Prevenar 13® Injektionssuspension

Aktive Immunisierung zur Prävention von invasiven Er­krankungen, Pneumonie und aku­ter Otitis media, die durch Strep­to­coc­cus pneu­mo­niae verursacht werden, bei Säuglingen, Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 Wochen bis 17 Jahren.

Aktive Immunisierung zur Prävention von invasiven Er­krankungen und Pneumonien, die durch Strep­to­coc­cus pneu­mo­niae verursacht werden, bei Erwachsenen ab 18 Jahre und älteren Personen.

Siehe Abschnitte 4.4 und 5.1 zu Informationen über den Schutz vor bestimmten Pneu­mo­kok­ken‑Se­ro­typen.

Die Anwendung von Prevenar 13 sollte auf Ba­sis offizieller Empfehlungen erfolgen und das Risiko von invasiven Er­krankungen und Pneumonien in den ver­schie­de­nen Altersgruppen, be­ste­hende Grund­erkrankungen sowie die epidemiologische Variabilität der Se­ro­typen in den un­ter­schied­lichen geographischen Gebieten berücksichtigen.

Die Impfschemata für Prevenar 13 sollten den offiziellen Impf­emp­feh­lun­gen folgen.

Dosierung

Säuglinge und Kinder im Alter von 6 Wochen bis 5 Jahren

Es wird empfohlen, bei Säuglingen, die bei der 1. Impfung Prevenar 13 erhalten, die Impfserie mit Prevenar 13 zu Ende zu führen.

Säuglinge im Alter von 6 Wochen bis 6 Monaten

Grundimmunisierung mit 3 Dosen
Das empfohlene Impfschema be­steht aus 4 Dosen von je 0,5 ml. Die Grundimmunisierung be­steht aus 3 Dosen, wobei die 1. Dosis nor­mal­erweise im Alter von 2 Monaten verabreicht wird und der Abstand zwischen den Dosen mindestens 1 Monat beträgt. Die 1. Dosis kann auch bereits im Alter von 6 Wochen verabreicht werden. Die 4. (Booster‑)Impfung wird im Alter von 11 bis 15 Monaten empfohlen.

Grundimmunisierung mit 2 Dosen
Wird Prevenar 13 im Rahmen ei­nes Standard‑Impfprogramms für Säuglinge verwendet, kann ein alterna­ti­ves Impfschema mit 3 Dosen von je 0,5 ml an­ge­wendet werden. Die 1. Dosis kann ab ei­nem Alter von 2 Monaten verabreicht werden, die 2. Dosis 2 Monate danach. Die 3. (Booster‑)Dosis wird im Alter von 11 bis 15 Monaten empfohlen (siehe Abschnitt 5.1).

Frühgeborene Säuglinge (< 37 Schwangerschaftswochen)

Bei frühgeborenen Säuglingen be­steht das empfohlene Impfschema aus 4 Dosen von je 0,5 ml. Die Grundimmunisierung be­steht aus 3 Dosen, wobei die 1. Dosis im Alter von 2 Monaten verabreicht wird und der Abstand zwischen den Dosen mindestens 1 Monat beträgt. Die 1. Dosis kann auch bereits im Alter von 6 Wochen verabreicht werden. Die 4. (Booster‑)Impfung wird im Alter von 11 bis 15 Monaten empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Ungeimpfte Säuglinge und Kinder ab ei­nem Alter von 7 Monaten

Säuglinge im Alter von 7 bis 11 Monaten
2 Dosen von je 0,5 ml im Abstand von mindestens 1 Monat. Eine 3. Dosis wird im 2. Lebensjahr empfohlen.

Kinder im Alter von 12 bis 23 Monaten
2 Dosen von je 0,5 ml im Abstand von mindestens 2 Monaten (siehe Abschnitt 5.1).

Kinder und Jugendliche im Alter von 2 bis 17 Jahren
1 Einzeldosis von 0,5 ml.

Prevenar‑13‑Impfschema für Säuglinge und Kinder, die zuvor mit Prevenar (7‑valent) (Strep­to­coc­cus‑pneu­mo­niae‑Se­ro­typen 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F und 23F) geimpft wurden

Prevenar 13 enthält dieselben 7 Se­ro­typen wie Prevenar und verwendet dasselbe Trägerprotein CRM₁₉₇. Säuglinge und Kinder, bei denen die Impfserie mit Prevenar begonnen wurde, kön­nen zu jedem beliebigen Impftermin auf Prevenar 13 umgestellt werden.

Kleinkinder (12 bis 59 Monate), die vollständig mit Prevenar (7‑valent) immunisiert wurden
Kleinkinder, die als vollständig mit Prevenar (7‑valent) immunisiert gelten, sollten 1 Dosis von 0,5 ml Prevenar 13 erhalten, um eine Im­mun­ant­wort auf die 6 zusätzlichen Se­ro­typen auszulösen. Diese Prevenar‑13‑Dosis sollte frühestens 8 Wochen nach der letzten Impfung mit Prevenar (7‑valent) gegeben werden (siehe Abschnitt 5.1).

Kinder und Jugendliche im Alter von 5 bis 17 Jahren
Kinder im Alter von 5 bis 17 Jahren kön­nen 1 Einzeldosis Prevenar 13 erhalten, wenn sie zuvor mit 1 oder mehreren Dosen Prevenar geimpft worden sind. Die Dosis Prevenar 13 sollte mindestens 8 Wochen nach der letzten Dosis Prevenar (7‑valent) verabreicht werden (siehe Abschnitt 5.1).

Erwachsene ab 18 Jahre und ältere Personen

1 Einzeldosis.

Die Notwendigkeit ei­ner Wiederholungsimpfung mit ei­ner nachfolgenden Dosis von Prevenar 13 wurde nicht nachgewiesen.

Ungeachtet des vorbe­ste­henden Pneu­mo­kok­ken‑Impfstatus sollte, wenn die Anwendung von 23‑valentem Pneu­mo­kok­ken‑Poly­sac­cha­rid­impf­stoff vorgesehen ist, Prevenar 13 zuerst gegeben werden (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Besondere Personengruppen

Personen mit Grund­erkrankungen, die eine invasive Pneu­mo­kok­ken‑Er­krankung begünstigen kön­nen (z. B. Sichelzellkrankheit oder HIV‑Infektion), einschließlich solchen, die zuvor mit 1 oder mehreren Dosen ei­nes 23‑valenten Pneu­mo­kok­ken‑Poly­sac­cha­rid­impf­stoffs geimpft wurden, kön­nen mindestens 1 Dosis Prevenar 13 erhalten (siehe Abschnitt 5.1).

Bei Patienten mit hämatopoetischer Stamm­zell­trans­plan­tation (HSZT) be­steht das empfohlene Impfschema aus 4 Dosen von je 0,5 ml Prevenar 13. Die Grundimmunisierung be­steht aus 3 Dosen, wobei die 1. Dosis 3 bis 6 Monate nach der HSZT verabreicht wird und der Abstand zwischen den Dosen mindestens 1 Monat beträgt. Eine 4. (Booster‑)Dosis wird 6 Monate nach der 3. Dosis empfohlen (siehe Abschnitt 5.1).

Art der Anwendung

Der Impfstoff sollte intramuskulär injiziert werden. Die zu bevorzugenden Stellen sind die anterolaterale Seite des Oberschenkels (Musculus vastus lateralis) bei Säuglingen oder der Deltamuskel des Oberarms bei Kindern und Erwachsenen.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe, ge­gen einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le oder ge­gen Diph­the­rie‑To­xoid.

Wie bei anderen Impf­stoffen sollte die Ver­ab­rei­chung von Prevenar 13 an Personen, die an ei­ner schweren aku­ten fiebrigen Er­krankung leiden, auf einen späteren Zeitpunkt verschoben werden. Bei ei­ner leichten Infektion, z. B. ei­ner Erkältung, sollte die Impfung jedoch nicht verschoben werden.

Prevenar 13 darf nicht intravaskulär verabreicht werden.

Wie bei allen injizierbaren Impf­stoffen muss für den seltenen Fall ei­ner ana­phy­laktischen Reaktion nach Ver­ab­rei­chung des Impf­stoffs eine geeignete me­di­zinische Versorgung und Überwachung gewährleistet sein.

Dieser Impfstoff sollte nicht als eine intramuskuläre In­jektion an Personen verabreicht werden, die an Throm­bo­zyto­pe­nie oder ei­ner anderen Koagulationsstörung leiden, bei der eine intramuskuläre In­jektion kon­tra­in­di­ziert wäre, er kann aber subkutan verabreicht werden, wenn der po­ten­zielle Nutzen die Risiken deutlich überwiegt (siehe Abschnitt 5.1).

Prevenar 13 schützt ausschließlich ge­gen Strep­to­coc­cus‑pneu­mo­niae‑Se­ro­typen, die in dem Impfstoff enthalten sind. Es bietet keinen Schutz ge­gen andere Mikroor­ganismen, die invasive Er­krankungen, Pneumonie oder Otitis media verursachen. Wie bei allen Impf­stoffen gilt, dass Prevenar 13 nicht alle Personen, die diesen Impfstoff erhalten, vor ei­ner Pneu­mo­kok­ken‑Er­krankung schützen kann. Für aktuelle epidemiologische Informationen Ihres Landes sollten Sie die zuständige nationale Organisation kontaktieren.

Personen mit eingeschränkter Im­mun­ant­wort, sei es aufgrund ei­ner immunsuppressiven Therapie, ei­nes genetischen Defekts, ei­ner HIV‑Infektion oder anderer Ursachen, kön­nen auf die aktive Immunisierung mit ei­ner verringerten Anti­kör­per­ant­wort re­agieren.

Daten zur Sicherheit und Immunogenität liegen für eine begrenzte Zahl von Personen mit Sichelzellkrankheit, HIV‑Infektion oder hämatopoetischer Stamm­zell­trans­plan­tation vor (siehe Abschnitt 5.1). Für Personen aus anderen spezifischen immun­geschwächten Grup­pen (z. B. Krebserkrankung oder nephrotisches Syn­drom) sind keine Daten zur Sicherheit und Immunogenität für Prevenar 13 verfügbar und über eine Impfung sollte individuell entschieden werden.

Sonstige Be­stand­tei­le

Dieses Arzneimit­tel enthält Poly­sor­bat 80 (siehe Abschnitt 2). Poly­sor­bat 80 kann Über­emp­find­lich­keitsreaktionen hervorrufen.

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Säuglinge und Kinder im Alter von 6 Wochen bis 5 Jahren

In klinischen Studien induzierte Prevenar 13 eine Im­mun­ant­wort auf alle 13 in dem Impfstoff enthaltenen Se­ro­typen. Die Im­mun­ant­wort auf Serotyp 3 war nach der Boosterdosis nicht höher als die nach der Impfserie bei Säuglingen gefundenen Werte; die klinische Relevanz dieser Beobachtung im Hinblick auf die Induktion ei­nes immunologischen Gedächtnisses für Serotyp 3 ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 5.1).

Der An­teil der Responder bezüglich der funktionalen Antikörper (OPA‑Titer ≥ 1:8) war für die Se­ro­typen 1, 3 und 5 je­weils hoch. Die geometrischen Mittelwerte der OPA‑Titer waren jedoch nied­ri­ger als die der übrigen zusätzlichen Impfstoff‑Se­ro­typen; die klinische Relevanz dieser Beobachtung für die Schutzwirkung ist unbekannt (siehe Abschnitt 5.1).

