Drosfemine^® 0,02 mg/3 mg 24+4 Filmtabletten

Orale Kon­tra­zep­ti­on.

Bei der Entscheidung, Drosfemine zu verschreiben, sollten die aktuellen, individuellen Risikofak­toren der einzelnen Frauen, insbesondere im Hinblick auf venöse Thromboembolien (VTE), berücksichtigt werden. Auch sollte das Risiko für eine VTE bei Anwendung von Drosfemine mit dem anderer kombinierter hor­mo­na­ler Kon­tra­zep­ti­va (KHK) verglichen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Art der Anwendung
Zum Einnehmen.

Dosierung

Einnahme von Drosfemine

Die Ta­blet­ten müssen jeden Tag et­wa zur glei­chen Zeit, falls erforderlich mit et­was Flüs­sig­keit, in der auf der Blisterpackung angegebenen Reihenfolge eingenommen werden.

Die Ta­blet­teneinnahme erfolgt durchgehend. Täglich muss 1 Ta­blet­te über 28 aufeinander folgende Tage eingenommen werden. Mit der je­weils nächsten Packung wird am Tag nach Einnahme der letzten Ta­blet­te aus der vorherigen Packung begonnen. Eine Abbruchblutung setzt üblicherweise 2‑3 Tage nach Einnahmebeginn der Placebotabletten ein und kann noch andauern, wenn mit der Einnahme aus der nächsten Packung begonnen wird.

Beginn der Einnahme von Drosfemine

Keine vorangegangene Einnahme von hor­mo­na­len Kon­tra­zep­ti­va (im letzten Monat)
Mit der Ta­blet­teneinnahme ist am 1. Tag des na­tür­li­chen Zyklus (d. h. am ersten Tag der Mens­tru­a­tionsblutung) zu beginnen.

Wechsel von ei­nem kombinierten hor­mo­na­len Kon­tra­zeptivum (kombiniertes orales Kon­tra­zeptivum [KOK], Vaginalring oder transdermales Pflaster)
Mit der Einnahme von Drosfemine sollte vorzugsweise am Tag nach Einnahme der letzten wirkstoffhaltigen Ta­blet­te (die letzte Ta­blet­te, die Wirkstoffe enthält) des zuvor eingenommenen KOK begonnen werden, spätestens aber am Tag nach dem üblichen einnahmefreien oder Placebotabletten-Intervall des zuvor eingenommenen KOK. Für den Fall, dass ein Vaginalring oder ein transdermales Pflaster an­ge­wendet wurde, sollte die Einnahme von Drosfemine vorzugsweise am Tag der Entfernung begonnen werden, spätestens aber, wenn die nächste Ap­pli­kation fällig wäre.

Wechsel von ei­nem Gestagenmonopräparat („Minipille“, In­jektionspräparat, Implantat) oder ei­nem gestagenfreisetzenden In­tra­ute­rin­pes­sar (IUP)
Bei vorheriger Einnahme der „Minipille“ kann an jedem beliebigen Tag gewechselt werden (die Umstellung von ei­nem Implantat oder IUP muss am Tag der Entfernung erfolgen, die Umstellung von ei­nem In­jektionspräparat zu dem Zeitpunkt, an dem die nächste In­jektion fällig wäre). In jedem Fall ist während der ersten 7 Tage der Ta­blet­teneinnahme zusätzlich die Anwendung ei­ner nicht hor­mo­na­len Verhütungsmethode (Barrieremethode) erforderlich.

Nach ei­nem Abort im ersten Trimenon
Es kann sofort mit der Einnahme von Drosfemine begonnen werden. In diesem Fall sind keine zusätzlichen empfängnisverhütenden Maßnahmen erforderlich.

Nach ei­ner Geburt oder ei­nem Abort im zweiten Trimenon
Den Anwenderinnen sollte empfohlen werden, an den Tagen 21 bis 28 nach ei­ner Geburt oder nach ei­nem Abort im zweiten Trimenon mit der Einnahme zu beginnen. Bei ei­nem späteren Einnahmebeginn sollte während der ersten 7 Tage zusätzlich eine Barrieremethode an­ge­wendet werden. Wenn jedoch bereits Geschlechtsverkehr stattgefunden hat, muss vor Beginn der KOK-Einnahme eine Schwangerschaft ausgeschlossen oder die erste Mens­tru­a­tionsblutung abgewartet werden.

Zur Anwendung bei stillenden Frauen siehe Abschnitt 4.6.

Vorgehen bei vergessener Ta­blet­teneinnahme
Die vergessene Einnahme von Placebotabletten kann vernachlässigt werden. Die vergessenen Placebotabletten sollten jedoch verworfen werden, um eine versehentliche Verlängerung der Placebotablettenphase zu vermeiden. Die folgenden Hinweise beziehen sich nur auf vergessene wirkstoffhaltige Ta­blet­ten:

Wird innerhalb von 24 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt, dass die Einnahme ei­ner Ta­blet­te vergessen wurde, muss die Ta­blet­te sofort eingenommen werden. Alle darauf folgenden Ta­blet­ten sind dann wieder zur gewohnten Zeit einzunehmen. Der kontrazeptive Schutz ist nicht eingeschränkt.

Wenn die Einnahmezeit um mehr als 24 Stunden überschritten wurde, ist der Emp­fäng­nis­schutz nicht mehr voll gewährleistet. Für das Vorgehen bei vergessener Einnahme gelten die folgenden zwei Grundregeln:

1. Das empfohlene hormonfreie Intervall beträgt 4 Tage; die Ta­blet­teneinnahme darf nie länger als 7 Tage unterbrochen werden.

