Janumet^®

Für erwachsene Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus:

Janumet ist zusätzlich zu Diät und Bewegung zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Patienten indiziert, bei denen eine Mo­notherapie mit Met­for­min in der höchsten vertragenen Dosis den Blutzucker nicht aus­reichend senkt oder die bereits mit der Kombination von Si­ta­glip­tin und Met­for­min behandelt werden.

Janumet ist in Kombination mit ei­nem Sul­fo­nyl­harn­stoff (z. B. als Dreifachtherapie) zusätzlich zu Diät und Bewegung bei Patienten indiziert, bei denen eine Kombination aus der je­weils höchsten vertragenen Dosis von Met­for­min und ei­nes Sul­fo­nyl­harn­stoffs nicht aus­reicht, um den Blutzucker zu senken.

Janumet ist als Dreifachtherapie in Kombination mit ei­nem Peroxisomal Pro­li­fe­ra­tor‑activated Receptor gamma(PPARγ)-Agonisten (d. h. ei­nem Thiazolidindion) zusätzlich zu Diät und Bewegung bei Patienten indiziert, bei denen die je­weils höchste vertragene Dosis von Met­for­min und ei­nem PPARγ-Agonisten nicht aus­reicht, um den Blutzucker zu senken.

Janumet ist auch zusätzlich zu In­su­lin (d. h. als Dreifachtherapie) indiziert als Ergänzung zu Diät und Bewegung bei Patienten, bei denen eine stabile In­su­lindosis und Met­for­min allein den Blutzucker nicht aus­reichend senken.

Dosierung
Die Dosis der blutzuckersenkenden Therapie mit Janumet sollte individuell auf Ba­sis des bisherigen Therapieregimes des Patienten, je nach Wirk­samkeit und Verträglichkeit festgelegt werden, ohne die empfohlene Tageshöchstdosis von 100 mg Si­ta­glip­tin zu überschreiten.

Erwachsene mit normaler Nierenfunktion (GFR ≥ 90 ml/min)

Patienten, die mit der Maximaldosis ei­ner Met­for­minmonotherapie unzureichend eingestellt sind:
Die übliche Anfangsdosis sollte sich bei Patienten, deren Blutzucker mit Met­for­min allein nicht aus­reichend kontrolliert ist, aus Si­ta­glip­tin in ei­ner Dosierung von zweimal täglich 50 mg (100 mg Gesamttagesdosis) sowie der bisherigen Met­for­mindosierung ergeben.

Patienten, die von ei­ner Kombination der jeweiligen Einzelwirkstoffe Si­ta­glip­tin und Met­for­min umgestellt werden:
Bei den Patienten, die bereits eine Kombination der jeweiligen einzelnen Wirkstoffe Si­ta­glip­tin und Met­for­min erhalten haben, sollte die Umstellung auf Janumet initial mit den bisher eingenommenen Dosierungen von Si­ta­glip­tin und Met­for­min erfolgen.

Patienten, die mit ei­ner Zweifachtherapie be­ste­hend aus der vertragenen Maximaldosis Met­for­min und ei­nem Sul­fo­nyl­harn­stoff unzureichend eingestellt sind:
Die Dosierung sollte Si­ta­glip­tin in ei­ner Dosierung von zweimal täglich 50 mg (100 mg Gesamttagesdosis) und eine Met­for­mindosis, die et­wa der bisherigen Dosis ent­spricht, enthalten. Falls Janumet in Kombination mit ei­nem Sul­fo­nyl­harn­stoff gegeben wird, kann eine nied­ri­gere Dosierung des Sul­fo­nyl­harn­stoffs erforderlich sein, um das Risiko für Hypo­gly­kä­mien zu senken (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten, die mit ei­ner Zweifachtherapie be­ste­hend aus der vertragenen Maximaldosis Met­for­min und ei­nem PPARγ-Agonisten unzureichend eingestellt sind:
Die Dosierung sollte Si­ta­glip­tin in ei­ner Dosierung von zweimal täglich 50 mg (100 mg Gesamttagesdosis) und eine Met­for­mindosis, die et­wa der bisherigen Dosis ent­spricht, enthalten.

Patienten, die durch eine Zweifachtherapie be­ste­hend aus In­su­lin und der maximal vertragenen Dosis Met­for­min unzureichend eingestellt sind:
Die Dosierung sollte Si­ta­glip­tin in ei­ner Dosis von zweimal täglich 50 mg (100 mg Gesamttagesdosis) enthalten und eine Met­for­mindosis, die et­wa der bisherigen ent­spricht. Wenn Janumet in Kombination mit In­su­lin an­ge­wendet wird, kann eine nied­ri­gere In­su­lindosis erforderlich sein, um das Risiko für Hypo­gly­kä­mien zu senken (siehe Abschnitt 4.4).

Um die ver­schie­de­nen Dosen von Met­for­min zu erreichen, ist Janumet in Stär­ken mit 50 mg Si­ta­glip­tin und je­weils 850 mg Met­for­min­hy­dro­chlo­rid oder 1 000 mg Met­for­min­hy­dro­chlo­rid erhältlich.

Alle Patienten sollten ihre empfohlene Diät mit ei­ner ange­mes­senen Verteilung der Koh­len­hy­dratzufuhr während des Tages fortführen.

Spezielle Patientengruppen
Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Bei Patienten mit leichter Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] ≥ 60 ml/min) ist keine Dosis­an­pas­sung notwendig. Vor Beginn der Be­handlung mit metforminhaltigen Arzneimit­teln und danach mindestens einmal jährlich sollte die GFR ermit­telt werden. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko ei­ner wei­te­ren Progression der Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung und bei älteren Patienten sollte die Nierenfunktion häufiger, z. B. alle 3 – 6 Monate, kontrolliert werden.

Die maximale Tagesdosis von Met­for­min sollte möglichst auf 2 – 3 Dosen pro Tag aufgeteilt werden. Bevor die Einleitung ei­ner Be­handlung mit Met­for­min bei Patienten mit ei­ner GFR < 60 ml/min erwogen wird, sollten Faktoren, die das Risiko ei­ner Lak­tat­azi­do­se erhöhen kön­nen (siehe Abschnitt 4.4), überprüft werden.

Falls keine ange­mes­sene Stär­ke von Janumet erhältlich ist, sollten statt der Fixdosiskombination die Einzelsubstanzen an­ge­wendet werden.

Le­berfunktionsstörung
Janumet darf nicht bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung eingesetzt werden (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Men­schen
Da Met­for­min und Si­ta­glip­tin renal eliminiert werden, sollte Janumet mit zunehmendem Alter der Patienten mit ver­mehrter Vorsicht an­ge­wendet werden. Eine Überwachung der Nierenfunktion ist angezeigt, um eine mit Met­for­min assoziierte Lak­tat­azi­do­se zu verhindern, insbesondere bei älteren Men­schen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Kinder und Jugendliche
Janumet darf bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren aufgrund der unzureichenden Wirk­samkeit nicht an­ge­wendet werden. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben. Janumet wurde bei Kindern unter 10 Jahren nicht untersucht.

Art der Anwendung
Janumet sollte zweimal täglich zu den Mahlzeiten eingenommen werden, um die mit Met­for­min assoziierten gas­tro­in­tes­ti­na­len Nebenwirkungen zu reduzieren.

Janumet ist kon­tra­in­di­ziert bei Patienten mit:

• •

  Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8);

• •

  jeder Art von aku­ter metabolischer Azidose (z. B. Lak­tat­azi­do­se, diabetische Ke­to­azi­do­se);

• •

  diabetischem Präkoma;

• •

  schwerer Niereninsuffizienz (GFR < 30 ml/min) (siehe Abschnitt 4.4);

• •

  aku­ten Er­krankungen, welche die Nierenfunktion beeinträchtigen kön­nen, wie:

  • ○

    De­hy­dra­ta­tion,

  • ○

    schweren Infektionen,

  • ○

    Schock,

  • ○

    intravaskuläre Gabe von jodhaltigen Kontrastmit­teln (siehe Abschnitt 4.4);

• •

  aku­ten oder chronischen Er­krankungen, die eine Ge­we­behypoxie verursachen kön­nen, wie:

  • ○

    Herz- oder Lungeninsuffizienz,

  • ○

    kürzlich erlittener Myo­kard­infarkt,

  • ○

    Schock;

• •

  Le­berfunktionsstörung;

• •

  aku­ter Al­ko­holvergiftung, Al­ko­holismus;

• •

  Stillzeit.

Allgemeine Hinweise
Janumet sollte nicht bei Typ-1-Diabetikern eingesetzt werden und darf nicht zur Be­handlung der diabetischen Ke­to­azi­do­se an­ge­wendet werden.

