Gabrilen^® N i.m.

Symptomatische Be­handlung von aku­ten schweren Schmerzen bei

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  aku­ter Ar­thri­tis

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  chronischer Ar­thri­tis, insbesondere rheumatoider Ar­thri­tis

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  Spondylitis ankylosans (Morbus Bechterew) und anderen entzündlich-rheumatischen
  Wir­bel­säu­len­er­krankungen

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  Reizzuständen degenerativer Gelenk- und Wir­bel­säu­len­er­krankungen (Arthrosen).

Die paren­te­ra­le Anwendung von Ke­to­pro­fen ist nur angezeigt, wenn ein besonders rascher Wirkungseintritt erforderlich ist oder eine orale Einnahme oder Gabe als Zäpfchen nicht möglich ist. Die Be­handlung sollte hierbei in der Regel nur als einmalige In­jektion zur Therapieeinleitung erfolgen.

Dosierung

Die nied­rigste wirkungsvolle Dosis sollte für die kürzeste Dauer, die zur Linderung der Symptome erforderlich ist, an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Gabrilen N i.m. eignet sich besonders zur Be­handlung von aku­ten Schmerzzuständen. Die Dosierung sollte der Symptomatik individuell angepasst werden.
Die maximale Tagesdosis beträgt 200 mg Ke­to­pro­fen. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis sollte vor Be­handlungsbeginn mit ei­ner Tagesdosis von 200 mg Ke­to­pro­fen pro Tag sorgfältig abgewogen werden; eine hö­he­re Dosis wird nicht empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.4).

Für Erwachsene gelten folgende Dosierungsrichtlinien:
Die paren­te­ra­le Ap­pli­kation von Gabrilen N i.m. sollte als einmalige Be­handlung erfolgen. In schweren Fällen kann Gabrilen N i.m. zweimal pro Tag appliziert werden (grundsätzlich die In­jektionsstelle wechseln). Dabei darf die Gesamtdosis von 200 mg Ke­to­pro­fen nicht überschritten werden.

Wenn eine wei­te­re Be­handlung notwendig erscheint, sollte diese oral oder mit Zäpfchen durchgeführt werden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Wegen des möglichen Nebenwirkungsprofils (siehe Abschnitt 4.4) sollten ältere Men­schen besonders sorgfältig überwacht werden.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und ältere Patienten
Es ist ratsam, bei diesen Patienten die Initialdosis zu reduzieren und die Be­handlung mit der nied­rigsten wirksamen Dosis fortzuführen. Erst nach Feststellung ei­ner guten individuellen Verträglichkeit kann eine individuelle Dosis­an­pas­sung in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion
Diese Patienten müssen sorgfältig überwacht und auf die nied­rigste wirksame Tagesdosis eingestellt werden.

Kinder und Jugendliche (bis zu 18 Jahren)
Gabrilen N i.m. ist für Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren nicht geeignet (siehe Abschnitt 4.3).

Art und Dauer der Anwendung
Intramuskuläre Anwendung.
Gabrilen N i.m. wird langsam tief intraglutäal injiziert.
Über die Dauer der Anwendung entscheidet der behandelnde Arzt.
Nebenwirkungen kön­nen re­du­ziert werden, indem die nied­rigste wirksame Dosis über den kür­zes­ten, zur Symptomkontrolle erforderlichen Zeitraum an­ge­wendet wird (siehe Abschnitt 4.4).

Paren­te­ra­le Arzneimit­tel sind vor Gebrauch visuell zu prüfen. Nur klare Lö­sungen ohne Partikel dürfen verwendet werden.

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  Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff, Ben­zyl­al­ko­hol oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

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  Über­emp­find­lich­keitsreaktionen wie Bron­cho­spas­mus, Asthmaanfälle, Rhinitis, Urtikaria
  oder andere allergische Reaktionen ge­gen Ke­to­pro­fen, Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re oder andere nicht-steroidalen Entzündungshemmer (NSAR) in der Anamnese

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  bekannte photoallergische oder phototoxische Reaktionen unter der Be­handlung mit
  Ke­to­pro­fen oder Fibraten

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  ungeklärte Blutbildungsstörungen

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  be­ste­hendes peptisches Ulkus oder in der Anamnese aufgetretene gas­tro­in­tes­ti­nale
  Blutung, Ulzeration oder Perforation in der Anamnese

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  hämorrhagische Diathese

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  hämostatische Störungen oder eine laufende Antikoagulanzientherapie

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  ze­re­bro­vaskuläre Blutung oder andere aktive Blutungen

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  schwere Herzinsuffizienz

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  schwere Le­ber- oder Niereninsuffizienz

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  drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitt 4.6)

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  Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren.

Wegen des möglichen Auftretens von ana­phy­laktischen Reaktionen bis hin zum Schock sollte wie bei anderen Arzneimit­teln aus der Grup­pe der nicht-steroidalen Antiphlogistika (NSAR) eine Beobachtungszeit von mindestens ei­ner Stunde nach In­jektion von Gabrilen N i.m. unter Bereithaltung ei­nes funktionstüchtigen Notfallbestecks eingehalten werden. Der Patient ist über die Notwendigkeit dieser Maßnahme aufzuklären.

