Zymafluor D 500

Zur Vorbeugung ge­gen Rachitis und Karies bei Säuglingen und Kleinkindern bis zur Vollendung des 1. Lebensjahres.

Dosierung
Die Dosierung ist abhängig vom Lebensalter des Kindes und soll unter Berücksichtigung der sonstigen Fluo­ridaufnahme festgelegt werden.
Um sicherzugehen, dass nur eine systemische Form der Fluo­ridzufuhr zur Anwendung kommt, sollte der Kinderarzt oder der Zahnarzt die Einnahme von flu­oridiertem Speisesalz, flu­oridierter Zahnpasta, Fluo­ridtabletten (einschließlich der täglichen Dosis), flu­oridreichem Mineralwasser und den Fluo­ridgehalt des Trinkwassers bei der Dosierungsempfehlung berücksichtigen.

Wird Was­ser (Trinkwasser, Mineralwasser) mit ei­nem Fluo­ridgehalt von 0,3 mg/l oder mehr zur Zu­be­reitung von Säuglings(-milch)-nahrung verwendet, sollte ein Supplement mit Vi­ta­min D₃ ohne Fluo­rid gegeben werden.

Von Geburt bis Zahndurchbruch
Säuglingen sollte bis zum Durchbruch des ersten Milchzahns täglich 1 Ta­blet­te (0,25 mg Fluo­rid und 400-500 I.E. Vi­ta­min D₃) gegeben werden.

Ab Zahndurchbruch bis 12 Monate*
- Wenn die Zähne ohne bzw. mit ei­ner geringen Men­ge flu­oridfreier Zahnpasta geputzt werden:
täglich 1 Ta­blet­te (0,25 mg Fluo­rid und 400-500 I.E. Vi­ta­min D₃).

- Wenn die Zähne 2x täglich mit 0,125 g (reiskorngroße Men­ge) Zahnpasta (1 000 ppm Fluo­rid) geputzt werden:
Ausschließlich 400-500 I.E. Vi­ta­min D₃**

* Nach Vollendung des 1. Lebensjahres sollte die Rachitisprophylaxe mit ei­nem geeigneten Vi­ta­min D₃-Mo­nopräparat bis zum zweiten erlebten Frühsommer des Kindes fortgeführt werden.

** Diese Dosierung ist mit diesem Arzneimit­tel nicht möglich. Bei Zymaflu­or D 500 handelt es sich um ein Kombinationspräparat, welches Co­le­cal­ci­fe­rol (D₃) und Na­tri­um­fluo­rid enthält. Werden die Zähne mit flu­oridierter Zahnpasta geputzt, so sollte zur Deckung des täglichen Vi­ta­min D₃-Bedarfs auf ein geeignetes Mo­nopräparat zurückgegriffen werden, um eine Überdosierung mit Na­tri­um­fluo­rid zu vermeiden.

Art der Anwendung
Zymaflu­or wird in der Regel als tägliche Einzeldosis verabreicht.

Für Säuglinge (und Kleinkinder) sollten die Ta­blet­ten zerklei­nert und aufgelöst in et­was Was­ser, Tee oder Fruchtsaft gegeben werden.

Der beste Anwendungszeitpunkt ist abends nach dem Zähneputzen, da hierbei die hohen Fluo­ridkon­zentrationen an den Zähnen besonders lange erhalten bleiben.

Die Anwendung sollte so früh wie möglich begonnen werden.

Hinweis
Um unerwünschte Kom­plikationen wie versehentliches „Verschlucken“ der Ta­blet­te in die Luftwege zu verhindern, sollte die Ta­blet­te nie unaufgelöst verabreicht werden!

Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe, Soja, Erdnuss oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le, Hyper­kalz­ämie, Hyper­kalz­urie, eingeschränkte Beweglichkeit (Gipsverband).
Eine wei­te­re systemische Fluo­ridanwendung z. B. mit Trink-, Mineral- oder Tafelwasser und/oder flu­oridiertem Speisesalz und/oder flu­oridierter Zahnpasta.

Bei früh- und mangelgeborenen Säuglingen sollte die Kariesprophylaxe durch systemische Fluo­ridzufuhr erst nach Erreichen ei­nes Körpergewichtes von 3000 g und bei normaler körperlicher Entwicklung einsetzen.