Akute Pan­krea­ti­tis
Die Anwendung von DPP‑4-In­hi­bi­toren wurde mit ei­nem Risiko für die Entwicklung ei­ner aku­ten Pan­krea­ti­tis assoziiert. Die Patienten sollten informiert werden, dass anhaltende starke Bauchschmerzen das charakteristische Symptom ei­ner aku­ten Pan­krea­ti­tis sein kön­nen. Nach Absetzen von Si­ta­glip­tin wurde ein Abklingen der Pan­krea­ti­tis be­ob­ach­tet (mit oder ohne supportive Be­handlung), aber es wurde auch über sehr seltene schwerwiegende Fälle ne­kro­ti­sie­ren­der oder hämorrhagischer Pan­krea­ti­tis und/oder Todesfälle berichtet. Bei Verdacht auf eine Pan­krea­ti­tis sind Janumet sowie andere potenziell eine Pan­krea­ti­tis verursachende Arzneimit­tel abzusetzen; im Falle der Bestätigung ei­ner aku­ten Pan­krea­ti­tis ist die Therapie mit Janumet nicht wieder aufzunehmen. Bei Patienten mit ei­ner Pan­krea­ti­tis in der Krankengeschichte ist Vorsicht geboten.

Lak­tat­azi­do­se
Lak­tat­azi­do­se, eine sehr seltene, aber schwerwiegende metabolische Kom­plikation, tritt am häufigsten bei aku­ter Verschlechterung der Nierenfunktion oder kardiorespiratorischer Er­krankung oder Sepsis auf. Bei aku­ter Verschlechterung der Nierenfunktion kommt es zur Kumulation von Met­for­min, die das Risiko ei­ner Lak­tat­azi­do­se erhöht.

In Fällen von De­hy­dra­ta­tion (schwerer Diarrhö oder Erbrechen, Fieber oder verminderter Flüs­sig­keitsaufnahme) sollte Met­for­min vorübergehend abgesetzt und möglichst Kontakt mit ei­nem Arzt aufgenommen werden.

Eine Be­handlung mit Arzneimit­teln, die die Nierenfunktion akut beeinträchtigen kön­nen (wie z. B. Antihypertonika, Diuretika und NSARs) sollte bei mit Met­for­min behandelten Patienten mit Vorsicht eingeleitet werden. Weitere Risikofak­toren für eine Lak­tat­azi­do­se sind übermä­ßi­ger Al­ko­holkonsum, Le­berfunktionsstörung, schlecht ein­ge­stel­lter Diabetes, Ketose, langes Fasten und alle mit Hypoxie assoziierten Er­krankungen sowie die gleichzeitige Anwendung von Arzneimit­teln, die eine Lak­tat­azi­do­se verursachen kön­nen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Patienten und/oder ihre Betreuer sollten auf das Risiko ei­ner Lak­tat­azi­do­se hingewiesen werden. Eine Lak­tat­azi­do­se ist gekennzeichnet durch azidotische Dyspnoe, Abdominalschmerzen, Mus­kel­krämpfe, Asthenie und Hypothermie, gefolgt von Koma. Bei vermuteten Symptomen muss der Patient die Einnahme von Met­for­min beenden und umgehend einen Arzt aufsuchen. Diagnostische Laborwerte sind ein verringerter pH-Wert des Blutes (< 7,35), erhöhte Laktatplasmaspiegel (> 5 mmol/l) sowie eine Erhöhung der Anionenlücke und des Laktat/Pyruvat-Quotienten.

Patienten mit bekannter oder vermuteter mitochondrialer Er­krankung:
Bei Patienten mit bekannter mitochondrialer Er­krankung wie Mitochondrialer Enzephalomyopathie mit Lak­tat­azi­do­se und schlaganfallähnlichen Episoden (MELAS-Syn­drom) und maternal vererbter Diabetes mit Hörverlust (MIDD) wird die Anwendung von Met­for­min nicht empfohlen, da das Risiko ei­ner Exazerbation der Lak­tat­azi­do­se und neurologischer Kom­plikationen be­steht, was zu ei­ner Verschlechterung der Krankheit führen könnte.

Treten nach der Einnahme von Met­for­min Anzeichen und Symptome auf, die auf MELAS-Syn­drom oder MIDD hindeuten, ist die Be­handlung mit Met­for­min unverzüglich abzusetzen und eine sofortige dia­gnos­tische Untersuchung einzuleiten.

Nierenfunktion
Die GFR sollte vor Beginn der Be­handlung und danach in regelmäßigen Abständen ermit­telt werden (siehe Abschnitt 4.2). Met­for­min darf bei Patienten mit ei­ner GFR < 30 ml/min nicht an­ge­wendet und sollte in Situationen, die die Nierenfunktion verändern, vorübergehend abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Hypo­gly­kä­mien
Bei Patienten, die Janumet in Kombination mit ei­nem Sul­fo­nyl­harn­stoff oder mit In­su­lin erhalten, kann das Risiko ei­ner Hypo­gly­kä­mie be­stehen. Daher kann eine Dosisreduktion des Sul­fo­nyl­harn­stoffs oder In­su­lins notwendig sein.

Über­emp­find­lich­keitsreaktionen
Nach Markteinführung wurde von schweren Über­emp­find­lich­keitsreaktionen bei Patienten, die mit Si­ta­glip­tin behandelt wurden, berichtet, einschließlich ana­phy­laktischer Schock, Angioödem und exfoliative Haut­er­kran­kungen wie Stevens-Johnson-Syn­drom. Diese Reaktionen traten innerhalb der ersten 3 Monate nach Therapiebeginn mit Si­ta­glip­tin auf; einigen Berichten zufolge bereits nach der ersten Dosis. Falls eine Über­emp­find­lich­keitsreaktion vermutet wird, ist Janumet abzusetzen, andere po­ten­zielle Ursachen für diese Reaktion sind abzuklären und eine alterna­ti­ve Diabetes-Be­handlung ist einzuleiten (siehe Abschnitt 4.8).

Bullöses Pemphigoid
Nach Markteinführung wurde bei Patienten unter DPP‑4-In­hi­bi­toren einschließlich Si­ta­glip­tin über das Auftreten ei­nes bullösen Pemphigoids berichtet. Falls ein Verdacht auf bullöses Pemphigoid be­steht, ist Janumet abzusetzen.

Chirurgische Eingriffe
Janumet muss zur Zeit ei­ner Operation unter Allgemein-, Spinal- oder Epiduralanästhesie abgesetzt werden. Die Therapie darf nicht früher als 48 Stunden nach der Operation oder nach Wiederaufnahme der oralen Ernährung und nur dann wieder aufgenommen werden, wenn die Nierenfunktion erneut kontrolliert wurde und sich als stabil erwiesen hat.

Anwendung jodhaltiger Kontrastmit­tel
Die intravaskuläre Anwendung jodhaltiger Kontrastmit­tel kann zu ei­ner kon­trast­mit­tel­induzierten Nephropathie führen. Dies kann eine Met­for­min-Kumulation zur Folge haben und das Risiko ei­ner Lak­tat­azi­do­se erhöhen. Die Be­handlung mit Janumet muss im Vorfeld oder zum Zeitpunkt des bildgebenden Verfahrens unterbrochen werden und darf frühestens 48 Stunden danach und nur dann wieder aufgenommen werden, wenn die Nierenfunktion erneut kontrolliert wurde und sich als stabil erwiesen hat (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Veränderung im klinischen Zustand von Patienten, deren Typ-2-Diabetes mellitus bisher unter Kontrolle war
Wenn ein Patient mit Typ-2-Diabetes mellitus, der unter Janumet bereits gut eingestellt war, abnorme Laborwerte oder klinische Er­krankungen entwickelt (insbesondere unklare oder schlecht zu definierende Krankheiten), sollte er umgehend auf eine Ke­to­azi­do­se oder Lak­tat­azi­do­se untersucht werden. Dazu sind die Serum-Elek­tro­lyte, Ketone, der Blutzucker sowie, falls angezeigt, der pH-Wert des Bluts, der Laktat-, Pyruvat- und Met­for­min-Spiegel zu bestimmen. Sobald eine Azidose vorliegt, in jeglicher Form, muss die Be­handlung sofort abgesetzt werden und andere ent­sprechende korrektive Maßnahmen sind zu ergreifen.

Vi­ta­min-B12-Mangel
Met­for­min kann den Vi­ta­min-B12-Serumspiegel senken. Das Risiko ei­nes nied­rigen Vi­ta­min-B12-Spiegels steigt mit zunehmender Met­for­mindosis, Be­hand­lungs­dauer und/oder bei Patienten mit Risikofak­toren, von denen bekannt ist, dass sie einen Vi­ta­min-B12-Mangel verursachen. Bei Verdacht auf einen Vi­ta­min-B12-Mangel (wie z. B. bei An­ämie oder Neu­ropathie) sollten die Vi­ta­min-B12-Serumspiegel überwacht werden. Eine regelmäßige Vi­ta­min-B12-Überwachung könnte bei Patienten mit Risikofak­toren für einen Vi­ta­min-B12-Mangel erforderlich sein. Die Met­for­min-Therapie sollte so lange fortgesetzt werden, wie sie toleriert wird und nicht kon­tra­in­di­ziert ist. Eine geeignete Korrekturbehandlung für Vi­ta­min-B12-Mangel sollte im Einklang mit den aktuellen klinischen Leitlinien erfolgen.

Na­tri­um
Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Ta­blet­te, d. h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Die gemeinsame Anwendung mehr­facher Dosen von Si­ta­glip­tin (50 mg zweimal täglich) und Met­for­min (1 000 mg zweimal täglich) führte bei Typ-2-Diabetikern nicht zu relevanten Ver­än­de­run­gen der Pharmakokinetik von Si­ta­glip­tin oder Met­for­min.