Nebenwirkungen kön­nen re­du­ziert werden, indem die nied­rigste wirksame Dosis über den kür­zes­ten, zur Symptomkontrolle erforderlichen Zeitraum an­ge­wendet wird (siehe Abschnitt 4.2 sowie gas­tro­in­tes­ti­nale und kardiovaskuläre Risiken weiter unten).

Gastroin­tes­ti­nale Sicherheit
Die Anwendung von Gabrilen N i.m. in Kombination mit NSAR, einschließlich selektiver Cyclooxygenase-2-Hem­mer, sollte vermieden werden.

Ältere Patienten:
Bei älteren Patienten kommt es unter der Therapie mit NSAR häufiger zu unerwünschten Wirkungen, vor allem zu gas­tro­in­tes­ti­na­len Blutungen und Perforationen, die auch tödlich verlaufen kön­nen (siehe Abschnitt 4.2).

Gastroin­tes­ti­nale Blutungen, Ulzera und Perforationen:
Gastroin­tes­ti­nale Blutungen, Ulzera oder Perforationen, auch mit le­talem Ausgang, wurden unter allen NSAR berichtet. Sie traten zu jedem Zeitpunkt der Therapie sowie mit oder ohne vorherige Warnsymptome oder schwerwiegende gas­tro­in­tes­ti­nale Er­eignisse in der Anamnese auf.

Einige epidemiologische Hinweise lassen darauf schließen, dass Ke­to­pro­fen im Vergleich zu anderen NSAR möglicherweise mit ei­nem hohen Risiko für schwerwiegende gas­tro­in­tes­ti­nale Toxizität verbunden ist, insbesondere in hohen Dosen (siehe auch Abschnitte 4.2 und 4.3).

Das Risiko gas­tro­in­tes­ti­naler Blutungen, Ulzera oder Perforationen ist höher mit steigender NSAR-Dosis, bei Patienten mit Ulzera in der Anamnese, insbesondere mit den Kom­plikationen Blutung oder Perforation (siehe Abschnitt 4.3), und bei älteren Patienten. Diese Patienten sollten die Be­handlung daher mit der nied­rigsten verfügbaren Dosis beginnen.

Für diese Patienten sowie für Patienten, die eine be­glei­ten­de Therapie mit nied­rig dosierter Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re oder anderen das gas­tro­in­tes­ti­nale Risiko erhöhende Arzneimit­tel benötigen, sollte eine Kombinationstherapie mit protektiven Arzneimit­teln (z.B. Mi­so­pros­tol oder Protonenpumpenhemmer) in Betracht gezogen werden (siehe unten und Abschnitt 4.5).

Insbesondere ältere Patienten mit gas­tro­in­tes­ti­naler Toxizität in der Anamnese sollten alle ungewöhnlichen Symptome im Bauchraum (speziell gas­tro­in­tes­ti­nale Blutungen) vor allem im Anfangsstadium der Therapie melden.

Vorsicht ist bei Patienten geboten, die gleichzeitig Arzneimit­tel erhalten, die das Risiko für Ulzera oder Blutungen erhöhen kön­nen, wie z.B. orale Kor­ti­ko­ste­ro­i­de, Antikoagulanzien wie War­farin, selektive Se­ro­to­nin-Wiederaufnahmehemmer oder Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­mer wie Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re (siehe Abschnitt 4.5).

Das relative Risiko für gas­tro­in­tes­ti­nale Blutungen steigt bei Personen mit nied­rigem Körpergewicht.

Wenn es bei Patienten unter Gabrilen N i.m. zu gas­tro­in­tes­ti­na­len Blutungen oder Ulzera kommt, ist die Be­handlung umgehend abzubrechen.

NSAR sollten bei Patienten mit ei­ner gas­tro­in­tes­ti­na­len Er­krankung in der Anamnese (Colitis ulcerosa, Morbus Crohn) mit Vorsicht an­ge­wendet werden, da sich ihr Zustand verschlechtern kann (siehe Abschnitt 4.8).

Kardiovaskuläre und ze­re­bro­vaskuläre Wirkungen
Eine ange­mes­sene Überwachung und Beratung von Patienten mit Hypertonie und/oder leichter bis mit­tel­schwe­rer dekompensierter Herzinsuffizienz in der Anamnese sind erforderlich, da Flüs­sig­keitskeitseinlagerung und Ödeme im Zusammenhang mit NSAR-Be­handlung berichtet wurden.

Klinische Studien und epidemiologische Daten legen nahe, dass die Anwendung von einigen NSAR (insbesondere in hohen Dosen und bei Langzeitbehandlung) möglicherweise mit ei­nem geringfügig erhöhten Risiko von ar­te­ri­ellen thrombotischen Er­eignissen (z.B. Herzinfarkt oder Schlaganfall) verbunden ist. Es liegen keine aus­rei­chen­den Daten vor, um ein solches Risiko für Ke­to­pro­fen auszuschließen.