Die Gabe von Fluo­ridtabletten bei Kindern, die wegen ei­ner angeborenen Stoff­wech­sel­störung eine bilanzierte Diät erhalten, ist, je nach Fluo­ridgehalt, möglicherweise nicht erforderlich.

Um eine Überdosierung zu vermeiden, sollten bei der Festlegung der Fluo­ridsupplemente eine Zufuhr über andere Quellen berücksichtigt werden.

Wenn Säuglinge mit bilanzierten Diäten ernährt werden oder wenn ihre Flaschennahrung mit Trink- oder Mineralwasser her­ge­stellt wird, welches über 0,3 mg/l* Fluo­rid enthält oder die künstliche Babymilch mit Vi­ta­min D₃ genügend angereichert wird, wird die Gabe von Zymaflu­or D 500 nicht empfohlen. Für Kinder, die ausschließlich gestillt werden, gilt diese Einschränkung nicht.

* In der Bundesrepublik Deutschland liegt der Fluo­ridgehalt im Trinkwasser - von Ausnahmen abgesehen - unter 0,3 mg/l. Bitte erfragen Sie über das zuständige Was­serwerk den Fluo­ridgehalt des Leitungswassers Ihrer Gemeinde. Wenn das Was­ser über 0,7 mg/l Fluo­rid enthält, werden Supplemente nicht empfohlen.

Bei schweren, das Wachstum beeinträchtigenden chronischen Er­krankungen, ist über die Fluo­ridprophylaxe im Einzelfall zu entscheiden.

Sofern eine systemische Fluo­ridzufuhr erfolgt, sollten keine flu­oridhaltigen Zahnpasten verwendet werden.

Bei ei­ner zusätzlichen Anwendung von flu­oridhaltigen Gelen oder Lacken zur lokalen Fluo­ridierung ist der Zahnarzt oder Arzt zu befragen.

Bei Verwendung mit Vi­ta­min D₃ an­ge­rei­cher­ter Milch ist die Zugabe von Vi­ta­min D₃ eventuell nicht erforderlich.

Patienten mit der seltenen hereditären Fruc­to­se-Intoleranz, Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel, Saccharase-Iso­maltase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten Zymaflu­or D 500 nicht einnehmen.

Zymaflu­or D 500 enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Dosiereinheit, d. h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Zymaflu­or D 500 sollte nur in Ausnahmefällen mit Metaboliten oder Analogen des Vi­ta­min D₃ kombiniert werden.

Die Resorption von Fluo­rid ist abhängig von der Löslichkeit der aufgenommenen Nahrungsbestandteile und wird durch die gleichzeitige Einnahme von Cal­cium, Ma­gne­si­um oder Alu­mi­ni­um gehemmt. Zymaflu­or D 500 sollte daher nicht gleichzeitig mit Milch oder Milchpro­dukten bzw. calcium-, aluminium- oder magnesiumhaltigen Ant­azida eingenommen werden.

Dieses Arzneimit­tel ist nur für Kinder bestimmt.

Zymaflu­or D 500 hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

In der zur Vermeidung von Zahnkaries empfohlenen Dosis verursachen Fluo­ride keine signifikanten Nebenwirkungen. In seltenen Fällen kön­nen jedoch Haut­aus­schlag, Ery­theme und Urtikaria auftreten, die bei Einstellen der Be­handlung jedoch schnell verschwinden.
Nebenwirkungen sind nachstehend nach Systemor­ganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: sehr häufig ≥ 1/10, häufig ≥ 1/100 bis < 1/10, ge­le­gentlich ≥ 1/1 000 bis < 1/100, selten ≥ 1/10 000 bis < 1/1 000, sehr selten < 1/10 000, nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung werden die Nebenwirkungen nach abnehmender Schwere dargestellt.

Er­krankungen des Immunsystems
Sehr selten: Über­emp­find­lich­keitsreaktionen (allergische Reaktionen)

Er­krankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Selten: Urtikaria, Ery­theme, Haut­aus­schlag

Soja­öl kann allergische Reaktionen hervorrufen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Eine chronische oder aku­te Überdosierung ist unbedingt zu vermeiden (Intoxikationsgefahr).

