Dienovel^® 0,03 mg/2,0 mg Filmtabletten

• Hormonale Kon­tra­zep­ti­on

• Be­handlung von mit­tel­schwe­rer Akne nach Versagen geeigneter topischer Therapien oder ei­ner oralen Antibiotikabehandlung bei Frauen, die sich für die Anwendung ei­nes oralen Kon­tra­zeptivums entscheiden.

Bei der Entscheidung, Dienovel zu verschreiben, sollten die aktuellen, individuellen Risikofak­toren der einzelnen Frauen, insbesondere im Hinblick auf venöse Thromboembolien (VTE), berücksichtigt werden. Auch sollte das Risiko für eine VTE bei Einnahme von Dienovel mit dem anderer kombinierter hor­mo­na­ler Kon­tra­zep­ti­va (KHK) verglichen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Dosierung

Anwendung von Dienovel

Dienovel muss sowohl für die hor­mo­na­le Kon­tra­zep­ti­on als auch für die Be­handlung von Frauen mit mit­tel­schwe­rer Akne nach den im Folgenden beschriebenen Anweisungen eingenommen werden. Für den Erhalt der kontrazeptiven Wirk­samkeit sind die Anweisungen im Abschnitt „Vorgehen bei vergessener Ta­blet­teneinnahme“ zu beachten.

In der Regel dauert es mindestens drei Monate, bis eine Verbesserung der Akne erkennbar wird, und eine wei­te­re Verbesserung wurde nach sechs Monaten Be­handlung berichtet. Frauen sollten 3‑6 Monate nach Be­handlungsbeginn und in regelmäßigen Abständen danach untersucht werden, um den Bedarf für eine Fortführung der Be­handlung zu beurteilen.

Während 21 aufeinander folgenden Tagen muss je­weils 1 Ta­blet­te täglich eingenommen werden. Die Ta­blet­ten müssen jeden Tag et­wa zur glei­chen Zeit, falls erforderlich mit et­was Flüs­sig­keit, in der auf der Blisterpackung angegebenen Reihenfolge eingenommen werden. Mit der Einnahme der Ta­blet­ten aus dem nächsten Blister wird nach ei­ner 7-tägigen Einnahmepause begonnen, in der es üblicherweise zu ei­ner Entzugsblutung kommt. Diese beginnt in der Regel 2 bis 3 Tage nach Einnahme der letzten Ta­blet­te und kann noch andauern, wenn mit der Einnahme aus der nächsten Packung begonnen wird.

Beginn der Einnahme von Dienovel

• Keine vorangegangene Einnahme von hor­mo­na­len Kon­tra­zep­ti­va (im letzten Monat)
  Mit der Ta­blet­teneinnahme ist am 1. Tag des na­tür­li­chen Zyklus (d. h. am 1. Tag der Mens­tru­a­tionsblutung) zu beginnen.

• Wechsel von ei­nem anderen kombinierten oralen Kon­tra­zeptivum (KOK)
  Mit der Einnahme von Dienovel sollte vorzugsweise am Tag nach Einnahme der letzten wirkstoffhaltigen Ta­blet­te (die letzte Ta­blet­te, die Wirkstoffe enthält) des zuvor eingenommenen KOKs begonnen werden, spätestens aber am Tag nach dem üblichen einnahmefreien oder Placebotabletten-Intervall des zuvor eingenommenen KOK.

• Wechsel von ei­nem Vaginalring oder transdermalen Pflaster
  Mit der Einnahme von Dienovel sollte vorzugsweise am Tag der Entfernung des letzten Ringes oder Pflasters ei­ner Zykluspackung begonnen werden, spätestens aber, wenn die nächste Ap­pli­kation fällig wäre.

• Wechsel von ei­nem Gestagenmonopräparat (Minipille, In­jektion, Implantat) oder von ei­nem gestagenfreisetzenden In­tra­ute­rin­pes­sar (IUS)
  Bei vorheriger Einnahme ei­ner Minipille kann an jedem beliebigen Tag gewechselt werden (die Umstellung von ei­nem Implantat oder IUS muss am Tag der Entfernung erfolgen und die Umstellung von ei­nem In­jektionspräparat zu dem Zeitpunkt, an dem die nächste In­jektion fällig wäre). In jedem Fall ist während der ersten 7 Tage der Ta­blet­teneinnahme zusätzlich die Anwendung ei­ner Barrieremethode erforderlich.

• Nach ei­nem Abort im ersten Trimenon
  Es kann sofort mit der Einnahme von Dienovel begonnen werden. In diesem Fall sind keine zusätzlichen empfängnisverhütenden Maßnahmen erforderlich.

• Nach ei­ner Geburt oder ei­nem Abort im zweiten Trimenon
  Die Anwenderin soll angewiesen werden, an den Tagen 21 bis 28 nach ei­ner Geburt oder nach ei­nem Abort im zweiten Trimenon mit der Einnahme zu beginnen. Bei ei­nem späteren Einnahmebeginn soll die Frau während der ersten 7 Tage zusätzlich eine Barrieremethode anwenden. Wenn jedoch bereits Geschlechtsverkehr stattgefunden hat, muss vor Beginn der Einnahme des KOK eine Schwangerschaft ausgeschlossen oder die erste Mens­tru­a­tionsblutung abgewartet werden.

Zur Anwendung bei stillenden Frauen siehe Abschnitt 4.6.

Vorgehen bei vergessener Ta­blet­teneinnahme

Wird innerhalb von 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt, dass die Einnahme ei­ner Ta­blet­te vergessen wurde, muss die Ta­blet­te sofort eingenommen werden. Alle darauf folgenden Ta­blet­ten sind dann wieder zur gewohnten Zeit einzunehmen. Der kontrazeptive Schutz ist dann nicht eingeschränkt.

Wenn die Einnahmezeit um mehr als 12 Stunden überschritten wurde, ist der Konzeptionsschutz nicht mehr voll gewährleistet. Bei vergessenen Ta­blet­teneinnahmen sind grundsätzlich 2 Punkte zu beachten:

1. Die Ta­blet­teneinnahme darf nie länger als 7 Tage unterbrochen werden.

2. Um einen aus­rei­chen­den Konzeptionsschutz aufzubauen, d. h. eine Suppression des Hypothalamus-Hypophysen-Ovarial-Systems zu erreichen, ist eine ununterbrochene Ta­blet­teneinnahme über 7 Tage erforderlich.

Entsprechend kön­nen für die tägliche Praxis folgende Empfehlungen gegeben werden:

• Woche 1

Die Einnahme der vergessenen Ta­blet­te soll so schnell wie möglich nachgeholt werden, auch wenn dies bedeutet, dass zwei Ta­blet­ten zur glei­chen Zeit einzunehmen sind. Die wei­te­re Ta­blet­teneinnahme erfolgt dann zur gewohnten Zeit. In den nächsten 7 Tagen soll jedoch zusätzlich eine Barrieremethode, zum Beispiel ein Kondom, an­ge­wendet werden. Wenn in den vergangenen 7 Tagen Geschlechtsverkehr stattgefunden hat, sollte die Möglichkeit ei­ner Schwangerschaft in Betracht gezogen werden. Das Risiko ei­ner Schwangerschaft ist umso höher, je mehr Ta­blet­ten vergessen wurden und je näher dies zeitlich am regulären einnahmefreien Intervall liegt.