Mit Janumet wurden keine pharmakokinetischen Interaktionsstudien durchgeführt; allerdings liegen solche Studien für die einzelnen Wirkstoffe, Si­ta­glip­tin und Met­for­min, vor.

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

Al­ko­hol
Al­ko­holvergiftung ist mit ei­nem erhöhten Risiko für eine Lak­tat­azi­do­se assoziiert, insbesondere in Zusammenhang mit Fasten, Mangelernährung oder Le­berfunktionsstörung.

Jodhaltige Kontrastmit­tel
Die Be­handlung mit Janumet muss im Vorfeld oder zum Zeitpunkt des bildgebenden Verfahrens unterbrochen werden und darf frühestens 48 Stunden danach und nur dann wieder aufgenommen werden, wenn die Nierenfunktion erneut kontrolliert wurde und sich als stabil erwiesen hat (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Kombinationen, bei denen Vorsicht geboten ist
Einige Arzneimit­tel kön­nen die Nierenfunktion ungünstig beeinflussen und dadurch das Risiko ei­ner Lak­tat­azi­do­se erhöhen, wie z. B. NSARs einschließlich selektiver Cyclooxygenase(COX)-2-Hem­mer, ACE-Hem­mer, Angiotensin-II-Re­zep­tor­an­t­a­go­nist­en und Diuretika, insbesondere Schleifendiuretika. Zu Beginn der Be­handlung mit solchen Arzneimit­teln oder bei ihrer Anwendung in Kombination mit Met­for­min ist eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion erforderlich.

Die gemeinsame Anwendung mit Arzneimit­teln, die mit den an der Ausscheidung von Met­for­min beteiligten, üblichen renalen tubulären Transportsystemen interferieren (z. B. Organischer Katio­nen­trans­por­ter-2[OCT2]-/„multidrug and toxin extrusion“[MATE]-Transporter-In­hi­bi­toren wie Ranolazin, Van­de­ta­nib, Do­lu­te­gra­vir sowie Ci­me­ti­din), könnten die systemische Exposition von Met­for­min und damit das Risiko für eine Lak­tat­azi­do­se erhöhen. Nutzen und Risiko ei­ner gemeinsamen Anwendung sind abzuwägen. Daher sollten eine engmaschige Kontrolle des Blutzuckers, eine Dosis­an­pas­sung innerhalb des empfohlenen Dosierungsbereichs und Änderungen der Diabetesbehandlung in Betracht gezogen werden, wenn gleichzeitig solche Arzneimit­tel gegeben werden.

Glukokortikoide (systemisch und topisch gegeben), Beta-2-Agonisten und Diuretika besitzen eine intrinsische hyperglykämische Wirkung. Der Patient sollte darüber informiert sein und sein Blutzucker sollte häufiger kontrolliert werden, insbesondere zu Beginn der Be­handlung mit solchen Arzneimit­teln. Falls erforderlich, sollte die Dosis des Antidiabetikums während der Therapie mit dem zusätzlichen Arzneimit­tel sowie bei dessen Absetzen angepasst werden.

ACE-Hem­mer kön­nen den Blutzuckerspiegel senken. Falls erforderlich, sollte die Dosis des Antidiabetikums während der Therapie mit dem zusätzlichen Arzneimit­tel sowie bei dessen Absetzen angepasst werden.

Wirkung anderer Arzneimit­tel auf Si­ta­glip­tin
Die nachstehend beschriebenen In‑vitro-Daten und klinischen Daten legen nahe, dass das Risiko für klinisch relevante Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimit­tel gering ist.

In‑vitro-Studien wiesen darauf hin, dass primär CYP3A4, unter Beteiligung von CYP2C8, das für die begrenzte Metabolisierung von Si­ta­glip­tin verantwortliche Enzym ist. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion spielt die Metabolisierung, einschließlich der über CYP3A4, nur eine geringe Rolle für die Clearance von Si­ta­glip­tin. Die Metabolisierung könnte jedoch bei schwerer oder ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz eine wichtigere Rolle bei der Ausscheidung von Si­ta­glip­tin spielen. Daher ist es möglich, dass potente CYP3A4-In­hi­bi­toren (z. B. Ke­to­con­azol, Itra­cona­zol, Ri­to­na­vir, Clari­thro­mycin) die Pharmakokinetik von Si­ta­glip­tin bei Patienten mit schwerer oder ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz verändern. Der Einfluss potenter CYP3A4-In­hi­bi­toren bei Niereninsuffizienz wurde noch nicht in ei­ner klinischen Studie untersucht.

In‑vitro-Studien zum Transport zeigten, dass Si­ta­glip­tin ein Substrat für P‑Glykoprotein und den or­ganischen Anionentransporter‑3 (OAT-3) ist. Der OAT-3-vermit­telte Transport von Si­ta­glip­tin wurde in vitro durch Pro­be­ne­cid gehemmt; das Risiko klinisch relevanter Wechselwirkungen wird jedoch als gering eingeschätzt. Die gleichzeitige Anwendung mit OAT-3-In­hi­bi­toren wurde noch nicht in vivo untersucht.

Ci­clo­spo­rin: Eine Studie untersuchte die Wirkung von Ci­clo­spo­rin, ei­nem starken P‑Glykoprotein‑In­hi­bi­tor, auf die Pharmakokinetik von Si­ta­glip­tin. Die gemeinsame Anwendung ei­ner oralen Einzeldosis von 100 mg Si­ta­glip­tin und ei­ner oralen Einzeldosis von 600 mg Ci­clo­spo­rin vergrößerte die AUC von Si­ta­glip­tin um ca. 29 % und seine C_max um ca. 68 %. Diesen Ver­än­de­run­gen der Pharmakokinetik von Si­ta­glip­tin wurde keine klinische Relevanz beige­mes­sen. Die renale Clearance von Si­ta­glip­tin wurde nicht in relevantem Ausmaß beeinflusst. Daher sollten mit anderen P‑Glykoprotein-In­hi­bi­toren keine relevanten Wechselwirkungen zu erwarten sein.

Wirkung von Si­ta­glip­tin auf andere Arzneimit­tel
Di­go­xin: Si­ta­glip­tin hatte eine geringe Wirkung auf die Plasmakon­zentrationen von Di­go­xin. Nach der Gabe von 0,25 mg Di­go­xin mit 100 mg Si­ta­glip­tin pro Tag über 10 Tage vergrößerte sich die Plasma-AUC von Di­go­xin um durchschnittlich 11 %, die Plasma-C_max stieg um durchschnittlich 18 %. Für Di­go­xin wird keine Dosis­an­pas­sung empfohlen. Risiko-Patienten für eine Di­go­xin-Toxizität sollten jedoch unter ei­ner gemeinsamen Be­handlung mit Si­ta­glip­tin und Di­go­xin ent­sprechend überwacht werden.

In‑vitro-Daten legen nahe, dass Si­ta­glip­tin CYP450-Isoenzyme weder hemmt noch induziert. Si­ta­glip­tin hatte in klinischen Studien keinen relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Met­for­min, Gli­ben­cla­mid, Sim­va­sta­tin, Ro­si­gli­ta­zon, War­farin oder oralen Kon­tra­zep­ti­va, was in vivo zeigt, dass Si­ta­glip­tin eine geringe Neigung zu Wechselwirkungen mit Substraten von CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 und or­ganischen Katio­nen­trans­por­tern (or­ganic cationic transporter, OCT) hat.
Si­ta­glip­tin könnte P-Glykoprotein in vivo leicht hemmen.

Schwangerschaft
Es liegen keine aus­rei­chen­den Daten zur Anwendung von Si­ta­glip­tin bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Repro­duktionstoxizität bei hohen Dosen von Si­ta­glip­tin gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Die begrenzten Daten, die vorliegen, lassen vermuten, dass die Anwendung von Met­for­min bei schwangeren Frauen nicht mit ei­nem erhöhten Risiko für angeborene Missbildungen assoziiert ist. Tierexperimentelle Studien mit Met­for­min zeigten keine schädlichen Effekte auf Schwangerschaft, em­bryonale oder fötale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).

Janumet sollte während der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden. Wenn eine Patientin einen Kinderwunsch hat oder schwanger wird, sollte die Be­handlung unterbrochen werden und die Patientin so schnell wie möglich auf eine Therapie mit In­su­lin umgestellt werden.

Stillzeit
Es wurden keine Studien zu säugenden Tieren mit der Kombination der Wirkstoffe dieses Arzneimit­tels durchgeführt. In tierexperimentellen Studien, die zu den einzelnen Wirk­stof­fen durchgeführt wurden, wurde jedoch gezeigt, dass sowohl Si­ta­glip­tin als auch Met­for­min in die Milch säugender Ratten übergehen. Met­for­min geht in kleinen Men­gen in die menschliche Muttermilch über. Es ist nicht bekannt, ob Si­ta­glip­tin in die menschliche Muttermilch übergeht. Daher darf Janumet während der Stillzeit nicht eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität
Daten aus tierexperimentellen Studien legen keine schädlichen Auswirkungen ei­ner Be­handlung mit Si­ta­glip­tin auf die männliche und weibliche Fertilität nahe. Vergleichbare Daten beim Men­schen liegen nicht vor.

Janumet hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Jedoch sollte man bei Fahrtätigkeit oder beim Bedienen von Maschinen beachten, dass über Schwindel und Schläfrigkeit unter Si­ta­glip­tin berichtet wurde.