Akute Überdosierung
Die wahrscheinlich toxische Fluo­rid-Dosis (bei Kindern und Erwachsenen) liegt bei 5 mg Fluo­rid/kg Körpergewicht. Die le­tale Fluo­rid-Dosis bei Kindern liegt bei 16 mg Fluo­rid/kg Körpergewicht und bei Erwachsenen bei 32 mg Fluo­rid/kg Körpergewicht.

Auf einen Erwachsenen mit 70 kg Körpergewicht umgerechnet bedeutet dies, dass bei Einnahme von 350 mg Fluo­rid/Tag mit Symptomen ei­ner aku­ten Überdosierung gerechnet werden muss (ent­spricht 1 400 Ta­blet­ten Zymaflu­or D 500/Tag). Die le­tale Dosis bei Erwachsenen (70 kg) beginnt bei 2 200 mg Fluo­rid/Tag (ent­spricht 8 800 Ta­blet­ten Zymaflu­or D 500/Tag).

Bei Kindern mit ei­nem Körpergewicht von 10 kg beginnt die wahrscheinlich toxische Dosis (PTD) bei 50 mg Fluo­rid/Tag und ca. 160 mg Fluo­rid/Tag kön­nen le­tal sein (ent­spricht 200 Ta­blet­ten bzw. 640 Ta­blet­ten Zymaflu­or D 500/Tag).
Die Einnahme von Zymaflu­or D 500 ist auf Kinder von Geburt bis zur Vollendung des 1. Lebensjahres begrenzt (siehe Abschnitt 4.2).

Symptome
Die anfänglichen Symptome beziehen sich haupt­säch­lich auf gas­tro­in­tes­ti­nale Intoleranz: Speichelbildung, Übelkeit, Bauchschmerzen, Durst, Erbrechen und blutiger Durchfall. Es kön­nen auch Fatigue, Tremor, ZNS-De­pression, flache Atmung, progressive respiratorische Paralyse, Schock, Muskelschwäche, Konvulsionen, Schwäche der respiratorischen Muskulatur, Atemstillstand und Nie­ren­ver­sa­gen auftreten. Auch Hypo­kalz­ämie kann auftreten, die dann zu kardialer Arrhythmie, Tetanie, Schwäche, Par­äs­the­sie, Karpopedalspasmus, Krämpfen und Hyperkoagulabilität führt. Der Tod kann innerhalb von 2 - 4 Stunden eintreten.

Hypo­kalz­ämie und Hypo­gly­kä­mie sind häufige Befunde.

Chronische Überdosierung
Eine chronische Intoxikation kann zu Zahnschmelz- und Skelettflu­orose führen. Bei Einnahme größerer Men­gen (2 mg – 8 mg Fluo­rid täglich) kann Skelettflu­orose auftreten, wenn die Fluo­ridaufnahme für ca. 10 Jahre oder länger erfolgt.

Die langfristige Einnahme von Fluo­rid kann zu schwachen und brüchigen Knochen führen. Zahnschmelzflu­orose entsteht bei der Anwendung von Fluo­rid während der Entwicklung des Zahnschmelzes und ist irreversibel. Trüber, gestreifter Zahnschmelz, wei­ße Flecken, „Schneekappen“, gelblich-braune Flecken auf den Zähnen oder braune Löcher sind charakteristisch für Fluorose. In ihrer schwereren Ausprägung wird der Zahnschmelz strukturell geschwächt (spröde) und anfällig für Erosion und Bruch.

Zymaflu­or D 500 ist nicht für die Anwendung bei Erwachsenen geeignet und bei Neugeborenen und Kleinkindern nicht über den 12. Lebensmonat hinaus indiziert (siehe Abschnitt 4.2).

Langfristige Überdosierung von Vi­ta­min D₃ (ab 1800 I.E. pro Tag) kann zu Hy­perkalzämie und Hyper­kalz­urie führen. Bei erheblicher und langdauernder Überschreitung des Bedarfs kann es zu Verkalkungen parenchymatöser Organe kommen.

Therapiemaßnahmen

• Wenn weni­ger als 5,0 mg/kg Körpergewicht Fluo­rid eingenommen wurde

d. h. bei ei­nem Kind mit ei­nem Gewicht von 10 kg weni­ger als 200 Ta­blet­ten Zymaflu­or D 500

Zur Linderung der gas­tro­in­tes­ti­na­len Symptome Cal­cium (z. B. Milch) oral verabreichen und einige Stunden beobachten.

