Ambroxol acis® Tropfen

Se­kretolytische Therapie bei aku­ten und chronischen bronchopulmonalen Er­krankungen, die mit ei­ner Störung von Schleimbildung und -transport einhergehen.

Dosierung
Kinder bis 2 Jahre
Es werden 2-mal täglich je 1 ml Lö­sung eingenommen (ent­sprechend 15 mg Am­bro­xol­hy­dro­chlo­rid/Tag).
Kinder von 2 bis 5 Jahren
Es werden 3-mal täglich je 1 ml Lö­sung eingenommen (ent­sprechend 22,5 mg Am­bro­xol­hy­dro­chlo­rid/Tag).
Kinder von 6 bis 12 Jahren
Es werden 2 – 3-mal täglich je 2 ml Lö­sung eingenommen (ent­sprechend 30 – 45 mg Am­bro­xol­hy­dro­chlo­rid/Tag).
Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren
In der Regel werden während der ersten 2 - 3 Tage 3-mal täglich je 4 ml Lö­sung (ent­sprechend 90 mg Am­bro­xol­hy­dro­chlo­rid/ Tag) eingenommen, danach werden 2-mal täglich je 4 ml Lö­sung (ent­sprechend 60 mg Am­bro­xol­hy­dro­chlo­rid/Tag) eingenommen.
Bei der Dosierung für Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren ist eine Steigerung der Wirk­samkeit gegebenenfalls durch die Gabe von 2-mal täglich 8 ml Lö­sung (ent­sprechend 120 mg Am­bro­xol­hy­dro­chlo­rid/Tag) möglich.
Auf ärztliche Anweisung ist die Dauer der Anwendung prinzipiell nicht begrenzt. Die Patienten werden in der Gebrauchsinformation darauf hingewiesen, dass ohne ärztlichen Rat Am­bro­xol acis Tropfen nicht länger als 4 - 5 Tage eingenommen werden sollen.
Art der Anwendung
Am­bro­xol acis Tropfen werden zu oder unabhängig von den Mahlzeiten in Flüs­sig­keit (z. B. Was­ser, Saft oder Tee) ver­dünnt eingenommen.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff, Methyl-4-hy­dro­xy­ben­zo­at, Pro­pyl-4-hy­dro­xy­ben­zo­at, Na­tri­um­me­ta­bi­sul­fit oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.
Am­bro­xol acis Tropfen dürfen bei Kindern unter 2 Jahren nur auf ärztliche Anweisung hin an­ge­wendet werden.

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Am­bro­xol­hy­dro­chlo­rid gab es Berichte über schwere Hautreaktionen wie Ery­thema multiforme, Stevens-Johnson-Syn­drom (SJS)/toxisch epidermale Nekrolyse (TEN) und aku­te ge­ne­ra­li­sierte exanthematische Pustulose (AGEP). Daher sollte im Falle von Symptomen oder Anzeichen ei­nes progredienten Hautauschlages (manchmal verbunden mit Blasenbildung oder Schleimhautläsionen) die Anwendung von Am­bro­xol­hy­dro­chlo­rid unverzüglich beendet und ärztlicher Rat eingeholt werden.
Bei ge­stör­ter Bronchomotorik und größeren Se­kretmengen (z. B. beim seltenen malignen Zilien­syndrom) sollten Am­bro­xol acis Tropfen wegen ei­nes möglichen Se­kret­staus nur mit Vorsicht verwendet werden.
Bei beeinträchtigter Nierenfunktion oder ei­ner schweren Le­berkrankheit darf Am­bro­xol acis Tropfen nur auf ärztliche Anweisung hin eingenommen werden. Wie für jedes Arzneimit­tel mit hepatischer Metabolisierung und an­schlie­ßen­der renaler Elimination kann bei Vorliegen ei­ner schweren Niereninsuffizienz eine Akkumulation der in der Le­ber gebildeten Metaboliten von Am­bro­xol erwartet werden.
Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro 1 ml, d.h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Am­bro­xol acis Tropfen mit Antitussiva kann aufgrund des eingeschränkten Hustenreflexes ein gefährlicher Se­kretstau entstehen, sodass die gleichzeitige Anwendung nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen sollte.