Es liegen begrenzte Daten vor, die belegen, dass der 7‑valente Impfstoff Prevenar (Grundimmunisierung mit 3 Dosen) bei Säuglingen mit Sichelzellkrankheit eine akzeptable Im­mun­ant­wort induziert; das be­ob­ach­tete Sicherheitsprofil war für Kinder mit Sichelzellkrankheit und Kinder ohne hohes Risiko ähnlich (siehe Abschnitt 5.1).

Kinder unter 2 Jahren sollten die altersgerechte Prevenar‑13‑Grundimmunisierung erhalten (siehe Abschnitt 4.2). Die Anwendung des Pneu­mo­kok­ken‑Konjugatimpfstoffs ersetzt nicht die Anwendung von 23‑valenten Pneu­mo­kok­ken‑Poly­sac­cha­rid­impf­stoffen bei Kindern ab ei­nem Alter von 2 Jahren mit Er­krankungen, durch die sie ein hö­he­res Risiko ei­ner invasiven Er­krankung durch Strep­to­coc­cus pneu­mo­niae haben (wie Sichelzellkrankheit, Asplenie, HIV‑Infektion, chronische Er­krankungen oder Störungen des Immunsystems). Wann immer empfohlen, sollten Risikokinder ab ei­nem Alter von 24 Monaten, die bereits mit Prevenar 13 geimpft wurden, den 23‑valenten Pneu­mo­kok­ken‑Poly­sac­cha­rid­impf­stoff erhalten. Der Zeitabstand zwischen dem 13‑valenten Pneu­mo­kok­ken‑Konjugatimpfstoff (Prevenar 13) und dem 23‑valenten Pneu­mo­kok­ken‑Poly­sac­cha­rid­impf­stoff sollte mindestens 8 Wochen betragen. Es liegen keine Daten vor, die zeigen, ob die Gabe ei­nes 23‑valenten Pneu­mo­kok­ken‑Poly­sac­cha­rid­impf­stoffs an ungeimpfte Kinder oder an Kinder, die mit Prevenar 13 geimpft wurden, zu ei­ner re­du­zierten Im­mun­ant­wort ge­genüber wei­te­ren Prevenar‑13‑Dosen führen könnte.

Das mögliche Risiko von Apnoen und die Notwendigkeit ei­ner 48 bis 72 Stunden dauernden respiratorischen Überwachung sollte erwogen werden, wenn die Grundimmunisierung an extrem Frühgeborene (geboren in oder vor der 28. Schwangerschaftswoche) und insbesondere an solche mit anamnestisch unreifem Atemsystem verabreicht wird. Da der Nutzen der Impfung in dieser Grup­pe von Säuglingen hoch ist, sollte die Impfung nicht vorenthalten oder verschoben werden.

Es ist zu erwarten, dass der Schutz vor ei­ner Otitis media, die durch die Impfstoff‑Se­ro­typen verursacht wird, geringer ist als der Schutz vor invasiven Er­krankungen. Da eine Otitis media nicht nur durch die Pneu­mo­kok­ken‑Se­ro­typen des Impf­stoffs, sondern auch durch viele andere Erreger verursacht wird, ist der zu erwartende Schutz vor allen Otitis‑media‑Er­krankungen gering (siehe Abschnitt 5.1).

Wird Prevenar 13 zusammen mit Infanrix hexa (DTPa‑HBV‑IPV/Hib) verabreicht, ist die Häufigkeit von Fieberreaktionen ähnlich wie bei gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung von 7‑valentem Prevenar und Infanrix hexa (siehe Abschnitt 4.8). Erhöhte Meldehäufigkeiten von Krampfanfällen (mit oder ohne Fieber) und hypoton‑hyporesponsiver Episode (HHE) wurden bei gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung von Prevenar 13 und Infanrix hexa be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8).

Die Gabe von Antipyretika sollte ent­sprechend nationalen Be­handlungsstandards bei Kindern mit Anfallsleiden oder Fieberkrämpfen in der Vorgeschichte sowie bei allen Kindern, denen Prevenar 13 gleichzeitig mit Ganzkeim‑Pertussis enthaltenden Impf­stoffen verabreicht wird, erfolgen.

Säuglinge und Kinder im Alter von 6 Wochen bis 5 Jahren

Prevenar 13 kann zusammen mit jedem der folgenden Impfstoffantigene (als monovalenter oder Kombinationsimpfstoff) verabreicht werden: Diph­the­rie‑, Te­ta­nus‑, azel­lu­lä­res oder Ganzkeim‑Pertussis‑, Hae­mo­phi­lus‑in­flu­en­zae‑Typ‑b‑, in­ak­ti­vier­tes Po­lio­mye­li­tis‑, He­pa­ti­tis‑B‑ (siehe Abschnitt 4.4 für Hinweise zu Infanrix hexa), Me­nin­go­kok­ken‑Se­ro­grup­pe‑C‑, Ma­sern‑, Mumps‑, Rö­teln‑, Va­ri­cel­la‑ und Ro­ta­vi­rus‑Anti­gen.

Prevenar 13 kann Kindern im Alter von 12–23 Monaten, die gemäß den lokalen Empfehlungen zuvor aus­reichend mit Prevenar 13 grundimmunisiert wurden, auch zusammen mit dem Me­nin­go­kok­ken‑Grup­pen A, C, W‑135 und Y‑Poly­sac­cha­rid‑Te­ta­nus­toxo­id‑Konjugatimpfstoff verabreicht werden.

Daten aus ei­ner klinischen Studie nach der Zulassung, die den Einfluss ei­ner pro­phy­laktischen Gabe von Antipyretika (Ibu­pro­fen und Pa­ra­ceta­mol) auf die Im­mun­ant­wort auf Prevenar 13 untersuchte, deuten darauf hin, dass die Gabe von Pa­ra­ceta­mol gleichzeitig mit oder am selben Tag der Impfung die Im­mun­ant­wort auf Prevenar 13 nach der Grundimmunisierung verringern kann. Antworten auf die im Alter von 12 Monaten gegebene Boosterdosis wurden nicht beeinflusst. Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist unbekannt.

Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis 17 Jahren

Es liegen derzeit keine Daten über die gleichzeitige Anwendung mit anderen Impf­stoffen vor.

Erwachsene im Alter von 18 bis 49 Jahren

Es liegen keine Daten über die gleichzeitige Anwendung mit anderen Impf­stoffen vor.

Erwachsene im Alter von 50 Jahren und darüber

Prevenar 13 kann gemeinsam mit dem sai­so­na­len trivalenten in­ak­ti­vier­ten Grippeimpfstoff (TIV) verabreicht werden.

In 2 Studien mit Erwachsenen im Alter von 50 bis 59 Jahren sowie 65 Jahren und älter wurde gezeigt, dass Prevenar 13 gemeinsam mit trivalentem in­ak­ti­vier­ten Grippeimpfstoff (TIV) gegeben werden kann. Die Antworten auf alle 3 TIV‑Anti­ge­ne waren bei alleini­ger Gabe von TIV oder gemeinsamer Gabe mit Prevenar 13 vergleichbar.

Bei gemeinsamer Gabe von Prevenar 13 und TIV waren die Im­mun­ant­worten auf Prevenar 13 im Vergleich zu denen bei alleini­ger Gabe von Prevenar 13 nied­ri­ger. Jedoch wurde keine langfristige Auswirkung auf die Spiegel der zirkulierenden Antikörper festgestellt.

In ei­ner dritten Studie mit Erwachsenen im Alter von 50 bis 93 Jahren wurde gezeigt, dass Prevenar 13 gemeinsam mit dem sai­so­na­len quadrivalenten in­ak­ti­vier­ten Grippeimpfstoff (QIV) verabreicht werden kann. Die Im­mun­ant­worten auf alle 4 QIV‑Stämme waren bei gemeinsamer Gabe von Prevenar 13 und QIV im Vergleich zur alleinigen Gabe von QIV nicht unterlegen.

Die Im­mun­ant­worten auf Prevenar 13 waren bei gemeinsamer Gabe von Prevenar 13 und QIV im Vergleich zur alleinigen Gabe von Prevenar 13 nicht unterlegen. Wie bei der gemeinsamen Gabe mit trivalenten Impf­stoffen waren die Im­mun­ant­worten auf einige Pneu­mo­kok­ken‑Se­ro­typen bei gemeinsamer Gabe beider Impf­stoffe nied­ri­ger.

Die gemeinsame Anwendung mit anderen Impf­stoffen wurde nicht untersucht.

Verschiedene injizierbare Impf­stoffe sollten immer an un­ter­schied­lichen In­jektionsstellen verabreicht werden.

Die gemeinsame Gabe von Prevenar 13 und 23‑valentem Pneu­mo­kok­ken‑Poly­sac­cha­rid­impf­stoff wurde nicht untersucht. In klinischen Studien, in denen Prevenar 13 ein Jahr nach 23‑valentem Pneu­mo­kok­ken‑Poly­sac­cha­rid­impf­stoff gegeben wurde, waren die Im­mun­ant­worten auf alle Se­ro­typen nied­ri­ger als bei Ver­ab­rei­chung von Prevenar 13 an Personen, die nicht zuvor mit 23‑valentem Pneu­mo­kok­ken‑Poly­sac­cha­rid­impf­stoff immunisiert worden waren. Die klinische Relevanz dieses Befunds ist unbekannt.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Er­fahrungen mit der Anwendung von 13‑valentem Pneu­mo­kok­ken‑Konjugatimpfstoff bei Schwangeren vor. Deshalb sollte eine Anwendung von Prevenar 13 während der Schwangerschaft vermieden werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob 13‑valenter Pneu­mo­kok­ken‑Konjugatimpfstoff in die Muttermilch übergeht.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Repro­duktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Prevenar 13 hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Jedoch kön­nen einige der in Abschnitt 4.8 „Nebenwirkungen“ erwähnten Wirkungen die Verkehrstüchtigkeit oder die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen vorübergehend beeinträchtigen.

Die Auswertung der Meldehäufigkeiten nach der Markteinführung ergab für Grup­pen, die Prevenar 13 zusammen mit Infanrix hexa erhielten, im Vergleich zu Grup­pen, die ausschließlich Prevenar 13 erhielten, ein potenziell erhöhtes Risiko für Krampfanfälle mit oder ohne Fieber sowie für HHE.

Nebenwirkungen, die während klinischer Studien oder nach der Markteinführung in allen Altersgruppen berichtet wurden, sind in diesem Abschnitt nach Systemor­ganklasse, abnehmender Häufigkeit und Schwere aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (≤ 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Säuglinge und Kinder im Alter von 6 Wochen bis 5 Jahren

Die Sicherheit des Impf­stoffs wurde in kontrollierten klinischen Studien untersucht, in denen 4.429 gesunden Säuglingen ab ei­nem Alter von 6 Wochen bei der 1. Impfung und bis zu ei­nem Alter von 11 bis 16 Monaten bei der Boosterimpfung 14.267 Dosen verabreicht wurden. In allen Studien an Kindern wurde Prevenar 13 zusammen mit den Standardimpfstoffen für Kinder verabreicht (siehe Abschnitt 4.5).

Die Sicherheit wurde ebenfalls bei 354 bislang ungeimpften Kindern (im Alter von 7 Monaten bis 5 Jahren) untersucht.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei Kindern im Alter von 6 Wochen bis 5 Jahren waren Reaktionen an der In­jektionsstelle, Fieber, Reizbarkeit, verminderter Appetit sowie ver­mehrter und/ oder verminderter Schlaf.