• Wenn mehr als 5,0 mg/kg Körpergewicht Fluo­rid eingenommen wurde

d. h. bei ei­nem Kind mit ei­nem Gewicht von 10 kg mehr als 200 Ta­blet­ten Zymaflu­or D 500

1. Sofort ärztlichen Rat einholen.

2. Unter ärztlicher Aufsicht Erbrechen induzieren

3. Orale Gabe von lös­li­chem Kalzium in beliebiger Form (z. B. Milch, 5 %iges Kalziumglukonat oder eine Kalziumlaktatlösung).

4. Patienten einige Stunden beobachten, bis die Symptome verschwunden sind.

• Wenn mehr als 15 mg/kg Körpergewicht Fluo­rid eingenommen wurde

d. h. bei ei­nem Kind mit ei­nem Gewicht von 10 kg mehr als 600 Ta­blet­ten Zymaflu­or D 500,
sofort hospitalisieren.

Die Prinzipien der Be­handlung lauten wie folgt:
Die Hospitalisierung ist erforderlich, um eine Magenspülung mit ei­ner alkalischen Kalziumhydroxydlösung, ei­ner 1 %igen Kalziumchlo­ridlösung oder ei­nem anderen Kalziumsalz einzuleiten. Die auf die Magenspülung folgende Ver­ab­rei­chung von Alu­mi­ni­umhydroxyd kann die Fluo­rid-absorption herabsetzen. Ein EKG vornehmen (auf eine spitze Erscheinung der T-Wellen und eine Verlängerung des QT-Intervalls achten). Zur Linderung der Krämpfe kann eine intravenöse In­jektion ei­ner 10 %igen Kalziumglukonatlösung vorgenommen werden, die bei Bedarf alle 4 bis 6 Stunden wiederholt werden kann. Falls erforderlich, kön­nen zur Linderung von Koliken Morphium oder Pe­thi­din gespritzt werden. Der Kreislauf sollte mit Infusionen mit Elek­tro­lytlösung gestützt werden. Möglicherweise be­steht Bedarf für Atemunterstützung.
Hämodialyse kann eingeleitet werden. Zur Verhinderung äußerer Verbrennungen müssen alle Rückstände von Erbrochenem, Stuhl oder Urin rasch entfernt werden.

Es muss davor gewarnt werden, diesen Patienten Speiseöl, Ri­zi­nus­öl oder Al­ko­hol zu verabreichen.

Die Symptome ei­ner chronischen Überdosierung von Vi­ta­min D₃ kön­nen eine for­cierte Diurese sowie die Gabe von Glukokortikoiden oder Cal­ci­to­nin erforderlich machen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Rachitis- und Kariesprophylaxe
ATC-Code: A11CC80

Jede Substanz der Arzneistoffkombination besitzt ihre eigenen pharmakologi­schen Eigenschaften, die sich ge­genseitig nicht beeinflussen. Die Arzneistoffkombination dient zur Therapievereinfachung sowie zur Erhöhung der Einnahmezuverlässigkeit. Eine einmalige Gabe deckt den Tagesbedarf an jedem einzelnen Wirkstoff und erleichtert gerade im Säuglings- und Kleinkindalter die Anwendung.

Kinder

Die Wirk­samkeit der Kombination aus Co­le­cal­ci­fe­rol und Na­tri­um­fluo­rid ist in publizierten klinischen Studien beschrieben. Hauptindikation bei Kindern war Rachitis- und Kariesprophylaxe. In dieser Indikation erwies sich die Kombination als wirksam und gut verträglich. Die angewandte Dosierung lag bei täglich 500 – 1000 I.E. Vi­ta­min D₃ und 0,25 mg Fluo­rid.