Patienten mit unkontrolliertem Blut­hoch­druck, Herzinsuffizienz, be­ste­hen­der ischämischer Herzerkrankung, peripherer ar­te­ri­eller Verschlusskrankheit und/oder ze­re­bro­vaskulärer Er­krankung sollten mit Ke­to­pro­fen nur nach sorgfältiger Abwägung behandelt werden. Eine vergleichbare Abwägung sollte vor Initiierung ei­ner länger dauernden Be­handlung von Patienten mit Risikofak­toren für kardiovaskuläre Er­krankungen (z.B. Hypertonie, Hyper­lipid­ämie, Diabetes mellitus, Rauchen) gemacht werden.

Hautreaktionen
In Zusammenhang mit der Anwendung von NSAR wurde sehr selten über schwerwiegende Hautreaktionen, einige mit le­talem Ausgang, einschließlich exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson-Syn­drom und toxische epidermale Nekrolyse berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Das höchste Risiko für derartige Reaktionen scheint zu Beginn der Therapie zu be­stehen, da diese Reaktionen in der Mehrzahl der Fälle im ersten Be­handlungsmonat auftraten. Beim ersten Anzeichen von Haut­aus­schlägen, Schleimhautläsionen oder sonstigen Anzeichen ei­ner Über­emp­find­lich­keitsreaktion sollte Gabrilen N i.m. abgesetzt werden.

Erhöhte Licht­emp­find­lichkeitsreaktionen ge­gen UV-Licht infolge der Be­handlung mit NSAR sind bekannte Nebenwirkungen dieser Arzneimit­tel. Bei Ke­to­pro­fen ist das Risiko ei­ner photoallergischen Kontaktdermatitis erhöht. Die Photoallergie ist Folge ei­ner zellvermit­telten Über­emp­find­lich­keitsreaktion, an der immunologische Reaktionen beteiligt sind. Daher tritt sie nur bei vorher sensibilisierten Personen auf und benötigt eine Latenzphase der Sensibilisierung. Bis zum Rückgang der Hautreaktionen nach Absetzen des Arzneimit­tels kön­nen mehrere Monate vergehen. Es kann zu Kreuzallergien mit anderen Arylsäurepropionderivaten, Fe­no­fi­brat oder Oxy­ben­zon-haltigem Benzoylketon oder Benzophenon kommen. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass die weit verbreitete und wiederholte Anwendung dieser Sub­stan­zen zur Sensibilisierung führen kann. Kommt es bei Patienten, die Gabrilen N i.m. erhalten, zu Licht­emp­find­lichkeitsreaktionen, muss die Be­handlung abgebrochen werden.

Mas­kie­rung der Symptome der zugrunde liegenden Infektionen
Gabrilen N i.m. kann Infektionssymptome maskieren, was zu ei­nem verspäteten Einleiten ei­ner geeigneten Be­handlung und damit zur Verschlechterung der Infektion führen kann. Dies wurde bei bakteriellen, ambulant erworbenen Pneumonien und bakteriell verursachten Kom­plikationen bei Varizellen be­ob­ach­tet. Wenn Gabrilen N i.m. zur Be­handlung von Fieber oder Schmerzen im Zusammenhang mit ei­ner Infektion verabreicht wird, wird eine Überwachung der Infektion empfohlen. Ambulant behandelte Patienten sollten einen Arzt konsultieren, falls die Symptome anhalten oder sich verschlimmern.

Sonstige Hinweise

Gabrilen N i.m. sollte bei induzierbaren Porphyrien nur nach strenger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses an­ge­wendet werden.

In folgenden Fällen ist eine engmaschige ärztliche Überwachung erforderlich:

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  bei vorgeschädigter Niere

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  bei Le­ber­funk­tions­stö­run­gen

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  direkt nach größeren chirurgischen Eingriffen

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  bei Patienten, die an Heuschnupfen, Nasenpolypen oder chronisch obstruktiven
  Atem­wegs­er­krankungen leiden, da für sie ein erhöhtes Risiko für das Auftreten
  allergischer Reaktionen be­steht. Diese kön­nen sich als Asthmaanfälle (so genanntes
  An­alge­ti­ka-Asthma), angioneurotisches Ödem oder Urtikaria äußern.

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  bei Patienten, die auf andere Sub­stan­zen allergisch re­agieren, da für sie bei der
  Anwendung von Gabrilen N i.m. ebenfalls ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von
  Über­emp­find­lich­keitsreaktionen be­steht

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  bei intensiver diuretischer Therapie

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  bei Be­handlung mit NSAR oder anderen An­alge­ti­ka

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  bei Blut­ge­rin­nungs­stö­run­gen und Be­handlung mit Antikoagulanzien.

