Bellissima® 21+7

Hormonelle Kon­tra­zep­ti­on

Bei der Entscheidung, Bel­lissima 21+7 zu verschreiben, sollten die aktuellen, individuellen Risikofak­toren der einzelnen Frauen, insbesondere im Hinblick auf venöse Thromboembolien (VTE), berücksichtigt werden. Auch sollte das Risiko für eine VTE bei Anwendung von Bel­lissima 21+7 mit dem anderer kombinierter hor­mo­na­ler Kon­tra­zep­ti­va (KHK) verglichen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Dosierung der Film­ta­blet­ten
Es muss jeden Tag zur selben Zeit eine Film­ta­blet­te/Placebotablette (vorzugsweise am Abend) an 28 aufeinander folgenden Tagen eingenommen werden. Eine menstruationsähnliche Entzugsblutung setzt üblicherweise 2-4 Tage nach Einnahmebeginn der Placebotabletten ein. Ohne Pause wird die Einnahme aus dem nächsten Blisterstreifen Bel­lissima 21+7 fortgesetzt, und zwar unabhängig davon, ob die Blutung schon beendet ist oder noch andauert.

Sie beginnen die Einnahme mit der Film­ta­blet­te, die mit Start gekennzeichnet ist. Diese sollte aus dem Blisterstreifen gedrückt werden, eingenommen und unzerkaut, gegebenenfalls zusammen mit et­was Flüs­sig­keit, geschluckt werden. Die Film­ta­blet­ten/Placebotabletten werden täglich in Pfeilrichtung entnommen.

Einnahmebeginn der Film­ta­blet­ten
Keine vorherige Einnahme ei­nes hor­mo­na­len Kon­tra­zeptivums (während des letzten Mens­tru­a­tions­zy­klus)
Die erste Film­ta­blet­te sollte am ersten Tag der nächsten Monatsblutung (Mens­tru­a­tion)eingenommen werden. Wenn die erste Film­ta­blet­te am ersten Zyklustag eingenommen wird, beginnt der Emp­fäng­nis­schutz mit dem ersten Einnahmetag.

Die erste Film­ta­blet­te kann auch am 2. – 5. Tag des Mens­tru­a­tions­zy­klus eingenommen werden, unabhängig davon, ob die Blutung aufgehört hat oder nicht. In diesem Fall müssen während der ersten 7 Einnahmetage zusätzliche mechanische Maßnahmen zur Empfängnisverhütung ergriffen werden. Wenn die Mens­tru­a­tion mehr als 5 Tage vorher eingesetzt hat, sollte die Frau angewiesen werden, ihre nächste Mens­tru­a­tion abzuwarten, bevor sie mit der Einnahme von Bel­lissima 21+7 beginnt.

Umstellung von ei­nem anderen hor­mo­na­len Kon­tra­zeptivum auf Bel­lissima 21+7

Umstellung von ei­nem anderen kombinierten oralen Kon­tra­zeptivum:

Mit der Einnahme von Bel­lissima 21+7 sollte am Tag nach der gewohnten Einnahmepause beziehungsweise am Tag nach Einnahme der Placebotabletten des vorherigen kombinierten oralen Kon­tra­zeptivums begonnen werden.

Umstellung von ei­nem Gestagenmonopräparat (,,POP‘‘ , progesteron only pill):
Die erste Bel­lissima 21+7 Film­ta­blet­te sollte am Tag nach Absetzen des Gestagenmonopräparats eingenommen werden. Während der ersten 7 Tage müssen zusätzliche mechanische Maßnahmen zur Empfängnisverhütung ergriffen werden.

Umstellung von ei­ner kontrazeptiven Hormoninjektion oder ei­nem Implantat:
Mit der Einnahme von Bel­lissima 21+7 kann am Tag der Entfernung des Implantats oder dem Tag der ursprünglich geplanten In­jektion begonnen werden. Während der ersten 7 Tage müssen zusätzliche mechanische Maßnahmen zur Empfängnisverhütung ergriffen werden.

Nach ei­ner Fehlgeburt oder ei­nem Schwangerschaftsabbruch im 1. Trimenon

Nach ei­ner Fehlgeburt oder ei­nem Schwangerschaftsabbruch kann sofort mit der Einnahme von Bel­lissima 21+7 begonnen werden. In diesem Fall sind keine wei­te­ren empfängnisverhütenden Maßnahmen erforderlich.

Nach der Entbindung oder ei­nem Abort im 2. Trimenon

Nach der Entbindung kön­nen Frauen, die nicht stillen, 21 – 28 Tage post partum mit der Einnahme beginnen, wobei in diesem Fall keine zusätzlichen empfängnisverhütenden Maßnahmen erforderlich sind. Wenn die Einnahme mehr als 28 Tage nach der Entbindung beginnt, sind während der ersten 7 Tage zusätzliche empfängnisverhütende Maßnahmen erforderlich. Falls die Frau bereits Geschlechtsverkehr hatte, muss eine Schwangerschaft vor dem Einnahmebeginn ausgeschlossen werden oder die Frau muss mit der Einnahme bis zum Beginn ihrer nächsten Mens­tru­a­tionsblutung warten.

Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

Bel­lissima 21+7 sollte von stillenden Frauen nicht eingenommen werden.

Nach Absetzen von Bel­lissima 21+7

Nachdem Bel­lissima 21+7 abgesetzt worden ist, kann der erste Zyklus um ungefähr eine Woche verlängert sein.

Unregelmäßige Ta­blet­teneinnahme
Die folgenden Hinweise beziehen sich nur auf vergessene wirkstoffhaltige Film­ta­blet­ten.
Wenn eine Film­ta­blet­te vergessen wurde, die Einnahme jedoch innerhalb von 12 Stunden nachgeholt wurde, sind keine wei­te­ren empfängnisverhütenden Maßnahmen erforderlich. Die Einnahme sollte normal fortgesetzt werden.

Wenn die Einnahmezeit der gelben Film­ta­blet­te um mehr als 12 Stunden überschritten wurde, kann die kontrazeptive Sicherheit vermindert sein.
Für das Vorgehen bei vergessener Ta­blet­teneinnahme gelten die folgenden zwei Grundregeln:

1. Die Ta­blet­teneinnahme darf nie länger als 7 Tage unterbrochen werden

2. Eine regelmäßige Einnahme der Ta­blet­ten über mindestens 7 Tage ist erforderlich, um wirkungsvoll die Hypothalamus-Hypophysen-Ovar-Achse zu unterdrücken

Die letzte vergessene Film­ta­blet­te sollte umgehend eingenommen werden, auch wenn dadurch zwei Ta­blet­ten zur selben Zeit eingenommen werden. Die wei­te­ren Film­ta­blet­ten sollten wie gewohnt eingenommen werden. Zusätzlich sind wei­te­re mechanische Maßnahmen zur Empfängnisverhütung, z.B. Kondome, für die nächsten 7 Tage anzuwenden.
Wenn in der ersten Woche des Zyklus eine Ta­blet­teneinnahme vergessen wurde und in den 7 Tagen vor der vergessenen Ta­blet­teneinnahme (auch während der Einnahme der Placebotabletten) Geschlechtsverkehr stattgefunden hat, sollte die Möglichkeit ei­ner Schwangerschaft in Betracht gezogen werden.
Das Risiko ei­ner Schwangerschaft ist umso höher, je mehr Ta­blet­ten vergessen wurden und je näher dies zeitlich am regulären einnahmefreien Intervall liegt.