Co­le­cal­ci­fe­rol
Co­le­cal­ci­fe­rol (Vi­ta­min D₃) wird unter Einwirkung von UV-Strahlen in der Haut gebildet und in zwei Hy­dro­xylierungsschritten zunächst in der Le­ber (Position 25) und dann im Nierengewebe (Position 1) in seine biologisch aktive Form 1,25-Dihydroxy-Co­le­cal­ci­fe­rol übergeführt. In biologisch aktiver Form stimuliert Vi­ta­min D₃ die in­tes­ti­nale Cal­ciumresorption, den Einbau von Cal­cium in das Osteoid und die Freisetzung von Cal­cium aus dem Knochengewebe. Nach Produktion, physiologischer Regulation und Wirkungsmechanismus ist Vi­ta­min D₃ als Vorstufe ei­nes Steroidhormons anzusehen.

Neben der physiologischen Produktion in der Haut kann Co­le­cal­ci­fe­rol mit der Nahrung oder als Pharmakon zugeführt werden. Da auf letzterem Wege die physiologische Produkthemmung der kutanen Vi­ta­min-D₃-Synthese umgangen wird, sind Intoxikationen möglich.

Vi­ta­min D₃ wird im Fettgewebe gespeichert und hat daher eine lange biologische Halbwertszeit. Nach hohen Vi­ta­min-D₃-Dosen kön­nen die 25-Hy­dro­xy-Vi­ta­min-D₃-Kon­zen­tra­tio­nen im Serum über Monate erhöht sein. Durch Überdosierung hervorgerufene Hyper­kalz­ämien kön­nen so über Wochen andauern.

Na­tri­um­fluo­rid
Durch pro­phy­laktische Zufuhr von Fluo­riden lässt sich das Auftreten der Zahnkaries reduzieren. Der Wirkungsmechanismus des Fluo­rids in der Kariesprophylaxe basiert im Wesentlichen auf drei Prinzipien:
a) Einlagerung des Fluo­ridions in den Apatit des Zahnschmelzes (Bildung von Fluorapatit) und dadurch Erhöhung der Säu­reresistenz des Schmelzes;
b) Hemmwirkung auf den Stoffwechsel säureproduzierender Mikroor­ganismen in den Zahnbelägen;
c) Verbesserung der Remineralisation des Zahnschmelzes.

Fluo­rid ist ein na­tür­li­cher Be­stand­teil des Trinkwassers und der Nahrung. Die tägliche Fluo­ridaufnahme ist jedoch (zumindest in der Bundesrepublik Deutschland) für eine optimale Kariesprophylaxe meist unzureichend; dies liegt vor allem an dem in der Bundesrepublik allgemein nied­rigen Fluo­ridgehalt des Trinkwassers, der nur in örtlichen Ausnahmen die hinsichtlich Kariesprophylaxe optimale Kon­zen­tra­tion von 1 mg/l erreicht.

Da ein Zusatz zum na­tür­li­chen Fluo­ridgehalt des Trinkwassers auf 1 mg/l (Trinkwasser-Fluo­ridierung) in absehbarer Zeit kaum durchführbar ist, kann eine Fluo­ridprophylaxe der Karies derzeit nur individuell erfolgen; eine Möglichkeit hierfür ist die zusätzliche orale Zufuhr von Fluo­riden. Die Wirk­samkeit und Unbedenklichkeit dieser Form der Kariesprophylaxe ist durch zahlreiche Untersuchungen gesichert.
Die Anreicherung der Zähne mit Fluo­rid sollte vor dem Durchbruch der Zähne beginnen und während des gesamten Lebens weitergeführt werden. Vor dem Durchbruch der Zähne wird das Fluo­rid über die Blutbahn den Zahnkeimen zugeführt und ermöglicht eine wirksame präeruptive Fluo­ridierung. Nach dem Durchbruch der Zähne erfolgt der wei­te­re Einbau von Fluo­rid durch direkten Kontakt mit flu­oridhaltigem Speichel.