Schwere aku­te Über­emp­find­lich­keitsreaktionen (zum Beispiel ana­phy­laktischer Schock) wurden sehr selten be­ob­ach­tet. Bei ersten Anzeichen ei­ner schweren Über­emp­find­lich­keitsreaktion nach Anwendung von Gabrilen N i.m. muss die Therapie abgebrochen werden. Der Symptomatik ent­sprechende, me­di­zinisch erforderliche Maßnahmen müssen durch fachkundige Personen eingeleitet werden.

Patienten mit Asthma, die auch an chronischer Rhinitis, chronischer Sinusitis und/oder Nasenpolypen leiden, haben ein hö­he­res Risiko eine Allergie ge­genüber Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re und/oder NSAR zu entwickeln. Die Anwendung dieses Arzneimit­tels kann einen Asthmaanfall oder Bron­cho­spas­mus auslösen, insbesondere bei Personen, die ge­genüber Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re oder NSAR allergisch sind (siehe Abschnitt 4.3).

Falls Seh­stö­run­gen wie Verschwommensehen auftreten, sollte die Therapie abgebrochen werden.

Wie bei anderen NSAR ist darauf zu achten, dass die antientzündlichen, analgetischen und antipyretischen Wirkungen von Ke­to­pro­fen bei Vorliegen ei­ner Infektionskrankheit die üblichen Anzeichen der Infektionsprogression wie Fieber ver­schlei­ern kön­nen.

Zu Beginn der Be­handlung muss bei Patienten mit Herzinsuffizienz, Zirrhose und Nephrose, bei Patienten unter Diuretika-Therapie sowie bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, insbesondere in hö­he­rem Alter, die Nierenfunktion sorgfältig überwacht werden. Bei diesen Patienten kann die Ver­ab­rei­chung von Ke­to­pro­fen durch Pros­ta­glan­din­syn­the­sehemmung eine Verminderung der Nierendurchblutung verursachen und zu Nierenschäden führen.

Gabrilen N i.m. kann vorübergehend die Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­tion hemmen. Patienten mit Blut­ge­rin­nungs­stö­run­gen sollten daher sorgfältig überwacht werden.

Bei Patienten mit ge­stör­ter Le­berfunktion oder ei­ner Le­bererkrankung in der Anamnese sind, insbesondere bei ei­ner Langzeitbehandlung, die Transaminasen in regelmäßigen Abständen zu kontrollieren.

Bei länger dauernder Gabe von Ke­to­pro­fen ist eine regelmäßige Kontrolle der Le­berwerte, der Nierenfunktion sowie des Blutbildes erforderlich.

Hyperkaliämie wird durch Diabetes oder Kombinationsbehandlung mit kaliumsparenden Mitteln gefördert (siehe Abschnitt 4.5). Unter diesen Umständen müssen die Ka­li­um-Spiegel regelmäßig überwacht werden.

Bei längerem Gebrauch von Schmerzmit­teln kön­nen Kopf­schmerzen auftreten, die nicht mit erhöhten Dosen des Arzneimit­tels behandelt werden dürfen.

Ganz allgemein kann die gewohnheitsmäßige Einnahme von Schmerzmit­teln, insbesondere bei Kombination mehre­rer schmerzstillender Wirkstoffe, zur dauerhaften Nierenschädigung mit dem Risiko ei­nes Nie­ren­ver­sa­gens (An­alge­ti­ka-Nephropathie) führen.

Bei Anwendung von NSAR kön­nen durch gleichzeitigen Konsum von Al­ko­hol arzneimit­telbedingte Nebenwirkungen, insbesondere solche, die den Gastroin­tes­ti­naltrakt oder das zen­tra­le Nervensystem betreffen, verstärkt werden.

Die Anwendung von NSAR kann die weibliche Fertilität beeinträchtigen und wird daher für Frauen mit Schwangerschaftswunsch nicht empfohlen. Bei Frauen, die Schwierigkeiten haben schwanger zu werden oder sich Infertilitätsuntersuchungen unterziehen, sollte ein Abbruch der NSAR-Therapie in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.6).

Große Men­gen Ben­zyl­al­ko­hol sollten wegen des Risikos der Akkumulation und Toxizität (metabolische Azidose) nur mit Vorsicht und wenn absolut nötig an­ge­wendet werden, insbesondere bei Personen mit eingeschränkter Le­ber- oder Nierenfunktion und in der Schwangerschaft und Stillzeit.

Folgende Arzneimit­telkombinationen werden nicht empfohlen

Andere NSAR (einschließlich selektiver Cyclooxygenase-2-Hem­mer) und hochdosierte Salicylate
Die gleichzeitige Gabe mehre­rer NSAR kann das Risiko gas­tro­in­tes­ti­naler Ulzera und Blutungen auf Grund ei­nes synergistischen Effekts erhöhen. Daher soll die gleichzeitige Anwendung von Gabrilen N i.m. mit anderen NSAR vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Antikoagulanzien (He­pa­rin, War­farin, Acenocoumarol) und Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­mer (d.h. Ti­clo­pi­din, Clo­pi­do­grel)
Erhöhtes Blu­tungs­ri­si­ko. NSAR kön­nen die Wirkungen von Antikoagluantien, wie War­farin, verstärken (siehe Abschnitt 4.4).
Falls eine gleichzeitige Ver­ab­rei­chung nicht zu vermeiden ist, muss der Patient engmaschig überwacht werden.