In ei­ner klinischen Studie mit Säuglingen, die im Alter von 2, 3 und 4 Monaten geimpft wurden, wurde das Auftreten von Fieber ≥ 38 °C häufiger bei Säuglingen berichtet, denen 7‑valentes Prevenar zusammen mit Infanrix hexa verabreicht wurde (28,3 bis 42,3 %), als bei Säuglingen, die ausschließlich Infanrix hexa erhielten (15,6 bis 23,1 %). Nach ei­ner Boosterdosis im Alter von 12 bis 15 Monaten hatten 50,0 % der Säuglinge, die 7‑valentes Prevenar gleichzeitig mit Infanrix hexa erhalten hatten, Fieber ≥ 38 °C, verglichen mit 33,6 % der Säuglinge, denen ausschließlich Infanrix hexa verabreicht wurde. Diese Reaktionen waren größtenteils moderat (≤ 39 °C) und vorübergehend.

Reaktionen an der In­jektionsstelle wurden bei Kindern über 12 Monaten häufiger berichtet als bei Säuglingen während der Grundimmunisierung mit Prevenar 13.

Nebenwirkungen in klinischen Studien
In klinischen Studien glich das Sicherheitsprofil von Prevenar 13 dem von Prevenar. Die im Folgenden aufgeführten Häufigkeiten basieren auf den Nebenwirkungen, die in den klinischen Studien mit Prevenar 13 ermit­telt wurden:

Er­krankungen des Immunsystems:
Selten: Über­emp­find­lich­keitsreaktionen einschließlich Gesichtsödem, Dyspnoe, Bron­cho­spas­mus

Er­krankungen des Nervensystems:
Gelegentlich: Krampfanfälle (einschließlich Fieberkrämpfe)
Selten: hypoton‑hyporesponsive Episode

Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts:
Sehr häufig: verminderter Appetit
Häufig: Erbrechen; Durchfall

Er­krankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
Häufig: Ausschlag
Gelegentlich: Urtikaria oder Urtikaria‑ähnlicher Ausschlag

Allgemeine Er­krankungen und Beschwerden am Ver­ab­rei­chungsort:
Sehr häufig: Fieber; Reizbarkeit; Ery­them, Verhärtung/ Schwellung oder Schmerz/ Berührungsempfindlichkeit an der In­jektionsstelle; Schläfrigkeit; mangelhafte Schlafqualität
Ery­them oder Verhärtung/ Schwellung von 2,5 bis 7,0 cm an der In­jektionsstelle (nach der Boosterdosis und bei älteren [2 bis 5 Jahre alten] Kindern)
Häufig: Fieber > 39 °C; eingeschränkte Beweglichkeit an der In­jektionsstelle (aufgrund von Schmerzen); Ery­them oder Verhärtung/ Schwellung von 2,5 bis 7,0 cm an der In­jektionsstelle (nach Grundimmunisierung bei Säuglingen)
Gelegentlich: Ery­them, Verhärtung/ Schwellung > 7,0 cm an der In­jektionsstelle; Weinen

Zusätzliche Informationen für besondere Personengruppen:
Apnoe bei extrem Frühgeborenen (vor oder in der 28. Schwangerschaftswoche, siehe Abschnitt 4.4)

Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis 17 Jahren

Die Sicherheit wurde bei 592 Kindern untersucht (294 Kinder im Alter von 5 bis 10 Jahren waren zuvor mit mindestens 1 Dosis Prevenar geimpft worden, und 298 Kinder im Alter von 10 bis 17 Jahren hatten keinen Pneu­mo­kok­ken‑Impfstoff erhalten).

Die häufigsten Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 17 Jahren waren:

Er­krankungen des Nervensystems:
Häufig: Kopf­schmerzen

Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts:
Sehr häufig: verminderter Appetit
Häufig: Erbrechen; Durchfall

Er­krankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
Häufig: Ausschlag; Urtikaria oder Urtikaria‑ähnlicher Ausschlag

Allgemeine Er­krankungen und Beschwerden am Ver­ab­rei­chungsort:
Sehr häufig: Reizbarkeit; Ery­them, Verhärtung/ Schwellung oder Schmerz/ Berührungsempfindlichkeit an der In­jektionsstelle; Schläfrigkeit; mangelhafte Schlafqualität; Berührungsempfindlichkeit an der In­jektionsstelle (einschließlich eingeschränkter Beweglichkeit)
Häufig: Fieber

Andere Nebenwirkungen, die in der Vergangenheit bei Säuglingen und Kindern im Alter von 6 Wochen bis 5 Jahren be­ob­ach­tet wurden, könnten ebenfalls in dieser Altersgruppe auftreten, wurden aber in dieser Studie nicht be­ob­ach­tet. Der Grund hierfür ist möglicherweise die kleine Stichprobe.

Zusätzliche Informationen für besondere Personengruppen

Bei Kindern und Jugendlichen mit Sichelzellkrankheit, HIV‑Infektion oder hämatopoetischer Stamm­zell­trans­plan­tation sind die Nebenwirkungshäufigkeiten ähnlich, außer dass Kopf­schmerzen, Erbrechen, Durchfall, Fieber, Müdigkeit, Ar­thral­gie und Myalgie sehr häufig auftraten.

Erwachsene ab 18 Jahre und ältere Personen

Die Sicherheit wurde in 7 klinischen Studien, an denen 91.593 Erwachsene im Alter zwischen 18 und 101 Jahren teilnahmen, ermit­telt. Prevenar 13 wurde 48.806 Erwachsenen verabreicht; 2.616 (5,4 %) waren 50 bis 64 Jahre alt, und 45.291 (92,8 %) waren 65 Jahre und älter. Eine der 7 Studien enthielt eine Grup­pe von Erwachsenen (n = 899) zwischen 18 und 49 Jahren, die Prevenar 13 erhielten und die zuvor nicht mit 23‑valentem Pneu­mo­kok­ken‑Poly­sac­cha­rid­impf­stoff geimpft worden waren. Unter allen mit Prevenar 13 geimpften Erwachsenen waren 1.916  Personen, die mindestens 3 Jahre zuvor den 23‑valenten Pneu­mo­kok­ken‑Poly­sac­cha­rid­impf­stoff erhalten hatten, und 46.890 Personen, die zuvor nicht mit dem 23‑valenten Pneu­mo­kok­ken‑Poly­sac­cha­rid­impf­stoff geimpft worden waren.

Ein Trend zu seltenerem Auftreten von Nebenwirkungen war mit hö­he­rem Alter assoziiert; Erwachsene über 65 Jahren berichteten (unabhängig vom Pneu­mo­kok­ken‑Impfstatus) weni­ger Nebenwirkungen als jüngere Erwachsene, wobei die meisten Nebenwirkungen im Allgemeinen bei den jüngsten Erwachsenen zwischen 18 und 29 Jahren auftraten.

Insgesamt waren die Häufigkeitskategorien in allen Altersgruppen ähnlich. Eine Ausnahme bildete das Erbrechen, das bei Erwachsenen von 18 bis 49 Jahren sehr häufig (≥ 1/10) und in allen anderen Altersgruppen häufig (≥ 1/100 bis < 1/10) auftrat, sowie Fieber, das bei Erwachsenen von 18 bis 29 Jahren sehr häufig und in allen anderen Altersgruppen häufig auftrat. Starke Schmerzen/ Berührungsempfindlichkeit an der In­jektionsstelle und starke Beeinträchtigungen der Beweglichkeit des Arms traten sehr häufig bei Erwachsenen zwischen 18 und 39 Jahren und häufig in allen anderen Altersgruppen auf.

Nebenwirkungen in klinischen Studien
Lokalreaktionen und systemische Er­eignisse wurden in 6 Studien nach jeder Impfung täglich über einen Zeitraum von 14 Tagen sowie in ei­ner wei­te­ren Studie über einen Zeitraum von 7 Tagen erfasst. Die im Folgenden aufgeführten Häufigkeiten basieren auf den Nebenwirkungen, die in den klinischen Studien mit Prevenar 13 bei Erwachsenen ermit­telt wurden.

Stoffwechsel‑ und Er­näh­rungs­stö­run­gen:
Sehr häufig: verminderter Appetit

Er­krankungen des Nervensystems:
Sehr häufig: Kopf­schmerzen

Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts:
Sehr häufig: Durchfall; Erbrechen (bei Erwachsenen zwischen 18 und 49 Jahren)
Häufig: Erbrechen (bei Erwachsenen im Alter von 50 Jahren und darüber)
Gelegentlich: Übelkeit

Er­krankungen des Immunsystems:
Gelegentlich: Über­emp­find­lich­keitsreaktionen einschließlich Gesichtsödem, Dyspnoe, Bron­cho­spas­mus

Er­krankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
Sehr häufig: Ausschlag

Allgemeine Er­krankungen und Beschwerden am Ver­ab­rei­chungsort:
Sehr häufig: Kälteschauer; Müdigkeit; Ery­them, Verhärtung/ Schwellung oder Schmerz/ Berührungsempfindlichkeit an der In­jektionsstelle (starke Schmerzen/ Berührungsempfindlichkeit sehr häufig bei Erwachsenen zwischen 18 und 39 Jahren); eingeschränkte Beweglichkeit des Arms (starke Beeinträchtigungen der Beweglichkeit des Arms sehr häufig bei Erwachsenen zwischen 18 und 39 Jahren)
Häufig: Fieber (sehr häufig bei Erwachsenen zwischen 18 und 29 Jahren)
Gelegentlich: Lymph­ade­no­pa­thie im Bereich der In­jektionsstelle

Skelettmuskulatur‑, Bindegewebs‑ und Knochenerkrankungen:
Sehr häufig: Ar­thral­gie; Myalgie

Insgesamt wurden keine signifikanten Unterschiede in den Häufigkeiten von Nebenwirkungen be­ob­ach­tet, wenn Prevenar 13 Erwachsenen gegeben wurde, die zuvor mit dem Pneu­mo­kok­ken‑Poly­sac­cha­rid­impf­stoff geimpft worden waren.

Zusätzliche Informationen für besondere Personengruppen

Bei Erwachsenen mit HIV‑Infektion sind die Nebenwirkungshäufigkeiten ähnlich, außer dass Fieber und Erbrechen sehr häufig und Übelkeit häufig auftraten.

Bei Erwachsenen mit hämatopoetischer Stamm­zell­trans­plan­tation sind die Nebenwirkungshäufigkeiten ähnlich, außer dass Fieber und Erbrechen sehr häufig auftraten.

Einige abgefragte systemische Reaktionen wurden häufiger be­ob­ach­tet, wenn Prevenar 13 gemeinsam mit trivalentem in­ak­ti­vier­ten Grippeimpfstoff (TIV) verabreicht wurde, verglichen mit der alleinigen Gabe von TIV (Kopf­schmerzen, Kälteschauer, Ausschlag, verminderter Appetit, Ar­thral­gie und Myalgie) oder von Prevenar 13 (Kopf­schmerzen, Müdigkeit, Kälteschauer, verminderter Appetit und Ar­thral­gie).

Nebenwirkungen aus der Spontanerfassung nach Markteinführung von Prevenar 13

Die folgenden Reaktionen gelten als Nebenwirkungen von Prevenar 13. Da diese Nebenwirkungen aus Spontanmeldungen stammen, konnten die Häufigkeiten nicht ermit­telt werden und gelten daher als unbekannt.