Fluo­ride werden vom Men­schen nahezu vollständig resorbiert (96 %), wobei die Resorption von der Darreichungsform, Stoffwechselkrankheiten (z. B. Osteoporose) und dem Zeitpunkt der Nahrungsaufnahme abhängt. Die orale Bioverfügbarkeit des Na­tri­um­fluo­rids beträgt bei Zufuhr mit Trinkwasser oder in Ta­blet­tenform 90-100 %. Die Resorption von Fluo­rid wird ferner durch Gegenwart von Katio­nen, mit denen schwerlös­li­che Sal­ze gebildet werden kön­nen, verringert und durch fettreiche Nahrung erhöht. Die Geschwindigkeit der gas­tro­in­tes­ti­na­len Resorption von Na­tri­um­fluo­rid ist hoch. Nach gas­tro­in­tes­ti­naler Resorption erfolgt eine unmit­telbare Verteilung im Blut und den extrazel­lu­lä­ren Körperflüssigkeiten. Eine Speicherung findet in den Hartgeweben statt (Zahnschmelz, Zahndentin, Knorpel, Knochen). In Weichteilen findet offensichtlich keine Akkumulation statt. Fluo­rid ist plazentagängig.

Die Plasmahalbwertszeit beträgt 4 Stunden.

Das Fluo­rid wird im Wesentlichen mit dem Harn (48-61 %) ausgeschieden. Daneben spielt die Ausscheidung mit dem Schweiß eine nicht unerhebliche Rolle - unter bestimmten Witterungsbedingungen kann sie die der renalen Ausscheidungsrate erreichen. 6-10 % der zugeführten Fluo­ridmenge werden über den Faeces ausgeschieden. Ein vernachlässigbar klei­ner Teil der täglichen Fluo­ridaufnahme wird mit der Muttermilch ausgeschieden.

Die Resorptionsquote von Vi­ta­min D₃ liegt bei ca. 80 %. Nichtresorbiertes Vi­ta­min D₃ wird mit dem Faeces ausgeschieden. Der Abfall der Vi­ta­minkon­zentration im Plasma nach i.v.-Gabe erfolgt biphasisch mit ei­ner Halbwertszeit von 20-30 Stunden. Vi­ta­min D₃ und 25-OH-D₃ sind im Plasma an Pro­te­ine ge­bun­den. Bei Vi­ta­min-D₃-Gabe in therapeutischen Dosierungen wird der Gleichgewichtsplasmaspiegel (steady state) nach 4 Monaten erreicht. Hauptspeicher für Vi­ta­min D₃ ist das Fettgewebe und die Le­ber.

Vi­ta­min D₃ wird in Le­bermikrosomen zu dem biologisch nicht aktiven 25-OH-D₃ hydroxyliert. In den Mitochondrien der Niere wird 25-OH-D₃ dann weiter zum biologisch-aktiven 1,25-(OH)₂-D₃ weiter hydroxyliert.

Im Wesentlichen wird Vi­ta­min D₃ mit der Galle ausgeschieden, nur geringe Men­gen werden im Urin gefunden.

a) Akute Toxizität
Untersuchungen zur Kombination liegen nicht vor. Für Na­tri­um­fluo­rid wird die für den Erwachsenen le­tale orale Dosis zwischen 2 und 10 g angegeben. Akute Überdosierung von Co­le­cal­ci­fe­rol führt zu ei­ner Hyper­kalz­ämie.

Zur Symptomatik ei­ner Intoxikation s. Punkt 4.9 „Überdosierung“.

b) Chronische Toxizität
Bei chronischer Gabe von Na­tri­um­fluo­rid mit dem Trinkwasser wurden bei Na­gern Zahnflu­orosen ab 25 ppm (ent­spricht ca. 3 mg/kg KG täglich) und minimale Ver­än­de­run­gen des Knochenumbaus ab 50 ppm be­ob­ach­tet. In weit hö­he­ren Dosierungen traten bei Ratten geringgradig Hyperplasie der Magenschleimhaut und bei Mäusen aku­te Nephrose sowie Läsionen in Le­ber und Myokard auf. Die orale Gabe von 15 mg/kg KG täglich über 6 Monate verursachte bei Schweinen interstitielle Nephritis.

Beim Men­schen kön­nen sich bei chronischer Überdosierung in den ersten Lebensjahren Zahnflu­orose mit Schmelzdefekten am verbleibenden Gebiss und bei erheblicher langfristiger Überdosierung Störungen des Knochenaufbaus entwickeln. Beim Erwachsenen führt chronische Überdosierung zu ei­ner verhärteten und verdichteten Kortikalis des Knochens, u. U. versteifen sich die Gelenke. Die Wirbelsäule kann to­tal ankylosieren (Krankheitsbild der Fluorose).