Li­thi­um
Risiko ei­ner Erhöhung der Serum-Li­thi­umspiegel, die mitunter aufgrund der verminderten renalen Li­thi­um-Exkretion toxische Spiegel erreichen. Gegebenenfalls ist eine engmaschige Überwachung der Serum-Li­thi­umspiegel erforderlich und die Dosierung von Li­thi­um sollte während und nach der NSAR-Therapie angepasst werden.

Me­tho­tre­xat in ei­ner Dosierung über 15 mg/Woche:
Erhöhtes Risiko der hämatologischen Toxizität von Me­tho­tre­xat insbesondere bei Ver­ab­rei­chung von hohen Dosen (> 15 mg/Woche), was möglicherweise auf die Verdrängung von Me­tho­tre­xat aus der Pro­te­inbindung und auf seine verminderte renale Clearance zurückzuführen ist.
Ein zeitlicher Abstand von mindestens 12 Stunden ist zwischen dem Absetzen oder Beginn der Be­handlung mit Ke­to­pro­fen und der Ver­ab­rei­chung von Me­tho­tre­xat einzuhalten.

Folgende Arzneimit­telkombinationen erfordern besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Diuretika, ACE-Hem­mer und Angiotensin-II-Antagonisten
Patienten, vor allem de­hy­drierte Patienten, die mit Diuretika behandelt werden, haben ein hö­he­res Risiko ein Nie­ren­ver­sa­gen zu entwickeln, induziert durch eine sinkende Durchblutung der Nieren aufgrund der Pros­ta­glan­din­syn­the­sehemmung. Diese Patienten müssen vor Beginn ei­ner Kombinationstherapie re­hy­driert und die renale Funktion überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (z.B. exsikkierte Patienten oder ältere Patienten) kann die gleichzeitige Einnahme ei­nes ACE-Hem­mers oder Angiotensin-II-Antagonisten mit ei­nem Arzneimit­tel, dass die Cyclooxygenase hemmt, zu ei­ner wei­te­ren Verschlechterung der Nierenfunktion, einschließlich ei­nes möglichen aku­ten Nie­ren­ver­sa­gens, führen, was gewöhnlich reversibel ist. Daher sollte eine solche Kombination, vor allem bei älteren Patienten, nur mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Die Patienten müssen zu ei­ner adäquaten Flüs­sig­keitseinnahme aufgefordert werden und eine regelmäßige Kontrolle der Nierenwerte sollte nach Beginn ei­ner Kombinationstherapie in Erwägung gezogen werden.

Die gleichzeitige Gabe von Gabrilen N i.m. und kaliumsparenden Diuretika kann zu ei­ner Hyperkaliämie führen. Eine Kontrolle der Ka­li­umkon­zentration im Blut ist nötig.

Me­tho­tre­xat in ei­ner Dosierung unter 15 mg/Woche:
Während der ersten Wochen der Kombinationsbehandlung sollte das komplette Blutbild wöchentlich kontrolliert werden. Bei jeglicher Änderung der Nierenfunktion oder bei älteren Patienten sollte die Kontrolle häufiger erfolgen.
Die Gabe von Gabrilen N i.m. innerhalb von 24 Stunden vor oder nach Ver­ab­rei­chung von Me­tho­tre­xat kann zu ei­ner erhöhten Kon­zen­tra­tion von Me­tho­tre­xat und ei­ner Zunahme sei­ner toxischen Wirkung führen.

Glukokortikoide
Erhöhtes Risiko gas­tro­in­tes­ti­naler Ulzera oder Blutungen (siehe Abschnitt 4.4).

Schleifendiuretika:
Die gleichzeitige Anwendung von Schleifendiuretika kann verstärkt zum Auftreten ei­ner Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung führen.

Pen­to­xi­fyl­lin
Erhöhtes Blu­tungs­ri­si­ko. Eine häufigere klinische Überwachung und Kontrolle der Blu­tungs­zeit sind erforderlich.

Folgende Arzneimit­telkombinationen müssen berücksichtigt werden

Antihypertensiva (Beta-Blocker, Angiotensin-converting-Enzym In­hi­bi­toren, Diuretika)
Risiko der Abnahme der antihypertensiven Wirkung (Hemmung der vasodilatorisch wirkenden Pros­ta­glan­dine).

Antibiotika – Chinolonderivate
Bei Patienten, die gleichzeitig mit NSAR und Chinolonen behandelt werden, kann das Risiko für die Ausbildung von Krampfanfällen erhöht sein.