Schwangerschaft
Am­bro­xol­hy­dro­chlo­rid passiert die Plazentaschranke. Nichtklinische Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, em­bryonale/fe­tale Entwicklung, Entbindung oder postnatale Entwicklung. Umfangreiche klinische Er­fahrungen nach der 28. Schwangerschaftswoche ergaben keinen Hinweis auf schädliche Auswirkungen auf den Fötus. Trotzdem sollten die üblichen Vorsichtsmaßnahmen bezüglich der Anwendung von Arzneimit­teln in der Schwangerschaft beachtet werden. Insbesondere im ersten Trimester wird die Anwendung von Am­bro­xol acis Tropfen nicht empfohlen.
Stillzeit
Der Wirkstoff Am­bro­xol geht im Tierversuch in die Muttermilch über. Eine Anwendung während der Stillzeit ist nicht empfohlen.
Fertilität
Nichtklinische Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit.

Es gibt keine Hinweise für eine Beeinflussung der Verkehrstüchtigkeit und der Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen; ent­sprechende Studien sind nicht durchgeführt worden.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:
Sehr häufig (≥1/10)
Häufig (≥1/100, <1/10)
Gelegentlich (≥1/1.000, <1/100)
Selten (≥1/10.000, <1/1.000)
Sehr selten (<1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar.)
Er­krankungen des Immunsystems
Selten: Über­emp­find­lich­keitsreaktionen
Nicht bekannt: ana­phy­laktische Reaktionen einschließlich ana­phy­laktischem Schock, Angioödem und Juckreiz
Er­krankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Selten: Haut­aus­schlag, Urtikaria
Nicht bekannt: Schwere Hautreaktionen (einschließlich Ery­thema multiforme, Stevens-Johnson-Syn­drom/toxische epidermale Nekrolyse und aku­te ge­ne­ra­li­sierte exanthematische Pustulose)
Er­krankungen des Nervensystems
Häufig: Ge­schmacks­störungen
Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltraktes
Häufig: Übelkeit, Taubheitsgefühl im Mund
Gelegentlich: Erbrechen, Diarrhö, Dyspepsie, Bauchschmerzen, Mundtro­ckenheit
Selten: Trockenheit im Hals
Sehr selten: Sialorrhö
Er­krankungen der Atemwege, des Brust­raums und des Mediastinums
Häufig: Taubheitsgefühl im Rachen
Nicht bekannt: Dyspnoe (als Symptom ei­ner Über­emp­find­lich­keitsreaktion)
Allgemeine Er­krankungen und Beschwerden am Ver­ab­rei­chungsort
Gelegentlich: Fieber, Schleimhautreaktionen
Methyl-4-hy­dro­xy­ben­zo­at und Pro­pyl-4-hy­dro­xy­ben­zo­at kön­nen Über­emp­find­lich­keitsreaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen.
Na­tri­um­me­ta­bi­sul­fit kann selten schwere Über­emp­find­lich­keitsreaktionen und Bronchospasmen hervorrufen.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Spezifische Symptome ei­ner Überdosierung sind bis jetzt nicht berichtet worden.
Die bei versehentlicher Überdosierung oder Arzneimit­telverwechslung be­ob­ach­teten Symptome stimmen mit den Nebenwirkungen, die bei der empfohlenen Dosierung auftreten kön­nen, überein und kön­nen eine symptomatische Be­handlung erforderlich machen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Mukolytica, ATC-Code: R05CB06
In vorklinischen Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass Am­bro­xol­hy­dro­chlo­rid, der Wirkstoff in Am­bro­xol acis Tropfen, den An­teil des serösen Bronchialsekretes steigert. Am­bro­xol­hy­dro­chlo­rid steigert zudem die Sur­fac­tant-Produktion durch direkten Angriff an den Pneumozyten Typ 2 der Alveolen und den Clarazellen im Bereich der kleinen Atemwege und stimuliert die Ak­ti­vi­tät des Flimmerepithels. Aus diesen Wirkungen resultiert eine verminderte Viskosität des Schleims und ein verbesserter Abtransport (mukoziliäre Clearance). In klinisch-pharmakologischen Studien konnte die verbesserte mukoziliäre Clearance nachgewiesen werden. Die gesteigerte Ausscheidung von dünn­flüssigem Se­kret und die Verbesserung der mukoziliären Clearance unterstützen die Expektoration und erleichtern das Abhusten.
Eine Langzeitanwendung (6 Monate) von Am­bro­xol­hy­dro­chlo­rid bei COPD-Patienten führte nach ei­nem Be­handlungszeitraum von 2 Monaten zu ei­ner signifikanten Reduktion von Exazerbationen. Die mit Am­bro­xol­hy­dro­chlo­rid behandelten Patienten hatten signifikant weni­ger Krankheitsausfalltage und die Therapiedauer mit Antibiotika konnte re­du­ziert werden. Im Vergleich zum Placebo zeigte die Be­handlung mit Am­bro­xol­hy­dro­chlo­rid eine statistisch signifikante Besserung der Symptomatik hinsichtlich der Expektorationsbeschwerden, Husten, Dyspnoe und auskultatorischen Zeichen.
Die lokalanästhetische Wirkung von Am­bro­xol­hy­dro­chlo­rid wurde am Ka­nin­chenauge untersucht. Sie rührt wahrscheinlich von der blo­ckie­ren­den Eigenschaft auf die Na­tri­umkanäle her. Am­bro­xol­hy­dro­chlo­rid blo­ckiert in vitro die hyperpolarisierten Kanäle an geklonten spannungsabhängigen neuronalen Na­tri­umkanälen. Die Bindung war reversibel und kon­zentrationsabhängig.
In vitro konnte festgestellt werden, dass Am­bro­xol­hy­dro­chlo­rid einen anti­in­flam­ma­to­ri­schen Effekt hat. So wurde die Zytokinfreisetzung aus mononukleären und polymorphonukleären Zel­len des Blutes und des Ge­we­bes durch Am­bro­xol­hy­dro­chlo­rid in vitro signifikant re­du­ziert.
In klinischen Studien an Patienten mit ei­ner Halsentzündung konnte gezeigt werden, dass Am­bro­xol­hy­dro­chlo­rid appliziert als 20 mg Lutschtablette den Schmerz und die Rötung im Hals signifikant re­du­ziert.
Diese pharmakologischen Eigenschaften stehen im Einklang mit der zusätzlichen Beobachtung von schneller Schmerzlinderung, die bei der inhalativen Am­bro­xol-Be­handlung von Er­krankungen der oberen Atemwege in klinischen Wirk­samkeitsstudien gemacht wurde.
Nach Anwendung von Am­bro­xol­hy­dro­chlo­rid werden die Kon­zen­tra­tio­nen der Antibiotika Amo­xi­cil­lin, Ce­fu­ro­xim, Ery­thro­my­cin und Do­xy­cyc­lin im Sputum und im Bronchialsekret gesteigert. Eine klinische Relevanz konnte da­raus bisher nicht ab­ge­lei­tet werden.