Er­krankungen des Blutes und des Lymphsystems:
Lymph­ade­no­pa­thie (lokalisiert im Bereich der In­jektionsstelle)

Er­krankungen des Immunsystems:
Anaphylaktische/ ana­phy­laktoide Reaktionen einschließlich Schock; Angioödem

Er­krankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
Ery­thema multiforme

Allgemeine Er­krankungen und Beschwerden am Ver­ab­rei­chungsort:
Urtikaria, Dermatitis, Pruritus an der In­jektionsstelle; Hautrötung (im Gesicht und/ oder am Körper)

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen‑Risiko‑Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Deutschland
Bundesinstitut für Impf­stoffe und biome­di­zinische Arzneimit­tel
Paul‑Ehrlich‑Institut
Paul‑Ehrlich‑Straße 51‑59
63225 Langen
Telefon: +49 6 10 37 70
Telefax: +49 61 03 77 12 34
Website: www.pei.de

Österreich
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: +43 (0) 50 555 36207
Website: http://www.basg.gv.at/

Eine Überdosierung von Prevenar 13 ist aufgrund sei­ner Darreichungsform als Fertigspritze unwahrscheinlich. Es gab jedoch bei Säuglingen und Kindern Berichte von Überdosierungen mit Prevenar 13, die bei ei­ner Unterschreitung des empfohlenen Mindestabstands ei­ner Folgedosis zur vor­her­ge­hen­den Dosis als solche definiert wurden. Im Allgemeinen waren die nach Überdosierung berichteten Nebenwirkungen vergleichbar mit denen, die bei der Anwendung von Prevenar 13 gemäß den empfohlenen Impfschemata für Kinder berichtet wurden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Impf­stoffe, Pneu­mo­kok­ken‑Impf­stoffe, ATC‑Code: J07AL02

Prevenar 13 enthält die 7 Pneu­mo­kok­ken‑Kap­sel­po­ly­sac­cha­ride, die in Prevenar enthalten sind (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F), sowie 6 wei­te­re Poly­sac­cha­ri­de (1, 3, 5, 6A, 7F, 19A), alle konjugiert an das CRM₁₉₇‑Trägerprotein.

Krankheitslast

Säuglinge und Kinder im Alter von 6 Wochen bis 5 Jahren
Auf Grundlage der Se­ro­typen‑Überwachung in Europa, die vor der Einführung von Prevenar durchgeführt wurde, wird geschätzt, dass 73 bis 100 % (abhängig vom Land) der Se­ro­typen, die die Ursache für invasive Pneu­mo­kok­ken‑Er­krankungen (IPD) bei Kindern unter 5 Jahren sind, durch Prevenar 13 abgedeckt werden. In dieser Altersgruppe sind die Se­ro­typen 1, 3, 5, 6A, 7F und 19A für 15,6 bis 59,7 % der invasiven Er­krankungen verantwortlich, abhängig vom Land, dem untersuchten Zeitraum und der Anwendung von Prevenar.

Die aku­te Otitis media (AOM) ist eine häufige Kinderkrankheit mit unterschiedlicher Ätiologie. Bak­te­rien werden für 60 bis 70 % der klinischen AOM‑Episoden verantwortlich gemacht. S. pneu­mo­niae ist weltweit eine der häufigsten Ursachen für bakterielle AOM.

Es wird geschätzt, dass Prevenar 13 über 90 % der Se­ro­typen abdeckt, die antimikrobiell‑resistente IPD verursachen.

Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis 17 Jahren
Bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 17 Jahren ist die Inzidenz von Pneu­mo­kok­ken‑Er­krankungen nied­rig, bei be­ste­henden Grund­erkrankungen ist das Morbiditäts‑ und Mortalitätsrisiko jedoch erhöht.

Erwachsene ab 18 Jahre und ältere Personen
Pneumonie ist das häufigste klinische Erscheinungsbild ei­ner Pneu­mo­kok­ken‑Er­krankung bei Erwachsenen.

Die berichtete Inzidenz von ambulant erworbener Pneumonie (community‑aquired pneumonia, CAP) und IPD in Europa ist je nach Land verschieden, nimmt ab ei­nem Lebensalter von 50 Jahren zu und ist am höchsten bei Personen im Alter von ≥ 65 Jahren. S. pneu­mo­niae ist die häufigste Ursache von CAP. Es wird geschätzt, dass S. pneu­mo­niae für ca. 30 % aller CAP‑Fälle, die eine Kran­ken­haus­ein­wei­sung erfordern, bei Erwachsenen in Industrieländern verantwortlich ist.

Bakteriämische Pneumonie (ca. 80 % der IPD‑Fälle bei Erwachsenen), Bakteriämie ohne Fokus und Meningitis sind die häufigsten Manifestationen ei­ner IPD bei Erwachsenen. Basierend auf Überwachungsdaten nach der Einführung von Prevenar, aber vor der Einführung von Prevenar 13 in Kinderimpfprogramme, dürften die Pneu­mo­kok­ken‑Se­ro­typen in Prevenar 13 für mindestens 50 bis 76 % (abhängig vom Land) der IPD‑Fälle bei Erwachsenen verantwortlich sein.

Das Risiko für CAP und IPD bei Erwachsenen ist auch bei Vorliegen von chronischen Grund­erkrankungen erhöht, insbesondere bei anatomischer oder funktioneller Asplenie, Diabetes mellitus, Asthma sowie chronischer Herz‑Kreislauf‑, Lungen‑, Nieren‑ oder Le­bererkrankung. Am höchsten ist es bei immunsupprimierten Patienten, wie z. B. bei Patienten mit malignen hämatologischen Er­krankungen oder HIV‑Infektion.

Klinische Immunogenitätsstudien mit Prevenar 13 bei Säuglingen, Kindern und Jugendlichen

Die Schutzwirkung von Prevenar 13 gegen IPD wurde nicht klinisch geprüft. Wie von der Weltgesundheitsor­ganisation (WHO) empfohlen, beruht die Bewertung der po­ten­ziellen Wirk­samkeit ge­gen IPD bei Säuglingen und Kleinkindern auf dem Vergleich der Im­mun­ant­worten auf die 7 gemeinsamen Se­ro­typen, die sowohl in Prevenar 13 als auch in Prevenar enthalten sind und für die eine Schutzwirkung nachgewiesen wurde (zur Wirk­samkeit von Prevenar (7‑valent) bei Säuglingen und Kindern siehe unten). Die Im­mun­ant­worten auf die 6 zusätzlichen Se­ro­typen wurden ebenfalls ge­mes­sen.

Im­mun­ant­worten von Säuglingen nach der Grundimmunisierung mit 3 Dosen

Klinische Studien wurden in mehreren eu­ropäischen Ländern und in den USA mit ver­schie­de­nen Impfschemata durchgeführt; darunter 2 ran­do­mi­sier­te Nicht‑Unterlegenheits‑Studien (in Deutschland unter Anwendung ei­ner Grundimmunisierung im Alter von 2, 3 und 4 Monaten [006] und in den USA unter Anwendung ei­ner Grundimmunisierung im Alter von 2, 4 und 6 Monaten [004]). In diesen 2 Studien wurden die Pneu­mo­kok­ken‑Im­mun­ant­worten verglichen, indem verschiedene Nicht‑Unterlegenheits‑Kriterien an­ge­wendet wurden, z. B. der Prozentsatz der Studienteilnehmer mit Serotyp‑spezifischem Antipolysaccharid‑Serum‑IgG ≥ 0,35 μg/ml 1 Monat nach der Grundimmunisierung und Vergleich des geometrischen Mittels der IgG‑Kon­zen­tra­tio­nen (ELISA‑GMCs); zusätzlich wurden die funktionalen Antikörpertiter (OPA) von Studienteilnehmern, die Prevenar 13 erhielten, mit denen, die Prevenar erhielten, verglichen. Für die 6 zusätzlichen Se­ro­typen wurden diese Werte mit der nied­rigsten Im­mun­ant­wort von allen 7 gemeinsamen Se­ro­typen bei den Prevenar‑Empfängern verglichen.

Der Vergleich der Im­mun­ant­worten hinsichtlich Nicht‑Unterlegenheit aus Studie 006, basierend auf dem An­teil der Säuglinge, die Antipolysaccharid‑IgG‑Kon­zen­tra­tio­nen ≥ 0,35 μg/ml erreichten, wird in Tabelle 1 gezeigt. Die Ergebnisse für Studie 004 waren ähnlich. Nicht‑Unterlegenheit von Prevenar 13 (die untere Grenze des 95 %‑KI für die prozentuale Differenz der Responder bei 0,35 µg/ml zwischen den Grup­pen war > ‑10 %) wurde für alle 7 gemeinsamen Se­ro­typen gezeigt, jedoch für Serotyp 6B in Studie 006 und für die Se­ro­typen 6B und 9V in Studie 004 knapp verfehlt. Alle 7 gemeinsamen Se­ro­typen erfüllten die vordefinierten Nicht‑Unterlegenheits‑Kriterien für IgG‑ELISA‑GMCs. Prevenar 13 induzierte für die 7 gemeinsamen Se­ro­typen vergleichbare, jedoch geringfügig nied­ri­gere Antikörperspiegel als Prevenar. Die klinische Relevanz dieser Unterschiede ist nicht bekannt.

Nicht‑Unterlegenheit wurde für die 6 zusätzlichen Se­ro­typen in Studie 006 erreicht, basierend auf dem An­teil der Säuglinge, die Anti­kör­per­kon­zen­tra­tionen ≥ 0,35 μg/ml erreichten, und auf dem Vergleich der IgG‑ELISA‑GMCs; ebenso für 5 der 6 Se­ro­typen in Studie 004, mit Ausnahme von Serotyp 3. Für Serotyp 3 betrugen die Prozentsätze der Prevenar‑13‑Empfänger mit ei­nem Serum‑IgG ≥ 0,35 µg/ml 98,2 % (Studie 006) bzw. 63,5 % (Studie 004).

Prevenar 13 induzierte in den Studien 004 und 006 funktionale Antikörper ge­gen alle 13 Impfstoff‑Se­ro­typen. Für die 7 gemeinsamen Se­ro­typen gab es keine Unterschiede zwischen den Grup­pen bzgl. des An­teils der Studienteilnehmer mit OPA‑Titern ≥ 1:8. Für jeden der 7 gemeinsamen Se­ro­typen erreichten > 96 % bzw. > 90 % der Prevenar‑13‑Empfänger in den Studien 006 und 004 1 Monat nach der Grundimmunisierung einen OPA‑Titer ≥ 1:8.

Bei jedem der 6 zusätzlichen Se­ro­typen induzierte Prevenar 13 in den Studien 004/ 006 1 Monat nach der Grundimmunisierung bei 91,4 % bis 100 % der Geimpften OPA‑Titer ≥ 1:8. Die geometrischen Mittelwerte der funktionalen Antikörper (OPA)‑Titer waren für die Se­ro­typen 1, 3 und 5 nied­ri­ger als die jeweiligen Titer für die anderen zusätzlichen Se­ro­typen; die klinische Relevanz dieses Befunds für die Schutzwirkung ist nicht bekannt.