Phe­ny­toin
Die gleichzeitige Anwendung von Gabrilen N i.m. und Arzneimit­teln, die Phe­ny­toin enthalten, kann den Serumspiegel von Phe­ny­toin erhöhen. Eine Kontrolle der Phe­ny­toinspiegel wird empfohlen.

Di­go­xin
NSAR kön­nen eine Herzinsuffizienz verstärken und einen Anstieg der Serum-Di­go­xin-Spiegel verursachen. Eine Kontrolle der Di­go­xinspiegel wird empfohlen.

He­pa­rin in pro­phy­laktischen Dosen
Erhöhtes Blu­tungs­ri­si­ko.

Ci­clo­spo­rin, Ta­cro­li­mus
Risiko additiver nephrotoxischer Wirkungen, insbesondere bei älteren Patienten.

Thrombolytika
Erhöhtes Blu­tungs­ri­si­ko.

Pro­be­ne­cid und Sulfinpyrazon
Arzneimit­tel, die Pro­be­ne­cid oder Sulfinpyrazon enthalten, kön­nen die Ausscheidung von Ke­to­pro­fen verzögern.

Selektive Se­ro­to­nin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs)
Erhöhtes Risiko gas­tro­in­tes­ti­naler Blutungen (siehe Abschnitt 4.4).

Ant­azida
Die Einnahme von Ant­azida kann zu ei­ner verringerten Resorption von Gabrilen N i.m. führen.

Orale Antidiabetika
Bisher zeigten klinische Untersuchungen keine Wechselwirkungen zwischen Ke­to­pro­fen und oralen Antidiabetika. Trotzdem wird bei gleichzeitiger Therapie vorsichtshalber eine Kontrolle der Blutzuckerwerte empfohlen.

Risiko im Bezug auf Hyperkaliämie
Bestimmte Arzneimit­tel oder therapeutische Kategorien kön­nen eine Hyperkaliämie fördern, z.B. Ka­li­um­salze, kaliumsparende Diuretika, ACE-Hem­mer, Angiotensin-II-Rezeptor Blocker, NSAR, He­pa­rine (niedermolekulare oder un­fraktionierte), Ci­clo­spo­rin, Ta­cro­li­mus und Tri­me­tho­prim. Das Auftreten ei­ner Hyperkaliämie kann von der Anwesenheit ei­nes Co-Faktors abhängen. Dieses Risiko wird gefördert, wenn die oben angeführten Arzneimit­tel gemeinsam verabreicht werden.

Risiko im Bezug auf die Hemmung der Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­tion
Verschiedene Sub­stan­zen führen infolge ihrer Hemmung der Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­tion zu Interaktionen: Ti­ro­fi­ban, Ep­ti­fi­ba­tid, Ab­ci­xi­mab und Ilo­prost. Der Einsatz von ver­schie­de­nen throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­men­den Mitteln erhöht das Blu­tungs­ri­si­ko.

Schwangerschaft
Die Hemmung der Pros­ta­glan­din­syn­the­se kann die Schwangerschaft und/oder die em­bryo-fe­tale Entwicklung negativ beeinflussen. Daten aus epidemiologischen Studien weisen auf ein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten sowie kardiale Missbildungen und Gas­tro­schi­sis nach der Anwendung ei­nes Pros­ta­glan­din­syn­the­se­hem­mers in der Frühschwangerschaft hin. Das absolute Risiko für kardiovaskuläre Missbildungen wurde von unter 1% auf circa 1,5% erhöht. Es wird angenommen, dass das Risiko mit der Dosis und der Dauer der Therapie steigt.

Bei Tieren wurde nachgewiesen, dass die Gabe ei­nes Pros­ta­glan­din­syn­the­se­hem­mers zu erhöhtem prä- und post-implantärem Verlust und zu em­bryo-fe­taler Letalität führt. Ferner wurden erhöhte Inzidenzen verschiedener Missbildungen, einschließlich kardiovaskulärer Missbildungen, bei Tieren berichtet, die während der Phase der Organogenese einen Pros­ta­glan­din­syn­the­sehemmer erhielten.

Ab der 20. Schwangerschaftswoche kann die Anwendung von Ke­to­pro­fen ein durch eine fötale Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung ausgelöstes Oligohydram­nion verursachen. Dies kann kurz nach Beginn der Be­handlung auftreten und ist in der Regel nach Absetzen der Be­handlung reversibel. Zusätzlich wurden Fälle berichtet, bei denen nach der Be­handlung im zweiten Schwangerschaftstrimenon eine Verengung des Ductus arteriosus auftrat, wobei sich diese in den meisten Fällen nach dem Absetzen der Be­handlung zurückgebildet hat. Somit sollte Ke­to­pro­fen während des ersten und zweiten Schwangerschaftstrimenons nicht gegeben werden, es sei denn, dies ist unbedingt notwendig. Wenn Ke­to­pro­fen bei ei­ner Frau an­ge­wendet wird, die versucht, schwanger zu werden oder sich im ersten und zweiten Schwangerschaftstrimenon befindet, sollte die Dosis so nied­rig wie möglich und die Be­hand­lungs­dauer so kurz wie möglich gehalten werden. Nach ei­ner mehrtägigen Anwendung von Ke­to­pro­fen ab der 20. Schwangerschaftswoche sollte eine pränatale Überwachung hinsichtlich ei­nes Oligohydram­nions und ei­ner Verengung des Ductus arteriosus in Betracht gezogen werden. Ke­to­pro­fen sollte abgesetzt werden, wenn ein Oligohydram­nion oder eine Verengung des Ductus arteriosus festgestellt wird.