2. Eine regelmäßige Einnahme der Ta­blet­ten über mindestens 7 Tage ist erforderlich, um wirkungsvoll die Hypothalamus-Hypophysen-Ovar-Achse zu unterdrücken.

Entsprechend kön­nen für die tägliche Praxis folgende Empfehlungen gegeben werden:

Tag 1-7
Die Einnahme der letzten vergessenen Ta­blet­te sollte so schnell wie möglich nachgeholt werden, auch wenn dies bedeutet, dass zwei Ta­blet­ten zur glei­chen Zeit eingenommen werden. Die wei­te­re Ta­blet­teneinnahme erfolgt dann zur gewohnten Zeit. Während der nächsten 7 Tage sollte jedoch zusätzlich eine Barrieremethode, z. B. ein Kondom, an­ge­wendet werden. Wenn in den vergangenen 7 Tagen Geschlechtsverkehr stattgefunden hat, sollte die Möglichkeit ei­ner Schwangerschaft in Betracht gezogen werden. Das Risiko ei­ner Schwangerschaft ist umso höher, je mehr Ta­blet­ten vergessen wurden und je näher dies zeitlich an der Placebotablettenphase liegt.

Tag 8-14
Die Einnahme der letzten vergessenen Ta­blet­te sollte so schnell wie möglich nachgeholt werden, auch wenn dies bedeutet, dass zwei Ta­blet­ten zur glei­chen Zeit eingenommen werden. Die wei­te­re Einnahme der Ta­blet­ten erfolgt dann zur üblichen Zeit. Vorausgesetzt, dass die Einnahme der Ta­blet­ten an den 7 Tagen vor der ersten vergessenen Ta­blet­te korrekt erfolgt ist, be­steht keine Notwendigkeit, zusätzliche kontrazeptive Schutzmaßnahmen anzuwenden. Wurde jedoch mehr als 1 Ta­blet­te vergessen, sollte die Anwendung zusätzlicher Schutzmaßnahmen über 7 Tage empfohlen werden.

Tag 15-24
Aufgrund der bevorstehenden Placebotablettenphase kann ein voller Emp­fäng­nis­schutz nicht mehr gewährleistet werden.

Durch eine Anpassung des Einnahmeschemas lässt sich eine Herabsetzung der empfängnisverhütenden Wirkung dennoch verhindern. Bei Einhalten ei­ner der beiden folgenden Vorgehensweisen be­steht daher keine Notwendigkeit zusätzlicher kon­tra­zep­ti­ver Maßnahmen, vorausgesetzt, die Ta­blet­teneinnahme an den 7 Tagen vor der ersten vergessenen Ta­blet­te erfolgte korrekt. Wenn dies nicht der Fall ist, sollte die Anwenderin wie unter Punkt 1 beschrieben vorgehen und außerdem in den nächsten 7 Tagen zusätzliche Schutzmaßnahmen anwenden.

1. Die Anwenderin sollte die Einnahme der letzten vergessenen Ta­blet­te so schnell wie möglich nachholen, auch wenn dies bedeutet, dass zwei Ta­blet­ten zur glei­chen Zeit eingenommen werden. Die Einnahme der Ta­blet­ten erfolgt dann wieder zur üblichen Zeit bis die wirkstoffhaltigen Ta­blet­ten aufgebraucht sind. Die 4 Placebotabletten müssen verworfen werden. Mit der Einnahme aus der nächsten Blisterpackung muss sofort begonnen werden. Es ist unwahrscheinlich, dass es bei der Anwenderin vor Aufbrauchen der wirkstoffhaltigen Ta­blet­ten aus der zweiten Packung zu ei­ner Abbruchblutung kommt, allerdings kön­nen noch während der Einnahme Schmier- oder Durchbruchblutungen auftreten.

2. Es kann auch ein Abbruch der Einnahme der wirkstoffhaltigen Ta­blet­ten aus der aktuellen Blisterpackung empfohlen werden. In diesem Fall sollten bis zu 4 Tage lang Placebotabletten eingenommen werden, die Tage der vergessenen Ta­blet­teneinnahme eingerechnet. Danach wird mit der Ta­blet­teneinnahme aus der neuen Packung begonnen.

Bei vergessener Ta­blet­teneinnahme und anschließendem Ausbleiben ei­ner Abbruchblutung in der Placebotablettenphase sollte die Möglichkeit ei­ner Schwangerschaft in Betracht gezogen werden.

Verhalten bei gas­tro­in­tes­ti­na­len Störungen
Bei schweren gas­tro­in­tes­ti­na­len Störungen (z. B. Erbrechen oder Durchfall) werden die Wirkstoffe möglicherweise nicht vollständig aufgenommen und zusätzliche kontrazeptive Maßnahmen sind erforderlich. Bei Erbrechen in den ersten 3‑4 Stunden nach der Einnahme ei­ner wirkstoffhaltigen Ta­blet­te sollte so schnell wie möglich eine wei­te­re (Ersatz-)Ta­blet­te eingenommen werden.

Die Einnahme der neuen Ta­blet­te sollte, wenn möglich, innerhalb von 24 Stunden nach der normalen Einnahmezeit erfolgen.
Wenn mehr als 24 Stunden vergangen sind, empfiehlt sich die im Abschnitt 4.2 unter „Vorgehen bei vergessener Ta­blet­teneinnahme“ genannte Vorgehensweise für vergessene Ta­blet­ten. Wenn die Anwenderin nicht von ihrem normalen Einnahmerhythmus abweichen möchte, muss sie die Ersatztablette(n) aus ei­ner anderen Blisterpackung einnehmen.