Im­mun­ant­worten nach Grundimmunisierung mit 2 Dosen bei Säuglingen

Die Immunogenität nach Ver­ab­rei­chung von 2 Dosen an Säuglinge wurde in 4 Studien dokumentiert. Der An­teil der Säuglinge, die 1 Monat nach der 2. Dosis eine Pneu­mo­kok­ken‑Anti‑Kap­sel­po­ly­sac­cha­rid‑IgG‑Kon­zen­tra­tion ≥ 0,35 μg/ml erreichten, lag bei 11 der 13 Impfstoff‑Se­ro­typen zwischen 79,6 % und 98,5 %. Ein geringerer An­teil der Säuglinge erreichte diesen Grenzwert der Anti­kör­per­kon­zen­tra­tion für die Se­ro­typen 6B (27,9 bis 57,3 %) und 23F (55,8 bis 68,1 %) in allen Studien mit ei­nem 2‑ und 4‑Monats‑Impfschema, im Vergleich zu 58,4 % (6B) bzw. 68,6 % (23F) in ei­ner Studie mit ei­nem 3‑ und 5‑Monats‑Impfschema. Nach der Boosterdosis kam es bei allen Impfstoff‑Se­ro­typen, einschließlich 6B und 23F, zu Im­mun­ant­worten, die ei­ner adäquaten Grundimmunisierung mit­tels ei­nes 2‑Dosen‑Grundimmunisierungsschemas ent­sprachen. In ei­ner britischen Studie waren die funktionalen Antikörper (OPA)‑Antworten für alle Se­ro­typen einschließlich 6B und 23F in den Prevenar‑ und Prevenar‑13‑Studienarmen nach der Grundimmunisierung im Alter von 2 und 4 Monaten und nach der Boosterdosis im Alter von 12 Monaten vergleichbar. Bei den Prevenar‑13‑Empfängern betrug der An­teil der Responder mit ei­nem OPA‑Titer ≥ 1:8 nach der Säuglings‑Impfserie mindestens 87 % und mindestens 93 % nach der Boosterdosis. Die geometrischen Mittelwerte der Titer für die Se­ro­typen 1, 3 und 5 waren nied­ri­ger als die jeweiligen Titer für die anderen zusätzlichen Se­ro­typen; die klinische Relevanz dieses Befunds ist nicht bekannt.

Boosterantworten nach Grundimmunisierung mit 2 und 3 Dosen bei Säuglingen

Nach Ver­ab­rei­chung der Boosterdosis waren die Anti­kör­per­kon­zen­tra­tionen für alle 13 Se­ro­typen höher als vor der Boosterdosis. Die Anti­kör­per­kon­zen­tra­tionen waren nach der Boosterimpfung für 12 Se­ro­typen höher als nach der Grundimmunisierung. Diese Beobachtungen stehen im Einklang mit ei­nem adäquaten Priming (Induktion ei­nes immunologischen Gedächtnisses). Die Im­mun­ant­wort war nach Ver­ab­rei­chung der Boosterimpfung für Serotyp 3 nicht stärker als die nach der Grundimmunisierung; die klinische Relevanz dieser Beobachtung im Hinblick auf die Induktion ei­nes immunologischen Gedächtnisses für Serotyp 3 ist unbekannt.

Anti­kör­per­ant­worten auf Boosterdosen waren nach ei­ner Grundimmunisierung mit 2 Dosen bzw. mit 3 Dosen für alle 13 Impfstoff‑Se­ro­typen vergleichbar.

Bei Kindern im Alter von 7 Monaten bis 5 Jahren erzeugen altersgemäße Nachhol‑Impfschemata (wie in Abschnitt 4.2 beschrieben) für jeden der 13 Se­ro­typen Anti‑Kap­sel­po­ly­sac­cha­rid‑IgG‑Antikörper‑Antworten, die mindestens vergleichbar sind mit denen nach ei­ner Grundimmunisierung mit 3 Dosen bei Säuglingen.

Die Persistenz von Antikörpern und das immunologische Gedächtnis wurden in ei­ner Studie an gesunden Kindern untersucht, die mindestens 2 Jahre nach vorheriger Immunisierung eine Einzeldosis Prevenar 13 erhielten. Die vorherige Immunisierung kann entweder durch 4 Dosen Prevenar, durch eine Grundimmunisierung mit 3 Dosen Prevenar, gefolgt von Prevenar 13 im Alter von 12 Monaten, oder durch 4 Dosen Prevenar 13 erfolgt sein.

Die Einzeldosis Prevenar 13 induzierte bei Kindern im Alter von et­wa 3,4 Jahren, unabhängig vom Impfstatus (Impfung mit Prevenar oder Prevenar 13), eine robuste Anti­kör­per­ant­wort sowohl für die 7 gemeinsamen Se­ro­typen als auch für die 6 zusätzlichen Se­ro­typen in Prevenar 13.

Die Daten zur Überwachung von Pneu­mo­kok­ken‑Er­krankungen seit der Einführung des 7‑valenten Prevenar im Jahr 2000 lassen nicht darauf schließen, dass die durch Prevenar im Säuglingsalter erzeugte Immunität mit der Zeit abgenommen hat.

Frühgeborene Säuglinge

Sicherheit und Immunogenität von Prevenar 13, verabreicht im Alter von 2, 3, 4 und 12 Monaten, wurden bei et­wa 100 frühgeborenen Säuglingen beurteilt (mittleres geschätztes Gestationsalter [Estimated Gestational Age, EGA] 31 Wochen; Spannbreite 26 bis 36 Wochen) und mit et­wa 100 termingerecht geborenen Säuglingen verglichen (mittleres EGA 39 Wochen; Spannbreite 37 bis 42 Wochen).

Ein Vergleich der Im­mun­ant­worten bei frühgeborenen mit denen bei termingerecht geborenen Säuglingen erfolgte anhand des An­teils der Säuglinge, die 1 Monat nach der Grundimmunisierung eine Pneu­mo­kok­ken‑Polysaccarid‑bindende IgG‑Anti­kör­per­kon­zen­tra­tion ≥ 0,35 µg/ml erreichten. Dies ent­spricht dem Vorgehen, das bei den Immunogenitätsverglei­chen von Prevenar 13 und Prevenar zur Anwendung kam und auf den Richtlinien der WHO basiert.

Mehr als 85 % der Frühgeborenen erreichten 1 Monat nach Grundimmunisierung eine Pneu­mo­kok­ken‑Poly­sac­cha­rid‑bindende IgG‑Anti­kör­per­kon­zen­tra­tion ≥ 0,35 µg/ml, außer für die Se­ro­typen 5 (71,7 %), 6A (82,7 %) und 6B (72,7 %). Für diese 3 Se­ro­typen war der An­teil der Responder unter den frühgeborenen Säuglingen signifikant nied­ri­ger als unter den termingerecht geborenen Säuglingen. Etwa 1 Monat nach der Boosterdosis betrug der Probandenanteil in jeder Grup­pe, der diesen glei­chen Grenzwert der Anti­kör­per­kon­zen­tra­tion erreichte, > 97 %, mit Ausnahme für den Serotyp 3 (71 % bei frühgeborenen Säuglingen und 79 % bei termingerecht geborenen Säuglingen). Es ist unbekannt, ob das immunologische Gedächtnis für alle Se­ro­typen bei Frühgeborenen induziert wird. Im Allgemeinen waren die Serotyp‑spezifischen IgG‑GMCs bei frühgeborenen Säuglingen nied­ri­ger als bei termingerecht geborenen Säuglingen.

Nach der Grundimmunisierung waren die OPA‑GMTs bei frühgeborenen und bei termingerecht geborenen Säuglingen ähnlich, außer für Serotyp 5, der bei Frühgeborenen nied­ri­ger war. Nach der Boosterdosis waren die OPA‑GMTs im Vergleich zu denen nach der Grundimmunisierung ähnlich oder nied­ri­ger für 4 Se­ro­typen (4, 14, 18C, 19F) und waren statistisch signifikant höher für 6 der 13 Se­ro­typen (1, 3, 5, 7F, 9V und 19A) bei frühgeborenen Säuglingen im Vergleich zu 10 der 13 Se­ro­typen (1, 3, 4, 5, 6A, 7F, 9V, 18C, 19A und 23F) bei termingerecht geborenen Säuglingen.

Kinder (12 bis 59 Monate), die vollständig mit Prevenar (7‑valent) immunisiert wurden

Nach Gabe ei­ner Einzeldosis Prevenar 13 an Kinder (12 bis 59 Monate), die als vollständig mit Prevenar (7‑valent) immunisiert gelten (entweder 2‑ oder 3‑Dosen‑Grundimmunisierung plus Boosterimpfung), betrug der An­teil der Kinder, die IgG‑Spiegel ≥ 0,35 µg/ml und OPA‑Titer ≥ 1:8 erreichten, mindestens 90 %. Allerdings waren die IgG‑GMC und OPA‑GMT für 3 (Se­ro­typen 1, 5 und 6A) der 6 zusätzlichen Se­ro­typen nied­ri­ger als bei Kindern, die zuvor mindestens 1 Impfung mit Prevenar 13 erhalten hatten. Die klinische Relevanz der nied­ri­geren GMCs und GMTs ist derzeit unbekannt.

Ungeimpfte Kinder (12 bis 23 Monate)

Studien an ungeimpften Kindern (12 bis 23 Monate) mit Prevenar (7‑valent) zeigten, dass 2 Dosen erforderlich waren, um für 6B und 23F Serum‑IgG‑Kon­zen­tra­tio­nen zu erreichen, die denen ähnelten, die durch eine Grundimmunisierung mit 3 Dosen induziert wurden.

Kinder und Jugendliche im Alter von 5 bis 17 Jahren

In ei­ner offenen Studie mit 592 gesunden Kindern und Jugendlichen, einschließlich Asthma‑Patienten (17,4 %), die möglicherweise eine Prä­dis­po­sition für eine Pneu­mo­kok­ken‑Infektion zeigten, löste Prevenar 13 Im­mun­ant­worten auf alle 13 Se­ro­typen aus. Kindern im Alter von 5 bis 10 Jahren, die zuvor mit mindestens 1 Dosis Prevenar geimpft worden waren, und Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren, die noch niemals einen Pneu­mo­kok­ken‑Impfstoff erhalten hatten, wurde je­weils eine Einzeldosis Prevenar 13 verabreicht.

Im Vergleich zur Im­mun­ant­wort nach der 4. Dosis von Prevenar bzw. Prevenar 13 bei Kleinkindern, die im Alter von 2, 4, 6 und 12 bis 15 Monaten geimpft worden waren, war sowohl bei den Kindern im Alter von 5 bis 10 Jahren als auch bei den Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren die Immunogenität von Prevenar 13 der von Prevenar bezüglich der 7 gemeinsamen Se­ro­typen und der von Prevenar 13 bezüglich der 6 zusätzlichen Se­ro­typen anhand der Messungen des Serum‑IgG nicht unterlegen.

Bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren waren die OPA‑GMTs 1 Monat nach der Impfung für 12 der 13 Se­ro­typen (Ausnahme: Serotyp 3) den OPA‑GMTs in der Altersgruppe 5 bis 10 Jahre nicht unterlegen.

Im­mun­ant­worten nach subkutaner Gabe

Die subkutane Gabe von Prevenar 13 wurde in ei­ner nichtverglei­chenden Studie an 185 gesunden japanischen Säuglingen und Kindern untersucht, die 4 Dosen im Alter von 2, 4, 6 und 12 bis 15 Monaten erhielten. Die Studie zeigte, dass Sicherheit und Immunogenität im Allgemeinen vergleichbar waren mit Beobachtungen aus Studien mit intramuskulärer Gabe.