Während des dritten Schwangerschaftstrimenons kön­nen alle Pros­ta­glan­din­syn­the­sehemmer

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  den Fötus folgenden Risiken aussetzen:

  • ○

    kardiopulmonale Toxizität (vorzeitige Verengung/vorzeitiger Verschluss des Ductus arteriosus und pulmonale Hypertonie)

  • ○

    Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (siehe oben)

• •

  die Mutter und das Neugeborene am Ende der Schwangerschaft folgenden Risiken aussetzen:

  • ○

    mögliche Verlängerung der Blu­tungs­zeit, ein throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­men­der Effekt, der auch bei sehr geringen Dosen auftreten kann

  • ○

    Hemmung der Uteruskontraktionen, die zu verzögerten Wehen oder ei­nem verlängerten Geburtsvor­gang führen kann.

Daher ist Ke­to­pro­fen während des dritten Schwangerschaftstrimenon kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3 und 5.3).

Stillzeit
Es stehen keine Daten über die Ausscheidung von Ke­to­pro­fen in die Muttermilch zur Verfügung.
Ke­to­pro­fen wird daher bei stillenden Müttern nicht empfohlen.

Fertilität
Die Anwendung von Ke­to­pro­fen kann, wie die Anwendung anderer Arzneimit­tel, die bekanntermaßen die Cyclooxygenase/Pros­ta­glan­din­syn­the­se hemmen, die weibliche Fertilität beeinträchtigen und wird daher bei Frauen, die schwanger werden möchten, nicht empfohlen. Bei Frauen, die Schwierigkeiten haben, schwanger zu werden, oder bei denen Untersuchungen zur Infertilität durchgeführt werden, sollte das Absetzen von Ke­to­pro­fen in Betracht gezogen werden.

Patienten sind über potentielle Nebenwirkungen wie Schläfrigkeit, Schwindel oder Krämpfe aufmerksam zu machen und angehalten beim Auftreten ei­ner dieser Symptome nicht aktiv am Straßenverkehr teilzunehmen und keine Maschinen zu bedienen.
Patienten sind über mögliche Seh­stö­run­gen aufmerksam zu machen. Beim Auftreten von Seh­stö­run­gen, dürfen Patienten nicht aktiv am Straßenverkehr teilnehmen oder Maschinen bedienen. Da bei der Anwendung von Gabrilen N i.m. in hö­he­rer Dosierung zen­tral­ner­vöse Nebenwirkungen wie Müdigkeit und Schwindel auftreten kön­nen, kann im Einzelfall die Reaktionsfähigkeit verändert und die Fä­higkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr und zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Al­ko­hol.

Bei den folgenden unerwünschten Arzneimit­telwirkungen muss berücksichtigt werden, dass sie überwiegend dosis­ab­hängig und individuell unterschiedlich sind.

Die am häufigsten be­ob­ach­teten Nebenwirkungen sind gas­tro­in­tes­ti­naler Art. Peptische Ulzera, Perforationen oder Blutungen, manchmal tödlich, kön­nen insbesondere bei älteren Patienten auftreten (siehe Abschnitt 4.4). Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Flatulenz, Obstipation, Verdauungsbeschwerden, Bauchschmerzen, Teerstuhl, Hä­ma­te­me­sis, ulzerative Stomatitis, Verschlimmerung von Colitis und Morbus Crohn (siehe Abschnitt 4.4) sind nach Anwendung berichtet worden. Weni­ger häufig wurde Gas­tri­tis be­ob­ach­tet. Insbesondere das Risiko für das Auftreten von Magen-Darm-Blutungen ist abhängig vom Dosisbereich und der Anwendungsdauer.

Ödeme, Hypertonie und Herzinsuffizienz wurden im Zusammenhang mit NSAR-Be­handlung berichtet.

Klinische Studien und epidemiologische Daten legen nahe, dass die Anwendung von einigen NSAR (insbesondere in hohen Dosen und bei Langzeitbehandlung) möglicherweise mit ei­nem geringfügig erhöhten Risiko von ar­te­ri­ellen thrombotischen Er­eignissen (z.B. Herzinfarkt und Schlaganfall) verbunden ist (siehe Abschnitt 4.4).