Ver­schieben der Entzugsblutung
Um die Entzugsblutung hinauszuschieben, soll direkt mit der Einnahme aus der nächsten Blisterpackung Drosfemine begonnen werden, ohne die Placebotabletten aus der aktuellen Packung einzunehmen. Die Einnahme kann so lange fortgesetzt werden wie gewünscht, maximal bis die wirkstoffhaltigen Ta­blet­ten der zweiten Packung aufgebraucht sind. Während der Einnahme aus der zweiten Packung kann es zu Durchbruch- oder Schmierblutungen kommen. Nach der Placebotablettenphase kann die Einnahme von Drosfemine wie üblich fortgesetzt werden.

Zum Ver­schieben der Entzugsblutung auf einen anderen Wochentag als nach dem bisherigen Einnahmeschema üblich, kann die bevorstehende Placebotablettenphase um die gewünschte Anzahl von Tagen verkürzt werden. Je kürzer das Intervall, desto höher ist die Wahrscheinlichkeit ei­ner ausbleibenden Entzugsblutung und während der Einnahme aus der folgenden Packung einsetzender Durchbruch- bzw. Schmierblutungen (wie beim Ver­schieben der Entzugsblutung).

Zusätzliche Informationen für bestimmte Patientengruppen

Pädiatrische Patienten
Drosfemine ist nur indiziert nach der Menarche.

Ältere Patienten
Drosfemine ist nicht indiziert nach der Menopause.

Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion
Drosfemine ist bei Frauen mit schweren Le­bererkrankungen kon­tra­in­di­ziert. Siehe auch Abschnitte 4.3 und 5.2.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Drosfemine ist bei Frauen mit schwerer Niereninsuffizienz oder mit aku­tem Nie­ren­ver­sa­gen kon­tra­in­di­ziert. Siehe auch Abschnitte 4.3 und 5.2.

Kombinierte hor­mo­na­le Kon­tra­zep­ti­va (KHK) dürfen unter den folgenden Bedingungen nicht an­ge­wendet werden. Wenn eine dieser Er­krankungen während der KHK-Anwendung zum ersten Mal auftritt, muss das Arzneimit­tel sofort abgesetzt werden:

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

• Vorliegen ei­ner oder Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE)

  • Venöse Thromboembolie – be­ste­hende VTE (auch unter Therapie mit Antikoagulanzien) oder VTE in der Vorgeschichte (z. B. tiefe Ve­nen­throm­bo­se [TVT] oder Lungenembolie [LE])

  • Bekannte erbliche oder erworbene Prä­dis­po­sition für eine venöse Thromboembolie, wie z. B. APC-Resistenz (einschließlich Faktor-V-Leiden-Mutation), Anti­throm­bin-III-Mangel, Pro­te­in-C-Mangel oder Pro­te­in-S-Mangel

  • Größere Operationen mit längerer Immobilisierung (siehe Abschnitt 4.4)

  • Hohes Risiko für eine venöse Thromboembolie aufgrund mehre­rer Risikofak­toren (siehe Abschnitt 4.4)

• Vorliegen ei­ner oder Risiko für eine ar­te­ri­elle Thromboembolie (ATE)

  • Arterielle Thromboembolie – be­ste­hende ATE, ATE in der Vorgeschichte (z. B. Myo­kard­infarkt) oder Er­krankung im Pro­dromal­sta­dium (z. B. Angina pectoris)

  • Zerebrovaskuläre Er­krankung – be­ste­hen­der Schlaganfall, Schlaganfall oder prodromale Er­krankung (z. B. transitorische ischämische Attacke [TIA]) in der Vorgeschichte

  • Bekannte erbliche oder erworbene Prä­dis­po­sition für eine ar­te­ri­elle Thromboembolie, wie z. B. Hyper­homo­cys­te­in­ämie und Anti­phos­pho­li­pid-Antikörper (Anticardiolipin-Antikörper, Lu­pus­anti­ko­agu­lans)

  • Mi­grä­ne mit fokalen neurologischen Symptomen in der Vorgeschichte

  • Hohes Risiko für eine ar­te­ri­elle Thromboembolie aufgrund mehre­rer Risikofak­toren (siehe Abschnitt 4.4) oder ei­nes schwerwiegenden Risikofak­tors wie:

    • Diabetes mellitus mit Gefäßschädigung

    • Schwere Hypertonie

    • Schwere Dys­lipo­pro­tein­ämie

• Bestehende oder vorausgegangene schwere Le­bererkrankung, solange sich die Le­ber­funk­tions­wer­te nicht nor­ma­li­siert haben

• Schwere Niereninsuffizienz oder aku­tes Nie­ren­ver­sa­gen

• Bestehende oder vorausgegangene Le­bertumoren (benigne oder maligne)

• Bekannte oder vermutete sexualhormonabhängige, maligne Tumoren (z. B. der Genitalor­gane oder der Brust)

• Diagnostisch nicht abgeklärte vaginale Blutungen

• Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimit­teln, die Om­bi­tas­vir/Pa­ri­ta­pre­vir/Ri­to­na­vir und Da­sa­bu­vir enthalten, mit Arzneimit­teln, die Glecaprevir/Pibrentasvir oder So­fos­bu­vir/Velpatasvir/Voxilaprevir enthalten (siehe Abschnitt 4.5).

Warnhinweise
Die Eignung von Drosfemine sollte mit der Frau besprochen werden, falls eine der im Folgenden aufgeführten Er­krankungen oder Risikofak­toren vorliegt.

• Bei ei­ner Verschlechterung oder dem ersten Auftreten ei­ner dieser Er­krankungen oder Risikofak­toren ist der Anwenderin anzuraten, sich an ihren Arzt zu wenden, um zu entscheiden, ob die Anwendung von Drosfemine beendet werden sollte.

