­etin al­fa, Dar­be­poe­tin al­fa und Epo­etin beta) (7 %).

Wie bei anderen EPOs wurden nach der Markteinführung Fälle von Thrombose, einschließlich Lungenembolie, berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Neutralisierende Anti-Ery­thro­poe­tin Antikörper-vermit­telte Ery­thro­blas­to­pe­nie (Pure Red Cell Aplasia, PRCA) wurde berichtet, Häufigkeit unbekannt. Wird die Di­a­gno­se ei­ner PRCA gestellt, muss die Be­handlung mit Me­tho­xy-Poly­ethy­len­gly­col-Epo­etin beta abgebrochen werden. Die betreffenden Patienten dürfen nicht auf ein anderes re­kom­bi­nantes ery­thropoetisches Pro­te­in umgestellt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Pädiatrische Patienten

In den beiden pä­di­atrischen Studien umfasste die untersuchte pä­di­atrische Population insgesamt 104 Patienten, von denen 12 unter 5 Jahre, 36 zwischen 5 und 11 Jahre und 56 zwischen 12 und 17 Jahre alt waren. Bei den in diese beiden Studien eingeschlossenen pä­di­atrischen Patienten war das Sicherheitsprofil von Me­tho­xy-Poly­ethy­len­gly­col-Epo­etin beta insgesamt vergleichbar mit dem bei Erwachsenen, wobei die geringe Patientenexposition in diesen Studien zugrunde gelegt wurde (siehe Abschnitt 5.1).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de

anzuzeigen.

Me­tho­xy-Poly­ethy­len­gly­col-Epo­etin beta hat eine große therapeutische Breite. Bei der Einleitung der Therapie ist die individuelle Ansprechbarkeit zu berücksichtigen. Eine Überdosierung kann zu Manifestationen ei­ner verstärkten pharmakodynamischen Wirkung führen, wie z. B. zu ei­ner exzessiven Erythropoese. Bei stark überhöhten Hämoglobinwerten sollte die Be­handlung mit Me­tho­xy-Poly­ethy­len­gly­col-Epo­etin beta vorübergehend unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.2). Falls klinisch indiziert, kann eine Phlebotomie vorgenommen werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Andere Antianämika, ATC-Code: B03XA03

Wirkmechanismus
Durch Interaktion mit den Ery­thro­poi­e­tin-Re­zep­tor­en auf den Vorläuferzellen im Knochenmark stimuliert Me­tho­xy-Poly­ethy­len­gly­col-Epo­etin beta die Erythropoese. Me­tho­xy-Poly­ethy­len­gly­col-Epo­etin beta, der Wirkstoff von MIRCERA, ist ein kontinuierlicher Ery­thro­poe­tin-Rezeptoraktivator, der im Unterschied zu Ery­thro­poe­tin auf Rezeptorebene eine andersartige Ak­ti­vi­tät zeigt. Diese ist gekennzeichnet durch eine langsamere Assoziation zum und eine schnellere Dissoziation vom Rezeptor, eine verringerte spezifische Ak­ti­vi­tät in vitro und eine größere Ak­ti­vi­tät in vivo sowie durch eine verlängerte Halbwertszeit. Das durchschnittliche Molekulargewicht beträgt et­wa 60 kDa, wobei der Pro­te­inanteil zusammen mit dem Koh­len­hy­dratanteil et­wa 30 kDa ausmacht.

Pharmakodynamische Wirkungen
Das na­tür­li­che Hormon Ery­thro­poe­tin wird als primärer Wachstumsfak­tor für die Ery­thro­zy­tenentwicklung in der Niere gebildet und als Reaktion auf eine Hypoxie in den Blutstrom freigesetzt. Als Reaktion auf die Hypoxie interagiert das na­tür­li­che Hormon Ery­thro­poe­tin mit den Vorläuferzellen der Ery­thro­zy­ten, um die Ery­thro­zy­tenpro­duktion zu erhöhen.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Erwachsene Patienten