Wenn während dieser 7 Tage die gelben Film­ta­blet­ten zu Ende gehen, muss direkt mit der Einnahme der ersten gelben Film­ta­blet­te des nächsten Blisterstreifens Bel­lissima 21+7 begonnen werden, d. h. die wei­ßen Placebotabletten der letzten Reihe müssen verworfen werden („7-Tage-Regel‘‘). Dabei wird es wahrscheinlich nicht zur üblichen Entzugsblutung bis zum Aufbrauchen der zweiten Zykluspackung kommen, es kön­nen aber ge­häuft Durchbruch- oder Schmierblutungen während der Ta­blet­teneinnahme auftreten. Falls die Entzugsblutung nach Einnahme der gelben Film­ta­blet­ten der zweiten Zykluspackung ausbleibt, sollte ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden.

Die vergessene Einnahme von Placebotabletten kann vernachlässigt werden. Die vergessenen Placebotabletten sollten verworfen werden, um eine versehentliche Verlängerung der 7-tägigen Placebotablettenphase zu vermeiden.

Erbrechen oder Durchfall
Wenn es innerhalb von 3 bis 4 Stunden nach Einnahme ei­ner gelben Film­ta­blet­te zu Erbrechen oder zu schwerem Durchfall kommt, ist die Resorption möglicherweise unvollständig und eine zuverlässige Empfängnisverhütung nicht mehr gewährleistet. In solchen Fällen ist gemäß den Anleitungen unter ,,Unregelmäßige Ta­blet­teneinnahme‘‘ (siehe oben) zu verfahren. Bel­lissima 21+7 sollte weiter eingenommen werden.

Ver­schieben der Entzugsblutung
Um die Entzugsblutung hinauszuschieben, sollte die Frau direkt ohne Einnahme der Placebotabletten mit der Einnahme aus dem nächsten Blisterstreifen Bel­lissima 21+7 fortfahren. Die Einnahme kann so lange fortgesetzt werden wie gewünscht, maximal bis die zweite Packung Bel­lissima 21+7 aufgebraucht ist. Während der Einnahme aus der zweiten Packung kann es bei der Frau zu Durchbruch- oder Schmierblutungen kommen. Nach der darauf folgenden regulären 7-tägigen Einnahme der Placebotabletten kann die Einnahme wie üblich fortgesetzt werden.
Zur Ver­schiebung der Entzugsblutung auf einen anderen Wochentag als nach dem bisherigen Einnahmeschema der Frau üblich, kann ihr geraten werden, die bevorstehende Einnahme der Placebotabletten um die gewünschte Anzahl von Tagen zu verkürzen. Je kürzer die Einnahme der Placebotabletten, desto höher ist die Wahrscheinlichkeit ei­ner ausbleibenden Entzugsblutung sowie das Auftreten von Durchbruch- und Schmierblutungen während der Einnahme aus dem folgenden Blisterstreifen (wie beim Hinausschieben der Entzugsblutung).

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe (Ethinyl­es­tra­diol, Chlor­ma­di­non­ace­tat) oder einen der sonstigen Be­stand­tei­le.

Kombinierte orale Kon­tra­zep­ti­va (KOK) dürfen bei Vorliegen ei­ner der folgenden Er­krankungen nicht an­ge­wendet werden. Die Be­handlung mit Bel­lissima 21+7 muss unverzüglich beendet werden, wenn ei­ner dieser Umstände während der Anwendung auftritt:

• Vorliegen ei­ner oder Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE)

  • Venöse Thromboembolie – be­ste­hende VTE (auch unter Therapie mit Antikoagulanzien) oder VTE in der Vorgeschichte (z. B. tiefe Ve­nen­throm­bo­se [TVT] oder Lungenembolie [LE])

  • Bekannte erbliche oder erworbene Prä­dis­po­sition für eine venöse Thromboembolie, wie z. B. APC‑Resistenz (einschließlich Faktor‑V‑Leiden), Anti­throm­bin‑III‑Mangel, Pro­te­in‑C‑Mangel oder Pro­te­in‑S‑Mangel

  • Größere Operationen mit längerer Immobilisierung (siehe Abschnitt 4.4)

  • Hohes Risiko für eine venöse Thromboembolie aufgrund mehre­rer Risikofak­toren (siehe Abschnitt 4.4)

• Vorliegen ei­ner oder Risiko für eine ar­te­ri­elle Thromboembolie (ATE)

  • Arterielle Thromboembolie – be­ste­hende ATE, ATE in der Vorgeschichte (z. B. Myo­kard­infarkt) oder Er­krankung im Pro­dromal­sta­dium (z. B. Angina pectoris)

  • Zerebrovaskuläre Er­krankung – be­ste­hen­der Schlaganfall, Schlaganfall oder prodromale Er­krankung (z. B. transitorische ischämische Attacke [TIA]) in der Vorgeschichte

  • Bekannte erbliche oder erworbene Prä­dis­po­sition für eine ar­te­ri­elle Thromboembolie, wie z. B. Hyper­homo­cys­te­in­ämie und Anti­phos­pho­li­pid-Antikörper (Anticardiolipin‑Antikörper, Lu­pus­anti­ko­agu­lans)

  • Mi­grä­ne mit fokalen neurologischen Symptomen in der Vorgeschichte

  • Hohes Risiko für eine ar­te­ri­elle Thromboembolie aufgrund mehre­rer Risikofak­toren (siehe Abschnitt 4.4) oder ei­nes schwerwiegenden Risikofak­tors wie:

    • Diabetes mellitus mit Gefäßschädigung

    • Schwere Hypertonie

    • Schwere Dys­lipo­pro­tein­ämie

• entgleister Diabetes mellitus

• He­pa­ti­tis, Ikterus, Le­ber­funk­tions­stö­run­gen, solange sich die Le­ber­funk­tions­wer­te nicht nor­ma­li­siert haben

• ge­ne­ra­li­sier­ter Pruritus und Cholestase insbesondere während ei­ner vorangegangenen Schwangerschaft oder Es­tro­gen­the­ra­pie

• Dubin-Johnson Syn­drom, Rotor-Syn­drom, Störungen der Gallesekretion

• vorangegangene oder be­ste­hende Le­bertumoren

• starke Ober­bauch­schmerzen, Le­bervergrößerung oder Symptome für intraabdominale Blutungen (siehe Abschnitt 4.8)

• erstes oder erneutes Auftreten von Porphyrie (alle 3 Formen, insbesondere die erworbene Porphyrie)

• be­ste­hende oder vorausgegangene hormonempfindliche bösartige Tumoren, z. B. Brust- oder Gebärmuttertumoren

• schwere Fett­stoff­wech­sel­störungen

• be­ste­hende oder vorausgegangene Pan­krea­ti­tis, falls diese mit schwerer Hy­per­tri­gly­ce­rid­ämie assoziiert ist

• erstmaliges Auftreten migräneartiger oder ge­häuf­tes Auftreten ungewohnt starker Kopf­schmerzen

• aku­te sensorische Ausfälle, z. B. Seh- oder Hör­stö­rung­en

• mo­to­ri­sche Störungen (insbesondere Paresen)

• Zunahme epileptischer Anfälle

• schwere De­pressionen

• Otosklerose mit Verschlechterung in vorangegangenen Schwangerschaften

• ungeklärte Amenorrhoe

• Endometri­umhyperplasie

• ungeklärte Genitalblutungen

• Meningeom oder Meningeom in der Anamnese.