• Woche 2

Die Einnahme der vergessenen Ta­blet­te soll so schnell wie möglich nachgeholt werden, auch wenn dies bedeutet, dass zwei Ta­blet­ten zur glei­chen Zeit einzunehmen sind. Die wei­te­re Einnahme der Ta­blet­ten erfolgt dann zur üblichen Zeit. Vorausgesetzt, dass die Einnahme der Ta­blet­ten an den 7 Tagen vor der ersten vergessenen Ta­blet­te korrekt erfolgt ist, be­steht keine Notwendigkeit, zusätzliche Schutzmaßnahmen anzuwenden. War dies nicht der Fall oder wurde mehr als 1 Ta­blet­te vergessen, soll die Anwendung zusätzlicher Schutzmaßnahmen über 7 Tage empfohlen werden.

• Woche 3

Aufgrund des bevorstehenden 7-tägigen einnahmefreien Intervalls kann ein voller Konzeptionsschutz nicht mehr gewährleistet werden. Durch eine Anpassung des Einnahmeschemas lässt sich eine Herabsetzung der empfängnisverhütenden Wirkung dennoch verhindern. Bei Einhalten ei­ner der beiden folgenden Vorgehensweisen be­steht daher keine Notwendigkeit zusätzlicher kon­tra­zep­ti­ver Maßnahmen, vorausgesetzt, die Ta­blet­teneinnahme an den 7 Tagen vor der ersten vergessenen Ta­blet­te erfolgte korrekt. Wenn dies nicht der Fall ist, sollte die Frau wie unter Punkt 1 beschrieben vorgehen und außerdem in den nächsten 7 Tagen zusätzliche Schutzmaßnahmen anwenden.

1. Die Anwenderin soll die Einnahme der letzten vergessenen Ta­blet­te so schnell wie möglich nachholen, auch wenn dies bedeutet, dass zwei Ta­blet­ten zur glei­chen Zeit eingenommen werden. Die Einnahme der restlichen Ta­blet­ten erfolgt dann wieder zur üblichen Zeit. Mit der Einnahme aus der nächsten Blisterpackung wird direkt nach Aufbrauchen der aktuellen Blisterpackung begonnen, d. h. zwischen den beiden Packungen soll kein einnahmefreies Intervall liegen. Es ist unwahrscheinlich, dass es bei der Anwenderin vor Aufbrauchen der zweiten Packung zu ei­ner Entzugsblutung kommt, allerdings kön­nen noch während der Einnahme Schmier- oder Durchbruchblutungen auftreten.

2. Es kann auch ein Abbruch der Einnahme aus der aktuellen Blisterpackung empfohlen werden, an den sich ein einnahmefreies Intervall von bis zu 7 Tagen, die Tage der vergessenen Ta­blet­teneinnahme eingerechnet, anschließen sollte. Danach wird mit der Ta­blet­teneinnahme aus der neuen Blisterpackung begonnen.

Bei vergessener Einnahme und anschließendem Ausbleiben ei­ner Entzugsblutung im nächsten regulären einnahmefreien Intervall sollte die Möglichkeit ei­ner Schwangerschaft in Betracht gezogen werden.

Verhalten bei gas­tro­in­tes­ti­na­len Störungen

Bei schweren gas­tro­in­tes­ti­na­len Störungen werden die Wirkstoffe möglicherweise nicht vollständig aufgenommen und zusätzliche kontrazeptive Maßnahmen sind erforderlich. Bei Erbrechen in den ersten 3 bis 4 Stunden nach der Einnahme der Ta­blet­te(n) soll eine wei­te­re Ta­blet­te so schnell wie möglich eingenommen werden. Wenn mehr als 12 Stunden vergangen sind, ist nach der unter Abschnitt 4.2 genannten Vorgehensweise für vergessene Ta­blet­ten zu verfahren. Wenn die betroffene Anwenderin nicht von ihrem normalen Einnahmerhythmus abweichen möchte, muss sie die Ersatztablette(n) aus ei­ner anderen Blisterpackung einnehmen.

Ver­schieben der Entzugsblutung

Um die Entzugsblutung hinauszuschieben, soll nach Aufbrauchen ei­ner Blisterpackung Dienovel direkt ohne einnahmefreies Intervall mit der Einnahme aus der nächsten Packung begonnen werden. Die Einnahme kann so lange fortgesetzt werden wie gewünscht, maximal bis zum Ende der zweiten Packung. Während der Einnahme aus der zweiten Packung kann es zu Durchbruch- oder Schmierblutungen kommen. Nach der regulären 7-tägigen Einnahmepause kann die Einnahme von Dienovel wie üblich fortgesetzt werden.

Zur Ver­schiebung der Entzugsblutung auf einen anderen Wochentag als nach dem bisherigen Einnahmeschema üblich, kann das bevorstehende einnahmefreie Intervall um die gewünschte Zahl von Tagen verkürzt werden. Je kürzer das einnahmefreie Intervall, desto höher ist die Wahrscheinlichkeit ei­ner ausbleibenden Entzugsblutung und während der Einnahme aus der folgenden Packung einsetzender Durchbruch- bzw. Schmierblutungen (wie beim Hinauszögern der Entzugsblutung).

Zusätzliche Informationen für spezielle Patientengruppen

Kinder und Jugendliche
Dienovel ist nur nach der Menarche indiziert.

Ältere Patientinnen
Nicht anwendbar. Dienovel ist nicht nach der Menopause indiziert.

Patientinnen mit eingeschränkter Le­berfunktion
Dienovel ist kon­tra­in­di­ziert bei Frauen mit schweren Le­bererkrankungen (siehe Abschnitt 4.3).

Patientinnen mit eingeschränkter Nierenfunktion
Dienovel wurde nicht speziell bei Patientinnen mit eingeschränkter Nierenfunktion untersucht. Verfügbare Daten legen keine Änderung der Be­handlung bei dieser Patientengruppe nahe.

Kombinierte hor­mo­na­le Kon­tra­zep­ti­va (KHK) dürfen unter folgenden Bedingungen nicht an­ge­wendet werden. Sollte eine der aufgelisteten Er­krankungen zum ersten Mal während der Einnahme von KHK auftreten, muss die Anwendung sofort abgebrochen werden.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

• Vorliegen ei­ner oder Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE)

  • Venöse Thromboembolie – be­ste­hende VTE (auch unter Therapie mit Antikoagulanzien) oder VTE in der Vorgeschichte (z. B. tiefe Ve­nen­throm­bo­se [TVT] oder Lungenembolie [LE])

  • Bekannte erbliche oder erworbene Prä­dis­po­sition für eine venöse Thromboembolie, wie z. B. APC-Resistenz (einschließlich Faktor-V-Leiden-Mutation), Anti­throm­bin-III-Mangel, Pro­te­in-C-Mangel oder Pro­te­in-S-Mangel

  • Größere Operationen mit längerer Immobilisierung (siehe Abschnitt 4.4)

  • Hohes Risiko für eine venöse Thromboembolie aufgrund mehre­rer Risikofak­toren (siehe Abschnitt 4.4)

• Vorliegen ei­ner oder Risiko für eine ar­te­ri­elle Thromboembolie (ATE)

  • Arterielle Thromboembolie – be­ste­hende ATE, ATE in der Vorgeschichte (z. B. Myo­kard­infarkt) oder Er­krankung im Pro­dromal­sta­dium (z. B. Angina pectoris)

  • Zerebrovaskuläre Er­krankung – be­ste­hen­der Schlaganfall, Schlaganfall oder prodromale Er­krankung (z. B. transitorische ischämische Attacke [TIA]) in der Vorgeschichte