• Bei vermuteter oder bestätigter Thrombose ist das KHK abzusetzen. Wegen der Teratogenität der antikoagulatorischen Therapie (Kumarine) ist auf geeignete alterna­ti­ve Empfängnisverhütung umzusteigen.

• Kreislauferkrankungen.

Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE)

Die Anwendung jedes kombinierten hor­mo­na­len Kon­tra­zeptivums (KHK) birgt ein erhöhtes Risiko für das Auftreten venöser Thromboembolien (VTE) im Vergleich zur Nichtanwendung. Arzneimit­tel, die Le­vo­nor­ges­trel, Norgestimat oder Nor­ethi­ste­ron enthalten, sind mit dem geringsten Risiko für eine VTE verbunden. Andere Arzneimit­tel, wie Drosfemine, kön­nen ein bis zu doppelt so hohes Risiko aufweisen. Die Entscheidung, ein Arzneimit­tel anzuwenden, das nicht zu denen mit dem geringsten VTE-Risiko gehört, sollte nur nach ei­nem Gespräch mit der Frau getroffen werden, bei dem sicherzustellen ist, dass sie Folgendes versteht: das Risiko für eine VTE bei Anwendung von Drosfemine, wie ihre vorliegenden individuellen Risikofak­toren dieses Risiko beeinflussen und dass ihr Risiko für VTE in ihrem allerersten Anwendungsjahr am höchsten ist.
Es gibt zudem Hinweise, dass das Risiko erhöht ist, wenn die Anwendung ei­nes KHK nach ei­ner Unterbrechung von 4 oder mehr Wochen wieder aufgenommen wird.

Ungefähr 2 von 10.000 Frauen, die kein KHK anwenden und nicht schwanger sind, erleiden im Verlauf ei­nes Jahres eine VTE. Bei ei­ner einzelnen Frau kann das Risiko jedoch in Abhängigkeit von ihren zugrunde liegenden Risikofak­toren bedeutend höher sein (siehe unten).

Es wird geschätzt Diese Inzidenzen wurden aus der Gesamtheit der epidemiologischen Studiendaten ab­ge­lei­tet, wobei relative Risiken der ver­schie­de­nen Arzneimit­tel im Vergleich zu Le­vo­nor­ges­trel-haltigen KHK verwendet wurden., dass im Verlauf ei­nes Jahres 9 bis 12 von 10.000 Frauen, die ein Dros­pi­re­non-haltiges KHK anwenden, eine VTE erleiden; im Vergleich hierzu kommt es pro Jahr bei ungefähr 6 Mittelwert der Spannweite 5-7 pro 10.000 Frauenjahre, auf der Grundlage ei­nes relativen Risikos für Le­vo­nor­ges­trel-haltige KHK versus Nichtanwendung von ungefähr 2,3 bis 3,6. von 10.000 Frauen, die ein Le­vo­nor­ges­trel-haltiges KHK anwenden, zu ei­ner VTE.

In beiden Fällen ist die Anzahl an VTE pro Jahr geringer als die erwartete Anzahl während der Schwangerschaft oder in der Zeit nach der Geburt.

VTE verlaufen in 1-2 % der Fälle tödlich.

Jährliche Anzahl an VTE-Er­eignissen pro 10.000 Frauen

Äußerst selten wurde bei Anwenderinnen von KHK über eine Thrombose in anderen Blutgefäßen berichtet, wie z. B. in Venen und Arterien von Le­ber, Mesenterium, Nieren oder Retina.

Risikofak­toren für VTE
Das Risiko für venöse thromboembolische Kom­plikationen bei Anwenderinnen von KHK kann deutlich ansteigen, wenn bei der Anwenderin zusätzliche Risikofak­toren be­stehen, insbesondere wenn mehrere Risikofak­toren vorliegen (siehe Tabelle).

Drosfemine ist kon­tra­in­di­ziert, wenn bei ei­ner Frau mehrere Risikofak­toren gleichzeitig be­stehen, die sie insgesamt ei­nem hohen Risiko für eine Ve­nen­throm­bo­se aussetzen (siehe Abschnitt 4.3). Weist eine Frau mehr als einen Risikofak­tor auf, ist es möglich, dass der Anstieg des Risikos das Risiko der Summe der einzelnen Faktoren übersteigt – in diesem Fall muss ihr Gesamtrisiko für eine VTE in Betracht gezogen werden. Wenn das Nutzen/Risiko-Verhältnis als ungünstig erachtet wird, darf ein KHK nicht verschrieben werden (siehe Abschnitt 4.3).

Tabelle: Risikofak­toren für VTE

Es be­steht kein Konsens über die mögliche Rolle von Varizen und oberflächlicher Throm­bo­phle­bi­tis bezüglich des Beginns oder Fortschreitens ei­ner Ve­nen­throm­bo­se.

Das erhöhte Risiko ei­ner Thromboembolie in der Schwangerschaft und insbesondere während der 6‑wöchigen Dauer des Wochenbetts muss berücksichtigt werden (Informationen zu Schwangerschaft und Stillzeit siehe Abschnitt 4.6).

Symptome ei­ner VTE (tiefe Bein­ve­nen­throm­bo­se und Lungenembolie)

Beim Auftreten von Symptomen ist den Anwenderinnen anzuraten, unverzüglich ärztliche Hil­fe in Anspruch zu nehmen und das me­di­zinische Fachpersonal darüber zu informieren, dass sie ein KHK anwenden.