Das Vorliegen ei­nes schwerwiegenden Risikofak­tors oder mehre­rer Risikofak­toren für venöse oder ar­te­ri­elle Gefäßerkrankungen kann eine Kon­tra­in­di­kation darstellen (siehe Abschnitt 4.4).

Bel­lissima 21+7 ist kon­tra­in­di­ziert für die gleichzeitige Anwendung mit Arzneimit­teln, die Om­bi­tas­vir/Pa­ri­ta­pre­vir/Ri­to­na­vir und Da­sa­bu­vir enthalten, mit Arzneimit­teln, die Glecaprevir/Pibrentasvir oder So­fos­bu­vir/Velpatasvir/Voxilaprevir enthalten (siehe Abschnitt 4.5).

Warnhinweise

Die Eignung von Bel­lissima 21+7 sollte mit der Frau besprochen werden, falls eine der im Folgenden aufgeführten Er­krankungen oder Risikofak­toren vorliegt.

Bei ei­ner Verschlechterung oder dem ersten Auftreten ei­ner dieser Er­krankungen oder Risikofak­toren ist der Anwenderin anzuraten, sich an Ihren Arzt zu wenden, um zu entscheiden, ob die Anwendung von Bel­lissima 21+7 beendet werden sollte.

Die Einnahme von KOK ist mit ei­nem erhöhten Risiko für verschiedene schwerwiegende Er­krankungen wie Herzinfarkt, Thromboembolie, Schlaganfall oder Le­berneoplasie verbunden. Das Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko ist bei Vorliegen anderer Risikofak­toren wie erhöhtem Blutdruck, Hyper­lipid­ämie, Übergewicht und Diabetes deutlich erhöht.

Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE)

Die Anwendung jedes kombinierten hor­mo­na­len Kon­tra­zeptivums (KHK) erhöht das Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE) im Vergleich zur Nichtanwendung. Arzneimit­tel, die Le­vo­nor­ges­trel, Norgestimat oder Nor­ethi­ste­ron enthalten, sind mit dem geringsten Risiko für eine VTE verbunden. Andere KHK wie Bel­lissima 21+7, die Chlormadinon/Ethinyl­es­tra­diol enthalten, kön­nen ein bis zu 1,25‑fach erhöhtes Risiko im Vergleich zu Le­vo­nor­ges­trel aufweisen. Die Entscheidung, ein Arzneimit­tel anzuwenden, das nicht zu denen mit dem geringsten VTE Risiko gehört, sollte nur nach ei­nem Gespräch mit der Frau getroffen werden, bei dem sicherzustellen ist, dass sie Folgendes versteht: das Risiko für eine VTE bei Anwendung von Bel­lissima 21+7, wie ihre vorliegenden individuellen Risikofak­toren dieses Risiko beeinflussen, und dass ihr Risiko für VTE in ihrem allerersten Anwendungsjahr am höchsten ist. Es gibt zudem Hinweise, dass das Risiko erhöht ist, wenn die Anwendung ei­nes KHK nach ei­ner Unterbrechung von 4 oder mehr Wochen wieder aufgenommen wird.

Ungefähr 2 von 10.000 Frauen, die kein KHK anwenden und nicht schwanger sind, erleiden im Verlauf ei­nes Jahres eine VTE. Bei ei­ner einzelnen Frau kann das Risiko jedoch in Abhängigkeit von ihren zugrunde liegenden Risikofak­toren bedeutend höher sein (siehe unten). Epidemiologische Studien mit Frauen, die nied­rig dosierte (< 50 µg Ethinyl­es­tra­diol) kombinierte orale Kon­tra­zep­ti­va anwenden, ergaben, dass im Verlauf ei­nes Jahres bei ca. 6 bis 12 von 10.000 Frauen eine VTE auftritt.
Es wird geschätzt, dass im Verlauf ei­nes Jahres 6 bis 9 von 10.000 Frauen, die ein chlormadinonhaltiges KHK anwenden, eine VTE erleiden; im Vergleich hierzu kommt es pro Jahr bei ungefähr 6 Mittelwert der Spannweite 5-7 pro 10.000 Frauenjahre, auf der Grundlage ei­nes relativen Risikos für Le­vo­nor­ges­trel-haltige KHK versus Nichtanwendung von ungefähr 2,3 bis 3,6 von 10.000 Frauen, die ein levonorgestrelhaltiges KHK anwenden, zu ei­ner VTE.
Anzahl der VTE-Er­eignissen pro 10.000 Frauen in ei­nem Jahr:

Äußerst selten wurde bei Anwenderinnen von KHK über eine Thrombose in anderen Blutgefäßen berichtet, wie z. B. in Venen und Arterien von Le­ber, Mesenterium, Nieren oder Retina.

Risikofak­toren für VTE
Das Risiko für venöse thromboembolische Kom­plikationen bei Anwenderinnen von KHK kann deutlich ansteigen, wenn bei der Anwenderin zusätzliche Risikofak­toren be­stehen, insbesondere wenn mehrere Risikofak­toren vorliegen (siehe Tabelle).
Bel­lissima 21+7 ist kon­tra­in­di­ziert, wenn bei ei­ner Frau mehrere Risikofak­toren gleichzeitig be­stehen, die sie insgesamt ei­nem hohen Risiko für eine Ve­nen­throm­bo­se aussetzen (siehe Abschnitt 4.3). Weist eine Frau mehr als einen Risikofak­tor auf, ist es möglich, dass der Anstieg des Risikos das Risiko der Summe der einzelnen Faktoren übersteigt– in diesem Fall muss ihr Gesamtrisiko für eine VTE in Betracht gezogen werden. Wenn das Nutzen/Risiko‑Verhältnis als ungünstig erachtet wird, darf ein KHK nicht verschrieben werden (siehe Abschnitt 4.3).
Tabelle: Risikofak­toren für VTE

Es be­steht kein Konsens über die mögliche Rolle von Varizen und oberflächlicher Throm­bo­phle­bi­tis bezüglich des Beginns oder Fortschreitens ei­ner Ve­nen­throm­bo­se.
Das erhöhte Risiko ei­ner Thromboembolie in der Schwangerschaft und insbesondere während der 6‑wöchigen Dauer des Wochenbetts muss berücksichtigt werden (Informationen zur „Schwangerschaft und Stillzeit“ siehe Abschnitt 4.6).