  • Bekannte erbliche oder erworbene Prä­dis­po­sition für eine ar­te­ri­elle Thromboembolie, wie z. B. Hyper­homo­cys­te­in­ämie und Anti­phos­pho­li­pid-Antikörper (Anticardiolipin-Antikörper, Lu­pus­anti­ko­agu­lans)

  • Mi­grä­ne mit fokalen neurologischen Symptomen in der Vorgeschichte

  • Hohes Risiko für eine ar­te­ri­elle Thromboembolie aufgrund mehre­rer Risikofak­toren (siehe Abschnitt 4.4) oder ei­nes schwerwiegenden Risikofak­tors wie:

    • Diabetes mellitus mit Gefäßschädigung

    • Schwere Hypertonie

    • Schwere Dys­lipo­pro­tein­ämie

• be­ste­hende oder vorausgegangene Pan­krea­ti­tis, wenn diese mit schwerer Hypertriglyzeridämie verbunden ist

• be­ste­hende oder vorausgegangene schwere Le­bererkrankung, solange sich die Le­ber­funk­tions­wer­te noch nicht nor­ma­li­siert haben

• be­ste­hende oder vorausgegangene (benigne oder maligne) Le­bertumorerkrankungen

• bekannte oder vermutete sexualhormonabhängige maligne Tumoren (z. B. der Genitalor­gane oder der Brüste)

• dia­gnos­tisch nicht abgeklärte vaginale Blutungen

• gleichzeitige Anwendung mit Arzneimit­teln, die Om­bi­tas­vir/Pa­ri­ta­pre­vir/Ri­to­na­vir und Da­sa­bu­vir enthalten, mit Arzneimit­teln, die Glecaprevir/Pibrentasvir oder So­fos­bu­vir/Velpatasvir/Voxilaprevir enthalten (siehe Abschnitt 4.5).

Warnhinweise

Die Eignung von Dienovel sollte mit der Frau besprochen werden, falls eine der im Folgenden aufgeführten Er­krankungen oder Risikofak­toren vorliegt.
Bei ei­ner Verschlechterung oder dem erstmaligen Auftreten ei­ner dieser Er­krankungen oder Risikofak­toren ist der Anwenderin anzuraten, sich an ihren Arzt zu wenden, um zu entscheiden, ob die Einnahme von Dienovel beendet werden sollte.

Im Fall von vermuteter oder nachgewiesener VTE oder ATE sollte die Anwendung von KHK beendet werden. Falls eine Therapie mit Antikoagulantien begonnen wird, sollte eine adäquate alterna­ti­ve Kon­tra­zep­ti­on aufgrund der Teratogenität der Therapie mit Antikoagulantien (Coumarin) veranlasst werden

Kreislauferkrankungen

Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE)
Die Anwendung jedes kombinierten hor­mo­na­len Kon­tra­zeptivums (KHK) erhöht das Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE) im Vergleich zur Nichtanwendung. Arzneimit­tel, die Le­vo­nor­ges­trel, Norgestimat oder Nor­ethi­ste­ron enthalten, sind mit dem geringsten Risiko für eine VTE verbunden. Andere Arzneimit­tel, wie Dienovel, kön­nen ein bis zu 1,6fach so hohes Risiko aufweisen. Die Entscheidung, ein Arzneimit­tel anzuwenden, das nicht zu denen mit dem geringsten VTE-Risiko gehört, sollte nur nach ei­nem Gespräch mit der Frau getroffen werden, bei dem sicherzustellen ist, dass sie Folgendes versteht:

• das Risiko für eine VTE bei Einnahme von Dienovel,

• wie ihre vorliegenden individuellen Risikofak­toren dieses Risiko beeinflussen

• und dass ihr Risiko für VTE in ihrem allerersten Anwendungsjahr am höchsten ist. Es gibt zudem Hinweise, dass das Risiko erhöht ist, wenn die Anwendung ei­nes KHK nach ei­ner Unterbrechung von 4 oder mehr Wochen wieder aufgenommen wird.

Ungefähr 2 von 10.000 Frauen, die kein KHK anwenden und nicht schwanger sind, erleiden im Verlauf ei­nes Jahres eine VTE. Bei ei­ner einzelnen Frau kann das Risiko jedoch in Abhängigkeit von ihren zugrunde liegenden Risikofak­toren bedeutend höher sein (siehe unten).

Epidemiologische Studien mit Frauen, die nied­rig dosierte (< 50 μg Ethinyl­es­tra­diol) kombinierte orale Kon­tra­zep­ti­va einnehmen, ergaben, dass im Verlauf ei­nes Jahres bei ungefähr 6 bis 12 von 10.000 Frauen eine VTE auftritt.

Es wird geschätzt, dass im Verlauf ei­nes Jahres ungefähr 6 Mittelwert der Spannweite 5-7 pro 10.000 Frauenjahre, auf der Grundlage ei­nes relativen Risikos für Le­vo­nor­ges­trel-haltige KHK versus Nichtanwendung von ungefähr 2,3 bis 3,6 von 10.000 Frauen, die ein nied­rig-dosiertes Le­vo­nor­ges­trel-haltiges KHK anwenden, eine VTE erleiden.

Es wird geschätzt Daten ei­ner Metaanalyse schätzen, dass das Risiko für eine VTE bei DNG/EE-Anwenderinnen geringfügig erhöht ist im Vergleich zu Anwenderinnen von Le­vo­nor­ges­trel-haltigen KOK (Risikoverhältnis [Hazard Ratio] von 1,57 mit ei­nem Risiko im Bereich von 1,07 bis 2,30)., dass im Verlauf ei­nes Jahres zwischen 8 und 11 von 10.000 Frauen, die ein Die­no­gest- und Ethinyl­es­tra­diol-haltiges KHK anwenden, eine VTE erleiden.

Die Anzahl an jährlichen VTE ist nied­ri­ger als die erwartete Anzahl während der Schwangerschaft oder in der Zeit nach der Geburt.

VTE verlaufen in 1-2 % der Fälle tödlich.

Anzahl der VTE-Er­eignisse pro 10.000 Frauen in ei­nem Jahr:

Äußerst selten wurde bei Anwenderinnen von KHK über eine Thrombose in anderen Blutgefäßen berichtet, wie z. B. in Venen und Arterien von Le­ber, Mesenterium, Nieren oder Retina.

Risikofak­toren für VTE
Das Risiko für venöse thromboembolische Kom­plikationen bei Anwenderinnen von KHK kann deutlich ansteigen, wenn bei der Anwenderin zusätzliche Risikofak­toren be­stehen, insbesondere wenn mehrere Risikofak­toren vorliegen (siehe Tabelle).

Dienovel ist kon­tra­in­di­ziert, wenn bei ei­ner Frau mehrere Risikofak­toren gleichzeitig be­stehen, die sie insgesamt ei­nem hohen Risiko für eine Ve­nen­throm­bo­se aussetzen (siehe Abschnitt 4.3). Weist eine Frau mehr als einen Risikofak­tor auf, ist es möglich, dass der Anstieg des Risikos das Risiko der Summe der einzelnen Faktoren übersteigt. In diesem Fall muss ihr Gesamtrisiko für eine VTE in Betracht gezogen werden. Wenn das Nutzen/Risiko-Verhältnis als ungünstig erachtet wird, darf ein KHK nicht verschrieben werden (siehe Abschnitt 4.3).