Daten aus Korrekturstudien mit Patienten, die einmal alle zwei Wochen und einmal alle vier Wochen behandelt werden, zeigen, dass die Ansprechraten, bezogen auf den Hämoglobinwert in der Me­tho­xy-Poly­ethy­len­gly­col-Epo­etin beta-Grup­pe, am Ende der Korrekturphase hoch waren und vergleichbar mit den Ansprechraten von Patienten im Vergleichsarm. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 43 Tage im Studienarm mit Me­tho­xy-Poly­ethy­len­gly­col-Epo­etin beta und 29 Tage im Vergleichsarm, mit Anstiegen des Hämoglobins innerhalb der ersten 6 Wochen von 0,2 g/dl/Woche bzw. 0,3 g/dl/Woche.

Vier ran­do­mi­sier­te kontrollierte Studien wurden bei Dialysepatienten durchgeführt, die mit Dar­be­poe­tin al­fa oder Epo­etin zum Zeitpunkt des Einschlusses behandelt wurden. Die Patienten erhielten zum Erhalt stabiler Hä­mo­glo­bin­konzentrationen randomisiert entweder weiterhin ihre Therapie wie zum Zeitpunkt des Einschlusses oder wurden auf Me­tho­xy-Poly­ethy­len­gly­col-Epo­etin beta umgestellt. Während der Beurteilungsphase (Woche 29 - 36) waren die mittlere und mediane Hä­mo­glo­bin­konzentration bei den mit Me­tho­xy-Poly­ethy­len­gly­col-Epo­etin beta behandelten Patienten praktisch identisch mit ihrem Hämoglobinausgangswert.

In ei­ner ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, Placebo-kontrollierten Studie mit 4 038 Patienten mit CNV und Typ-2-Diabetes, die nicht dialysiert wurden und Hämoglobinwerte von ≤ 11 g/dl hatten, erhielten die Patienten entweder eine Be­handlung mit Dar­be­poe­tin al­fa, um die Zielhämoglobinwerte von 13 g/dl zu erreichen, oder Placebo (siehe Abschnitt 4.4). Die Studie erreichte weder das primäre Ziel ei­ner Reduktion des Risikos der Gesamtmortalität, der kardiovaskulären Morbidität noch der ter­mi­na­len Niereninsuffizienz (TNI). Die Analyse der individuellen Komponenten der zu­sam­men­ge­setzten Endpunkte zeigte die folgenden HRs (95-%-KI): Tod 1,05 (0,92; 1,21), Schlaganfall 1,92 (1,38; 2,68), kongestive Herzinsuffizienz (CHF) 0,89 (0,74; 1,08), Myo­kard­infarkt (MI) 0,96 (0,75; 1,23), Hospitalisierung aufgrund ei­ner Myo­kard­ischä­mie 0,84 (0,55; 1,27), TNI 1,02 (0,87; 1,18).

Von klinischen Studien mit EPOs bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz (dialysepflichtige und nicht dialysepflichtige Patienten mit oder ohne Diabetes) wurden gepoolte post-hoc Analysen durchgeführt. Im Zusammenhang mit hö­he­ren kumulativen EPO-Dosen, unabhängig vom Diabetes- oder Dialysestatus, wurde eine Tendenz zu hö­he­ren Risiko-Schätzwerten für die Gesamtmortalität sowie für kardiovaskuläre und ze­re­bro­vaskuläre Er­eignisse be­ob­ach­tet (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Ery­thro­poe­tin ist ein Wachstumsfak­tor, welcher in erster Linie die Produktion von ro­ten Blutkörperchen stimuliert. Ery­thro­poe­tin-Re­zep­tor­en kön­nen auf der Oberfläche verschiedenster Tumorzellen gebildet werden.