Bei ei­ner tiefen Bein­ve­nen­throm­bo­se (TVT) kön­nen folgende Symptome auftreten:

• unilaterale Schwellung des Beins und/oder Fußes oder entlang ei­ner Beinvene

• Schmerz oder Druckschmerz im Bein, der möglicherweise nur beim Stehen oder Gehen bemerkt wird

• Erwärmung des betroffenen Beins; gerötete oder entfärbte Haut am Bein.

Bei ei­ner Lungenembolie (LE) kön­nen folgende Symptome auftreten:

• plötzliches Auftreten unerklärlicher Kurzatmigkeit oder schnellen Atmens

• plötzlich auftretender Husten möglicherweise in Verbindung mit Hämoptyse

• ste­chen­der Brustschmerz

• starke Be­nom­men­heit oder Schwindelgefühl

• schneller oder unregelmä­ßi­ger Herzschlag.

Einige dieser Symptome (z. B. „Kurzatmigkeit“, „Husten“) sind unspezifisch und kön­nen als häufiger vorkommende und weni­ger schwerwiegende Er­eignisse fehlinterpretiert werden (z. B. als Atem­wegs­in­fektionen).
Andere Anzeichen für einen Gefäßverschluss kön­nen plötzlicher Schmerz sowie Schwellung und leicht bläuliche Verfärbung ei­ner Ex­tre­mi­tät sein.
Tritt der Gefäßverschluss im Auge auf, kön­nen die Symptome von ei­nem schmerzlosen verschwommenen Sehen bis zu ei­nem Verlust des Sehvermögens reichen. In manchen Fällen tritt der Verlust des Sehvermögens sehr plötzlich auf.

Risiko für eine ar­te­ri­elle Thromboembolie (ATE)

Epidemiologische Studien haben die Anwendung von KHK mit ei­nem erhöhten Risiko für ar­te­ri­elle Thromboembolie (Myo­kard­infarkt) oder apoplektischen Insult (z. B. transitorische ischämische Attacke, Schlaganfall) in Verbindung gebracht. Arterielle thromboembolische Er­eignisse kön­nen tödlich verlaufen.

Risikofak­toren für ATE

Das Risiko für ar­te­ri­elle thromboembolische Kom­plikationen oder einen apoplektischen Insult bei Anwenderinnen von KHK erhöht sich bei Frauen, die Risikofak­toren aufweisen (siehe Tabelle). Drosfemine ist kon­tra­in­di­ziert bei Frauen, die einen schwerwiegenden oder mehrere Risikofak­toren für eine ATE haben, die sie ei­nem hohen Risiko für eine Arterienthrombose aussetzen (siehe Abschnitt 4.3). Weist eine Frau mehr als einen Risikofak­tor auf, ist es möglich, dass der Anstieg des Risikos das Risiko der Summe der einzelnen Faktoren übersteigt– in diesem Fall muss ihr Gesamtrisiko betrachtet werden. Bei Vorliegen ei­nes ungünstigen Nutzen/Risiko-Verhältnisses darf ein KHK nicht verschrieben werden (siehe Abschnitt 4.3).

Tabelle: Risikofak­toren für ATE

Symptome ei­ner ATE

Beim Auftreten von Symptomen ist den Frauen anzuraten, unverzüglich ärztliche Hil­fe in Anspruch zu nehmen und das me­di­zinische Fachpersonal darüber zu informieren, dass sie ein KHK anwenden.

Bei ei­nem apoplektischen Insult kön­nen folgende Symptome auftreten:

• plötzliche Taubheitsgefühle oder Schwäche in Gesicht, Arm oder Bein, besonders auf ei­ner Körperseite

• plötzliche Gehschwierigkeiten, Schwindelgefühl, Gleichgewichtsverlust oder Ko­or­di­na­tions­stö­run­gen

• plötzliche Verwirrtheit, Sprech- oder Verständnisschwierigkeiten

• plötzliche Seh­stö­run­gen in ei­nem oder beiden Augen

• plötzliche, schwere oder länger anhaltende Kopf­schmerzen unbekannter Ursache

• Verlust des Be­wusst­seins oder Ohnmacht mit oder ohne Krampfanfall.

Vorübergehende Symptome deuten auf eine transitorische ischämische Attacke (TIA) hin.

Bei ei­nem Myo­kard­infarkt (MI) kön­nen folgende Symptome auftreten:

• Schmerz, Unbehagen, Druck, Schweregefühl, Enge- oder Völlegefühl in Brust, Arm oder unterhalb des Ster­nums

• in den Rücken, Kie­fer, Hals, Arm, Magen ausstrahlende Beschwerden

• Völlegefühl, Indigestion oder Erstickungsgefühl

• Schwitzen, Übelkeit, Erbrechen oder Schwindelgefühl

• extreme Schwäche, Angst oder Kurzatmigkeit

• schnelle oder unregelmäßige Herzschläge.

Tumoren

In einigen epidemiologischen Untersuchungen wurde über ein erhöhtes Zervixkarzinom-Risiko bei Langzeitanwendung von KOK (> 5 Jahre) berichtet. Kontrovers diskutiert wird nach wie vor, in welchem Ausmaß dieses Ergebnis durch das Sexualverhalten und andere Faktoren, wie eine Infektion mit dem hu­manen Papillomavirus (HPV), beeinflusst wird.