Tabelle: Risikofak­toren für VTE

Es be­steht kein Konsens über die mögliche Rolle von Varizen und oberflächlicher Throm­bo­phle­bi­tis bezüglich des Beginns oder Fortschreitens ei­ner Ve­nen­throm­bo­se.

Das erhöhte Risiko ei­ner Thromboembolie in der Schwangerschaft und insbesondere während der 6‑wöchigen Dauer des Wochenbetts muss berücksichtigt werden (Informationen zu „Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit“ siehe Abschnitt 4.6).

Symptome ei­ner VTE (tiefe Bein­ve­nen­throm­bo­se und Lungenembolie)
Beim Auftreten von Symptomen ist den Anwenderinnen anzuraten, unverzüglich ärztliche Hil­fe in Anspruch zu nehmen und das me­di­zinische Fachpersonal darüber zu informieren, dass sie ein KHK anwenden.
Bei ei­ner tiefen Bein­ve­nen­throm­bo­se (TVT) kön­nen folgende Symptome auftreten:

• unilaterale Schwellung des Beins und/oder Fußes oder entlang ei­ner Beinvene

• Schmerz oder Druckschmerz im Bein, der möglicherweise nur beim Stehen oder Gehen bemerkt wird

• Erwärmung des betroffenen Beins; gerötete oder entfärbte Haut am Bein.

Bei ei­ner Lungenembolie (LE) kön­nen folgende Symptome auftreten:

• plötzliches Auftreten unerklärlicher Kurzatmigkeit oder schnellen Atmens

• plötzlich auftretender Husten möglicherweise in Verbindung mit Hämoptyse

• ste­chen­der Brustschmerz

• starke Be­nom­men­heit oder Schwindelgefühl

• schneller oder unregelmä­ßi­ger Herzschlag.

Einige dieser Symptome (z. B. „Kurzatmigkeit“, „Husten“) sind unspezifisch und kön­nen als häufiger vorkommende und weni­ger schwerwiegende Er­eignisse fehlinterpretiert werden (z. B. als Atem­wegs­in­fektionen).

Andere Anzeichen für einen Gefäßverschluss kön­nen plötzlicher Schmerz sowie Schwellung und leicht bläuliche Verfärbung ei­ner Ex­tre­mi­tät sein.

Tritt der Gefäßverschluss im Auge auf, kön­nen die Symptome von ei­nem schmerzlosen verschwommenen Sehen bis zu ei­nem Verlust des Sehvermögens reichen. In manchen Fällen tritt der Verlust des Sehvermögens sehr plötzlich auf.

Risiko für eine ar­te­ri­elle Thromboembolie (ATE)
Epidemiologische Studien haben die Anwendung von KHK mit ei­nem erhöhten Risiko für ar­te­ri­elle Thromboembolie (Myo­kard­infarkt) oder apoplektischen Insult (z. B. transitorische ischämische Attacke, Schlaganfall) in Verbindung gebracht. Arterielle thromboembolische Er­eignisse kön­nen tödlich verlaufen.

Risikofak­toren für ATE
Das Risiko für ar­te­ri­elle thromboembolische Kom­plikationen oder einen apoplektischen Insult bei Anwenderinnen von KHK erhöht sich bei Frauen, die Risikofak­toren aufweisen (siehe Tabelle). Dienovel ist kon­tra­in­di­ziert bei Frauen, die einen schwerwiegenden oder mehrere Risikofak­toren für eine ATE haben, die sie ei­nem hohen Risiko für eine Arterienthrombose aussetzen (siehe Abschnitt 4.3). Weist eine Frau mehr als einen Risikofak­tor auf, ist es möglich, dass der Anstieg des Risikos das Risiko der Summe der einzelnen Faktoren übersteigt – in diesem Fall muss ihr Gesamtrisiko betrachtet werden. Bei Vorliegen ei­nes ungünstigen Nutzen/Risiko-Verhältnisses darf ein KHK nicht verschrieben werden (siehe Abschnitt 4.3).

Tabelle: Risikofak­toren für ATE

Symptome ei­ner ATE
Beim Auftreten von Symptomen ist den Frauen anzuraten, unverzüglich ärztliche Hil­fe in Anspruch zu nehmen und das me­di­zinische Fachpersonal darüber zu informieren, dass sie ein KHK anwenden.

Bei ei­nem apoplektischen Insult kön­nen folgende Symptome auftreten:

• plötzliches Taubheitsgefühl oder Schwäche in Gesicht, Arm oder Bein, besonders auf ei­ner Körperseite

• plötzliche Gehschwierigkeiten, Schwindelgefühl, Gleichgewichtsverlust oder Ko­or­di­na­tions­stö­run­gen

• plötzliche Verwirrtheit, Sprech- oder Verständnisschwierigkeiten

• plötzliche Seh­stö­run­gen in ei­nem oder beiden Augen

• plötzliche, schwere oder länger anhaltende Kopf­schmerzen unbekannter Ursache

• Verlust des Be­wusst­seins oder Ohnmacht mit oder ohne Krampfanfall.

Vorübergehende Symptome deuten auf eine transitorische ischämische Attacke (TIA) hin.

Bei ei­nem Myo­kard­infarkt (MI) kön­nen folgende Symptome auftreten:

• Schmerz, Unbehagen, Druck, Schweregefühl, Enge- oder Völlegefühl in Brust, Arm oder unterhalb des Ster­nums

• in den Rücken, Kie­fer, Hals, Arm, Magen ausstrahlende Beschwerden

• Völlegefühl, Indigestion oder Erstickungsgefühl

• Schwitzen, Übelkeit, Erbrechen oder Schwindelgefühl

• extreme Schwäche, Angst oder Kurzatmigkeit

• schnelle oder unregelmäßige Herzschläge.

Tumoren

In einigen epidemiologischen Untersuchungen wurde über ein erhöhtes Zervixkarzinom-Risiko bei Langzeitanwendung von KOK berichtet. Kontrovers diskutiert wird nach wie vor, welche Rolle hier die schwer fassbaren Auswirkungen des Sexualverhaltens und andere Faktoren wie eine Infektion mit dem hu­manen Papillomavirus (HPV) spielen.

Eine Metaanalyse, in die 54 epidemiologische Untersuchungen eingingen, ergab ein geringfügig erhöhtes relatives Risiko (RR = 1,24) für Brustkrebs bei Frauen, die zurzeit KOK einnehmen. Das erhöhte Risiko geht im Verlauf von 10 Jahren nach dem Absetzen von KOK schrittweise wieder auf das altersent­sprechende Risiko zurück. Da bei Frauen unter 40 Jahren Brustkrebs selten auftritt, ist die Anzahl der zusätzlich diagnostizierten Brustkrebsfälle bei Anwenderinnen, die ge­genwärtig oder in letzter Zeit KOK genommen haben, gering im Verhältnis zum Gesamtrisiko, an Brustkrebs zu erkranken.

In seltenen Fällen wurde über benigne Le­bertumoren und noch seltener über maligne Le­bertumoren bei Anwenderinnen von KOK berichtet. In Einzelfällen führten diese Tumoren zu le­bens­be­droh­li­ch­en in­tra­ab­do­mi­nel­len Blutungen. Differentialdia­gnos­tisch sollte an einen Le­bertumor gedacht werden, wenn bei Frauen, die KOK einnehmen, starke Ober­bauch­schmerzen, Le­bervergrößerung oder Zeichen ei­ner in­tra­ab­do­mi­nel­len Blutung auftreten.