Effektivität von Prevenar 13

Invasive Pneu­mo­kok­ken‑Er­krankungen (IPD)
Vier Jahre nach der Einführung von Prevenar mit ei­ner 2‑Dosen‑Grundimmunisierung von Säuglingen und Boosterimpfung im 2. Lebensjahr sowie ei­ner Durchimpfungsrate von 94 % in England und Wales zeigten von Public Health England publizierte Daten einen Rückgang der durch die 7 Impfstoff‑Se­ro­typen verursachten Er­krankungen um 98 % (95 %‑KI 95; 99). Vier Jahre nach der Umstellung auf Prevenar 13 betrug der zusätzliche Rückgang der Inzidenz von IPD durch die 7 in Prevenar enthaltenen Se­ro­typen zwischen 76 % bei Kindern unter 2 Jahren und 91 % bei Kindern im Alter von 5‑14 Jahren. Die Serotyp‑spezifischen Rückgänge für jeden der 5 zusätzlichen in Prevenar 13 enthaltenen Se­ro­typen (es wurden keine Fälle von IPD durch Serotyp 5 be­ob­ach­tet) sind nach Alter in der Tabelle 2 dargestellt und reichten bei Kindern unter 5 Jahren von 68 % (Serotyp 3) bis zu 100 % (Serotyp 6A). Signifikante Rückgänge der Inzidenz wurden auch in älteren Altersgruppen be­ob­ach­tet, die nicht mit Prevenar 13 geimpft worden waren (indirekter Effekt).

Otitis media (OM)
In ei­ner publizierten, in Israel durchgeführten Studie wurde unter Anwendung ei­ner 2‑Dosen‑Grundimmunisierung plus Boosterimpfung im 2. Lebensjahr die Wirkung von Prevenar 13 auf OM in ei­nem populationsbasierten System der aktiven Überwachung dokumentiert. Hierbei wurde bei unter 2 Jahre alten israelischen Kindern mit OM eine Tympanozentese mit Kultivierung der Mittelohrflüs­sigkeit vorgenommen.

Nach der Einführung von Prevenar und später Prevenar 13 kam es zu ei­nem Rückgang der Inzidenz der durch die Prevenar‑Se­ro­typen sowie Serotyp 6A verursachten OM von 2,1 auf 0,1 Fälle pro 1.000 Kinder (95 %) sowie zu ei­nem Rückgang der Inzidenz der durch die zusätzlichen Prevenar 13‑Se­ro­typen 1, 3, 5, 7F und 19A verursachten OM von 0,9 auf 0,1 Fälle pro 1.000 Kinder (89 %). Die jährliche Inzidenz von OM durch Pneu­mo­kok­ken insgesamt sank zwischen Juli 2004 (vor der Einführung von Prevenar) und Juni 2013 (nach der Einführung von Prevenar 13) von 9,6 auf 2,1 Fälle pro 1.000 Kinder (78 %).

Pneumonie
In ei­ner französischen multizentrischen Beobachtungsstudie, in der die Zeiträume vor und nach der Umstellung von Prevenar auf Prevenar 13 verglichen wurden, kam es zu ei­nem 16%‑igen Rückgang (von 2.060 auf 1.725 Fälle) aller ambulant erworbenen Fälle von Pneumonie (CAP) in Notfallabteilungen bei Kindern im Alter zwischen 1 Monat und 15 Jahren.

Der Rückgang betrug 53 % (von 167 auf 79 Fälle, p < 0,001) für CAP‑Fälle mit Pleuraerguss und 63 % (von 64 auf 24 Fälle, p < 0,001) für mikrobiologisch bestätigte, durch Pneu­mo­kok­ken verursachte CAP‑Fälle. Im 2. Jahr nach der Einführung von Prevenar 13 sank die Gesamtzahl der CAP‑Fälle, die von den 6 zusätzlichen in Prevenar 13 enthaltenen Impfstoff‑Se­ro­typen verursacht wurden, von 27 auf 7 Isolate (74 %).

Der Rückgang der Fälle von Pneumonie jeglicher Ursache war am stärksten ausgeprägt in den jüngeren geimpften Altersgruppen, mit ei­ner Abnahme um 31,8 % (von 757 auf 516 Fälle) bei den unter 2‑Jährigen und um 16,6 % (von 833 auf 695 Fälle) bei den 2‑5‑Jährigen. Die Inzidenz bei älteren, vorwiegend nicht geimpften Kindern (> 5 Jahre) änderte sich im Laufe der Studie nicht.

In ei­nem fortlaufenden Überwachungssystem (2004 bis 2013) in Süd‑Israel wurde die Wirkung von Prevenar und später Prevenar 13 auf CAP bei Kindern unter 5 Jahren dokumentiert, bei denen eine 2‑Dosen‑Grundimmunisierung mit ei­ner Boosterimpfung im 2. Lebensjahr an­ge­wendet wurde. Nach der Einführung von Prevenar 13 kam es im Vergleich zu der Zeit vor der Einführung von Prevenar zu ei­nem Rückgang von ambulanten Patienten mit alveolärer CAP um 68 % (95 %‑KI 73; 61) und von Kran­ken­haus­ein­wei­sungen aufgrund alveolärer CAP um 32 % (95 %‑KI 39; 22).

Wirkung auf die na­so­pha­ryngeale Besiedlung

In ei­ner Beobachtungsstudie in Frankreich an Kindern mit aku­ter Otitis media wurden Änderungen der na­so­pha­ryngealen (NP) Besiedlung durch Pneu­mo­kok­ken‑Se­ro­typen nach der Markteinführung von Prevenar (7‑valent) und später Prevenar 13 ausgewertet. Prevenar 13 führte im Vergleich zu Prevenar zu ei­ner signifikanten Reduktion der NP Besiedlung durch die 6 zusätzlichen Se­ro­typen (und Serotyp 6C) insgesamt sowie je­weils individuell durch Serotyp 6C, 7F und 19A. Eine Reduktion der Besiedlung wurde ebenfalls für Serotyp 3 gefunden (2,5 % vs. 1,1 %; p = 0,1). Eine Besiedlung durch die Se­ro­typen 1 und 5 wurde nicht be­ob­ach­tet.

Die Wirkung ei­ner Pneu­mo­kok­ken‑Konjugatimpfung auf die na­so­pha­ryngeale Besiedlung wurde in ei­ner ran­do­mi­sier­ten Doppelblindstudie in Israel untersucht, in der Säuglinge Prevenar 13 oder Prevenar (7‑valent) im Alter von 2, 4, 6 und 12 Monaten erhielten. Prevenar 13 re­du­zierte im Vergleich zu Prevenar signifikant neue Befunde ei­ner NP Besiedlung durch die 6 zusätzlichen Se­ro­typen (und Serotyp 6C) insgesamt sowie je­weils individuell durch Serotyp 1, 6A, 6C, 7F und 19A. Es wurde keine Reduktion für Serotyp 3 gefunden, für Serotyp 5 war die Besiedlung zu selten, um die Wirk­samkeit zu beurteilen. Für 6 der übrigen 7 gemeinsamen Se­ro­typen waren die Häufigkeiten ei­ner NP Besiedlung in beiden Impfstoffgruppen ähnlich; für Serotyp 19F wurde eine signifikante Reduktion be­ob­ach­tet.

In dieser Studie wurden Reduktionen von S. pneu­mo­niae‑Se­ro­typen 19A, 19F und 6A nachgewiesen, die ge­genüber zahlreichen Antibiotika unempfindlich sind. Abhängig von Serotyp und Antibiotikum lagen die Abnahmen in ei­nem Bereich zwischen 34 % und 62 %.

Schutzwirkung von Prevenar (7‑valenter Impfstoff) bei Säuglingen und Kindern

Die Wirk­samkeit von 7‑valentem Prevenar wurde in 2 groß angelegten Studien untersucht – der „Northern California Kaiser Permanente“ (NCKP)‑Studie und der finnischen Otitis‑media (FinOM)‑Studie. Bei beiden handelte es sich um ran­do­mi­sier­te, doppelblinde, ve­rumkontrollierte Studien an Säuglingen, die entweder Prevenar oder einen Kontrollimpfstoff (NCKP: Me­nin­go­kok­ken‑Se­ro­grup­pe‑C‑CRM‑Konjugat [MnCC]‑Impfstoff, FinOM: He­pa­ti­tis‑B‑Impfstoff) nach ei­nem Impfschema mit 4 Dosen im Alter von 2, 4, 6 und 12 bis 15 Monaten erhielten. Die Ergebnisse zur Wirk­samkeit aus diesen Studien (bei invasiven Pneu­mo­kok­ken‑Er­krankungen, Pneumonie und aku­ter Otitis media) sind unten aufgeführt (Tabelle 3).

Effektivität von Prevenar (7‑valent)

Die Effektivität (direkte und indirekte Wirkung) von 7‑valentem Prevenar ge­gen Pneu­mo­kok­ken‑Er­krankungen wurde sowohl in Grundimmunisierungsprogrammen mit 3 Dosen als auch mit 2 Dosen, je­weils gefolgt von ei­ner Boosterdosis, untersucht (Tabelle 4). Nach der breiten Anwendung von Prevenar wurde die Inzidenz von IPD durchgängig und beträchtlich re­du­ziert.

Unter Verwendung der Screening‑Methode lagen die Schätzungen bzgl. der Serotyp‑spezifischen Effektivität bei Ver­ab­rei­chung von 2 Dosen im Alter unter 1 Jahr in Großbritannien bei 66 % (‑29, 91 %) und 100 % (25, 100 %) für die Se­ro­typen 6B bzw. 23F.

Akute Otitis media
Die Effektivität von Prevenar in ei­nem „3+1“‑Impfschema wurde seit sei­ner Einführung in ei­nem nationalen Impfprogramm auch bei aku­ter Otitis media und Pneumonie be­ob­ach­tet. In ei­ner retrospektiven Auswertung der Datenbank ei­ner großen US‑Versicherung ging im Vergleich zur Häufigkeit vor der Zulassung die Anzahl von Arztbesuchen aufgrund ei­ner AOM bei Kindern unter 2 Jahren um 42,7 % (95 %‑KI: 42,4 bis 43,1 %), Verschreibungen wegen AOM um 41,9 % zurück (2004 im Vergleich zu 1997 bis 1999). In ei­ner ähnlichen Analyse gingen Krankenhausaufenthalte und Praxisbesuche aufgrund von Pneumonien gleich welcher Ursache um 52,4 % bzw. 41,1 % zurück. Bei Er­krankungen, die spezifisch als Pneu­mo­kok­ken‑Pneumonie identifiziert wurden, wurden bei Kindern unter 2 Jahren Rückgänge bei Krankenhausaufenthalten und Praxisbesuchen um 57,6 % bzw. 46,9 % im Vergleich zur Häufigkeit vor der Zulassung verzeichnet (2004 im Vergleich zu 1997 bis 1999). Aus Beobachtungsanalysen dieser Art kön­nen zwar nicht die direkte Ursache und Wirkung ermit­telt werden, diese Ergebnisse lassen aber darauf schließen, dass Prevenar eine wichtige Rolle bei der Reduzierung der Krankheitslast durch Schleimhauterkrankungen (AOM und Pneumonie) in der Zielpopulation spielt.