Eine Metaanalyse von 54 epidemiologischen Studien hat ein leicht erhöhtes Brustkrebsrisiko (RR = 1,24) bei Frauen ergeben, die aktuell KOK anwenden. Das erhöhte Risiko geht innerhalb von 10 Jahren nach dem Absetzen von KOK allmählich wieder zurück. Da Brustkrebs bei Frauen unter 40 Jahren selten auftritt, ist die Anzahl zusätzlicher Brustkrebserkrankungen bei Anwenderinnen von KOK oder solchen, die früher KOK eingenommen haben, gering im Vergleich zum Gesamtrisiko an Brustkrebs zu erkranken. Ein Kausalzusammenhang wurde mit diesen Studien nicht bewiesen. Das be­ob­ach­tete erhöhte Risiko kann an ei­ner früheren Di­a­gno­se des Brustkrebses bei KOK-Anwenderinnen, den biologischen Wirkungen von KOK oder ei­ner Kombination beider Faktoren liegen. Brustkrebs, der bei Frauen diagnostiziert wird, die irgendwann einmal ein KOK an­ge­wendet haben, scheint klinisch weni­ger weit fortgeschritten zu sein als Krebs bei Frauen, die noch nie ein KOK an­ge­wendet haben.

In seltenen Fällen sind bei Anwenderinnen von KOK gutartige und noch seltener bösartige Le­bertumoren be­ob­ach­tet worden. In Einzelfällen führten diese Tumoren zu le­bens­be­droh­li­ch­en in­tra­ab­do­mi­nel­len Blutungen. Wenn starke Oberbauchbeschwerden, eine Le­bervergrößerung oder Anzeichen ei­ner in­tra­ab­do­mi­nel­len Blutung bei Frauen auftreten, die KOK einnehmen, sollte ein Le­bertumor in die dif­fe­ren­ti­al­dia­gnostischen Überlegungen einbezogen werden.

Mit der Anwendung höher dosierter KOK (50 µg Ethinyl­es­tra­diol) verringert sich das Risiko ei­nes Endometri­um- und Ovarialkarzinoms. Ob dies auch für nied­ri­ger dosierte KOK gilt, muss noch nachgewiesen werden.

Sonstige Er­krankungen

Die Gestagenkomponente in Drosfemine ist ein Aldosteronantagonist mit kaliumsparenden Eigenschaften. In den meisten Fällen wird kein Anstieg des Ka­li­umspiegels erwartet. In ei­ner klinischen Studie wurde bei manchen Patientinnen mit leichter bis mittlerer Einschränkung der Nierenfunktion bei der gleichzeitigen Einnahme von Dros­pi­re­non und ei­nem kaliumsparenden Arzneimit­tel ein leichter, jedoch nicht signifikanter Anstieg des Ka­li­umspiegels be­ob­ach­tet. Aus diesem Grund ist es ratsam, bei Patientinnen mit Niereninsuffizienz und Serumkaliumwerten im oberen Referenzbereich vor der Be­handlung und insbesondere bei gleichzeitiger Einnahme von kaliumsparenden Arzneimit­teln die Serumkaliumwerte im ersten Be­handlungszyklus zu kontrollieren. Siehe auch Abschnitt 4.5.

Frauen mit ei­ner Hypertriglyzeridämie oder ei­ner diesbezüglich positiven Familienanamnese kön­nen ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung ei­ner Pan­krea­ti­tis haben, wenn sie KOK einnehmen.

Obwohl bei vielen Frauen, die KOK einnehmen, ein geringer Blutdruckanstieg berichtet wurde, sind klinisch relevante Blut­druck­er­höhungen selten. Nur in diesen seltenen Fällen ist eine sofortige Unterbrechung der Einnahme des KOK gerechtfertigt. Wenn es bei ei­ner bereits existierenden Hypertonie und der gleichzeitigen Einnahme ei­nes KOK zu ständig erhöhten Blutdruckwerten oder ei­ner signifikanten Erhöhung des Blutdrucks kommt, und in diesen Fällen eine antihypertensive Therapie keine Wirkung zeigt, muss das KOK abgesetzt werden. Wenn es ange­mes­sen erscheint, kann die Einnahme des KOK wieder begonnen werden, sobald sich die Blutdruckwerte unter der antihypertensiven Therapie nor­ma­li­siert haben.

Die folgenden Er­krankungen sollen Berichten zufolge sowohl in der Schwangerschaft als auch unter Anwendung ei­nes KOK auftreten bzw. sich verschlechtern. Jedoch konnte ein Zusammenhang mit der Anwendung von KOK nicht bewiesen werden: cholestatischer Ikterus und/oder Pruritus, Gallensteine, Porphyrie, systemischer Lupus erythematodes, hämolytisch-urämisches Syn­drom, Sydenham-Chorea, Herpes gestationis, Otosklerose-bedingte Schwerhörigkeit.

Exogen verabreichte Es­tro­gene kön­nen Symptome ei­nes hereditären und erworbenen Angio­ödems auslösen oder verschlimmern.

Akute oder chronische Le­ber­funk­tions­stö­run­gen kön­nen eine Unterbrechung der Anwendung des KOK erforderlich machen, bis sich die Le­ber­funk­tions­wer­te wieder nor­ma­li­siert haben. Auch ein Rezidiv ei­nes in ei­ner vo­raus­ge­gan­ge­nen Schwangerschaft oder während ei­ner früheren Anwendung von steroidalen Geschlechtshormonen aufgetretenen cholestatischen Ikterus und/oder ei­nes cholestasebedingten Pruritus macht das Absetzen des KOK erforderlich.

Obwohl KOK einen Einfluss auf die periphere In­su­linresistenz und Glu­co­setoleranz haben kön­nen, liegen keine Hinweise auf die Notwendigkeit ei­ner Änderung des Therapieregimes bei Diabetikerinnen vor, die nied­rig dosierte KOK anwenden (mit < 50 µg Ethinyl­es­tra­diol). Diabetikerinnen müssen jedoch sorgfältig überwacht werden, insbesondere in der ersten Zeit der Anwendung ei­nes KOK.