Maligne Tumoren kön­nen lebensbedrohend oder tödlich sein.

Sonstige Er­krankungen

Frauen mit ei­ner Hypertriglyzeridämie oder ei­ner diesbezüglich positiven Familienanamnese kön­nen ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung ei­ner Pan­krea­ti­tis unter der Einnahme von KOKs haben.

Obwohl bei vielen Frauen, die KOK einnehmen, von ei­nem geringen Blutdruckanstieg berichtet wurde, sind klinisch relevante Blut­druck­er­höhungen selten. Wenn sich jedoch während der Anwendung ei­nes KOK eine anhaltende Erhöhung des Blutdruckes entwickelt, sollte der Arzt das Absetzen des KOK in Erwägung ziehen und den Blut­hoch­druck behandeln. Wenn es ange­mes­sen erscheint, kann die Einnahme des KOK wieder aufgenommen werden, wenn sich die Blutdruckwerte unter der antihypertensiven Therapie nor­ma­li­siert haben. Wenn jedoch unter der Anwendung ei­nes KOK bei vorbe­ste­hen­der Hypertonie anhaltend erhöhte Blutdruckwerte oder ein signifikanter Blutdruckanstieg nicht adäquat auf eine blutdrucksenkende Therapie ansprechen, muss das KOK abgesetzt werden.

Die folgenden Er­krankungen sollen Berichten zufolge sowohl in der Schwangerschaft als auch unter Anwendung ei­nes KOK auftreten bzw. sich verschlechtern. Ein Zusammenhang mit der Anwendung von KOK konnte bislang jedoch nicht eindeutig nachgewiesen werden: cholestatischer Ikterus und/oder Pruritus, Cholelithiasis, Porphyrie, systemischer Lupus erythematodes, hämolytisch-urämisches Syn­drom, Sydenham-Chorea, Herpes gestationis, Otosklerose-bedingte Mittelohrschwerhörigkeit.

Exogen verabreichte Es­tro­gene kön­nen Symptome ei­nes hereditären und erworbenen Angio­ödems auslösen oder verschlimmern.

Akute oder chronische Le­ber­funk­tions­stö­run­gen machen eine Unterbrechung der Einnahme des KOK erforderlich, bis die Marker für die Le­berfunktion wieder im Normalbereich liegen. Auch ein Rezidiv ei­nes in ei­ner vo­raus­ge­gan­ge­nen Schwangerschaft oder während ei­ner früheren Anwendung von steroidalen Geschlechtshormonen aufgetretenen cholestatischen Ikterus und/oder ei­nes Cholestase-bedingten Pruritus macht das Absetzen von KOK erforderlich.

Obwohl KOK einen Einfluss auf die periphere In­su­linresistenz und Glu­co­setoleranz haben kön­nen, liegen kei­nerlei Hinweise auf die Notwendigkeit ei­ner Änderung der Dosierung bei Diabetikerinnen vor, die nied­rig dosierte KOK (< 0,05 mg Ethinyl­es­tra­diol) anwenden. Diabetikerinnen müssen jedoch, insbesondere in der ersten Zeit der Anwendung ei­nes KOK, sorgfältig überwacht werden.

Unter der Anwendung von KOK wurde auch über eine Verschlechterung endogener De­pressionen, von Epilepsie, Morbus Crohn sowie Colitis ulcerosa berichtet.

De­pressive Verstimmung und De­pression stellen bei der Anwendung hormoneller Kon­tra­zep­ti­va allgemein bekannte Nebenwirkungen dar (siehe Abschnitt 4.8). De­pressionen kön­nen schwerwiegend sein und sind ein allgemein bekannter Risikofak­tor für suizidales Verhalten und Suizid. Frauen sollte geraten werden, sich im Falle von Stimmungsschwankungen und depressiven Symptomen - auch wenn diese kurz nach Einleitung der Be­handlung auftreten - mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen.

Chloasmen kön­nen ge­le­gentlich auftreten, insbesondere bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese. Frauen mit dieser Ve­ranlagung sollten sich daher unter der Einnahme von KOK nicht direkt der Sonne oder ultraviolettem Licht aussetzen.

Ärztliche Untersuchung
Vor der Einleitung oder Wiederaufnahme der Be­handlung mit Dienovel muss eine vollständige Anamnese (inklusive Familienanamnese) erhoben und eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Der Blutdruck sollte ge­mes­sen und eine körperliche Untersuchung durchgeführt werden, die sich an den Ge­gen­anzeigen (siehe Abschnitt 4.3) und Warnhinweisen (siehe Abschnitt 4.4) orientiert. Es ist wichtig, die Frau auf die Informationen zu venösen und ar­te­ri­ellen Thrombosen hinzuweisen, einschließlich des Risikos von Dienovel im Vergleich zu anderen KHK, die Symptome ei­ner VTE und ATE, die bekannten Risikofak­toren und darauf, was im Falle ei­ner vermuteten Thrombose zu tun ist.

Die Anwenderin ist zudem anzuweisen, die Pa­ckungs­bei­lage sorgfältig zu lesen und die darin gegebenen Ratschläge zu befolgen. Die Häufigkeit und Art der Untersuchungen sollte den gängigen Untersuchungsleitlinien ent­sprechen und individuell auf die Frau abgestimmt werden.

Die Anwenderinnen sind darüber aufzuklären, dass hor­mo­na­le Kon­tra­zep­ti­va nicht vor HIV-Infektionen (AIDS) und anderen sexuell übertragbaren Krankheiten schützen.

Verminderte Wirk­samkeit

Die Wirk­samkeit von KOK kann beeinträchtigt sein, wenn z. B. Ta­blet­ten vergessen werden (siehe Abschnitt 4.2) oder gas­tro­in­tes­ti­nale Störungen auftreten (siehe Abschnitt 4.2) oder wenn gleichzeitig bestimmte andere Arzneimit­tel eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Zy­klus­störungen

Bei allen KOK kann es, insbesondere in den ersten Monaten der Anwendung, zu unregelmäßigen Blutungen (Schmier- oder Durchbruchblutungen) kommen. Eine dia­gnos­tische Abklärung dieser Zwischenblutungen ist deshalb erst nach ei­ner Umstellungsphase von ungefähr drei Zyklen sinnvoll.

Bei anhaltenden bzw. anhaltend unregelmäßigen Blutungen oder beim Auftreten von Blutungsunregelmäßigkeiten bei bislang regelmäßigen Zyklen sollten nichthormonelle Ursachen in Betracht gezogen und ent­sprechende dia­gnos­tische Maßnahmen ergriffen werden, um eine maligne Er­krankung oder eine Schwangerschaft auszuschließen. Dies kann auch eine Kürettage beinhalten.

Es ist möglich, dass es bei einigen Anwenderinnen im einnahmefreien Intervall zu kei­ner Entzugsblutung kommt. Wenn das KOK wie unter Abschnitt 4.2 beschrieben eingenommen wurde, ist eine Schwangerschaft unwahrscheinlich. Wenn die Einnahme jedoch vor der ersten ausgebliebenen Entzugsblutung nicht vorschriftsmäßig erfolgt ist oder bereits zum zweiten Mal die Entzugsblutung ausgeblieben ist, muss eine Schwangerschaft mit Sicherheit ausgeschlossen werden, bevor die Anwendung des KOK fortgesetzt wird.

Dienovel enthält Lac­to­se und Na­tri­um
Patientinnen mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten Dienovel nicht einnehmen.