Symptome ei­ner VTE (tiefe Bein­ve­nen­throm­bo­se und Lungenembolie)
Beim Auftreten von Symptomen ist den Anwenderinnen anzuraten, unverzüglich ärztliche Hil­fe in Anspruch zu nehmen und das me­di­zinische Fachpersonal darüber zu informieren, dass sie ein KHK anwenden. Bei ei­ner tiefen Bein­ve­nen­throm­bo­se (TVT) kön­nen folgende Symptome auftreten:
– unilaterale Schwellung des Beins und/oder Fußes oder entlang ei­ner Beinvene;
– Schmerz oder Druckschmerz im Bein, der möglicherweise nur beim Stehen oder Gehen bemerkt wird,
– Erwärmung des betroffenen Beins; gerötete oder entfärbte Haut am Bein.
Bei ei­ner Lungenembolie (LE) kön­nen folgende Symptome auftreten:
– plötzliches Auftreten unerklärlicher Kurzatmigkeit oder schnellen Atmens;
– plötzlich auftretender Husten möglicherweise in Verbindung mit Hämoptyse;
– ste­chen­der Brustschmerz;
– starke Be­nom­men­heit oder Schwindelgefühl;
– schneller oder unregelmä­ßi­ger Herzschlag.
Einige dieser Symptome (z. B. „Kurzatmigkeit“, „Husten“) sind unspezifisch und kön­nen als häufiger vorkommende und weni­ger schwerwiegende Er­eignisse fehlinterpretiert werden (z. B. als Atem­wegs­in­fektionen).
Andere Anzeichen für einen Gefäßverschluss kön­nen plötzlicher Schmerz sowie Schwellung und leicht bläuliche Verfärbung ei­ner Ex­tre­mi­tät sein.
Tritt der Gefäßverschluss im Auge auf, kön­nen die Symptome von ei­nem schmerzlosen verschwommenen Sehen bis zu ei­nem Verlust des Sehvermögens reichen. In manchen Fällen tritt der Verlust des Sehvermögens sehr plötzlich auf.

Risiko für eine ar­te­ri­elle Thromboembolie (ATE)
Epidemiologische Studien haben die Anwendung von KHK mit ei­nem erhöhten Risiko für ar­te­ri­elle Thromboembolie (Myo­kard­infarkt) oder apoplektischen Insult (z. B. transitorische ischämische Attacke, Schlaganfall) in Verbindung gebracht. Arterielle thromboembolische Er­eignisse kön­nen tödlich verlaufen.
Risikofak­toren für ATE
Das Risiko für ar­te­ri­elle thromboembolische Kom­plikationen oder einen apoplektischen Insult bei Anwenderinnen von KHK erhöht sich bei Frauen, die Risikofak­toren aufweisen (siehe Tabelle). Bel­lissima 21+7 ist kon­tra­in­di­ziert bei Frauen, die einen schwerwiegenden oder mehrere Risikofak­toren für eine ATE haben, die sie ei­nem hohen Risiko für eine Arterienthrombose aussetzen (siehe Abschnitt 4.3). Weist eine Frau mehr als einen Risikofak­tor auf, ist es möglich, dass der Anstieg des Risikos das Risiko der Summe der einzelnen Faktoren übersteigt – in diesem Fall muss ihr Gesamtrisiko betrachtet werden. Bei Vorliegen ei­nes ungünstigen Nutzen/Risiko‑Verhältnis darf ein KHK nicht verschrieben werden (siehe Abschnitt 4.3).

Tabelle: Risikofak­toren für ATE

Bei Abwägung des Risiko/Nutzen-Profils sollte beachtet werden, dass eine adäquate Be­handlung der aufgeführten Er­krankungen zu ei­ner Reduktion des Thrombose-Risikos führen kann.

Symptome ei­ner ATE
Beim Auftreten von Symptomen ist den Frauen anzuraten, unverzüglich ärztliche Hil­fe in Anspruch zu nehmen und das me­di­zinische Fachpersonal darüber zu informieren, dass sie ein KHK anwenden.
Bei ei­nem apoplektischen Insult kön­nen folgende Symptome auftreten:
– plötzliches Taubheitsgefühl oder Schwäche in Gesicht, Arm oder Bein, besonders auf ei­ner Köperseite;
– plötzliche Gehschwierigkeiten, Schwindelgefühl, Gleichgewichtsverlust oder Ko­or­di­na­tions­stö­run­gen;
– plötzliche Verwirrtheit, Sprech- oder Verständnisschwierigkeiten;
– plötzliche Seh­stö­run­gen in ei­nem oder beiden Augen;
– plötzliche, schwere oder länger anhaltende Kopf­schmerzen unbekannter Ursache;
– Verlust des Be­wusst­seins oder Ohnmacht mit oder ohne Krampfanfall.
Vorübergehende Symptome deuten auf eine transitorische ischämische Attacke (TIA) hin.
Bei ei­nem Myo­kard­infarkt (MI) kön­nen folgende Symptome auftreten:
– Schmerz, Unbehagen, Druck, Schweregefühl, Enge- oder Völlegefühl in Brust, Arm oder unterhalb des Ster­nums;
– in den Rücken, Kie­fer, Hals, Arm, Magen ausstrahlende Beschwerden;
– Völlegefühl, Indigestion oder Erstickungsgefühl;
– Schwitzen, Übelkeit, Erbrechen oder Schwindelgefühl;
– extreme Schwäche, Angst oder Kurzatmigkeit;
– schnelle oder unregelmäßige Herzschläge.

Krebs
In einigen epidemiologischen Studien wurde ein erhöhtes Risiko für ein Zervixkarzinom bei Langzeit-Anwenderinnen von KOK, die mit hu­manem Papillomavirus (HPV) infiziert sind, berichtet. Es be­steht allerdings eine Kontroverse darüber, in welchem Ausmaß dieses Ergebnis durch Störfak­toren (z.B. Unterschiede in der Anzahl an Sexualpartnern oder in der Anwendung von mechanischen Verhütungsmethoden) beeinflusst wird (siehe auch ,,Me­di­zi­ni­sche Untersuchung‘‘).

Eine Metaanalyse von 54 epidemiologischen Studien hat ein geringfügig erhöhtes Brustkrebsrisiko (RR = 1,24) bei Frauen ergeben, die derzeitig KOK anwenden. Das erhöhte Risiko geht innerhalb von 10 Jahren nach dem Absetzen von KOK allmählich wieder zurück. Da Brustkrebs bei Frauen unter 40 Jahren selten auftritt, ist die Anzahl zusätzlicher Brustkrebserkrankungen bei derzeitigen oder früheren Anwenderinnen von KOK, gering im Vergleich zum Gesamtrisiko, an Brustkrebs zu erkranken.

In seltenen Fällen wurden unter der Einnahme oraler Kon­tra­zep­ti­va gutartige und in noch selteneren Fällen bösartige Le­bertumoren gemeldet. In Einzelfällen führten diese Tumore zu le­bens­be­droh­li­ch­en in­tra­ab­do­mi­nel­len Blutungen. Bei Auftreten starker, nicht spontan reversibler Schmerzen im Oberbauch, Le­bervergrößerung oder Zeichen in­tra­ab­do­mi­nel­ler Blutungen muss daher ein Le­bertumor in Betracht gezogen werden und Bel­lissima 21+7 abgesetzt werden.

Meningeome:
In Verbindung mit der Anwendung von Chlor­ma­di­non­ace­tat wurde über das Auftreten von Meningeomen (einzeln und multipel), insbesondere bei hohen Dosen und längerer Anwendung (mehrere Jahre), berichtet. Anwenderinnen sollten gemäß klinischer Praxis auf Anzeichen und Symptome von Meningeomen überwacht werden. Wenn bei ei­ner Patientin ein Meningeom diagnostiziert wird, muss als Vorsichtsmaßnahme jede Be­handlung mit Chlor­ma­di­non­ace­tat-haltigen Arzneimit­teln abgebrochen werden.
Einige Belege deuten darauf hin, dass das Risiko für ein Meningeom nach Beendigung der Be­handlung mit Chlor­ma­di­non­ace­tat sinken könnte.