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass bei Einnahme von Janumet in Kombination mit ei­nem Sul­fo­nyl­harn­stoff oder In­su­lin ein Risiko für eine Hypo­gly­kä­mie be­steht.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Mit Janumet Ta­blet­ten wurden keine klinischen Therapiestudien durchgeführt. Es wurde jedoch die Bioäquivalenz von Janumet mit gleichzeitiger Anwendung von Si­ta­glip­tin und Met­for­min nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.2). Es wurden schwerwiegende Nebenwirkungen einschließlich Pan­krea­ti­tis und Über­emp­find­lich­keitsreaktionen berichtet. Hypo­gly­kä­mien wurden in der Kombination mit Sul­fo­nyl­harn­stoffen (13,8 %) und In­su­lin (10,9 %) berichtet.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Si­ta­glip­tin und Met­for­min
Nebenwirkungen sind nachfolgend gemäß der MedDRA-Terminologie nach Organklassen und der absoluten Häufigkeit (Tabelle 1) angegeben.
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:
sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1: Häufigkeit der Nebenwirkungen von Si­ta­glip­tin und Met­for­min allein in plazebokontrollierten klinischen Studien und nach Markteinführung

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Einige Nebenwirkungen wurden häufiger in Studien über die Anwendung von Si­ta­glip­tin und Met­for­min in Kombination mit anderen Antidiabetika als in Studien über eine Anwendung von Si­ta­glip­tin und Met­for­min allein be­ob­ach­tet. Dazu gehörten beispielsweise Hypo­gly­kä­mien (Häufigkeit: sehr häufig zusammen mit Sul­fo­nyl­harn­stoffen oder In­su­lin), Obstipation (häufig mit Sul­fo­nyl­harn­stoffen), periphere Ödeme (häufig mit Pio­gli­ta­zon) sowie Kopf­schmerzen und Mundtro­ckenheit (ge­le­gentlich mit In­su­lin).

Si­ta­glip­tin
In Mo­notherapiestudien unter 100 mg Si­ta­glip­tin einmal täglich im Vergleich zu Plazebo wurden folgende Nebenwirkungen berichtet: Kopf­schmerzen, Hypo­gly­kä­mie, Obstipation und Schwindel.

Unter diesen Patienten traten ungeachtet ei­nes Kausalzusammenhangs mit dem Arzneimit­tel bei mindestens 5 % der Patienten Infektionen der oberen Atemwege und Naso­pha­ryn­gi­tis auf. Darüber hinaus wurde ge­le­gentlich über Osteoarthrose und Schmerzen in den Ex­tre­mi­tä­ten berichtet (die Häufigkeit unter Si­ta­glip­tin lag > 0,5 % über der in der Kontrollgruppe).

Met­for­min
Gastroin­tes­ti­nale Symptome wurden sehr häufig in klinischen Studien und nach Markteinführung bei Met­for­min berichtet. Gastroin­tes­ti­nale Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Schmerzen im Oberbauch und Appetitverlust treten am häufigsten zu Be­handlungsbeginn auf und bilden sich in den meisten Fällen spontan zurück. Weitere Nebenwirkungen in Zusammenhang mit Met­for­min umfassen me­tallischen Geschmack (häufig); Lak­tat­azi­do­se, Le­ber­funk­tions­stö­run­gen, He­pa­ti­tis, Urtikaria, Ery­them und Pruritus (sehr selten). Die Häufigkeiten basieren auf den verfügbaren Informationen aus der Produktinformation von Met­for­min in der EU.

Kinder und Jugendliche
In klinischen Studien mit Janumet bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit Typ-2-Diabetes mellitus war das Nebenwirkungsprofil im Allgemeinen mit dem bei erwachsenen Patienten be­ob­ach­teten Nebenwirkungsprofil vergleichbar. Die Anwendung von Si­ta­glip­tin war bei Kindern und Jugendlichen ungeachtet ei­ner Hintergrundmedikation mit In­su­lin mit ei­nem erhöhten Hypo­gly­kä­mierisiko verbunden.

TECOS Kardiovaskuläre Sicherheitsstudie
Die Studie zur Untersuchung kardiovaskulärer Endpunkte unter Si­ta­glip­tin (TECOS, Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with sitagliptin) schloss in der „Intention‑to‑Treat-Population“ 7 332 Patienten, die mit Si­ta­glip­tin 100 mg pro Tag behandelt wurden (oder 50 mg pro Tag, falls die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] zu Studienbeginn bei ≥ 30 und < 50 ml/min/1,73 m² lag), sowie 7 339 Patienten, die mit Plazebo behandelt wurden, ein. Beide Be­handlungen wurden zusätzlich zu ei­ner Standardversorgung, die hinsichtlich HbA_1c-Zielwert und kardiovaskulärer Risikofak­toren den lokalen Therapierichtlinien angepasst war, gegeben. Die Gesamtinzidenz schwerwiegender Nebenwirkungen war bei den Patienten unter Si­ta­glip­tin und den Patienten unter Plazebo ähnlich.

In der „Intention‑to‑Treat-Population“ betrug die Inzidenz schwerer Hypo­gly­kä­mien bei den Patienten, die bei Studieneinschluss In­su­lin und/oder Sul­fo­nyl­harn­stoff erhielten, 2,7 % unter Be­handlung mit Si­ta­glip­tin und 2,5 % unter Be­handlung mit Plazebo. Bei den Patienten, die bei Studieneinschluss weder In­su­lin noch Sul­fo­nyl­harn­stoff erhielten, betrug die Inzidenz schwerer Hypo­gly­kä­mien 1,0 % unter Be­handlung mit Si­ta­glip­tin und 0,7 % unter Be­handlung mit Plazebo. Die Inzidenz me­di­zinisch bestätigter Er­eignisse von Pan­krea­ti­tis betrug 0,3 % unter Be­handlung mit Si­ta­glip­tin und 0,2 % bei Patienten unter Plazebo.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung anzuzeigen über Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de.

Im Rahmen kontrollierter klinischer Studien mit gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu 800 mg Si­ta­glip­tin gegeben. Minimale QTc-Verlängerungen, die nicht als klinisch relevant erachtet wurden, wurden in ei­ner Studie unter ei­ner Dosis von 800 mg Si­ta­glip­tin be­ob­ach­tet. Es gibt keine Er­fahrungen mit Dosen über 800 mg aus klinischen Studien. In Dosisfindungsstudien der Phase I wurden keine dosis­ab­hängigen klinischen Nebenwirkungen von Si­ta­glip­tin bei Dosierungen bis zu 600 mg täglich über Zeiträume bis zu 10 Tagen und 400 mg täglich über Zeiträume bis zu 28 Tagen be­ob­ach­tet.

Bei starker Überdosierung von Met­for­min (oder gleichzeitig be­ste­henden Risikofak­toren für eine Lak­tat­azi­do­se) kann es zu ei­ner Lak­tat­azi­do­se kommen, ei­nem me­di­zi­ni­schen Notfall, der stationär behandelt werden muss. Die wirksamste Methode zur Entfernung von Laktat und Met­for­min ist die Hämodialyse.

In klinischen Studien wurden ca. 13,5 % ei­ner Dosis während ei­ner 3 − 4-stündigen Hämodialyse entfernt. Eine verlängerte Dialyse kann in Betracht gezogen werden, wenn dies klinisch angebracht ist. Es ist nicht bekannt, ob Si­ta­glip­tin durch Peritonealdialyse zu entfernen ist.

Im Fall ei­ner Überdosierung sollten die üblichen supportiven Maßnahmen ergriffen werden, z. B. nicht resorbierte Substanz aus dem Gastroin­tes­ti­naltrakt entfernen, den Patienten klinisch überwachen (einschließlich der Erstellung ei­nes EKGs) und evtl. erforderliche unterstützende Be­handlungen einleiten.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antidiabetika, Kombinationen oraler Antidiabetika
ATC-Code: A10BD07

Janumet enthält eine Kombination zweier Antidiabetika mit komplementären Wirkmechanismen zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Typ-2-Diabetikern: Si­ta­glip­tin­phos­phat, ein Dipeptidyl-Peptidase-4(DPP‑4)-In­hi­bi­tor, und Met­for­min­hy­dro­chlo­rid, ein Vertreter der Substanzklasse der Biguanide.