Bei Anwendung von KOK wurde über eine Verschlechterung von Epilepsie, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa berichtet.

De­pressive Verstimmung und De­pression stellen bei der Anwendung hormoneller Kon­tra­zep­ti­va allgemein bekannte Nebenwirkungen dar (siehe Abschnitt 4.8). De­pressionen kön­nen schwerwiegend sein und sind ein allgemein bekannter Risikofak­tor für suizidales Verhalten und Suizid. Frauen sollte geraten werden, sich im Falle von Stimmungsschwankungen und depressiven Symptomen – auch wenn diese kurz nach Einleitung der Be­handlung auftreten – mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen.

Chloasmen kön­nen ge­le­gentlich auftreten, insbesondere bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese. Frauen mit dieser Ve­ranlagung sollten sich daher während der Einnahme von KOK nicht direkt der Sonne oder ultraviolettem Licht aussetzen.

Drosfemine enthält Lac­to­se. Anwenderinnen mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten Drosfemine nicht einnehmen.

Die Placebo-Film­ta­blet­ten von Drosfemine 0,02 mg/3 mg enthalten weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Film­ta­blet­te, d. h., sie sind nahezu „natri­umfrei“.

Ärztliche Untersuchung/Beratung
Vor der Einleitung oder Wiederaufnahme der Be­handlung mit Drosfemine muss eine vollständige Anamnese (inklusive Familienanamnese) erhoben und eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Der Blutdruck sollte ge­mes­sen und eine körperliche Untersuchung durchgeführt werden, die sich an den Ge­gen­anzeigen (siehe Abschnitt 4.3) und Warnhinweisen (siehe Abschnitt 4.4) orientiert. Es ist wichtig, die Frau auf die Informationen zu venösen und ar­te­ri­ellen Thrombosen hinzuweisen, einschließlich des Risikos von Drosfemine im Vergleich zu anderen KHK, die Symptome ei­ner VTE und ATE, die bekannten Risikofak­toren und darauf, was im Falle ei­ner vermuteten Thrombose zu tun ist.

Die Anwenderin ist zudem anzuweisen, die Pa­ckungs­bei­lage sorgfältig zu lesen und die darin gegebenen Ratschläge zu befolgen. Die Häufigkeit und Art der Untersuchungen sollte den gängigen Untersuchungsleitlinien ent­sprechen und individuell auf die Frau abgestimmt werden.

Die Anwenderinnen sind darüber aufzuklären, dass hor­mo­na­le Kon­tra­zep­ti­va nicht vor HIV-Infektionen (AIDS) und anderen sexuell übertragbaren Krankheiten schützen.

Verminderte Wirk­samkeit
Die Wirk­samkeit von KOK kann beeinträchtigt sein, wenn z. B. wirkstoffhaltige Ta­blet­ten vergessen wurden (siehe Abschnitt 4.2), bei gas­tro­in­tes­ti­na­len Beschwerden während der Einnahme wirkstoffhaltiger Ta­blet­ten (siehe Abschnitt 4.2) oder wenn gleichzeitig bestimmte andere Arzneimit­tel eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Unregelmäßige Blutungen
Bei allen KOK kann es, insbesondere in den ersten Monaten der Anwendung, zu unregelmäßigen Blutungen (Schmier- oder Durchbruchblutungen) kommen. Eine dia­gnos­tische Abklärung dieser Zwischenblutungen ist deshalb erst nach ei­ner Anpassungsphase von ungefähr drei Zyklen sinnvoll.

Bei anhaltenden, unregelmäßigen Blutungen oder beim Auftreten von Blutungsunregelmäßigkeiten bei bislang regelmäßigen Zyklen sollten nichthor­mo­na­le Ursachen in Betracht gezogen und ent­sprechende dia­gnos­tische Maßnahmen ergriffen werden, um eine maligne Er­krankung oder eine Schwangerschaft auszuschließen. Dies kann auch eine Kürettage beinhalten.

Es ist möglich, dass es bei einigen Anwenderinnen in der Placebotablettenphase zu kei­ner Entzugsblutung kommt.
Wenn das KOK wie unter Abschnitt 4.2 beschrieben eingenommen wurde, ist eine Schwangerschaft unwahrscheinlich. Wenn die Einnahme des KOK jedoch vor der ersten ausgebliebenen Entzugsblutung nicht vorschriftsmäßig erfolgt ist oder bereits zum zweiten Mal die Entzugsblutung ausgeblieben ist, muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden, bevor die Anwendung des KOK fortgesetzt wird.

Hinweis: Die Fachinformationen gleichzeitig verordneter Arzneimit­tel sollten auf mögliche Wechselwirkungen überprüft werden.

Wirkung anderer Arzneimit­tel auf Drosfemine
Es kön­nen Wechselwirkungen mit Arzneimit­teln auftreten, die mikrosomale En­zy­me induzieren. Dies kann eine erhöhte Clearance von Sexualhormonen zur Folge haben und zu Durchbruchblutungen und/oder kontrazeptivem Versagen führen.

• Vorgehensweise

Eine En­zym­in­duk­tion kann bereits nach wenigen Tagen der Be­handlung be­ob­ach­tet werden. Der maximale en­zym­in­du­zierende Effekt wird üblicherweise innerhalb weni­ger Wochen be­ob­ach­tet. Nach Beendigung der Therapie kann der en­zym­in­du­zierende Effekt noch bis zu 4 Wochen anhalten.