Das Überleben und die Tumorprogression wurden in fünf großen kontrollierten Studien, darunter vier dop­pel­blinden, placebokontrollierten Studien und ei­ner offenen Studie, an insgesamt 2 833 Patienten untersucht. In zwei Studien wurden Patienten eingeschlossen, die eine Chemotherapie erhielten. In zwei Studien wurde eine Hä­mo­glo­bin­konzentration von > 13 g/dl angestrebt, in den verbleibenden drei Studien 12 - 14 g/dl. In der offenen Studie gab es keine Unterschiede im Gesamtüberleben zwischen den Patienten, die mit re­kom­bi­nan­tem hu­manen Ery­thro­poe­tin behandelt wurden, und der Kontrollgruppe. In den vier placebokontrollierten Studien bewegte sich die Hazard Ratio für das Gesamtüberleben zwischen 1,25 und 2,47 zugunsten der Kontrollgruppe. In diesen Studien zeigte sich ein durchgängig ungeklärter, statistisch signifikanter Anstieg der Mortalität bei Patienten mit An­ämie assoziiert mit ver­schie­de­nen häufigen Krebsarten, die re­kom­bi­nantes hu­manes Ery­thro­poe­tin erhielten, im Vergleich zur Kontrollgruppe. Das Ergebnis des Gesamtüberlebens in den Studien konnte nicht hinreichend durch Unterschiede bei der Inzidenz von Thrombose und damit verbundenen Kom­plikationen zwischen Patienten, die re­kom­bi­nantes hu­manes Ery­thro­poe­tin erhielten, und Patienten der Kontrollgruppe erklärt werden.

Eine Datenanalyse auf Patientenebene wurde ebenfalls für mehr als 13 900 Krebspatienten (unter Chemo-, Radio-, Chemoradiotherapie oder ohne Therapie) durchgeführt, die an 53 kontrollierten klinischen Studien mit ver­schie­de­nen Epo­etinen teilgenommen haben. Eine Metaanalyse der Daten zum Gesamtüberleben ergab einen Schätzwert der Hazard Ratio von 1,06 zugunsten der Kontrollgruppe (95-%-KI: 1,00; 1,12; 53 Studien und 13 933 Patienten) und für Krebspatienten unter Chemotherapie lag die Hazard Ratio für das Gesamtüberleben bei 1,04 (95-%-KI: 0,97; 1,11; 38 Studien und 10 441 Patienten). Metaanalysen weisen auch übereinstimmend auf ein signifikant erhöhtes relatives Risiko für thromboembolische Er­eignisse bei Krebspatienten hin, die mit re­kom­bi­nanten hu­manen Ery­thro­poe­ti­nen behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4). Es wurden keine mit Me­tho­xy-Poly­ethy­len­gly­col-Epo­etin beta behandelten Patienten in diese Datenanalyse eingeschlossen.
Me­tho­xy-Poly­ethy­len­gly­col-Epo­etin beta ist nicht zugelassen für die Be­handlung von Patienten mit Chemotherapie-induzierter An­ämie (siehe Abschnitt 4.1 und 4.4).

Pädiatrische Patienten

Bei pä­di­atrischen Patienten wurden zwei Studien durchgeführt. Eine Studie mit intravenöser Anwendung (i.v.) und eine Studie mit subkutaner Anwendung (s.c.) von Me­tho­xy-Poly­ethy­len­gly­col-Epo­etin beta.