Wirk­samkeitsstudie bei Erwachsenen ab 65 Jahre

Die Wirk­samkeit von Prevenar 13 gegen Pneu­mo­kok­ken‑CAP und –IPD, die durch im Impfstoff enthaltene Se­ro­typen (Vakzine‑Typen, VT) verursacht werden, wurde in ei­ner groß angelegten ran­do­mi­sier­ten, placebokontrollierten Doppelblindstudie in den Niederlanden untersucht (Studie zur Immunisierung von Erwachsenen ge­gen ambulant erworbene Pneumonien/ Community‑Acquired Pneumonia Immunization Trial in Adults, CAPiTA). 84.496 Teilnehmer im Alter ab 65 Jahre wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten eine einzelne Impfung mit Prevenar 13 oder Placebo.

In die CAPiTA‑Studie wurden Freiwillige im Alter ab 65 Jahre aufgenommen, die sich in ihren demographischen und gesundheitlichen Merkmalen von Personen unterscheiden kön­nen, die eine Impfung anstreben.

Bei ca. 2 % dieser Population (n = 1.814 Teilnehmer) wurde eine erste Episode von krankenhauspflichtiger, durch Thorax‑Röntgenbild bestätigter Pneumonie identifiziert. Von diesen wurden 329 Fälle als Pneu­mo­kok­ken‑CAP bestätigt und 182 Fälle waren VT Pneu­mo­kok­ken‑CAP innerhalb der Per‑protocol‑Population und der mo­di­fi­zierten Intent‑to‑treat (mITT)‑Population.

Die Wirk­samkeit wurde für die primären und sekundären Endpunkte in der Per‑protocol‑Population nachgewiesen (Tabelle 5).

Die Schutzwirkung ge­gen eine erste Episode von VT Pneu­mo­kok­ken‑CAP, NB/NI VT Pneu­mo­kok­ken‑CAP und VT‑IPD hielt während der gesamten Dauer der 4‑jährigen Studie an.

Die Studie war nicht darauf angelegt, den Nachweis der Wirk­samkeit in Untergruppen der Studienpopulation zu erbringen, und die Anzahl an Teilnehmern im Alter ab 85 Jahre war nicht aus­reichend, um die Wirk­samkeit in dieser Altersgruppe nachzuweisen.

In ei­ner Post‑hoc‑Analyse wurden die folgenden Auswirkungen auf die öffentliche Gesundheit ge­genüber klinischer CAP bewertet (gemäß Definition in der CAPiTA‑Studie und basierend auf klinischen Befunden, ungeachtet des radiologischen Nachweises von Infiltraten oder ätiologischer Bestätigung): Impfstoffwirksamkeit (VE), Rückgang der Inzidenzrate (Incidence Rate Reduction, IRR) und Anzahl der notwendigen Impfungen (Number needed to vaccinate, NNV) (Tabelle 6).

IRR, auch als durch Impfung vermeidbare Er­krankungsinzidenz bezeichnet, ent­spricht der Anzahl der durch Impfung vermeidbaren Krankheitsfälle pro 100.000 Personenjahre Beobachtung.

In Tabelle 6 ist die Anzahl notwendiger Impfungen eine Kennzahl, die die Anzahl von Personen quantifiziert, die zur Vermeidung ei­nes klinischen CAP‑Falls geimpft werden müssen (NNV).

Immunogenitätsstudien bei Erwachsenen ab 18 Jahre und älteren Personen

Bei Erwachsenen wurde kein mit ei­ner Schutzwirkung assoziierter Antikörper‑Grenzwert der Kon­zen­tra­tion der Serotyp‑spezifischen Pneu­mo­kok­ken‑Poly­sac­cha­rid‑bindenden IgG‑Antikörper festgelegt. In allen pivotalen klinischen Studien wurde ein Serotyp‑spezifischer Opsonophagozytose‑Assay (OPA) als Surrogat zur Bewertung der po­ten­ziellen Wirk­samkeit ge­gen invasive Pneu­mo­kok­ken‑Er­krankung und Pneumonie verwendet. Auf Ba­sis der 1 Monat nach jeder Impfung ge­mes­senen OPA‑Titer wurden die geometrischen Mittelwerte der Titer (GMT) berechnet. OPA‑Titer werden ausgedrückt als der Kehrwert der höchsten Serumverdünnung, die das Überleben der Pneu­mo­kok­ken um mindestens 50 % re­du­ziert.

Die pivotalen Studien zu Prevenar 13 sollten zeigen, dass 1 Monat nach der Impfung die funktionalen OPA‑Antikörper‑Antworten für die 13 Se­ro­typen den 12 Se­ro­typen, die auch im zugelassenen 23‑valenten Pneu­mo­kok­ken‑Poly­sac­cha­rid­impf­stoff enthalten sind (1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 23F), nicht unterlegen und für einige Se­ro­typen überlegen sind. Die Antwort auf den nur in Prevenar 13 enthaltenen Serotyp 6A wurde über den Nachweis ei­nes Anstiegs des spezifischen OPA‑Titers um das 4‑Fache ge­genüber der Kon­zen­tra­tion vor der Immunisierung beurteilt.

5 klinische Studien wurden in Europa und den USA zur Beurteilung der Immunogenität von Prevenar 13 in ver­schie­de­nen Altersgruppen im Bereich von 18 bis 95 Jahren durchgeführt. Klinische Studien mit Prevenar 13 liefern derzeit Daten zur Immunogenität bei Erwachsenen im Alter von 18 Jahren und darüber, einschließlich Erwachsenen ab ei­nem Alter von 65 Jahren, die 5 Jahre vor Einschluss in die Studie mit 1 oder mehreren Dosen von 23‑valentem Pneu­mo­kok­ken‑Poly­sac­cha­rid­impf­stoff geimpft wurden. Jede Studie enthielt gesunde Erwachsene, immunkompetente Erwachsene mit stabilen Grund­erkrankungen, die eine bekannte Prä­dis­po­sition für eine Pneu­mo­kok­ken‑Infektion darstellen (z. B. chronische kardiovaskuläre Er­krankung, chronische Lungenerkrankung einschließlich Asthma, Nierenerkrankungen und Diabetes mellitus, chronische Le­bererkrankung einschließlich alkoholischer Le­bererkrankung) und Erwachsene mit Risikofak­toren wie z. B. Rauchen und Al­ko­holmissbrauch.

Immunogenität und Sicherheit von Prevenar 13 wurden für Erwachsene im Alter von 18 Jahren und darüber, einschließlich solchen, die zuvor mit ei­nem Pneu­mo­kok­ken‑Poly­sac­cha­rid­impf­stoff geimpft worden waren, nachgewiesen.

Nicht zuvor mit 23‑valentem Pneu­mo­kok­ken‑Poly­sac­cha­rid­impf­stoff geimpfte Erwachsene
In ei­ner direkten Vergleichsstudie (Head‑to‑Head‑Studie), die mit Erwachsenen im Alter von 60 bis 64 Jahren durchgeführt wurde, erhielten die Teilnehmer entweder 1 Einzeldosis Prevenar 13 oder 1 Einzeldosis von 23‑valentem Pneu­mo­kok­ken‑Poly­sac­cha­rid­impf­stoff. In derselben Studie erhielt eine andere Grup­pe Erwachsener im Alter von 50 bis 59 Jahren und eine andere Grup­pe Erwachsener im Alter von 18 bis 49 Jahren 1 Einzeldosis Prevenar 13.

Tabelle 7 vergleicht die OPA‑GMTs 1 Monat nach der Impfung bei 60‑ bis 64‑Jährigen nach Gabe 1 Einzeldosis Prevenar 13 oder 1 Einzeldosis von 23‑valentem Pneu­mo­kok­ken‑Poly­sac­cha­rid­impf­stoff und bei 50‑ bis 59‑Jährigen nach Gabe 1 Einzeldosis Prevenar 13.

Bei Erwachsenen im Alter von 60 bis 64 Jahren waren für die 12 in beiden Impf­stoffen gemeinsam vor­kom­men­den Se­ro­typen die OPA‑GMTs bei Prevenar 13 den OPA‑GMTs bei dem 23‑valenten Pneu­mo­kok­ken‑Poly­sac­cha­rid­impf­stoff nicht unterlegen. Für 9 Se­ro­typen waren die OPA‑Titer bei den mit Prevenar 13 Geimpften statistisch signifikant höher.

Bei Erwachsenen im Alter von 50 bis 59 Jahren waren die OPA‑GMTs für alle 13 Se­ro­typen in Prevenar 13 den Prevenar‑13‑Antworten bei Erwachsenen im Alter von 60 bis 64 Jahren nicht unterlegen. Für 9 Se­ro­typen waren die Im­mun­ant­worten abhängig vom Alter, wobei Erwachsene in der Altersgruppe 50 bis 59 Jahre statistisch signifikant stärkere Antworten zeigten als Erwachsene im Alter von 60 bis 64 Jahren.

Bei allen Erwachsenen ≥ 50 Jahre, die 1 Einzeldosis Prevenar 13 erhielten, waren die OPA‑Titer für Serotyp 6A signifikant höher als bei Erwachsenen ≥ 60 Jahre, die 1 Einzeldosis des 23‑valenten Pneu­mo­kok­ken‑Poly­sac­cha­rid­impf­stoffs erhielten.

1 Jahr nach der Impfung mit Prevenar 13 waren die OPA‑Titer im Vergleich zum Zeitpunkt 1 Monat nach der Impfung zwar gesunken, die OPA‑Titer blieben für alle Se­ro­typen aber höher als die Ausgangswerte.

Tabelle 8 zeigt OPA‑GMTs 1 Monat nach 1 Einzeldosis Prevenar 13 bei 18‑ bis 49‑Jährigen im Vergleich zu 60‑ bis 64‑Jährigen.

Bei Erwachsenen im Alter von 18 bis 49 Jahren waren die OPA‑GMTs für alle 13 Se­ro­typen in Prevenar 13 dem Prevenar‑13‑Ansprechen bei Erwachsenen im Alter von 60 bis 64 Jahren nicht unterlegen.

1 Jahr nach der Impfung mit Prevenar 13 waren die OPA‑Titer im Vergleich zum Zeitpunkt 1 Monat nach der Impfung zwar gesunken, die OPA‑Titer blieben für alle Se­ro­typen aber höher als die Ausgangswerte.

Zuvor mit 23‑valentem Pneu­mo­kok­ken‑Poly­sac­cha­rid­impf­stoff geimpfte Erwachsene
Ein Vergleich der Im­mun­ant­worten auf Prevenar 13 und 23‑valenten Pneu­mo­kok­ken‑Poly­sac­cha­rid­impf­stoff erfolgte in ei­ner Head‑to‑Head‑Studie mit Erwachsenen im Alter von ≥ 70 Jahren, die 1 Einzeldosis des Pneu­mo­kok­ken‑Poly­sac­cha­rid­impf­stoffs mindestens 5 Jahre vor der Impfung in der Studie erhalten hatten.

Tabelle 9 zeigt einen Vergleich der OPA‑GMTs 1 Monat nach der Impfung bei mit Pneu­mo­kok­ken‑Poly­sac­cha­rid­impf­stoff geimpften Erwachsenen im Alter von ≥ 70 Jahren, denen entweder 1 Einzeldosis Prevenar 13 oder 1 Einzeldosis von 23‑valentem Pneu­mo­kok­ken‑Poly­sac­cha­rid­impf­stoff gegeben wurde.