Si­ta­glip­tin
Wirkmechanismus
Si­ta­glip­tin­phos­phat ist ein oral wirksamer, potenter und hoch selektiver In­hi­bi­tor des Dipeptidyl-Peptidase-4(DPP‑4)-Enzyms zur Be­handlung des Typ-2-Diabetes mellitus. Die DPP‑4-In­hi­bi­toren sind eine Substanzklasse, die als Inkretinverstärker wirken. Durch die Hemmung von DPP‑4 erhöht Si­ta­glip­tin die Spiegel von zwei bekannten aktiven Inkretinhormonen: Glu­ca­gon-like-Peptid-1 (GLP-1) und Glu­co­se-dependent insulinotropic Poly­pep­tid (GIP). Die Inkretine sind Teil ei­nes endogenen Systems, das bei der physiologischen Regulation der Glu­ko­sehomöostase eine Rolle spielt. Wenn die Blutzuckerspiegel normal oder erhöht sind, erhöhen GLP-1 und GIP die In­su­linsynthese und ‑freisetzung aus den Beta-Zel­len des Pan­kre­as. Zusätzlich senkt GLP-1 die Glu­ca­gonfreisetzung aus den Alpha-Zel­len des Pan­kre­as und führt so zu ei­ner verminderten hepatischen Glu­ko­sepro­duktion. Wenn die Blutzuckerspiegel nied­rig sind, ist die In­su­linfreisetzung nicht erhöht und die Glu­ca­gonsekretion wird nicht unterdrückt. Si­ta­glip­tin ist ein potenter und hoch selektiver In­hi­bi­tor des DPP‑4-Enzyms und hemmt in therapeutischen Kon­zen­tra­tio­nen nicht die eng verwandten En­zy­me DPP‑8 oder DPP‑9. Si­ta­glip­tin hat eine andere chemische Struktur und eine andere pharmakologische Wirkung als GLP-1-Ana­lo­ga, In­su­lin, Sul­fo­nyl­harn­stoffe oder Meglitinide, Biguanide, PPARγ(Peroxisomen Pro­li­fe­ra­tor ak­ti­vierter Rezeptor gamma)-Agonisten, Alpha-Glu­co­sidase-In­hi­bi­toren und Amylin-Ana­lo­ga.

In ei­ner zweitägigen Studie mit gesunden Probanden erhöhte Si­ta­glip­tin allein die aktiven GLP-1-Kon­zen­tra­tio­nen, während Met­for­min allein die aktiven und Gesamt-GLP-1-Kon­zen­tra­tio­nen in ähnlichem Ausmaß erhöhte. Die Koadministration von Si­ta­glip­tin und Met­for­min hatte eine additive Wirkung auf die aktiven GLP-1-Kon­zen­tra­tio­nen. Si­ta­glip­tin erhöhte die aktiven GIP-Kon­zen­tra­tio­nen, nicht aber Met­for­min.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit
Insgesamt verbesserte Si­ta­glip­tin die Blutzuckerkontrolle, wenn es als Mo­notherapie oder in ei­ner Kombinationsbehandlung bei erwachsenen Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus an­ge­wendet wurde.

In klinischen Studien führte die Mo­notherapie mit Si­ta­glip­tin zu ei­ner Verbesserung der Blutzuckerkontrolle mit ei­ner signifikanten Ernied­rigung von HbA_1c, Nüchternblutzuckerwerten und postprandialen Blutzuckerwerten. Eine Reduktion der Nüchternblutzuckerwerte (fasting plasma glucose FPG) wurde nach 3 Wochen, dem Zeitpunkt der ersten FPG-Messung, be­ob­ach­tet. Bei den Patienten unter Si­ta­glip­tin wurden Hypo­gly­kä­mien in ähnlicher Häufigkeit wie unter Plazebo be­ob­ach­tet. Im Vergleich zum Ausgangswert erhöhte sich das Körpergewicht unter Si­ta­glip­tin nicht. Verbesserungen der Surrogatmarker der Beta-Zell-Funktion, einschließlich HOMA-β (homeostasis model assessment-β), das Verhältnis von Proinsulin zu In­su­lin und Messungen der Beta-Zell-Sensibilität auf Ba­sis des häufig, mit­tels stan­dar­di­sier­ter Mahlzeit erhobenen Glu­ko­se-Toleranz-Tests, wurden be­ob­ach­tet.

Studien mit Si­ta­glip­tin in Kombination mit Met­for­min
In ei­ner 24-wöchigen plazebokontrollierten klinischen Studie zur Bewertung der Wirk­samkeit und Sicherheit der zusätzlichen Gabe von 100 mg Si­ta­glip­tin einmal täglich zu ei­ner be­ste­henden Therapie mit Met­for­min verbesserte Si­ta­glip­tin signifikant die gly­kä­mischen Parameter im Vergleich zu Plazebo. Die Ver­än­de­run­gen des Körpergewichts im Vergleich zum Ausgangswert bei Patienten, die mit Si­ta­glip­tin behandelt wurden, waren vergleichbar zur Plazebogruppe. In dieser Studie wurde eine vergleichbare Inzidenz von Hypo­gly­kä­mien bei Patienten, die mit Si­ta­glip­tin oder Plazebo behandelt wurden, berichtet.

In ei­ner 24-wöchigen plazebokontrollierten fak­toriellen Studie zur Initialtherapie mit der Kombination 50 mg Si­ta­glip­tin zweimal täglich und Met­for­min (500 mg oder 1 000 mg zweimal täglich) kam es zu ei­ner signifikanten Verbesserung der gly­kä­mischen Parameter im Vergleich zur Mo­notherapie. Die Gewichtsabnahme unter der Kombination Si­ta­glip­tin/Met­for­min war ähnlich wie unter Met­for­min allein oder unter Plazebo; unter Si­ta­glip­tin allein veränderte sich das Gewicht nicht im Vergleich zum Ausgangswert. Die Inzidenz von Hypo­gly­kä­mien war in allen Be­handlungsgruppen vergleichbar.

Studie mit Si­ta­glip­tin in Kombination mit Met­for­min und ei­nem Sul­fo­nyl­harn­stoff
Das Design ei­ner 24-wöchigen plazebokontrollierten Studie diente der Bewertung der Wirk­samkeit und Sicherheit von Si­ta­glip­tin (100 mg einmal täglich) bei zusätzlicher Gabe zu Glimepirid (allein oder in Kombination mit Met­for­min). Die Kombination von Si­ta­glip­tin, Glimepirid und Met­for­min führte zu ei­ner signifikanten Verbesserung der gly­kä­mischen Parameter. Bei den Patienten unter Si­ta­glip­tin kam es zu ei­ner leichten Gewichtszunahme (+1,1 kg) im Vergleich zu den Patienten unter Plazebo.

Studie mit Si­ta­glip­tin in Kombination mit Met­for­min und ei­nem PPARγ-Agonisten
Das Design ei­ner 26-wöchigen plazebokontrollierten Studie diente der Bewertung der Wirk­samkeit und Sicherheit von Si­ta­glip­tin (100 mg einmal täglich) in Verbindung mit der Kombination Pio­gli­ta­zon und Met­for­min. Die zusätzliche Gabe von Si­ta­glip­tin zu Pio­gli­ta­zon und Met­for­min führte zu signifikanten Verbesserungen glykämischer Parameter. Bei den Patienten unter Si­ta­glip­tin kam es zu ähnlichen Ver­än­de­run­gen des Ausgangsgewichts wie unter Plazebo. Die Inzidenz von Hypo­gly­kä­mien bei den Patienten unter Si­ta­glip­tin war ebenfalls der unter Plazebo ähnlich.

Studie mit Si­ta­glip­tin in Kombination mit Met­for­min und In­su­lin
Eine 24-wöchige plazebokontrollierte Studie wurde konzipiert, um die Wirk­samkeit und Sicherheit von Si­ta­glip­tin (100 mg einmal täglich) zusätzlich zu In­su­lin (eine stabile Dosis über mindestens 10 Wochen) mit oder ohne Met­for­min (mindestens 1 500 mg) zu bewerten. Bei Patienten, die Mischinsulin erhielten, betrug die mittlere Tagesdosis 70,9 I.E./Tag. Bei Patienten, die intermediär oder langwirkendes In­su­lin erhielten, betrug die mittlere Tagesdosis 44,3 I.E./Tag. Die Daten von 73 % der Patienten, die ebenfalls Met­for­min einnahmen, sind in Tabelle 2 dargestellt. Die Gabe von Si­ta­glip­tin zusätzlich zu In­su­lin führte zu signifikanten Verbesserungen der Blutparameter. Es kam in kei­ner der beiden Grup­pen zu nennenswerten Ge­wichts­ver­änderungen im Vergleich zum Ausgangswert.

Tabelle 2: HbA_1c-Ergebnisse in plazebokontrollierten Studien mit Si­ta­glip­tin und Met­for­min*

In ei­ner 52-wöchigen Studie zum Vergleich von Wirk­samkeit und Sicherheit ei­ner zusätzlichen Gabe von 100 mg Si­ta­glip­tin einmal täglich oder von Glipizid (ei­nem Sul­fo­nyl­harn­stoff) bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter Met­for­minmonotherapie erzielte Si­ta­glip­tin ähnliche Ergebnisse wie Glipizid in der Senkung des HbA_1c-Wertes (−0,7 % mittlere Veränderung des HbA_1c nach 52 Wochen bei ei­nem HbA_1c-Ausgangswert von ca. 7,5 % in beiden Grup­pen). Die durchschnittliche Glipiziddosis der Vergleichsgruppe betrug 10 mg/Tag, wobei ca. 40 % der Patienten eine Glipiziddosis von ≤ 5 mg/Tag während der Studie benötigten. Jedoch brachen mehr Patienten unter Si­ta­glip­tin aufgrund mangelnder Wirk­samkeit ab als unter Glipizid. Bei den mit Si­ta­glip­tin behandelten Patienten kam es zu ei­ner signifikanten Gewichtsabnahme ab Studienbeginn (−1,5 kg), während es bei den mit Glipizid behandelten Patienten zu ei­ner signifikanten Gewichtszunahme kam (+1,1 kg). In dieser Studie verbesserte sich das Verhältnis von Proinsulin zu In­su­lin, ei­nem Marker für die Effizienz der In­su­linsynthese und ‑freisetzung, unter der Be­handlung mit Si­ta­glip­tin, verschlechterte sich aber unter der Be­handlung mit Glipizid. Die Häufigkeit von Patienten mit Hypo­gly­kä­mien war in der Si­ta­glip­tin-Grup­pe (4,9 %) signifikant geringer als in der Glipizid-Grup­pe (32,0 %).