Dienovel enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Film­ta­blet­te, d. h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Hinweis: Die Informationen zur Verschreibung der jeweiligen Arzneimit­tel sollten auf mögliche Wechselwirkungen hin überprüft werden.

Einfluss anderer Arzneimit­tel auf Dienovel

Wechselwirkungen kön­nen mit Arzneimit­teln auftreten, die mikrosomale En­zy­me induzieren. Dies kann eine erhöhte Clearance von Sexualhormonen zur Folge haben und zu Durchbruchblutungen und/oder Verlust der kontrazeptiven Wirk­samkeit führen.

Vorgehensweise
Eine Enzyminduzierung kann bereits nach wenigen Tagen der Be­handlung be­ob­ach­tet werden. Der maximale en­zym­in­du­zierende Effekt wird üblicherweise innerhalb weni­ger Wochen be­ob­ach­tet. Nach Beendigung der Therapie kann der en­zym­in­du­zierende Effekt noch bis zu 4 Wochen anhalten.

Kurzzeitige Be­handlung
Frauen, die mit Le­ber­enzym-induzierenden Arzneimit­teln behandelt werden, sollten vorübergehend eine Barrieremethode oder eine andere Verhütungsmethode zusätzlich zu dem KOK anwenden. Die Barrieremethode muss während der gesamten Dauer der gleichzeitigen Anwendung der Arzneimit­tel und bis zu 28 Tage nach Absetzen der Be­handlung verwendet werden. Wenn ei­nes dieser Arzneimit­tel auch dann noch weiter eingenommen werden muss, wenn eine Blisterpackung des KOK aufgebraucht ist, sollte direkt ohne das übliche einnahmefreie Intervall mit der Einnahme aus der nächsten Blisterpackung des KOK begonnen werden.

Langzeitbehandlung
Für Frauen, die längerfristig Le­ber­enzym-induzierende Arzneimit­tel einnehmen müssen, wird eine andere verlässliche nichthor­mo­na­le Empfängnisverhütung empfohlen.

Sub­stan­zen, die die Clearance von KOK erhöhen (verminderte Wirk­samkeit von KOK durch En­zym­in­duk­tion) wie z. B.:
Barbiturate, Car­bama­ze­pin, Phe­ny­toin, Pri­mi­don, Rifampicin und möglicherweise auch Ox­car­ba­ze­pin, To­pi­ra­mat, Fel­ba­mat, Griseofulvin und Jo­han­nis­kraut [Hy­pe­ri­cum per­fora­tum]-haltige pflanz­liche Arzneimit­tel.

Sub­stan­zen mit unterschiedlicher Wirkung auf die Clearance von KOK
Viele HIV/HCV-Pro­te­aseinhibitoren und nicht-nukleosidale Reverse-Transkriptase-Hem­mer sowie auch Kombinationen von beiden kön­nen bei gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung mit KOK die Plasmakon­zentrationen von Es­tro­genen und Ges­ta­ge­nen erhöhen oder senken. Diese Ver­än­de­run­gen kön­nen in einigen Fällen klinisch relevant sein.
Daher sollten die Fachinformationen der gleichzeitig verordneten HIV/HCV-Arzneimit­tel auf mögliche Wechselwirkungen und damit verbundene Empfehlungen überprüft werden. Im Zweifel sollte von Frauen während ei­ner Therapie mit Pro­te­aseinhibitoren oder nicht-nukleosidalen Reverse-Transkriptase-Hem­mern eine zusätzliche Barrieremethode zur Empfängnisverhütung verwendet werden.

Sub­stan­zen, die die Clearance von KOK verringern (Enzyminhibitoren)
Die klinische Relevanz von potentiellen Interaktionen mit Enzyminhibitoren bleibt unklar. Gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Enzyminhibitoren kann die Plasmakon­zentration von Es­tro­gen oder Gestagen oder beiden erhöhen. Für Eto­ri­co­xib in Dosierungen von 60 bis 120 mg/Tag wurde gezeigt, dass es die Plasmakon­zentrationen von Ethinyl­es­tra­diol 1,4- oder 1,6‑fach erhöht, wenn gleichzeitig KOK genommen werden, die 35 Mi­kro­gramm Ethinyl­es­tra­diol enthalten.

Einfluss von Dienovel auf andere Arzneimit­tel

KOK kön­nen die Metabolisierung anderer Wirkstoffe beeinflussen. Entsprechend kön­nen Plasma- und Ge­we­be­kon­zen­tra­tio­nen entweder erhöht (z. B. Ci­clo­spo­rin) oder ernied­rigt (z. B. La­mo­tri­gin) werden.

Basierend auf in-vitro-Daten ist eine Inhibition von CYP-En­zy­men durch Die­no­gest unwahrscheinlich bei Anwendung in therapeutischen Dosierungen.

Klinische Daten lassen vermuten, dass Ethinyl­es­tra­diol die Clearance von CYP1A2-Substraten hemmt, und zu ei­ner schwachen (z. B. Theo­phyl­lin) oder moderaten (z. B. Ti­za­ni­din) Erhöhung der Plasmakon­zentrationen führt.

Andere Formen von Wechselwirkungen

Laboruntersuchungen

Die Anwendung von steroidalen Kon­tra­zep­ti­va kann die Ergebnisse bestimmter Labortests beeinflussen, u. a. die biochemischen Parameter der Le­ber-, Schilddrüsen-, Nebennieren- und Nierenfunktion sowie die Plasmaspiegel der (Träger-) Pro­te­ine z. B. des kortikosteroidbindenden Globulins und der Lipid-/Lipo­pro­te­in-Fraktionen, der Parameter des Koh­len­hy­drat­stoff­wech­sels sowie der Ge­rinnungs- und Fibrinolyseparameter. Im Allgemeinen bleiben diese Ver­än­de­run­gen jedoch innerhalb des Normbereichs.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen
Während klinischer Studien mit Patienten, deren He­pa­ti­tis-C-Vi­rus-Infektionen (HCV) mit Arzneimit­teln behandelt wurden, die Om­bi­tas­vir/Pa­ri­ta­pre­vir/Ri­to­na­vir und Da­sa­bu­vir mit oder ohne Ri­ba­vi­rin enthielten, traten Erhöhungen der Transaminase (ALT) bis über das 5-Fache des oberen normalen Grenzwertes (Upper Limit of Normal, ULN) signifikant häufiger bei Frauen auf, die ethinylestradiolhaltige kombinierte hormonelle Kon­tra­zep­ti­va (KHK) verwendeten. Außerdem wurden ALT-Erhöhungen auch bei Frauen be­ob­ach­tet, die ethinylestradiolhaltige Arzneimit­tel wie KHK verwendeten und mit Glecaprevir/Pibrentasvir oder mit So­fos­bu­vir/Velpatasvir/Voxilaprevir behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.3).
Deshalb müssen Anwenderinnen von Dienovel auf eine alterna­ti­ve Verhütungsmethode (z. B. Verhütungsmit­tel, die nur ein Gestagen enthalten oder nichthormonelle Methoden) wechseln, bevor sie mit der Be­handlung mit diesen Arzneimit­telkombinationen beginnen. Zwei Wochen nach Beendigung der Be­handlung mit diesen Arzneimit­telkombinationen kann mit Dienovel wieder begonnen werden.

Schwangerschaft
Dienovel ist während ei­ner Schwangerschaft nicht indiziert.

Falls unter der Einnahme von Dienovel eine Schwangerschaft eintritt, ist das Arzneimit­tel sofort abzusetzen.