Andere Er­krankungen
Ein geringfügiger Anstieg des Blutdrucks zeigte sich bei vielen Frauen unter der Einnahme kombinierter oraler Kon­tra­zep­ti­va, allerdings ist ein klinisch signifikanter Anstieg selten. Der Zusammenhang zwischen der Einnahme kombinierter oraler Kon­tra­zep­ti­va und ei­nem klinisch manifesten Hypertonus wurde bisher nicht bestätigt. Wenn unter der Einnahme der Blutdruck klinisch signifikant ansteigt, sollte Bel­lissima 21+7 nicht mehr eingenommen und der Hypertonus behandelt werden. Die Einnahme von Bel­lissima 21+7 kann fortgesetzt werden, sobald sich unter der antihypertensiven Therapie normotensive Blutdruckwerte zeigen.

Bei Frauen mit Schwangerschaftsherpes in der Vorgeschichte kann es zu erneutem Auftreten unter KOK kommen.

Bei Frauen mit Hy­per­tri­gly­ce­rid­ämie in der eigenen oder Familienanamnese ist bei der Anwendung von KOK das Risiko für eine Pan­krea­ti­tis erhöht. Akute oder chronische Le­ber­funk­tions­stö­run­gen machen eine Unterbrechung der Einnahme des KOK erforderlich, bis die Marker für die Le­berfunktion wieder im Normalbereich liegen. Auch ein Rezidiv ei­nes in ei­ner vo­raus­ge­gan­ge­nen Schwangerschaft oder während ei­ner früheren Anwendung von Geschlechtshormonen aufgetretenen cholestatischen Ikterus macht das Absetzen von KOK erforderlich.

KOK kön­nen die periphere In­su­lin-Resistenz oder die Glu­co­se-Toleranz beeinflussen. Daher sollten Diabetikerinnen während der Einnahme kombinierter oraler Kon­tra­zep­ti­va sorgfältig überwacht werden.

Gelegentlich kann es zu ei­nem Chloasma kommen, insbesondere wenn in der Vorgeschichte Chloasma gravidarum bekannt ist. Frauen, die zu Chloasma neigen, sollten sich daher unter der Einnahme kombinierter oraler Kon­tra­zep­ti­va nicht direktem Sonnenlicht oder ultraviolettem Licht aussetzen.

De­pressive Verstimmung und De­pression stellen bei der Anwendung hormoneller Kon­tra­zep­ti­va allgemein bekannte Nebenwirkungen dar (siehe Abschnitt 4.8). Depres-sionen kön­nen schwerwiegend sein und sind ein allgemein bekannter Risikofak­tor für suizidales Verhalten und Suizid. Frauen sollte geraten werden, sich im Falle von Stimmungsschwankungen und depressiven Symptomen - auch wenn diese kurz nach Einleitung der Be­handlung auftreten - mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen.

Vorsichtsmaßnahmen
Bestimmte Krankheiten/Zustände kön­nen durch die Einnahme von Es­tro­gen oder Es­tro­gen/Gestagenkombinationen negativ beeinflusst werden. Bei Vorliegen fol­gen­der Umstände ist eine besondere ärztliche Überwachung erforderlich:

• Epilepsie

• Multiple Sklerose

• Tetanie

• Mi­grä­ne (siehe auch Abschnitt 4.3)

• Asthma

• Herz- oder Niereninsuffizienz

• Chorea mi­nor

• Diabetes mellitus (siehe auch Abschnitt 4.3)

• Le­bererkrankungen (siehe auch Abschnitt 4.3)

• Fett­stoff­wech­sel­störungen (siehe auch Abschnitt 4.3)

• Autoimmunerkrankungen (einschließlich des systemischen Lupus erythematodes)

• Adipositas

• hoher Blutdruck (siehe auch Abschnitt 4.3)

• Endo­me­tri­ose

• Varikosis

• Venenentzündungen (siehe auch Abschnitt 4.3)

• Blut­ge­rin­nungs­stö­run­gen (siehe auch Abschnitt 4.3)

• Mastopathie

• Gebärmuttermyome

• Herpes gestationis

• De­pressionen (siehe auch Abschnitt 4.3)

• chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa; siehe auch Abschnitt 4.8).

Exogen verabreichte Es­tro­gene kön­nen Symptome ei­nes hereditären und erworbenen Angio­ödems auslösen oder verschlimmern.

Ärztliche Untersuchung/Beratung
Vor der Einleitung oder Wiederaufnahme der Be­handlung mit Bel­lissima 21+7 muss eine vollständige Anamnese (inklusive Familienanamnese) erhoben und eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Der Blutdruck sollte ge­mes­sen und eine körperliche Untersuchung durchgeführt werden, die sich an den Ge­gen­anzeigen (siehe Abschnitt 4.3) und Warnhinweisen (siehe Abschnitt 4.4) orientiert. Es ist wichtig, die Frau auf die Informationen zu venösen und ar­te­ri­ellen Thrombosen hinzuweisen, einschließlich des Risikos von Bel­lissima 21+7 im Vergleich zu anderen KHK, die Symptome ei­ner VTE und ATE, die bekannten Risikofak­toren und darauf, was im Falle ei­ner vermuteten Thrombose zu tun ist.

Die Anwenderin ist zudem anzuweisen, die Pa­ckungs­bei­lage sorgfältig zu lesen und die darin gegebenen Ratschläge zu befolgen. Die Häufigkeit und Art der Untersuchungen sollte den gängigen Untersuchungsleitlinien ent­sprechen und individuell auf die Frau abgestimmt werden.

Die Anwenderinnen sind darüber aufzuklären, dass hor­mo­na­le Kon­tra­zep­ti­va nicht vor HIV Infektionen (AIDS) und anderen sexuell übertragbaren Krankheiten schützen.

Verminderte Wirk­samkeit
Die vergessene Einnahme ei­ner Ta­blet­te (siehe ,,Unregelmäßige Ta­blet­teneinnahme‘‘), Erbrechen oder Darmbeschwerden einschließlich Durchfall, die gleichzeitige langfristige Einnahme von bestimmten Arzneimit­teln (siehe Abschnitt 4.5) oder in sehr seltenen Fällen Stoff­wech­sel­stö­run­gen kön­nen die Wirk­samkeit der Empfängnisverhütung beeinflussen.

Beeinflussung der Zy­klus­sta­bi­li­tät
Zwischenblutungen und Schmierblutungen
Alle oralen Kon­tra­zep­ti­va kön­nen irreguläre vaginale Blutungen (Durchbruchblutung/ Schmierblutung) insbesondere in den ersten Einnahmezyklen hervorrufen. Aus diesem Grund ist eine me­di­zinische Beurteilung unregelmä­ßi­ger Zyklen erst nach ei­ner Anpassungsperiode von ca. drei Zyklen sinnvoll. Wenn die Durchbruchblutungen anhalten oder es nach zuvor regelmäßigen Zyklen unter der Be­handlung mit Bel­lissima 21+7 zu Durchbruchblutungen kommt, empfiehlt sich eine eingehende Untersuchung, zum Ausschluss ei­ner Schwangerschaft oder ei­ner or­ganischen Störung. Wenn dies ausgeschlossen wurde, kann Bel­lissima 21+7 weiter eingenommen oder zu ei­nem anderen Präparat gewechselt werden.