Absorption
Die Resorption von Am­bro­xol­hy­dro­chlo­rid aus schnell freisetzenden oralen Darreichungsformen erfolgt schnell und vollständig bei Dosislinearität im therapeutischen Bereich. Maximale Plasmaspiegel werden innerhalb von 1 bis 2,5 Stunden nach der Gabe von sofort freisetzenden Darreichungsformen und nach ei­nem Median von 6,5 Stunden nach der Gabe von langsam freisetzenden Darreichungsformen erreicht.
Die absolute Bioverfügbarkeit nach der Einnahme ei­ner 30 mg Ta­blet­te beträgt 79 %. Die Retardkapsel zeigte eine relative Verfügbarkeit von 95 % (Dosis-bezogen) im Vergleich zu den Ta­blet­ten mit unveränderter Wirkstoff-Freigabe (60 mg Tagesdosis, 2 x täglich 30 mg).
Distribution
Die Verteilung von Am­bro­xol­hy­dro­chlo­rid vom Blut ins Ge­we­be ist schnell und ausgeprägt, dabei wird die höchste Kon­zen­tra­tion der aktiven Substanz in der Lunge gefunden. Das geschätzte Verteilungsvolumen nach oraler Ver­ab­rei­chung beträgt 552 Liter.
Im therapeutischen Bereich beträgt die Bindung an Plas­ma­pro­tei­ne ca. 90 %.
Metabolismus und Elimination
Ungefähr 30 % der oral verabreichten Dosis wird durch den First-pass-Metabolismus abgebaut. Am­bro­xol­hy­dro­chlo­rid wird primär in der Le­ber durch Glukuronidierung und Spaltung zu Dibromanthranilsäure (ungefähr 10 % der Dosis) metabolisiert. Durch Studien an hu­manen Le­bermikrosomen konnte nachgewiesen werden, dass CYP3A4 für die Metabolisierung von Am­bro­xol­hy­dro­chlo­rid zu Dibromanthranilsäure verantwortlich ist.
Nach 3 Tagen oraler Ver­ab­rei­chung wird Am­bro­xol­hy­dro­chlo­rid zu ungefähr 6 % unverändert und zu ca. 26 % in Form sei­ner Konjugate renal eliminiert.
Die ter­mi­na­le Eliminationshalbwertszeit von Am­bro­xol­hy­dro­chlo­rid beträgt ca. 10 Stunden. Die to­tale Clearance beläuft sich im Bereich von 660 ml/min, wobei die renale Clearance ca. 8 % der to­talen Clearance ausmacht. Nach 5 Tagen werden schätzungsweise 83 % der Gesamtdosis (radioaktiv markiert) mit dem Urin ausgeschieden.
Besondere Patientengruppen
Bei Patienten mit Le­ber­funk­tions­stö­run­gen ist die Elimination von Am­bro­xol­hy­dro­chlo­rid re­du­ziert. Daraus resultieren ungefähr 1,3 bis 2‑fach hö­he­re Plasmaspiegel. Wegen der hohen therapeutischen Breite des Wirk­stof­fes ist eine Dosis­an­pas­sung nicht erforderlich.
Die Pharmakokinetik von Am­bro­xol­hy­dro­chlo­rid wird weder durch Alter noch durch Geschlecht im klinisch relevanten Ausmaß beeinflusst. Eine Abweichung von der empfohlenen Dosierung ist somit nicht erforderlich.
Nahrungsmit­tel haben keine Auswirkung auf die Bioverfügbarkeit von Am­bro­xol­hy­dro­chlo­rid.