Zur Untersuchung der insulinsparenden Wirk­samkeit und Sicherheit von Si­ta­glip­tin (100 mg einmal täglich) als Zugabe zu In­su­lin glar­gin mit oder ohne Met­for­min (mindestens 1 500 mg) während ei­ner Intensivierung der In­su­linbehandlung wurde eine 24-wöchige plazebokontrollierte Studie mit 660 Patienten angelegt. Bei den Patienten unter Met­for­min lag der HbA_1c-Ausgangswert bei 8,70 % und die In­su­linausgangsdosis bei 37 IU/Tag. Die Patienten wurden angewiesen, ihre In­su­lin-glar­gin-Dosis ent­sprechend ihrer Nüchternblutglukosewerte (Blutglukosebestimmung nach Stich in die Fingerbeere) zu titrieren. Bei den Patienten unter Met­for­min wurde in Woche 24 die tägliche In­su­lindosis bei den Patienten mit Si­ta­glip­tin um 19 IU/Tag erhöht und bei den Patienten mit Plazebo um 24 IU/Tag. Die Reduktion des HbA_1c bei Patienten unter Si­ta­glip­tin, Met­for­min und In­su­lin betrug −1,35 % im Vergleich zu −0,90 % bei Patienten unter Plazebo, Met­for­min und In­su­lin, was ei­ner Differenz von −0,45 % (95 % KI: −0,62; −0,29) ent­sprach. Die Inzidenz von Hypo­gly­kä­mien betrug bei den Patienten unter Si­ta­glip­tin, Met­for­min und In­su­lin 24,9 % im Vergleich zu 37,8 % bei den Patienten unter Plazebo, Met­for­min und In­su­lin. Der Unterschied kam haupt­säch­lich durch den hö­he­ren Prozentsatz von Patienten mit drei oder mehr Hypo­gly­kä­mie-Episoden (9,1 % vs. 19,8 %) in der Plazebogruppe zustande. Es gab keinen Unterschied in der Inzidenz schwerer Hypo­gly­kä­mien.

Met­for­min
Wirkmechanismus
Met­for­min ist ein Biguanid mit blutzuckersenkender Wirkung und bewirkt eine Senkung sowohl des basalen als auch des postprandialen Blutzuckerspiegels. Es stimuliert nicht die In­su­linsekretion und führt daher nicht zu Hypo­gly­kä­mie.

Die Wirkung von Met­for­min beruht wahrscheinlich auf 3 Mechanismen:

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  Senkung der Glu­ko­sepro­duktion in der Le­ber durch Hemmung der Glukoneogenese und der Gly­ko­genolyse

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  Erhöhung der In­su­lin­emp­find­lich­keit in der Muskulatur und damit Verbesserung der peripheren Glu­ko­seaufnahme und -verwertung

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  Verzögerung der in­tes­ti­nalen Glu­ko­seabsorption.

Met­for­min stimuliert die in­tra­zelluläre Gly­ko­gensynthese durch seine Wirkung auf die Gly­ko­gensynthase. Met­for­min erhöht die Transportkapazität von spezifischen membranständigen Glu­ko­setransportern (GLUT-1 und GLUT-4).

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit
Beim Men­schen besitzt Met­for­min unabhängig von sei­ner Wirkung auf den Blutzuckerspiegel eine günstige Wirkung auf den Fettstoffwechsel. Dies wurde in therapeutischer Dosierung in kontrollierten mit­tel- und langfristigen klinischen Studien nachgewiesen. Met­for­min führt zu ei­ner Senkung des Gesamtcholesterins, des LDL-Cholesterins und der Tri­gly­ze­ride.

In ei­ner prospektiven, ran­do­mi­sier­ten Studie (UKPDS) wurde der langfristige Nutzen ei­ner intensiven Blutzuckerkontrolle bei Typ-2-Diabetikern nachgewiesen. Bei der Analyse der Ergebnisse für übergewichtige Patienten, die nach dem Versagen von diätetischen Maßnahmen allein mit Met­for­min­hy­dro­chlo­rid behandelt wurden, kam man zu den folgenden Ergebnissen:

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  signifikante Senkung des absoluten Risikos aller diabetesbedingten Kom­plikationen in der Met­for­min-Grup­pe (29,8 Er­eignisse/1 000 Patientenjahre) ge­genüber Diät allein (43,3 Er­eignisse/1 000 Patientenjahre), p = 0,0023, sowie ge­genüber den mit Sul­fo­nyl­harn­stoffen und mit In­su­lin allein behandelten Grup­pen (40,1 Er­eignisse/1 000 Patientenjahre), p = 0,0034

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  signifikante Senkung des absoluten Risikos für jegliche diabetesbedingte Mortalität: Met­for­min 7,5 Er­eignisse/1 000 Patientenjahre ge­genüber Diät allein 12,7 Er­eignisse/1 000 Patientenjahre, p = 0,017

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  signifikante Senkung des absoluten Risikos für Gesamtmortalität: Met­for­min 13,5 Er­eignisse/1 000 Patientenjahre ge­genüber Diät allein 20,6 Er­eignisse/1 000 Patientenjahre (p = 0,011) und ge­genüber den mit Sul­fo­nyl­harn­stoffen und mit In­su­lin allein behandelten Grup­pen 18,9 Er­eignisse/1 000 Patientenjahre (p = 0,021)

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  signifikante Senkung des absoluten Risikos für Myo­kard­infarkt: Met­for­min 11 Er­eignisse/1 000 Patientenjahre, Diät allein 18 Er­eignisse/1 000 Patientenjahre (p = 0,01)

Die TECOS-Studie war eine ran­do­mi­sier­te Studie mit 14 671 Patienten in der „Intention-to-Treat-Population“ mit ei­nem HbA_1c-Wert von ≥ 6,5 bis 8,0 % und manifester kardiovaskulärer Er­krankung, die zusätzlich zur Standardversorgung, die hinsichtlich HbA_1c-Zielwert und kardiovaskulärer Risikofak­toren den lokalen Therapierichtlinien angepasst war, entweder mit Si­ta­glip­tin 100 mg pro Tag (7 332 Patienten) (oder 50 mg pro Tag, falls die eGFR zu Studienbeginn bei ≥ 30 und < 50 ml/min/1,73 m² lag) oder mit Plazebo (7 339 Patienten) behandelt wurden. Patienten mit ei­ner eGFR von < 30 ml/min/1,73 m² wurden nicht in die Studie eingeschlossen. Die Studienpopulation schloss 2 004 Patienten ≥ 75 Jahre und 3 324 Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²) ein.

Im Verlauf der Studie betrug die geschätzte mittlere Gesamtdifferenz (SD, Standardabweichung) der HbA_1c-Werte zwischen der Si­ta­glip­tin- und der Plazebogruppe 0,29 % (0,01), 95 % KI (−0,32; −0,27); p < 0,001.

Der primäre kardiovaskuläre Endpunkt setzte sich zusammen aus erstmaligem Auftreten von kardiovaskulärem Tod, nicht-töd­li­chem Myo­kard­infarkt, nicht-töd­li­chem Schlaganfall oder Kran­ken­haus­ein­wei­sung aufgrund instabiler Angina pectoris. Sekundäre kardiovaskuläre Endpunkte umfassten das erstmalige Auftreten von kardiovaskulärem Tod, nicht-töd­li­chem Myo­kard­infarkt oder nicht-töd­li­chem Schlaganfall; das erstmalige Auftreten ei­ner der Einzel-Komponenten des primären kombinierten Endpunktes; Mortalität jeglicher Ursache und Kran­ken­haus­ein­wei­sung aufgrund von Herzinsuffizienz.

Nach ei­nem medianen Follow-up von 3 Jahren zeigte sich, dass bei Patienten mit Typ-2-Diabetes die Gabe von Si­ta­glip­tin zusätzlich zur üblichen Standardversorgung das Risiko schwerer kardiovaskulärer Er­eignisse oder das Risiko ei­ner Kran­ken­haus­ein­wei­sung aufgrund von Herzinsuffizienz im Vergleich zur üblichen Standardversorgung ohne Gabe von Si­ta­glip­tin nicht erhöhte (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3: Inzidenzraten der kombinierten kardiovaskulären Endpunkte sowie wesentlicher sekundärer Endpunkte

Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Janumet eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pä­di­atrischen Altersklassen mit Typ-2-Diabetes mellitus gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Im Rahmen von zwei 54-wöchigen Studien wurde die Sicherheit und Wirk­samkeit der zusätzlichen Gabe von Si­ta­glip­tin bei Kindern und Jugendlichen zwischen 10 und 17 Jahren mit Typ-2-Diabetes mellitus und unzureichender glykämischer Kontrolle unter Met­for­min, mit oder ohne In­su­lin, untersucht. Die zusätzliche Gabe von Si­ta­glip­tin (als Si­ta­glip­tin + Met­for­min oder Si­ta­glip­tin + re­tardiertes Met­for­min („XR“) gegeben) wurde mit der zusätzlichen Gabe von Plazebo + Met­for­min bzw. Met­for­min XR verglichen.