Zwischenblutungen kön­nen ein Hinweis auf eine re­du­zierte kontrazeptive Wirk­samkeit sein (siehe ,,Unregelmäßige Ta­blet­teneinnahme‘‘, ,,Erbrechen und Durchfall‘‘ und Abschnitt 4.5).

Ausbleiben der Entzugsblutung
Nach der 21-tägigen Einnahme der gelben Film­ta­blet­ten kommt es nor­mal­erweise zu ei­ner Entzugsblutung. Gelegentlich und insbesondere in den ersten Monaten der Ta­blet­teneinnahme kann die Entzugsblutung ausbleiben, aber dies muss kein Hinweis auf eine verminderte empfängnisverhütende Wirkung sein. Wenn die Blutung nach ei­nem Einnahmezyklus ausbleibt, in dem keine Film­ta­blet­te vergessen worden ist, der Einnahmezeitraum der Placebotabletten von 7 Tagen nicht verlängert worden ist, keine anderen Arzneimit­tel gleichzeitig eingenommen worden sind und es nicht zu Erbrechen oder Durchfall gekommen ist, ist eine Empfängnis unwahrscheinlich und die Einnahme von Bel­lissima 21+7 kann fortgesetzt werden. Wenn Bel­lissima 21+7 vor der ersten ausbleibenden Entzugsblutung nicht gemäß dieser Anweisungen an­ge­wendet wurde oder die Entzugsblutung in 2 aufeinander folgenden Zyklen nicht eintritt, muss vor der wei­te­ren Anwendung von Bel­lissima 21+7 eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.

Pflanzliche Präparate, die Jo­han­nis­kraut (Hy­pe­ri­cum per­fora­tum) enthalten, sollten bei Anwendung von Bel­lissima 21+7 nicht verwendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Dieses Arzneimit­tel enthält Lac­to­se und Iso­malt. Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se- sowie Fruc­to­se-Intoleranz, völligem Lactase Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimit­tel nicht einnehmen.

Wechselwirkungen von Ethinyl­es­tra­diol, der Es­tro­genkomponente von Bel­lissima 21+7, mit anderen Arzneimit­teln kön­nen die Se­rum­kon­zen­tra­tion von Ethinyl­es­tra­diol erhöhen oder ernied­rigen. Ist eine Langzeittherapie mit diesen Wirk­stof­fen erforderlich, sollte vorzugsweise auf nicht-hor­mo­na­le Verhütungsmethoden zurückgegriffen werden. Ernied­rigte Se­rum­kon­zen­tra­tionen von Ethinyl­es­tra­diol kön­nen zu ver­mehrten Durchbruchblutungen und Zy­klus­störungen führen und die kontrazeptive Wirk­samkeit von Bel­lissima 21+7 beeinträchtigen; erhöhte Ethinyl­es­tra­diolspiegel im Serum kön­nen zu ver­mehrtem Auftreten und verstärkter Ausprägung von Nebenwirkungen führen.

Folgende Arzneimit­tel/Wirkstoffe kön­nen die Ethinyl­es­tra­diol-Se­rum­kon­zen­tra­tion ernied­rigen:

• alle Mittel, die die gas­tro­in­tes­ti­nale Motilität erhöhen (z. B. Me­to­clo­pra­mid) oder die Resorption beeinträchtigen (z. B. Ak­tiv­koh­le)

• Wirkstoffe, die mikrosomale En­zy­me in der Le­ber induzieren, wie Rifampicin, Rifabutin, Barbiturate, Antiepileptika (wie Car­bama­ze­pin, Phe­ny­toin und To­pi­ra­mat), Griseofulvin, Barbexaclon, Pri­mi­don, Mo­da­fi­nil, einige Pro­te­aseinhibitoren (z. B. Ri­to­na­vir) und Jo­han­nis­kraut (s. Abschnitt 4.4)

• Bestimmte Antibiotika (z. B. Am­pi­cil­lin, Te­tra­cyc­lin) bei einigen Frauen, möglicherweise durch Herabsetzung der enterohepatischen Zirkulation von Es­tro­genen.

Bei gleichzeitiger Therapie mit diesen Arzneimit­teln/Wirk­stof­fen und Bel­lissima 21+7 sollten während der Be­handlung und die ersten sieben Tage danach zusätzlich mechanische Kon­tra­zep­ti­onsmethoden an­ge­wendet werden. Für Wirkstoffe, die über eine Induktion hepatisch-mikrosomaler En­zy­me die Ethinyl­es­tra­diol-Se­rum­kon­zen­tra­tion ernied­rigen, sind bis 28 Tage nach Beendigung dieser Be­handlung zusätzliche mechanische Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden.

Falls die Begleitmedikation auch nach Einnahmeende der wirkstoffhaltigen Ta­blet­ten der aktuellen Blisterpackung von Bel­lissima 21 + 7 fortgeführt werden muss, müssen die Placebotabletten verworfen werden, und es sollte sofort mit der Einnahme aus der nächsten Packung von Bel­lissima 21 + 7 begonnen werden.

Folgende Arzneimit­tel/Wirkstoffe kön­nen die Ethinyl­es­tra­diol-Se­rum­kon­zen­tra­tion erhöhen:

• Wirkstoffe, die die Sulfatierung von Ethinyl­es­tra­diol in der Darmwand hemmen, z. B. As­cor­bin­säu­re oder Pa­ra­ceta­mol

• Ator­va­sta­tin (Erhöhung der AUC von Ethinyl­es­tra­diol um 20 %)

• Wirkstoffe, die die mi­kro­so­ma­len En­zy­me in der Le­ber hemmen, wie Imidazol-Antimykotika (z. B. Flu­cona­zol), Indinavir oder Troleandomycin.

Ethinyl­es­tra­diol kann die Metabolisierung anderer Sub­stan­zen beeinflussen

• über die Hemmung hepatisch-mikrosomaler En­zy­me mit der Folge erhöhter Se­rum­kon­zen­tra­tion von Wirk­stof­fen wie Di­aze­pam (und anderen Benzodiazepinen, die hydroxyliert werden), Ci­clo­spo­rin, Theo­phyl­lin und Pred­ni­so­lon

• über die Induktion der hepatischen Glukuronidierung mit der Folge ernied­rigter Se­rum­kon­zen­tra­tionen z. B. von Clofibrat, Pa­ra­ceta­mol, Mor­phin und Lora­ze­pam.

Der Bedarf an In­su­lin oder oralen Antidiabetika (blutzuckersenkende Mittel) kann infolge ei­ner Beeinflussung der Glu­co­setoleranz verändert sein (siehe Abschnitt 4.4).

Die Angaben kön­nen auch für vor kur­zem angewandte Arzneimit­tel gelten.

Die Fachinformationen der je­weils verordneten Präparate sollten auf mögliche Wechselwirkungen mit Bel­lissima 21+7 hin überprüft werden.