Bei Erwachsenen, die mindestens 5 Jahre vor der klinischen Studie mit dem Pneu­mo­kok­ken‑Poly­sac­cha­rid­impf­stoff geimpft worden waren, waren für die 12 in beiden Impf­stoffen gemeinsam vor­kom­men­den Se­ro­typen die OPA‑GMTs bei Prevenar 13 den Antworten auf den 23‑valenten Pneu­mo­kok­ken‑Poly­sac­cha­rid­impf­stoff nicht unterlegen. Weiterhin wurden in dieser Studie für 10 der 12 gemeinsamen Se­ro­typen statistisch signifikant hö­he­re OPA‑GMTs ermit­telt. Im­mun­ant­worten auf Serotyp 6A waren nach Impfung mit Prevenar 13 statistisch signifikant stärker als nach 23‑valentem Pneu­mo­kok­ken‑Poly­sac­cha­rid­impf­stoff.

1 Jahr nach Impfung mit Prevenar 13 waren bei Erwachsenen im Alter von 70 Jahren und darüber, die mindestens 5 Jahre vor Aufnahme in die Studie mit 23‑valentem Pneu­mo­kok­ken‑Poly­sac­cha­rid­impf­stoff geimpft worden waren, die OPA‑Titer im Vergleich zum Zeitpunkt 1 Monat nach der Impfung zwar gesunken, die OPA‑Titer blieben für alle Se­ro­typen aber höher als die Ausgangswerte.

Im­mun­ant­worten bei besonderen Personengruppen

Personen mit den nachfolgend beschriebenen Er­krankungen haben ein erhöhtes Risiko für Pneu­mo­kok­ken‑Er­krankungen. Die klinische Relevanz der durch Prevenar 13 induzierten Antikörperspiegel bei diesen besonderen Personengruppen ist nicht bekannt.

Sichelzellkrankheit
In ei­ner offenen, einarmigen Studie, die in Frankreich, Italien, dem Vereinigten Königreich, den Vereinigten Staaten, im Libanon, in Ägypten und in Saudi‑Arabien durchgeführt wurde, erhielten 158 Kinder und Jugendliche mit Sichelzellkrankheit, die ≥ 6 und < 18 Jahre alt und mindestens 6 Monate vor Aufnahme in die Studie mit 1 oder mehreren Dosen ei­nes 23‑valenten Pneu­mo­kok­ken‑Poly­sac­cha­rid­impf­stoffs geimpft worden waren, 2 Dosen Prevenar 13 im Abstand von 6 Monaten. Die nach der 1. Impfung induzierten Prevenar‑13‑Antikörperspiegel, welche sowohl mit­tels IgG‑GMCs als auch mit­tels OPA‑GMTs ge­mes­sen wurden, waren im Vergleich zu den Spiegeln vor der Impfung statistisch signifikant höher. Nach der 2. Dosis waren die Im­mun­ant­worten vergleichbar mit denen nach der 1. Dosis. 1 Jahr nach der 2. Dosis waren die mit­tels IgG‑GMCs und OPA‑GMTs ge­mes­senen Antikörperspiegel höher als die vor der Ver­ab­rei­chung der 1. Dosis Prevenar 13, außer bei den IgG‑GMCs für die Se­ro­typen 3 und 5, die numerisch ähnlich waren.

Zusätzliche Daten zur Immunogenität von Prevenar (7‑valent): Kinder mit Sichelzellkrankheit
Die Immunogenität von Prevenar wurde in ei­ner offenen, multizentrischen Studie bei 49 Säuglingen mit Sichelzellkrankheit untersucht. Die Kinder wurden mit Prevenar geimpft (3 Dosen im Abstand von 1 Monat ab ei­nem Alter von 2 Monaten), wobei 46 dieser Kinder zusätzlich im Alter von 15 bis 18 Monaten einen 23‑valenten Pneu­mo­kok­ken‑Poly­sac­cha­rid­impf­stoff erhielten. Nach der Grundimmunisierung hatten 95,6 % der Probanden Antikörperspiegel von mindestens 0,35 µg/ml ge­gen alle 7 Se­ro­typen, die in Prevenar enthalten sind. Nach der Poly­sac­cha­ridimpfung wurde ein signifikanter Anstieg der Anti­kör­per­kon­zen­tra­tionen ge­gen die 7 Se­ro­typen be­ob­ach­tet, was auf ein gut etabliertes immunologisches Gedächtnis hinweist.

HIV‑Infektion

Nicht zuvor mit ei­nem Pneu­mo­kok­ken‑Impfstoff geimpfte Kinder und Erwachsene
HIV‑infizierte Kinder und Erwachsene mit CD4 ≥ 200 Zel­len/µl (Mittelwert 717,0 Zel­len/μl) und ei­ner Vi­ruslast < 50.000 Kopien/ml (Mittelwert 2.090,0 Kopien/ml), bei denen keine aktive mit AIDS in Zusammenhang stehende Er­krankung vorlag und die zuvor nicht mit ei­nem Pneu­mo­kok­ken‑Impfstoff geimpft worden waren, erhielten 3 Dosen Prevenar 13. Im Einklang mit den allgemeinen Empfehlungen wurde anschließend 1 Einzeldosis des 23‑valenten Pneu­mo­kok­ken‑Poly­sac­cha­rid­impf­stoffs verabreicht. Der Abstand zwischen den Dosen betrug 1 Monat. Die Im­mun­ant­worten wurden bei 259 bis 270 auswertbaren Probanden et­wa 1 Monat nach jeder Impfstoffdosis ermit­telt. Die nach der 1. Impfung induzierten Prevenar‑13‑Antikörperspiegel, welche sowohl mit­tels IgG‑GMCs als auch mit­tels OPA‑GMTs ge­mes­sen wurden, waren im Vergleich zu den Spiegeln vor der Impfung statistisch signifikant höher. Nach der 2. und 3. Dosis Prevenar 13 waren die Im­mun­ant­worten vergleichbar oder höher als die nach der 1. Dosis.

Zuvor mit 23‑valentem Pneu­mo­kok­ken‑Poly­sac­cha­rid­impf­stoff geimpfte Erwachsene
HIV‑infizierte Erwachsene ≥ 18 Jahre mit CD4 ≥ 200 Zel­len/µl (Mittelwert 609,1 Zel­len/μl) und ei­ner Vi­ruslast < 50.000 Kopien/ml (Mittelwert 330,6 Kopien/ml), bei denen keine aktive mit AIDS in Zusammenhang stehende Er­krankung vorlag und die mindestens 6 Monate vor Aufnahme in die Studie mit 23‑valentem Pneu­mo­kok­ken‑Poly­sac­cha­rid­impf­stoff geimpft worden waren, erhielten 3 Dosen Prevenar 13, und zwar zu Studienbeginn sowie 6 Monate und 12 Monate nach der 1. Prevenar‑13‑Dosis. Die Im­mun­ant­worten wurden bei 231 bis 255 auswertbaren Probanden et­wa 1 Monat nach jeder Dosis Prevenar 13 ermit­telt. Die nach der 1. Impfung induzierten Prevenar‑13‑Antikörperspiegel, welche sowohl mit­tels IgG‑GMCs als auch mit­tels OPA‑GMTs ge­mes­sen wurden, waren im Vergleich zu den Spiegeln vor der Impfung statistisch signifikant höher. Nach der 2. und 3. Dosis Prevenar 13 waren die Im­mun­ant­worten vergleichbar oder höher als die nach der 1. Dosis. In der Studie hatten 162 Probanden zuvor 1 Dosis des 23‑valenten Pneu­mo­kok­ken‑Poly­sac­cha­rid­impf­stoffs erhalten, 143 Probanden 2 Dosen und 26 Probanden hatten mehr als 2 Dosen 23‑valenten Poly­sac­cha­rid­impf­stoff erhalten. Probanden, die zuvor 1 oder mehrere Dosen 23‑valenten Pneu­mo­kok­ken‑Poly­sac­cha­rid­impf­stoffs erhielten, zeigten im Vergleich mit Probanden, die eine einzelne vorherige Dosis erhielten, eine ähnliche Im­mun­ant­wort.

Hämatopoetische Stamm­zell­trans­plan­tation
Kinder und Erwachsene mit allogener hämatopoetischer Stamm­zell­trans­plan­tation (HSZT) im Alter von ≥ 2 Jahren mit kompletter hämatologischer Remission der Grund­erkrankung oder mit sehr guter par­ti­el­ler Remission bei Lymphom und Myelom erhielten 3 Dosen Prevenar 13, wobei der Abstand zwischen den Dosen mindestens 1 Monat betrug. Die 1. Dosis wurde 3 bis 6 Monate nach der HSZT verabreicht. Die 4. (Booster‑)Dosis von Prevenar 13 wurde 6 Monate nach der 3. Dosis verabreicht. Im Einklang mit den allgemeinen Empfehlungen wurde 1 Einzeldosis des 23‑valenten Pneu­mo­kok­ken‑Poly­sac­cha­rid­impf­stoffs 1 Monat nach der 4. Dosis Prevenar 13 verabreicht. Die Im­mun­ant­worten wurden bei 168 bis 211 auswertbaren Probanden et­wa 1 Monat nach der Impfung mit­tels IgG‑GMCs ermit­telt. Die induzierten Prevenar‑13‑Antikörperspiegel waren nach jeder Dosis Prevenar 13 erhöht. Nach der 4. Dosis Prevenar 13 waren die Im­mun­ant­worten für alle Se­ro­typen signifikant höher als die nach der 3. Dosis. Funktionale Antikörpertiter (OPA‑Titer) wurden in dieser Studie nicht bestimmt.

Nicht zutreffend.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur aku­ten Toxizität, zur Toxizität bei wiederholter Gabe, zur lokalen Verträglichkeit und zur Repro­duktions‑ und Entwicklungstoxizität ließen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Na­tri­um­chlo­rid
Bern­stein­säu­re
Poly­sor­bat 80
Was­ser für In­jektionszwe­cke

Adjuvanzien siehe Abschnitt 2.

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimit­tel nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

3 Jahre

Im Kühlschrank lagern (2 °C bis 8 °C). Nicht einfrieren.

Prevenar 13 ist bei Temperaturen bis zu 25 °C 4 Tage haltbar. Am Ende dieses Zeitraums sollte Prevenar 13 verwendet oder entsorgt werden. Diese Angaben dienen der Orientierung des me­di­zi­ni­schen Fachpersonals in Fällen von vorübergehendem Überschreiten der Lagerungstemperatur.

0,5 ml In­jek­ti­ons­sus­pen­si­on in ei­ner Fertigspritze (Typ‑I‑Glas) mit ei­nem Kolbenstopfen (latexfreier Chlorbu­tyl‑Kaut­schuk) und ei­ner Schutzkappe (latexfreier Brombu­tyl‑Kaut­schuk)

Packungsgrößen: 1, 10 und 50 Fertigspritzen mit oder ohne In­jektionsnadel

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Während der Lagerung kön­nen ein wei­ßes Sediment und ein klarer Überstand be­ob­ach­tet werden. Dies ist kein Anzeichen für eine Minderung der Qualität.

Der Impfstoff sollte gut geschüttelt werden, um eine homogene wei­ße Suspension zu erhalten, bevor die Spritze entlüftet wird, und dann vor der Anwendung visuell auf Partikel und/ oder eine Veränderung des Aussehens hin geprüft werden. Nicht anwenden, wenn der Inhalt anders aussieht.

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.