Die Studie mit i.v.-Anwendung war eine offene, einarmige, multizentrische Dosisfindungsstudie mit multiplen Dosen der Phase II (NH19707), die bei 64 pä­di­atrischen dialysierten CKD-Patienten (im Alter von 5 bis 17 Jahren) durchgeführt wurde. Dabei wurden zwei Umrechnungsfak­toren (Grup­pe 1 und Grup­pe 2) untersucht, um von ei­ner Erhaltungstherapie mit intravenös an­ge­wendeten Epo­etin al­fa/beta oder Dar­be­poe­tin al­fa auf Me­tho­xy-Poly­ethy­len­gly­col-Epo­etin beta umzustellen, das über einen Zeitraum von 20 Wochen einmal alle 4 Wochen intravenös an­ge­wendet wurde. Die Wirk­samkeit wurde anhand der Veränderung der Hä­mo­glo­bin­konzentration (g/dl) zwischen dem Ausgangswert und dem Auswertungszeitraum beurteilt. Die bereinigte mittlere Veränderung des Hämoglobinwerts vom Ausgangswert bis zum Bewertungszeitraum betrug in Grup­pe 1 -0,74 g/dl [95-%-KI: -1,32 bis -0,16] und in Grup­pe 2 -0,09 g/dl [95‑%‑KI:-0,45 bis 0,26]. 58 % bzw. 75 % der Patienten hielten die Hämoglobinwerte innerhalb von ±1 g/dl des Ausgangswertes und 75% bzw. 81 % innerhalb von 10 – 12 g/dl in Grup­pe 1 bzw. Grup­pe 2 aufrecht. Subgruppenanalysen nach Altersgruppen (5 – 11 Jahre und 12 – 17 Jahre) stimmten mit den Beobachtungen in der Gesamtbevölkerung überein. Patienten, die die 20-wöchige Hauptbehandlung abgeschlossen und die Hämoglobinwerte adäquat aufrechterhalten hatten, konnten an ei­ner optionalen 52‑wöchigen Verlängerungsphase zur Überprüfung der Sicherheit mit denselben Dosierungsintervallen teilnehmen.

Die Studie mit s.c.-Anwendung war eine zweite offene, einarmige, multizentrische Dosisfindungsstudie der Phase II (NH19708), die bei 40 pä­di­atrischen dialysierten oder bisher nicht dialysierten CKD-Patienten (im Alter von 3 Monaten bis 17 Jahren) durchgeführt wurde, um den in Grup­pe 2 der Studie mit intravenöser Anwendung verwendeten Umrechnungsfak­tor zu evaluieren, um von der Erhaltungstherapie mit subkutan an­ge­wendetem Epo­etin al­fa/beta oder Darboepoetin al­fa auf Me­tho­xy-Poly­ethy­len­gly­col-Epo­etin beta umzustellen, das über einen Zeitraum von 20 Wochen einmal alle 4 Wochen subkutan an­ge­wendet wurde. Auch in dieser Studie war der primäre Wirk­samkeitsendpunkt die Veränderung der Hä­mo­glo­bin­konzentration (g/dl) zwischen dem Ausgangswert und dem Auswertungszeitraum. Die mittlere Veränderung der Hä­mo­glo­bin­konzentration während des Bewertungszeitraums betrug 0,48 g/dl [95‑%‑KI: 0,15 bis 0,82], was innerhalb der Äquivalenzgrenzen von - 1 bis +1 g/dl lag. Die Ergebnisse der mittleren Veränderung der Hä­mo­glo­bin­konzentration nach Altersgruppe (< 5 Jahre, 5 – 11 Jahre, ≥ 12 Jahre) stimmten mit den Ergebnissen des primären Endpunkts während des Bewertungszeitraums überein. Patienten, die die 20-wöchige Hauptbehandlung abgeschlossen und die Hämoglobinwerte adäquat aufrechterhalten hatten, konnten an ei­ner optionalen 24‑wöchigen Verlängerungsphase zur Überprüfung der Sicherheit mit denselben Dosierungsintervallen teilnehmen.

In beiden Studien blieben die mittleren Hämoglobinwerte während des gesamten Auswertungszeitraums und der Verlängerung zur Überprüfung der Sicherheit bei der Mehrzahl der Patienten im Bereich von 10 bis 12 g/dl. Das in beiden Studien bei pä­di­atrischen Patienten be­ob­ach­tete Sicherheitsprofil stimmte mit dem bei Erwachsenen überein (siehe Abschnitt 4.8).

Erwachsene Patienten

Die Pharmakokinetik von Me­tho­xy-Poly­ethy­len­gly­col-Epo­etin beta wurde bei Probanden und bei anämischen dialysierten und nicht dialysierten CKD-Patienten untersucht.