Pharmakodynamische Ge­gen­anzeigen

Während klinischer Studien mit Patienten, deren He­pa­ti­tis-C-Vi­rus-Infektionen (HCV) mit Arzneimit­teln behandelt wurden, die Om­bi­tas­vir/Pa­ri­ta­pre­vir/Ri­to­na­vir und Da­sa­bu­vir mit oder ohne Ri­ba­vi­rin enthielten, traten Erhöhungen der Transaminase (ALT) bis über das 5‑fache des oberen normalen Grenzwertes (Upper Limit of Normal, ULN signi-fikant häufiger bei Frauen auf, die ethinylestradiolhaltige kombinierte hormonelle Ver-hütungsmit­tel (KHK) verwendeten. ALT-Erhöhungen wurden ebenso bei Frauen beo-bachtet, die Ethinyl­es­tra­diol-haltige Arzneimit­tel einnehmen und mit antiviralen HCV-Medikamenten, die Glecaprevir/Pibrentasvir oder So­fos­bu­vir/Velpatasvir/Voxilaprevir enthalten, behandelt wurden (siehe Abschnitte 4.3).

Deshalb müssen Anwenderinnen von Bel­lissima 21+7 auf eine alterna­ti­ve Verhütungsmethode (z. B. Verhütungsmit­tel, die nur ein Gestagen enthalten oder nicht-hormonelle Methoden) wechseln, bevor sie mit der Be­handlung mit diesen Arzneimit­telkombinationen beginnen. Zwei Wochen nach Beendigung der Be­handlung mit diesen Arzneimit­telkombinationen kann mit Bel­lissima 21+7 wieder begonnen werden.

Laboruntersuchungen
Unter Anwendung von KOK kön­nen die Ergebnisse bestimmter Labortests verändert werden, einschließlich derer zur Bestimmung der Le­ber-, Nebennierenrinden- und Schilddrüsenfunktion, der Plasmaspiegel von Trägerproteinen (z. B. SHBG, Lipo­pro­te­ine), Parameter des Koh­len­hy­drat­stoff­wech­sels, der Ge­rinnung und der Fibrinolyse. Art und Ausmaß sind zum Teil abhängig von der Art und Dosis der an­ge­wendeten Hormone.

Schwangerschaft
Vor Beginn der Anwendung des Arzneimit­tels ist eine Schwangerschaft auszuschließen. Tritt unter der Therapie mit Bel­lissima 21+7 eine Schwangerschaft ein, ist das Präparat sofort abzusetzen. Bisher haben sich aus den meisten epidemiologischen Studien klinisch keine Hinweise auf teratogene und fetotoxische Wirkung ergeben, wenn Es­tro­gene in Kombination mit anderen Pro­ges­ta­ge­nen in ähnlicher Dosierung, wie sie in Bel­lissima 21+7 vorliegen, während der Schwangerschaft eingenommen wurden. Obwohl tierexperimentelle Studien eine Repro­duktionstoxizität gezeigt haben (siehe Abschnitt 5.3), haben klinische Daten von über 330 exponierten Schwangeren für Chlor­ma­di­non­ace­tat keine Hinweise auf eine em­bryotoxische Wirkung ergeben.

Stillzeit
Die Laktation kann durch Es­tro­gene beeinflusst werden, da diese die Men­ge und die Zusammensetzung der Muttermilch verändern kön­nen. Kleine Men­gen kon­tra­zep­ti­ver Steroide und/oder ihrer Metabolite kön­nen in die Milch ausgeschieden werden und könnten das Kind beeinträchtigen. Daher sollte Bel­lissima 21+7 während der Stillzeit nicht an­ge­wendet werden.

Das erhöhte VTE-Risiko in der Zeit nach der Geburt sollte vor der erneuten Anwendung nach ei­ner Anwendungspause bedacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Bel­lissima 21+7 hat wie andere kombinierte orale Kon­tra­zep­ti­va keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben:
Sehr häufig: (≥ 1/10)
Häufig: (≥ 1/100, < 1/10)
Gelegentlich: (≥ 1/1.000, < 1/100)
Selten: (≥ 1/10.000, < 1/1.000)
Sehr selten: (< 1/10.000)
Nicht bekannt: (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Als häufigste Nebenwirkungen (> 20 %) wurden in den klinischen Studien nach der Einnahme von 0,03 mg Ethinyl­es­tra­diol und 2 mg Chlor­ma­di­non­ace­tat (den arzneilich wirksamen Inhaltsstoffen von Bel­lissima 21+7) Zwischen- und Schmierblutungen, Kopf­schmerzen und Emp­find­lichkeit der Brüste angegeben.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden nach Einnahme von 0,03 mg Ethinyl­es­tra­diol und 2 mg Chlor­ma­di­non­ace­tat (den arzneilich wirksamen Inhaltsstoffen von Bel­lissima 21+7) in ei­ner klinischen Studie mit 1.629 Frauen berichtet.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen unter der Anwendung kombinierter oraler Kon­tra­zep­ti­va:

• Bei Anwenderinnen von KHK wurde ein erhöhtes Risiko für ar­te­ri­elle und venöse thrombotische und thromboembolische Er­eignisse einschließlich Myo­kard­infarkt, Schlaganfall, transitorische ischämische Attacken, Ve­nen­throm­bo­se und Lungenembolie be­ob­ach­tet, die in Abschnitt 4.4 eingehender behandelt werden.

• Ein erhöhtes Risiko für Gal­len­wegs­er­krankungen wird bei Langzeiteinnahme von KOK in einigen Studien berichtet. Die Frage der möglichen Bildung von Gallensteinen während der Be­handlung mit estrogenhaltigen Präparaten ist umstritten.

• In seltenen Fällen wurden gutartige — und noch seltener bösartige — Le­bertumoren unter der Einnahme von hor­mo­na­len Kon­tra­zep­ti­va be­ob­ach­tet; in vereinzelten Fällen haben diese zu le­bens­be­droh­li­ch­en Blutungen in der Bauchhöhle geführt (siehe Abschnitt 4.4).

• Verschlechterung von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa; siehe auch Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Es liegen keine Informationen über schwerwiegende toxische Wirkungen bei ei­ner Überdosierung vor. Es kön­nen die folgenden Symptome auftreten: Übelkeit, Erbrechen und insbesondere bei jungen Mädchen eine leichte vaginale Blutung. Antidote gibt es nicht; die Be­handlung erfolgt symptomatisch. In seltenen Fällen kann eine Kontrolle des Elek­tro­lyt- und Was­serhaushalts sowie der Le­berfunktion erforderlich sein.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Hormonelle Kon­tra­zep­ti­va zur systemischen Anwendung, monophasische Präparate mit < 50 Mi­kro­gramm Es­tro­gen;

ATC Code: G03AA15.

Unter der kontinuierlichen Einnahme von Bel­lissima 21+7 kommt es zu ei­ner Hemmung der hypo­physären FSH- und LH-Se­kre­tion und damit zu ei­ner Hemmung der Ovulation. Das Endometri­um proliferiert und wird sekretorisch transformiert. Der Zervixschleim wird in sei­ner Konsistenz verändert. Dies bewirkt eine Verhinderung der Spermienmigration durch den Zervixkanal und eine Motilitätsänderung der Spermien. Die nied­rigste tägliche Dosis Chlor­ma­di­non­ace­tat zur vollen Ovulationshemmung beträgt 1,7 mg. Die volle Transformationsdosis beträgt 25 mg pro Zyklus. Chlor­ma­di­non­ace­tat ist ein antiandrogenes Gestagen. Seine Wirkung basiert auf sei­ner Fä­higkeit, An­dro­gene von ihrem Rezeptor zu verdrängen.