Am­bro­xol hat einen nied­rigen Index aku­ter Toxizität.
Orale Anwendung: In Studien mit wiederholten Dosen bei Ratten (52 und 78 Wochen), Ka­nin­chen (26 Wochen), Mäusen (4 Wochen) und Hunden (52 Wochen) wurden keine toxikologischen Zielor­gane entdeckt. Der „no observed adverse effect level“ (NOAEL) war 50 mg/kg/Tag bei der Ratte, 40 mg/kg/Tag beim Ka­nin­chen, 150 mg/kg/Tag bei der Maus und 10 mg/kg/Tag beim Hund.
Intravenöse Anwendung: Toxizitäts-Studien mit Am­bro­xol­hy­dro­chlo­rid über 4 Wochen bei Ratten (4, 16 und 64 mg/kg [Infusionen 3 Stunden/Tag]) und bei Hunden (45, 90 und 120 mg/kg/Tag [Infusionen 3 Stunden/Tag]) zeigten keine schwere lokale und systemische Toxizität einschließlich Histopathologie. Alle unerwünschten Er­eignisse waren reversibel.

Am­bro­xol­hy­dro­chlo­rid war bei getesteten oralen Dosen bis zu 3.000 mg/kg/Tag bei Ratten und bis zu 200 mg/kg/Tag bei Ka­nin­chen weder em­bryotoxisch noch teratogen. Die Fertilität von männlichen und weib­li­chen Ratten war bis zu 1.500 mg/kg/Tag nicht beeinträchtigt.
Der NOAEL in ei­ner Studie zur peri- und postnatalen Entwicklung war 50 mg/kg/Tag.
Bei 500 mg/kg/Tag war Am­bro­xol­hy­dro­chlo­rid leicht toxisch für Muttertiere und Jungtiere (verzögerte Entwicklung des Körpergewichtes und re­du­zierte Wurfgröße).
Studien zur Genotoxizität in vitro (Ames- und Chromosomenaberrations-Test) und in vivo (Mikronukleus-Test an der Maus) ließen kein mutagenes Potenzial von Am­bro­xol­hy­dro­chlo­rid erkennen.
Am­bro­xol­hy­dro­chlo­rid zeigte in Studien zur Kanzerogenität an Mäusen (50, 200 und 800 mg/kg/Tag) und Ratten (65, 250 und 1.000 mg/kg/Tag) bei Gabe als Zusatz zur Nahrung über je­weils 105 bzw. 116 Wochen kein Tumor-erzeugendes Potenzial.

1 ml Lö­sung enthält 1,3 mg Methyl-4-hy­dro­xy­ben­zo­at (Ph.Eur.), 0,2 mg Pro­pyl-4-hy­dro­xy­ben­zo­at (Ph.Eur.), Na­tri­um­me­ta­bi­sul­fit (Ph.Eur.), Na­tri­um­cyc­la­mat, Ci­tro­nen­säu­re-Mo­no­hy­drat, ge­rei­nigtes Was­ser, Na­tri­um­hy­dro­xid.

Nicht zutreffend.

3 Jahre.
Nach Anbruch der Tropfen beträgt die Haltbarkeit 6 Monate.

Vor Licht schützen.
Nicht über 25 °C lagern.

Braunglasflaschen mit Tropfeinsatz und Messbecher: Packung mit 50 ml und 100 ml.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.