Nach subkutaner Anwendung bei nicht dialysierten CKD-Patienten wurden die maximalen Serumspiegel von Me­tho­xy-Poly­ethy­len­gly­col-Epo­etin beta 95 Stunden (medianer Wert) nach der Anwendung be­ob­ach­tet. Die absolute Bioverfügbarkeit von Me­tho­xy-Poly­ethy­len­gly­col-Epo­etin beta betrug nach subkutaner Gabe 54 %. Die be­ob­ach­tete ter­mi­na­le Halbwertszeit betrug 142 Stunden bei nicht dialysierten CKD-Patienten.

Nach subkutaner Anwendung bei dialysierten CKD-Patienten wurden die maximalen Serumspiegel von Me­tho­xy-Poly­ethy­len­gly­col-Epo­etin beta 72 Stunden (medianer Wert) nach der Anwendung be­ob­ach­tet. Die absolute Bioverfügbarkeit von Me­tho­xy-Poly­ethy­len­gly­col-Epo­etin beta betrug nach subkutaner Anwendung 62 %. Die be­ob­ach­tete ter­mi­na­le Halbwertszeit betrug 139 Stunden bei dialysierten CKD-Patienten.

Nach intravenöser Anwendung bei dialysierten CKD-Patienten betrug die systemische Gesamtclearance 0,494 ml/h pro kg. Die Eliminationshalbwertszeit betrug nach intravenöser Anwendung von Me­tho­xy-Poly­ethy­len­gly­col-Epo­etin beta 134 Stunden.

Ein Vergleich der vor und nach der Hämodialyse ge­mes­senen Se­rum­kon­zen­tra­tionen von Me­tho­xy-Poly­ethy­len­gly­col-Epo­etin beta bei 41 CKD-Patienten ergab keinen Einfluss der Hämodialyse auf die Pharmakokinetik dieses Arzneimit­tels.

Eine Analyse von 126 CKD-Patienten zeigte keinen Unterschied in der Pharmakokinetik zwischen dialysierten und nicht dialysierten Patienten.

In ei­ner Einzeldosisstudie ergab sich nach intravenöser Anwendung von Me­tho­xy-Poly­ethy­len­gly­col-Epo­etin beta bei Patienten mit schweren Le­ber­funk­tions­stö­run­gen eine ähnliche Pharmakokinetik wie bei gesunden Probanden (siehe Abschnitt 4.2).

Pädiatrische Patienten

Es wurde eine populationspharmakokinetische Analyse mit den Daten von 103 pä­di­atrischen Patienten im Alter von 6 Monaten bis 17 Jahren und ei­nem Körpergewicht zwischen 7 und 90 kg und 524 erwachsenen Patienten durchgeführt. Die pä­di­atrischen Patienten erhielten Me­tho­xy-Poly­ethy­len­gly­col-Epo­etin beta intravenös (alle unter Hämodialyse) oder subkutan (unter Peritonealdialyse, Hämodialyse oder noch nicht unter Dialyse). Es wurde festgestellt, dass die Clearance und das Verteilungsvolumen mit dem Körpergewicht und das Verteilungsvolumen auch mit dem Alter ansteigen. Die bei pä­di­atrischen Patienten be­ob­ach­teten maximalen und minimalen Se­rum­kon­zen­tra­tionen von Me­tho­xy-Poly­ethy­len­gly­col-Epo­etin beta, die nach Stabilisierung des Hämoglobinspiegels erhoben wurden, waren bei beiden Ver­ab­rei­chungsarten (intravenös und subkutan) vergleichbar mit den bei Erwachsenen be­ob­ach­teten Werten.