Klinische Wirk­samkeit
In klinischen Studien, bei denen die Einnahme von 0,03 mg Ethinyl­es­tra­diol und 2 mg Chlor­ma­di­non­ace­tat bis zu 2 Jahren bei 1.655 Frauen getestet wurde und mehr als 22.000 Mens­tru­a­tionszyklen untersucht wurden, kam es zu 12 Schwangerschaften. Bei 7 Frauen lagen im Empfängniszeitraum entweder Einnahmefehler, Begleiterkrankungen, die Übelkeit oder Erbrechen verursachten, oder die gleichzeitige Einnahme von Arzneimit­teln vor, die dafür bekannt sind, dass sie die empfängnisverhütende Wirkung hor­mo­na­ler Kon­tra­zep­ti­va vermindern.

Chlor­ma­di­non­ace­tat (CMA)
Resorption
Nach der oralen Einnahme wird CMA rasch und nahezu vollständig resorbiert. Die systemische Bioverfügbarkeit von CMA ist hoch, da es kei­nem First-Pass-Metabolismus unterliegt. Die Kon­zen­tra­tio­nen im Plasma erreichen ihren Spitzenwert nach 1 – 2 Stunden.

Verteilung
Die Bindung von CMA an menschliche Plas­ma­pro­tei­ne, haupt­säch­lich Al­bu­mine, beträgt mehr als 95 %. CMA hat keine Bindungsaffinität zu SHBG oder CBG. CMA wird haupt­säch­lich im Fettgewebe gespeichert.

Biotransformation
Verschiedene Reduktions- und Oxidationsprozesse und Konjugation zu Glukuroniden und Sulfaten resultieren in ei­ner Vielzahl von Metaboliten. Die Hauptmetaboliten im menschlichen Plasma sind 3α- und 3β-Hy­dro­xy-CMA, deren biologische Halbwertszeiten sich nicht wesentlich von nicht metabolisiertem CMA unterscheiden. Die 3-Hy­dro­xy- Metaboliten weisen eine ähnliche antiandrogene Ak­ti­vi­tät wie CMA selbst auf. Im Harn treten die Metaboliten haupt­säch­lich als Konjugate auf. Nach enzymatischer Spaltung ist der Hauptmetabolit 2α-Hy­dro­xy-CMA neben 3-Hy­dro­xy-Metaboliten und Dihydroxy-Metaboliten.

Elimination
CMA wird aus dem Plasma mit ei­ner durchschnittlichen Halbwertszeit von ungefähr 34 Stunden (nach Einzeldosis) und ungefähr 36 – 39 Stunden (nach Mehrfachdosen) ausgeschieden. Nach der oralen Einnahme werden CMA und seine Metaboliten sowohl über die Nieren als auch über die Faeces in ungefähr glei­chen Men­gen ausgeschieden.

Ethinyl­es­tra­diol (EE)
Resorption
EE wird nach oraler Einnahme schnell und fast vollständig resorbiert; die durchschnittlichen Spitzenplasmawerte werden nach 1,5 Stunden erreicht. Aufgrund der präsystemischen Konjugation und des First-Pass-Metabolismus in der Le­ber beträgt die absolute Bioverfügbarkeit nur ungefähr 40 % und unterliegt beträchtlichen interindividuellen Schwan­kun­gen (20 – 65 %).

Verteilung
Die in der Literatur angegebenen EE-Kon­zen­tra­tio­nen im Plasma variieren deutlich. EE ist zu ca. 98 % an Plas­ma­pro­tei­ne, fast ausschließlich an Al­bu­min, ge­bun­den.

Biotransformation
Wie na­tür­li­che Östrogene wird EE über (durch Cytochrom P-450 katalysierte) Hy­dro­xylierung am aromatischen Ring biotransformiert. Der Hauptmetabolit ist 2-Hy­dro­xy-EE, der zu wei­te­ren Metaboliten und Konjugaten verstoffwechselt wird. EE unterliegt ei­ner präsystemischen Konjugation sowohl in der Dünndarmschleimhaut als auch in der Le­ber. Im Harn werden haupt­säch­lich Glukuronide und in der Galle und im Plasma haupt­säch­lich Sulfate vorgefunden.

Elimination
Die durchschnittliche Plasmahalbwertszeit von EE beträgt ungefähr 12 – 14 Stunden. EE wird über die Nieren und die Faeces im Verhältnis 2 : 3 ausgeschieden. Das biliär ausgeschiedene EE-Sulfat unterliegt nach Hy­drolyse durch die Darmbakterien dem enterohepatischen Kreislauf.

Die aku­te Toxizität von Es­tro­genen ist gering. Wegen der ausgeprägten Unterschiede zwischen den Versuchstierarten untereinander sowie im Verhältnis zum Men­schen besitzen tierexperimentelle Untersuchungsergebnisse mit Es­tro­genen nur einen be­schränkten prädiktiven Wert für die Anwendung beim Men­schen. Bei Versuchstieren zeigte Ethinyl­es­tra­diol, ein häufig in kombinierten oralen Kon­tra­zep­ti­va verwendetes syn­the­ti­sches Es­tro­gen, bereits in relativ geringer Dosierung einen em­bryole­talen Effekt; Missbildungen des Urogenitaltrakts und Feminisierung männlicher Feten wurden be­ob­ach­tet. Diese Effekte werden als speziesspezifisch angesehen.

Chlor­ma­di­non­ace­tat zeigte in Ka­nin­chen, Ratte und Maus em­bryole­tale Effekte. Zudem wurde Teratogenität bei em­bryotoxischen Dosen in Ka­nin­chen und bereits bei der nied­rigsten getesteten Dosis (1 mg/kg/Tag) in Mäusen be­ob­ach­tet. Die Bedeutung dieser Befunde für die Anwendung am Men­schen ist unklar.

Präklinische Daten aus kon­ven­tio­nel­len Studien zur chronischen Toxizität, Genotoxizität und zum karzinogenen Potential zeigten keine speziellen Risiken für den Men­schen außer denen, die bereits in anderen Abschnitten der Fachinformation beschrieben sind.

Gelbe Film­ta­blet­ten:
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat,
Mais­stär­ke,
Po­vi­don K30,
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph.Eur.) [pflanz­lich],
Poly(vi­nylalkohol),
Ti­tan­di­oxid (E 171),
Ma­cro­gol 3350,
Tal­kum,
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E 172),
Chi­no­lin­gelb, Alu­mi­ni­um­salz (E 104)

Weiße Ta­blet­ten:
6-O-α-D-Glu­co­py­ra­no­syl-D-glu­ci­tol - 1-O-α-D-Glu­co­py­ra­no­syl-D-mannitol (1:1) [Iso­malt],
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph.Eur.) [pflanz­lich]

Nicht zutreffend

3 Jahre

Nicht über 30 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren.

PVC-Alu­mi­ni­um Blisterpackung mit 1 X 28 Film­ta­blet­ten/Ta­blet­ten (Zykluspackung)
PVC-Alu­mi­ni­um Blisterpackung mit 3 X 28 Film­ta­blet­ten/Ta­blet­ten (Zykluspackung)
PVC-Alu­mi­ni­um Blisterpackung mit 6 X 28 Film­ta­blet­ten/Ta­blet­ten (Zykluspackung)

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.