Chronische Überdosierung von Co­le­cal­ci­fe­rol kann infolge von Hyper­kalz­ämie zu Gefäß- und Organkalzifikationen führen. Die Schwelle für Vi­ta­min-D₃-Intoxikationen liegt zwischen 40 000 und 100 000 I.E. pro Tag über 1 bis 2 Monate bei Personen mit normaler Funktion der Nebenschilddrüsen. Säuglinge und Kleinkinder kön­nen schon auf weitaus geringere Kon­zen­tra­tio­nen empfindlich re­agieren.

c) Mutagenes und tumorerzeugendes Potential
Na­tri­um­fluo­rid wurde ausführlich bezüglich mutagener Wirkungen untersucht. Aus In-vitro-Tests liegen Hinweise auf eine Induktion von Chromosomenmutationen in hohen Kon­zen­tra­tio­nen vor. In-vivo-Tests erbrachten keine relevanten Hinweise auf eine mutagene Wirkung.

Epidemiologische Langzeitstudien sowie tierexperimentelle Studien (an Mäusen und Ratten) zum tumorerzeugenden Potential ergaben in hu­mantherapeutischen Dosierungen keine Hinweise auf tumorerzeugende Eigenschaften von Na­tri­um­fluo­rid.

Nach extrem hohen Dosierungen trat ausschließlich bei männlichen Ratten eine leichte, aber nicht signifikant erhöhte Inzidenz für Osteosarkome auf.

d) Repro­duktionstoxizität
Studien zur Repro­duktionstoxizität mit der fixen Kombination von Na­tri­um­fluo­rid und Co­le­cal­ci­fe­rol liegen nicht vor.

Untersuchungen an Ratten und Mäusen haben Hinweise auf em­bryo- und fetotoxische Wirkungen (Wachstumsstörungen, Letalität) von Na­tri­um­fluo­rid ergeben. Bei Mäusefeten wurden Zahnschäden und Kie­fermissbildungen be­ob­ach­tet. Die Fertilität weiblicher Mäuse war bei ei­ner Ver­ab­rei­chung von 100 ppm im Trinkwasser beeinträchtigt. Fertilitätsstudien an Ratten und Ka­nin­chen mit Dosen ab 5 bzw. 20 mg/kg KG täglich gaben Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Spermatogenese und Fortpflanzungsrate.

Überdosierungen von Co­le­cal­ci­fe­rol während der Trächtigkeit haben bei Ratten, Mäusen und Ka­nin­chen Fehlbildungen ausgelöst (Skelettdefekte, Mikrozephalie, Herzmissbildungen). Beim Men­schen sind hohe Dosen während der Schwangerschaft mit dem Auftreten ei­nes Aortenstenosen-Syn­droms und idiopathischer Hyper­kalz­ämie bei Neugeborenen in Verbindung gebracht worden. Dabei wurden Anomalien des Gesichts, körperliche und geistige Retardierung, Strabismus, Zahnschmelzdefekte, Kraniosynostosis, supervalvuläre Aortenstenose, Pulmonalstenose, Inguinalhernie, Kryptorchismus bei männlichen und verfrühte Entwicklung sekundärer Geschlechtsmerkmale bei weib­li­chen Nachkommen be­ob­ach­tet. Es liegen jedoch auch mehrere Fallberichte mit Ver­ab­rei­chung sehr hoher Dosen bei Hyperpa­ra­thy­reoidismus der Mutter vor, wo normale Kinder geboren wurden.

Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Cros­po­vi­don
Ge­la­ti­ne
Sac­cha­ro­se
Ma­gne­si­um­stea­rat [Ph.Eur.]
Mais­stär­ke
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid
Sac­cha­rin-Na­tri­um 2 H₂O
Va­nil­lin
Soja­öl
all-rac-a-To­co­pherol
Si­li­ci­um­di­oxid

Nicht zutreffend.

30 Monate

Nicht über 25 °C lagern.

Blisterstreifen
30 Ta­blet­ten, 90 Ta­blet­ten
Fürsorgepackung für Klinikbedarf und klinikversorgende Apotheken:
Packung zu 900 Ta­blet­ten (Schachtel mit 30 Blisterstreifen zu 30 Ta­blet­ten und 30 Beipackzettel).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht zutreffend