Die präklinischen Daten, die auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur kardiovaskulären Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität bei wiederholter Gabe und zur Repro­duktionstoxizität basieren, lassen keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.
Das kanzerogene Potenzial von Me­tho­xy-Poly­ethy­len­gly­col-Epo­etin beta wurde nicht in Langzeitstudien an Tieren untersucht. Es induzierte in vitro keine proliferative Reaktion in nicht hämatologischen Tumorzelllinien. In ei­ner 6-monatigen Toxizitätsstudie an Ratten wurden in nicht hämatologischen Ge­we­ben keine tumorbildenden oder unerwarteten mitogenen Reaktionen be­ob­ach­tet. Darüber hinaus wurde bei Verwendung ei­nes Panels menschlicher Ge­we­be die In-vitro-Bindung von Me­tho­xy-Poly­ethy­len­gly­col-Epo­etin beta nur in den Zielzellen (Vorläuferzellen im Knochenmark) festgestellt.

Bei der Ratte wurde kein signifikanter Plazentatransfer von Me­tho­xy-Poly­ethy­len­gly­col-Epo­etin beta be­ob­ach­tet und Tierstudien zeigten keine schädigende Wirkung auf Trächtigkeit, em­bryonale/fe­tale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung. Es gab jedoch eine Substanzklassen-bezogene Abnahme des fe­talen Gewichts und eine Abnahme beim postnatalen Körpergewicht der Nachkommen bei Dosen, die überhöhte pharmakodynamische Effekte bei den Muttertieren verursachen. Physische, kognitive oder sexuelle Entwicklungen der Nachkommen von Muttertieren, die während der Trächtigkeit und Laktationsperiode Me­tho­xy-Poly­ethy­len­gly­col-Epo­etin beta erhalten hatten, waren nicht beeinträchtigt. Wurde Me­tho­xy-Poly­ethy­len­gly­col-Epo­etin beta vor und während der Paarung subkutan bei männlichen und weib­li­chen Ratten an­ge­wendet, blieben Repro­duktionsleistung, Fertilität und Parameter zur Spermienbeurteilung unbeeinflusst.

Na­tri­um­di­hy­dro­gen­phos­phat 1 H₂O
Na­tri­um­sul­fat
Man­ni­tol (Ph.Eur.)
Me­thio­nin
Po­lo­xa­mer 188
Was­ser für In­jektionszwe­cke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimit­tel nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

3 Jahre

Im Kühlschrank aufbewahren (2 °C – 8 °C).
Nicht einfrieren.
Die Fertigspritze im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Der Endverbraucher kann das Arzneimit­tel für einen einmaligen Zeitraum von ei­nem Monat aus dem Kühlschrank nehmen und bei ei­ner Raumtemperatur nicht über 30 °C lagern. Wenn das Arzneimit­tel aus dem Kühlschrank genommen wurde, muss es innerhalb dieses Zeitraums an­ge­wendet werden.

Fertigspritze (Glasart I) mit laminiertem Kolbenstopfen (Bro­mobu­tyl-Kaut­schuk) und Verschlusskappe auf der Spitze (Bro­mobu­tyl-Kaut­schuk) und eine Nadel 27G1/2.

Fertigspritzen mit 30, 50, 75, 100, 120, 150, 200 und 250 Mi­kro­gramm enthalten 0,3 ml Lö­sung.
Fertigspritzen mit 360 Mi­kro­gramm enthalten 0,6 ml Lö­sung.

Fertigspritzen mit 30, 50 und 75 Mi­kro­gramm sind erhältlich in Packungsgrößen von 1 oder 3 Fertigspritze(n).

Fertigspritzen mit 100, 120, 150, 200, 250 und 360 Mi­kro­gramm sind erhältlich in ei­ner Packungsgröße von 1 Fertigspritze.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Die Fertigspritze ist gebrauchsfertig. Die ste­rile Fertigspritze enthält keine Konservierungsstoffe und darf nur zur einmaligen In­jektion an­ge­wendet werden. Pro Fertigspritze darf nur eine Dosis an­ge­wendet werden. Fertigspritzen sind nicht für die Ver­ab­rei­chung von Teildosen vorgesehen. Es dürfen nur klare, farblose bis leicht gelbliche Lö­sungen injiziert werden, die keine sichtbaren Partikel enthalten.
Nicht schüt­teln.
Bringen Sie die Fertigspritze vor der In­jektion auf Raumtemperatur.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.