In umfangreichen epidemiologischen Untersuchungen fand sich weder ein erhöhtes Risiko für Missbildungen bei Kindern, deren Mütter vor der Schwangerschaft KOK eingenommen hatten, noch eine teratogene Wirkung bei versehentlicher Einnahme von kombinierten oralen Kon­tra­zep­ti­va in der Schwangerschaft.

Tierstudien zeigten unerwünschte Wirkungen während der Trächtigkeit und Laktation (siehe Abschnitt 5.3). Aufgrund dieser Versuchsergebnisse bei Tieren kann eine unerwünschte hormonelle Wirkung der Wirkstoffe nicht ausgeschlossen werden. Allgemeine Er­fahrungen mit KOK während der Schwangerschaft ergaben jedoch keine Hinweise auf unerwünschte Wirkungen beim Men­schen.

Das erhöhte VTE-Risiko in der Zeit nach der Geburt sollte vor der erneuten Anwendung nach ei­ner Anwendungspause bedacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Stillzeit
Die Laktation kann durch KOK beeinflusst werden, da diese zu ei­ner Reduktion der Milchmenge und ei­ner veränderten Zusammensetzung der Muttermilch führen kön­nen. Geringe Men­gen steroidaler Wirkstoffe von Kon­tra­zep­ti­va und/oder ihrer Metaboliten kön­nen unter der Anwendung von KOK in die Muttermilch übergehen und Auswirkungen auf das Kind haben. Daher soll Dienovel bis zum vollständigen Abstillen des Kindes nicht an­ge­wendet werden.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es wurden keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen bei Anwenderinnen von KOK be­ob­ach­tet.

Die Häufigkeiten von Nebenwirkungen, die in klinischen Studien (n = 4.942) während der Be­handlung mit Ethinyl­es­tra­diol/Die­no­gest als orales Kon­tra­zeptivum und von Frauen mit mit­tel­schwe­rer Akne, die keine Ge­gen­anzeigen für orale Kon­tra­zep­ti­va aufweisen, und nach Versagen geeigneter lokaler Therapien be­ob­ach­tet wurden, sind in der unten stehenden Tabelle zusammengefasst. In den einzelnen Grup­pen der jeweiligen Häufigkeiten der Nebenwirkungen werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgelistet. Zusätzliche Nebenwirkungen, die nur während Postmarketing-Studien aufgetreten sind, und für die die Häufigkeit nicht abgeschätzt werden kann, sind unter „Nicht bekannt“ aufgeführt.

¹ Einschließlich Erhöhung der Herzfrequenz
² Einschließlich Schmerzen im oberen und unteren Abdomen, abdominale Beschwerden, Blähungen
³ Einschließlich makulares Exanthem
⁴ Einschließlich ge­ne­ra­li­sier­ter Pruritus
⁵ Einschließlich Brustbeschwerden und Brustspannen
⁶ Einschließlich Me­nor­rha­gie, Hypomenorrhö, Oligomenorrhö und Amenorrhö
⁷ Bestehend aus vaginaler Hämorrhagie und Me­tror­rha­gie
⁸ Einschließlich Brustanschwellung/Schwellung
⁹ Einschließlich Asthenie und Unwohlsein

Um eine bestimmte Nebenwirkung zu beschreiben, sind je­weils die am besten zutreffenden MedDRA-Ausdrücke (Version 12.0) aufgelistet worden. Synonyme oder verwandte Er­krankungen sind nicht aufgeführt, sollten aber dennoch in Betracht gezogen werden.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Bei Anwenderinnen von KOKs wurde über die folgenden schweren unerwünschten Er­eignisse berichtet, die in Abschnitt 4.4 erläutert werden:

Tumore

• Die Di­a­gno­sehäufigkeit von Brustkrebs ist bei Anwenderinnen von KOKs geringfügig erhöht. Da Brustkrebs bei Frauen unter 40 Jahren selten auftritt, ist das zusätzliche Risiko im Verhältnis zum Gesamtrisiko an Brustkrebs zu erkranken gering. Die Kausalität mit der Anwendung von KOKs ist nicht bekannt.

• Le­bertumoren

• Zervixkarzinom

Andere Er­krankungen

• Frauen mit Hypertriglyzeridämie (erhöhtes Risiko ei­ner Pan­krea­ti­tis bei Anwendung von KOKs)

• Hypertonie

• Auftreten oder Verschlechterung von Er­krankungen, für die ein Zusammenhang mit der Einnahme von KOKs nicht eindeutig nachgewiesen ist: cholestatischer Ikterus, Gallensteinbildung, Porphyrie, systemischer Lupus erythematodes, hämolytisch-urämisches Syn­drom, Sydenham-Chorea, Herpes gestationis, Otosklerose-bedingter Hörverlust

• Le­ber­funk­tions­stö­run­gen

• Änderung der Glu­ko­setoleranz oder Beeinflussung der peripheren In­su­linresistenz

• Morbus Crohn, Colitis ulcerosa

• Chloasma

Wechselwirkungen
Durchbruchblutungen und/oder Versagen der kontrazeptiven Wirkung kön­nen aufgrund von Wechselwirkungen von KOKs mit anderen Arzneimit­teln (en­zym­in­du­zierende Arzneimit­tel) auftreten (siehe Abschnitt 4.5).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Die aku­te orale Toxizität von Ethinyl­es­tra­diol und Die­no­gest ist sehr gering. Wenn z. B. ein Kind mehrere Dienovel-Ta­blet­ten gleichzeitig einnimmt, sind toxische Symptome deshalb unwahrscheinlich. Symptome, die in ei­nem solchen Fall auftreten kön­nen, sind Übelkeit und Erbrechen und unerwartete Blutungen. Vaginale Blutungen kön­nen sogar bei Mädchen vor deren erster Mens­tru­a­tion auftreten, wenn sie versehentlich das Arzneimit­tel einnehmen. Eine spezielle Be­handlung ist im Allgemeinen nicht erforderlich. Falls nötig, sollte eine unterstützende Be­handlung durchgeführt werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Gestagene und Es­tro­gene, fixe Kombinationen sowie Antiandrogene und Es­tro­gene
ATC-Code: G03AA16 sowie G03HB

Alle hor­mo­na­len Kon­tra­zep­ti­va haben eine sehr geringe Versagerrate, wenn sie gemäß Anweisung an­ge­wendet werden. Die Versagerrate kann erhöht sein, wenn sie nicht gemäß Anweisung an­ge­wendet werden (z. B. Vergessen der Einnahme).

In klinischen Studien, die mit Ethinyl­es­tra­diol/Die­no­gest durchgeführt wurden, wurde der folgende Pearl Index ermit­telt:
Unadjusted Pearl Index: 0,454 (oberes 95 %-Konfidenzintervall: 0,701)
Adjusted Pearl Index: 0,182 (oberes 95 %-Konfidenzintervall: 0,358).

Dienovel ist ein antiandrogen wirksames Kombinationspräparat zur oralen Kon­tra­zep­ti­on mit Ethinyl­es­tra­diol und dem Gestagen Die­no­gest.

Die kontrazeptive Wirkung von Dienovel beruht auf dem Zusammenwirken verschiedener Faktoren, wobei die Ovulationshemmung und Ver­än­de­run­gen der vaginalen Se­kre­tion als die wichtigsten anzusehen sind.