Obwohl für Si­ta­glip­tin + Met­for­min/Si­ta­glip­tin + Met­for­min XR im Vergleich zu Met­for­min in ei­ner gepoolten Analyse dieser beiden Studien in Woche 20 eine Überlegenheit hinsichtlich der Senkung des HbA_1c-Wertes gezeigt werden konnte, waren die Ergebnisse der einzelnen Studien inkonsistent. Darüber hinaus wurde eine erhöhte Wirk­samkeit von Si­ta­glip­tin + Met­for­min bzw. Si­ta­glip­tin + Met­for­min XR im Vergleich zu Met­for­min in Woche 54 nicht be­ob­ach­tet. Daher darf Janumet bei Kindern und Jugendlichen zwischen 10 und 17 Jahren mit Typ-2-Diabetes mellitus aufgrund der unzureichenden Wirk­samkeit nicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.2 hinsichtlich Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Janumet
Eine Bioäquivalenzstudie an gesunden Probanden zeigte die Bioäquivalenz der Janumet Kombinationstabletten (Si­ta­glip­tin/Met­for­min­hy­dro­chlo­rid) mit Si­ta­glip­tin­phos­phat und Met­for­min­hy­dro­chlo­rid bei gleichzeitiger Gabe als Einzeltabletten.

Nachfolgend werden die pharmakokinetischen Eigenschaften der einzelnen Wirkstoffe von Janumet beschrieben.

Si­ta­glip­tin
Resorption
Nach oraler Gabe ei­ner 100-mg-Dosis an gesunde Probanden wurde Si­ta­glip­tin schnell resorbiert, wobei die Spitzenplasmakon­zentrationen (mediane T_max) 1 bis 4 Stunden nach Einnahme der Dosis auftraten; die mittlere Plasma-AUC von Si­ta­glip­tin betrug 8,52 µM • h, die C_max 950 nM.
Die absolute Bioverfügbarkeit von Si­ta­glip­tin beträgt ca. 87 %. Da die gleichzeitige Aufnahme ei­ner fettreichen Mahlzeit keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Si­ta­glip­tin hatte, kann Si­ta­glip­tin unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden.

Die Plasma-AUC von Si­ta­glip­tin stieg proportional mit der Dosis an. Für die C_max und die C_24 h wurde keine Dosisproportionalität festgestellt (die C_max stieg mehr, die C_24 h weni­ger als dosisproportional an).

Verteilung
Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State nach intravenöser Gabe ei­ner Einzeldosis von 100 mg Si­ta­glip­tin an gesunde Probanden beträgt ca. 198 Liter. Der An­teil reversibel an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­denen Si­ta­glip­tins ist gering (38 %).

Biotransformation
Si­ta­glip­tin wird vorwiegend unverändert im Urin eliminiert, seine Metabolisierung spielt eine untergeordnete Rolle. Ca. 79 % von Si­ta­glip­tin werden unverändert im Urin ausgeschieden.

Nach ei­ner [¹⁴C]markierten oralen Si­ta­glip­tin-Dosis wurden ca. 16 % der Radioaktivität als Metaboliten von Si­ta­glip­tin ausgeschieden. Sechs Metaboliten wurden in Spu­ren gefunden, die jedoch nicht zu der DPP‑4-inhibitorischen Ak­ti­vi­tät von Si­ta­glip­tin im Plasma beitragen dürften. In‑vitro-Studien wiesen darauf hin, dass CYP3A4, mit Beteiligung von CYP2C8, das hauptverantwortliche Enzym für die begrenzte Metabolisierung von Si­ta­glip­tin ist.

In‑vitro-Daten zeigten, dass Si­ta­glip­tin kein In­hi­bi­tor der CYP-Isoenzyme CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 oder 2B6 und kein Induktor von CYP3A4 und CYP1A2 ist.

Elimination
Nach Gabe ei­ner [¹⁴C]markierten oralen Si­ta­glip­tin-Dosis an gesunde Probanden wurden ca. 100 % der an­ge­wendeten Radioaktivität in den Fäzes (13 %) oder im Urin (87 %) innerhalb ei­ner Woche nach Gabe der Dosis ausgeschieden. Die Halbwertzeit (t_½) ei­ner oralen 100-mg-Dosis Si­ta­glip­tin betrug ca. 12,4 Stunden. Si­ta­glip­tin akkumuliert kaum bei wiederholter Gabe. Die renale Clearance betrug ca. 350 ml/min.

Si­ta­glip­tin wird überwiegend renal mit Hil­fe aktiver tubulärer Se­kre­tion ausgeschieden. Si­ta­glip­tin ist beim Men­schen ein Substrat für den or­ganischen Anionentransporter‑3 (hu­man or­ganic anionic transporter-3, hOAT-3), der an der renalen Elimination von Si­ta­glip­tin beteiligt sein könnte. Die klinische Bedeutung von hOAT-3 für den Si­ta­glip­tin-Transport ist noch unbekannt. Si­ta­glip­tin ist auch ein Substrat des P-Gly­ko­pro­teins, welches ebenfalls an der Vermittlung der renalen Elimination von Si­ta­glip­tin beteiligt sein könnte. Jedoch verminderte Ci­clo­spo­rin, ein P-Glykoprotein-In­hi­bi­tor, die renale Clearance von Si­ta­glip­tin nicht. Si­ta­glip­tin ist kein Substrat für den OCT-2-, OAT-1- oder PEPT-1/2-vermit­telten Transport. Si­ta­glip­tin hemmte in vitro bei therapeutisch relevanten Plasmakon­zentrationen weder den OAT-3 (IC50 = 160 µM) noch den P-Glykoprotein (bis zu 250 µM) vermit­telten Transport. In ei­ner klinischen Studie hatte Si­ta­glip­tin eine geringe Wirkung auf die Plasmakon­zentrationen von Di­go­xin, was darauf hinweist, dass Si­ta­glip­tin P-Glykoprotein leicht hemmen könnte.

Besondere Patientengruppen
Die Pharmakokinetik von Si­ta­glip­tin war bei gesunden Probanden und Typ-2-Diabetikern im Allgemeinen ähnlich.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Die Pharmakokinetik von Si­ta­glip­tin wurde in ei­ner offenen Studie mit ei­ner re­du­zierten Einzeldosis von Si­ta­glip­tin (50 mg) untersucht. Es wurden Patienten in ver­schie­de­nen Stadien der chronischen Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung mit gesunden Probanden als Kontrolle verglichen. Die Studie untersuchte Patienten mit leichten, mäßigen und schweren Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen, sowie dialysepflichtige Patienten mit ei­ner Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD). Darüber hinaus wurden die Auswirkungen der Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen auf die Pharmakokinetik von Si­ta­glip­tin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und leichter, mä­ßi­ger oder schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (einschließlich ESRD) mit­tels populations-pharmakokinetischer Analysen untersucht.

Im Vergleich zu der Kontrollgruppe gesunder Probanden kam es bei Patienten mit leichter Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (GFR ≥ 60 bis < 90 ml/min) zu ei­nem ca. 1,2‑fachen und bei Patienten mit mä­ßi­ger Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (GFR ≥ 45 bis < 60 ml/min) zu ei­nem ca. 1,6‑fachen Anstieg der Plasma-AUC von Si­ta­glip­tin. Da Anstiege dieser Größenordnung klinisch nicht relevant sind, ist eine Dosis­an­pas­sung bei diesen Patienten nicht erforderlich.

Bei Patienten mit mä­ßi­ger Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (GFR ≥ 30 bis < 45 ml/min) kam es zu ei­nem ca. 2‑fachen Anstieg, bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (GFR < 30 ml/min) einschließlich dialysepflichtiger Patienten mit ei­ner Nierenerkrankung im Endstadium zu ei­nem ca. 4‑fachen Anstieg der Plasma-AUC von Si­ta­glip­tin. Si­ta­glip­tin wurde durch Hämodialyse in geringem Umfang entfernt (13,5 % durch 3 – 4-stündige Hämodialyse, die 4 Stunden nach Einnahme begonnen wurde).

Le­berfunktionsstörung
Für Si­ta­glip­tin ist bei Patienten mit leichter bis mä­ßi­ger Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Score ≤ 9) keine Dosis­an­pas­sung nötig. Es gibt keine klinischen Er­fahrungen bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Score > 9). Da Si­ta­glip­tin jedoch überwiegend renal eliminiert wird, geht man davon aus, dass eine schwere Le­berfunktionsstörung die Pharmakokinetik von Si­ta­glip­tin nicht beeinflussen wird.

Ältere Patienten
Das Alter der Patienten erfordert keine Dosis­an­pas­sung. In ei­ner pharmakokinetischen Populationsanalyse der Phase-I- und Phase-II-Studiendaten hatte Alter keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Si­ta­glip­tin. Bei älteren Personen (65 bis 80 Jahre) waren die Plasmakon­zentrationen von Si­ta­glip­tin ca. 19 % höher als bei jüngeren Personen.

Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Si­ta­glip­tin (Einzeldosen von 50 mg, 100 mg oder 200 mg) wurde bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von 10 bis 17 Jahren) mit Typ-2-Diabetes mellitus untersucht. Bei dieser Population war die dosisangepasste AUC von Si­ta­glip­tin im Plasma im Vergleich zu erwachsenen Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus nach Gabe ei­ner 100-mg-Dosis ca. 18 % nied­ri­ger. Es wurden keine Studien mit Si­ta­glip­tin bei Kindern unter 10 Jahren durchgeführt.

Weitere Patientengruppen
Eine Dosis­an­pas­sung nach Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit oder Body Mass Index (BMI) ist nicht erforderlich. Diese Eigenschaften hatten in ei­ner kombinierten Analyse der pharmakokinetischen Phase-I-Studiendaten und ei­ner pharmakokinetischen Populationsanalyse der Phase-I- und Phase-II-Studiendaten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Si­ta­glip­tin.

Met­for­min
Resorption
Nach ei­ner oralen Dosis Met­for­min wird die T_max nach 2,5 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit ei­ner 500-mg-Met­for­mintablette beträgt bei gesunden Probanden ca. 50 – 60 %. Nach ei­ner oralen Dosis beträgt der nicht absorbierte und über die Fäzes ausgeschiedene An­teil 20 – 30 %.

Nach oraler Gabe ist die Resorption von Met­for­min unvollständig und zeigt Sättigungscharakter. Man nimmt an, dass die Pharmakokinetik der Met­for­minresorption nicht linear ist. Bei der empfohlenen Dosierung und den gebräuchlichen Dosierungsintervallen von Met­for­min werden die Steady-State-Plasmakon­zentrationen innerhalb von 24 – 48 Stunden erreicht und betragen im Allgemeinen weni­ger als 1 µg/ml. In kontrollierten klinischen Studien überstiegen die maximalen Plasmakon­zentrationen (C_max) von Met­for­min selbst bei maximaler Dosierung nicht 5 µg/ml.

Durch Nahrung wird die Resorption von Met­for­min verringert und leicht verzögert. Nach Gabe ei­ner Dosis von 850 mg zeigte sich eine um 40 % geringere maximale Plasmakon­zentration, eine Senkung der AUC um 25 % und eine Verlängerung der Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakon­zentration um 35 Minuten. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt.

Verteilung
Die Bindung an Plas­ma­pro­tei­ne ist zu vernachlässigen. Met­for­min geht in die Ery­thro­zy­ten über. Die maximale Kon­zen­tra­tion im Vollblut ist geringer als im Plasma und stellt sich ungefähr zur selben Zeit ein. Die Ery­thro­zy­ten stellen wahrscheinlich ein sekundäres Verteilungskompartiment dar. Das mittlere Verteilungsvolumen (V_d) schwankte zwischen 63 – 276 l.

Biotransformation
Met­for­min wird in unveränderter Form mit dem Urin ausgeschieden. Beim Men­schen wurden bisher keine Metaboliten identifiziert.

Elimination
Die renale Clearance für Met­for­min beträgt > 400 ml/min, was darauf hinweist, dass Met­for­min durch glomeruläre Filtration und tubuläre Se­kre­tion ausgeschieden wird. Nach ei­ner oralen Dosis beträgt die ter­mi­na­le Eliminationshalbwertzeit ungefähr 6,5 Stunden. Bei eingeschränkter Nierenfunktion sinkt die renale Clearance proportional zur Krea­tinin-Clearance, so dass die Eliminationshalbwertzeit verlängert wird und die Met­for­minkon­zentration im Plasma steigt.

Mit Janumet wurden keine Tierstudien durchgeführt.

In 16-wöchigen Studien, in denen Hunde Met­for­min allein oder eine Kombination von Met­for­min mit Si­ta­glip­tin erhielten, wurden keine wei­te­ren schädigenden Wirkungen, die der Kombination zuzuschreiben waren, be­ob­ach­tet. Die No-Effect-Dosis (NOEL) wurde in diesen Studien bei ei­ner systemischen Si­ta­glip­tinexposition, die ca. 6-mal höher lag als beim Men­schen, und ei­ner systemischen Met­for­minexposition, die ca. 2,5-mal höher lag als beim Men­schen, be­ob­ach­tet.

Die folgenden Daten sind Ergebnisse aus Studien, die individuell mit Si­ta­glip­tin oder Met­for­min durchgeführt wurden.

Si­ta­glip­tin
Bei Nagern wurden Zeichen von Le­ber- und Nierentoxizität be­ob­ach­tet bei ei­ner systemischen Expositionsdosis, die dem 58-Fachen der hu­mantherapeutischen Exposition ent­sprach, wobei die No-Effect-Dosis (NOEL) dem 19-Fachen der hu­mantherapeutischen Expositionsdosis ent­sprach. Bei Ratten wurden Fehlbildungen der Schneidezähne bei der 67‑fachen klinischen Expositionsdosis be­ob­ach­tet. Die No-Effect-Dosis (Schwellenwert) für diese in ei­ner 14-wöchigen Rattenstudie erhobenen Befunde ent­sprach dem 58-Fachen der hu­mantherapeutischen Dosis. Die Relevanz dieser Ergebnisse für den Men­schen ist nicht bekannt. Vorübergehende, auf die Be­handlung zurückzuführende, physische Anzeichen, die auf neurotoxische Wirkungen hinweisen, darunter Atmung mit offenem Maul, ver­mehrter Speichelfluss, Emesis mit wei­ßem Schaum, Ataxie, Zittern, verminderte Ak­ti­vi­tät und/oder gekrümmte Haltung, wurden bei Hunden bei ei­ner Exposition be­ob­ach­tet, die der 23‑fachen klinischen Expositionsdosis ent­sprach. Zusätzlich wurde bei systemischer Exposition, deren Dosis der ca. 23‑fachen hu­mantherapeutischen klinischen Expositionsdosis ent­sprach, histologisch eine minimale bis geringfügige Degeneration der Skelettmuskulatur festgestellt. Die No-Effect-Dosis für diese Befunde lag beim 6-Fachen der hu­mantherapeutischen klinischen Expositionsdosis.

Si­ta­glip­tin zeigte in präklinischen Studien keine genotoxischen Wirkungen. Si­ta­glip­tin war bei Mäusen nicht kanzerogen. Bei Ratten kam es zu ei­nem häufigeren Auftreten von Le­beradenomen und -karzinomen bei der ca. 58‑fachen hu­mantherapeutischen Expositionsdosis. Da bei Ratten nachgewiesenermaßen eine hepatotoxische Wirkung mit der Induktion hepatischer Neo­pla­sien einhergeht, ist diese erhöhte Inzidenz hepatischer Tumoren bei Ratten vermutlich ein Sekundäreffekt der chronischen hepatischen Toxizität in dieser hohen Dosis. Aufgrund der hohen Sicherheitsspanne (19-Faches der ent­sprechenden No-Effect-Dosis) wird diesen neoplastischen Ver­än­de­run­gen keine Relevanz beim Men­schen zuge­mes­sen.

Nach Gabe von Si­ta­glip­tin vor und nach der Paarung wurden weder bei männlichen noch bei weib­li­chen Ratten unerwünschte Wirkungen auf die Fertilität festgestellt.

In ei­ner prä-/postnatalen Entwicklungsstudie bei Ratten kam es unter Si­ta­glip­tin nicht zu unerwünschten Wirkungen.

Studien zur Repro­duktionstoxizität zeigten bei Expositionsdosen über dem 29-Fachen der hu­mantherapeutischen Exposition eine geringfügige, behandlungsbedingte Erhöhung der Inzidenz fe­taler Missbildungen der Rippen (fehlende, unterentwickelte und gewellte Rippen) bei den Nachkommen der Ratten. Zeichen maternaler Toxizität wurden bei Ka­nin­chen bei Expositionsdosen über dem 29-Fachen der hu­mantherapeutischen Exposition gesehen. Aufgrund der hohen Sicherheitsspanne legen diese Ergebnisse kein relevantes Risiko für die menschliche Fortpflanzung nahe. Si­ta­glip­tin tritt in erheblichen Men­gen in die Muttermilch säugender Ratten über (Verhältnis Muttermilch/Plasma: 4 : 1).

Met­for­min
Nach den präklinischen Daten be­steht aufgrund der kon­ven­tio­nel­len Studien hinsichtlich pharmakologischer Sicherheit, Toxizität bei wiederholten Dosen, Genotoxizität, kanzerogenem Potenzial und Repro­duktionstoxizität keine besondere Gefahr für den Men­schen.

Ta­blet­tenkern
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se (E 460)
Po­vi­don K29/32 (E 1201)
Na­tri­um­do­de­cyl­sul­fat
Na­tri­um­stea­ryl­fu­ma­rat

Filmüberzug
Poly(vi­nylalkohol)
Ma­cro­gol 3350
Tal­kum (E 553b)
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Ei­sen(III)-oxid (E 172)
Ei­sen(II,III)-oxid (E 172)

Nicht zutreffend.

2 Jahre.

Nicht über 25 °C lagern.

Opake Blisterpackungen (PVC/PE/PVDC und Alu­mi­ni­um).
Packungen zu 14, 28, 56, 60, 112, 168, 180, 196 Film­ta­blet­ten, Bündelpackungen mit 196 (2 Packungen mit je 98) und 168 (2 Packungen mit je 84) Film­ta­blet­ten. Packung zu 50 x 1 Film­ta­blet­te in perforierten Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.