Folgende unerwünschte Wirkungen sind bei Erwachsenen mit Ke­to­pro­fen berichtet worden:

Ben­zyl­al­ko­hol kann allergische Reaktionen hervorrufen.

¹Wenn während der Anwendung von Gabrilen N i.m. Zeichen ei­ner Infektion neu auftreten oder sich verschlimmern, ist den Patienten daher zu empfehlen, unverzüglich einen Arzt zu Rate zu ziehen. In diesen Fällen ist zu prüfen, ob eine Indikation für eine antiinfektiöse/antibiotische Be­handlung be­steht.
²Bei der Langzeittherapie sollte das Blutbild regelmäßig kontrolliert werden.
³Beim Auftreten dieser Erscheinungen, die schon bei Erstanwendung von Gabrilen N i.m. vorkommen kön­nen, ist sofortige ärztliche Hil­fe erforderlich.
⁴Die Nierenfunktion sollte regelmäßig kontrolliert werden.
⁵ In diesen Fällen sollte Gabrilen N i.m. abgesetzt werden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz,
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, 53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Symptome
Als Symptome ei­ner Überdosierung kön­nen zen­tral­ner­vöse Störungen mit Kopf­schmerzen, Schwindel, Schläfrigkeit, Be­nom­men­heit und Bewusstlosigkeit sowie Bauchschmerzen, Durchfall, Übelkeit und Erbrechen auftreten. Ferner kann es zu Hypotonie, Atem­de­pression, gas­tro­in­tes­ti­na­len Blutungen und Zyanose kommen.

Therapie
Ein spezifisches Antidot existiert nicht.
Der Patient muss sofort in ein Krankenhaus mit spezialisierter Fachabteilung verlegt werden, um eine symptomatische Be­handlung einzuleiten.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: nicht­ste­ro­idales Antiphlogistikum/Antirheumatikum; Propionsäurederivate
ATC-Code: M01AE03

Ke­to­pro­fen ist ein nicht-steroidales Antiphlogistikum/Antirheumatikum (NSAR), das sich über die Pros­ta­glan­din­syn­the­sehemmung in den üblichen tierexperimentellen Entzündungsmodellen als wirksam erwiesen hat. Beim Men­schen re­du­ziert Ke­to­pro­fen entzündlich bedingte Schmerzen, Schwellungen und Fieber. Ferner hemmt Ke­to­pro­fen die kollageninduzierte Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­tion.

Nach oraler Ap­pli­kation wird Ke­to­pro­fen nach Eintritt in den Dünndarm rasch resorbiert. Maximale Plasmaspiegel werden nach oraler und rektaler Gabe nach 1‑2 Stunden und nach intramuskulärer In­jektion nach 20‑30 Minuten erreicht. Nach oraler Ap­pli­kation liegt die systemische Verfügbarkeit bei über 90 %, nach intramuskulärer und rektaler Gabe beträgt sie über 70 %. Nach hepatischer Metabolisierung (Hy­dro­xylierung, Konjugation) werden die pharmakologisch unwirksamen Metaboliten haupt­säch­lich renal (92‑98 %) und der Rest biliär eliminiert. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt bei Gesunden 1,5‑2,5 Stunden, kann sich aber auch über 8 Stunden erstrecken. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann die Elimination im Verhältnis zum Grad der Einschränkung verlängert sein. Die Plas­ma­pro­teinbindung beträgt et­wa 99 %.

Die subchronische und chronische Toxizität von Ke­to­pro­fen zeigte sich in tierexperimentellen Studien vor allem in Form von Läsionen und Ulzera im Gastroin­tes­ti­naltrakt sowie in Nierenschädigungen.

In ei­ner Reihe konventioneller In-vitro- und In-vivo-Mutagenitätstests zeigten sich keine mutagenen Effekte. Langzeituntersuchungen an Ratten und Mäusen ergaben keine Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potenzial von Ke­to­pro­fen.

Bei ei­ner Dosis von ≥ 6 mg/kg/Tag führte Ke­to­pro­fen bei weib­li­chen Ratten zu ei­ner Beeinträchtigung von Implantation, Fertilität und Geburtsvor­gang. Das em­bryotoxische Potenzial von Ke­to­pro­fen wurde an mehreren Tierarten untersucht. Es ergaben sich keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung.

Was­ser für In­jektionszwe­cke
Ar­gi­nin
Ben­zyl­al­ko­hol
Ci­tro­nen­säu­re-Mo­no­hy­drat

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimit­tel nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

3 Jahre

Unmit­telbar nach dem Öffnen anwenden.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Braunglas-Ampullen Typ I mit 2 ml In­jektionslösung.

OP mit 1 Ampulle

Praxispackungen:
AP mit 5 Ampullen
AP mit 10 Ampullen
AP mit 20 Ampullen
AP mit 30 Ampullen
AP mit 50 Ampullen

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Paren­te­ra­le Arzneimit­tel sind vor Gebrauch visuell zu prüfen. Nur klare Lö­sungen ohne Partikel dürfen verwendet werden.