Die deutliche antiandrogene Wirkung der Kombination von Ethinyl­es­tra­diol und Die­no­gest beruht unter anderem auf der Senkung der An­dro­genkon­zentration im Serum. In ei­ner multizentrischen Studie mit Ethinyl­es­tra­diol/Die­no­gest konnte eine wesentliche Besserung bei Symptomen von leichter bis mit­tel­schwe­rer Akne sowie eine günstige Beeinflussung der Seborrhö nachgewiesen werden.

Die­no­gest ist ein 19-Nortestosteronderivat mit ei­ner im Vergleich zu anderen syn­thetischen Ges­ta­ge­nen 10- bis 30-mal geringeren in-vitro-Affinität zum Pro­ges­te­ronrezeptor. In-vivo-Daten bei Tieren zeigten eine starke gestagene Wirkung und eine antiandrogene Wirkung. Die­no­gest hat in vivo keine signifikante androgene, mineralokortikoide oder glukokortikoide Wirkung.

Die Ovulationshemmdosis von Die­no­gest allein wurde mit 1 mg/Tag bestimmt.

Durch die Anwendung von höher dosierten KOK (50 µg Ethinyl­es­tra­diol) verringert sich das Risiko von Endometri­um- und Ovarialkarzinom. Ob dies auch für nied­ri­ger dosierte KOK gilt, muss noch bestätigt werden.

• Ethinyl­es­tra­diol

Resorption
Ethinyl­es­tra­diol wird nach der Einnahme rasch und vollständig resorbiert. Maximale Se­rum­kon­zen­tra­tionen von ca. 67 pg/ml werden innerhalb von 1,5 bis 4 Stunden erreicht. Während der Resorption und der ersten Le­berpassage wird Ethinyl­es­tra­diol in beträchtlichem Ausmaß metabolisiert, wodurch eine mittlere orale Bioverfügbarkeit von ca. 44 % resultiert.

Verteilung
Ethinyl­es­tra­diol wird stark aber unspezifisch an Se­rum­al­bu­min ge­bun­den (ungefähr zu 98 %) und induziert eine Erhöhung der Se­rum­kon­zen­tra­tionen von SHBG (sexualhormonbindendes Globulin). Das scheinbare Verteilungsvolumen wurde mit 2,8 bis 8,6 l/kg bestimmt.

Biotransformation
Ethinyl­es­tra­diol unterliegt ei­ner präsystemischen Konjugation sowohl in der Dünndarmmukosa als auch der Le­ber. Es wird primär durch aromatische Hy­dro­xylierung metabolisiert, aber eine Vielzahl von hydroxylierten und me­thylisierten Metaboliten werden gebildet. Diese liegen als freie Metaboliten und Glucuronid- und Sulfatkonjugate vor.

Die Clearance-Rate beträgt et­wa 2,3 bis 7 ml/min/kg.

Ausscheidung
Die Ethinyl­es­tra­diol-Serumspiegel sinken in zwei Phasen mit Halbwertzeiten von ungefähr 1 Stunde bzw. 10 bis 20 Stunden ab.
Ethinyl­es­tra­diol wird nicht in unveränderter Form ausgeschieden. Die Ethinyl­es­tra­diol-Metaboliten werden über den Urin und die Galle im Verhältnis 4:6 ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertzeit der Metaboliten beträgt ungefähr einen Tag.

Steady-state-Bedingungen
Steady-state-Bedingungen werden in der zweiten Hälfte des Be­handlungszyklus erreicht, wenn die Serumspiegel von Ethinyl­es­tra­diol et­wa 2-mal höher im Vergleich zur Einzeldosis sind.

• Die­no­gest

Resorption
Die­no­gest wird nach oraler Gabe rasch und nahezu vollständig resorbiert. Maximale Se­rum­kon­zen­tra­tionen von 51 ng/ml werden nach ca. 2,5 Stunden nach einmaliger Einnahme von Dienovel erreicht. Eine absolute Bioverfügbarkeit von ca. 96 % wurde in Kombination mit Ethinyl­es­tra­diol nachgewiesen.

Verteilung
Die­no­gest wird an das Se­rum­al­bu­min ge­bun­den und bindet nicht an SHBG oder kortikosteroidbindendes Globulin (CBG). Ungefähr 10 % der Gesamtserumwirkstoffkon­zentrationen liegen als freies Steroid vor. 90 % sind unspezifisch an Al­bu­min ge­bun­den. Der durch das Ethinyl­es­tra­diol induzierte SHBG-Anstieg beeinflusst die Serumproteinbindung von Die­no­gest nicht. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Die­no­gest liegt im Bereich von 37 bis 45 l.

Biotransformation
Die­no­gest wird vorwiegend durch Hy­dro­xylierung und durch Konjugation zu endokrinologisch weitgehend inaktiven Metaboliten abgebaut. Diese Metaboliten werden sehr schnell aus dem Plasma eliminiert, sodass neben dem unveränderten Die­no­gest im menschlichen Plasma kein wesentlicher Metabolit gefunden wurde. Die to­tale Clearance (Cl/F) nach einmaliger Gabe liegt bei 3,6 l/h.

Ausscheidung
Die Die­no­gest-Serumspiegel sinken mit ei­ner Halbwertzeit im Bereich von et­wa 9 Stunden ab. Nur vernachlässigbare Men­gen Die­no­gest werden renal in unveränderter Form ausgeschieden. Nach oraler Gabe von 0,1 mg Die­no­gest pro kg Körpergewicht beträgt das Verhältnis von renaler zu fäkaler Exkretion 3,2. Innerhalb von 6 Tagen werden ca. 86 % der applizierten Dosis eliminiert, wobei der Hauptteil, d. h. 42 % in den ersten 24 Stunden haupt­säch­lich über den Urin ausgeschieden wird.

Steady-state-Bedingungen
Die Pharmakokinetik von Die­no­gest wird nicht durch den SHBG-Spiegel beeinflusst. Bei täglicher Einnahme steigen die Serum-Wirk­stoff­spie­gel ungefähr um das 1,5fache und erreichen nach 4-tägiger Ver­ab­rei­chung den Steady State.

Präklinische Studien mit Ethinyl­es­tra­diol und Die­no­gest bestätigten die erwarteten estrogenen und gestagenen Effekte.

Die im Rahmen von kon­ven­tio­nel­len Studien erhobenen präklinischen Daten zur Toxizität nach wiederholter Gabe, Genotoxizität, Karzinogenität und Repro­duktionstoxizität zeigten kein spezielles Risiko für den Men­schen. Es muss jedoch berücksichtigt werden, dass Sexualhormone das Wachstum verschiedener hormonabhängiger Ge­we­be und Tumoren fördern kön­nen.

Ta­blet­tenkern:

Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Mais­stär­ke
Mal­to­dex­trin
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph.Eur.)

Filmüberzug:

Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Hypro­mel­lo­se 15 cP
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Ma­cro­gol 4000
Na­tri­um­ci­trat (Ph.Eur.)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Blisterpackung (PVC/PE/PVdC/Alu­mi­ni­um) mit 21 Film­ta­blet­ten.

Kalenderpackung mit 1 Blisterpackung zu 21 Film­ta­blet­ten
Kalenderpackung mit 2 Blisterpackungen zu je 21 Film­ta­blet­ten
Kalenderpackung mit 3 Blisterpackungen zu je 21 Film­ta­blet­ten
Kalenderpackung mit 4 Blisterpackungen zu je 21 Film­ta­blet­ten
Kalenderpackung mit 6 Blisterpackungen zu je 21 Film­ta­blet­ten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.
Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.