• Kurzzeitige Be­handlung

Frauen, die mit Enzym-induzierenden Arzneimit­teln behandelt werden, sollten vorübergehend eine Barrieremethode oder eine andere Verhütungsmethode zusätzlich zu dem KOK anwenden. Die Barrieremethode muss während der gesamten Dauer der gleichzeitigen Anwendung der Arzneimit­tel und bis zu 28 Tage nach Absetzen der Be­handlung verwendet werden. Wenn ei­nes dieser Arzneimit­tel auch dann noch weiter eingenommen werden muss, nachdem die aktiven Ta­blet­ten der KOK-Packung verbraucht sind, müssen die Placebo-Ta­blet­ten verworfen werden und mit der Einnahme aus der nächsten Blisterpackung des KOK begonnen werden.

• Langzeitbehandlung

Bei Frauen, die längerfristig mit Le­ber­enzym-induzierenden Wirk­stof­fen behandelt werden, wird die Anwendung ei­ner anderen zuverlässigen, nichthor­mo­na­len Verhütungsmethode empfohlen.

Die folgenden Wechselwirkungen sind in der Literatur beschrieben:

Sub­stan­zen, die die Clearance von KOK erhöhen (verminderte Wirk­samkeit von KOK durch En­zym­in­duk­tion) wie z. B.:
Barbiturate, Bo­sen­tan, Car­bama­ze­pin, Phe­ny­toin, Pri­mi­don, Rifampicin und die zur Be­handlung ei­ner HIV-Infektion verwendeten Arzneimit­tel Ri­to­na­vir, Ne­vi­ra­pin und Efa­vi­renz und möglicherweise auch Fel­ba­mat, Griseofulvin, Ox­car­ba­ze­pin, To­pi­ra­mat und Produkte, die das pflanz­liche Heilmit­tel Jo­han­nis­kraut (Hy­pe­ri­cum per­fora­tum) enthalten.

Sub­stan­zen mit unterschiedlicher Wirkung auf die Clearance von KOK:
Viele HIV/HCV-Pro­te­aseinhibitoren und nicht-nukleosidale Reverse-Transkriptase-Hem­mer kön­nen bei gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung mit KOK die Plasmakon­zentrationen von Es­tro­genen und Ges­ta­ge­nen erhöhen oder senken. Diese Ver­än­de­run­gen kön­nen in einigen Fällen klinisch relevant sein. Daher sollten die Fachinformationen der gleichzeitig verordneten HIV/HCV-Arzneimit­tel auf mögliche Wechselwirkungen und damit verbundene Empfehlungen überprüft werden. Im Zweifel sollte von Frauen während der Therapie mit Pro­te­aseinhibitoren oder nicht-nukleosidalen Reverse-Transkriptase-Hem­mern eine zusätzliche Barrieremethode zur Empfängnisverhütung verwendet werden.

Sub­stan­zen, die die Clearance von KOK reduzieren (Enzymhemmer):
Die klinische Relevanz von potentiellen Wechselwirkungen mit Enzymhemmern ist unbekannt.

Eine gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von starken CYP3A4-Hem­mern kann die Plasmakon­zentration von
Es­tro­genen oder Ges­ta­ge­nen oder beiden erhöhen.

In ei­ner Multiple-Dose-Studie mit der Kombination Dros­pi­re­non (3 mg/Tag) / Ethinyl­es­tra­diol (0,02 mg/Tag) erhöhte sich bei gleichzeitiger Einnahme des starken CYP3A4-Hem­mers Ke­to­con­azol über 10 Tage die AUC (0-24 h) von Dros­pi­re­non und Ethinyl­es­tra­diol je­weils um das 2,7fache bzw. 1,4fache.

Eto­ri­co­xib in Dosen von 60 bis 120 mg/Tag hat bei gleichzeitiger Kombination mit ei­nem hormonellen Verhütungsmit­tel, das 0,035 mg Ethinyl­es­tra­diol enthält, gezeigt, dass die Plasmakon­zentration von Ethinyl­es­tra­diol je­weils um das 1,4- bis 1,6fache ansteigt.

Wirkung von Drosfemine auf andere Arzneimit­tel
KOK kön­nen den Stoffwechsel bestimmter anderer Wirkstoffe beeinflussen. Entsprechend kön­nen Plasma- und Ge­we­be­kon­zen­tra­tio­nen entweder erhöht (z. B. Ci­clo­spo­rin) oder ernied­rigt (z. B. La­mo­tri­gin) werden.

In-vivo-Studien zu Wechselwirkungen bei Frauen, die Ome­pra­zol, Sim­va­sta­tin oder Mi­da­zo­lam als Markersubstrat erhielten, zeigten, dass eine klinisch relevante Wechselwirkung von Dros­pi­re­non in Dosen von 3 mg mit dem Cytochrom P450-beteiligten Metabolismus anderer Wirkstoffe unwahrscheinlich ist.

Klinische Daten legen nahe, dass Ethinyl­es­tra­diol die Clearance von CYP1A2-Substrat hemmt, wodurch es zu ei­ner schwachen (z. B. Theo­phyl­lin) oder moderaten (z. B. Ti­za­ni­din) Erhöhung in deren Plasma-Kon­zen­tra­tion kommt.

Sonstige Arten von Wechselwirkungen
Bei nierengesunden Patientinnen zeigte die gleichzeitige Einnahme von Dros­pi­re­non und ACE-Hem­mern oder NSARs keinen signifikanten Effekt auf den Ka­li­umspiegel im Serum. Die gleichzeitige Einnahme von Drosfemine und Al­dos­te­ron­anta­go­nis­ten oder kaliumsparenden Diuretika wurde jedoch nicht untersucht. In diesem Fall sollte im ersten Be­handlungszyklus das Serumkalium kontrolliert werden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Laboruntersuchungen
Die Anwendung von steroidalen Kon­tra­zep­ti­va kann die Ergebnisse bestimmter Labortests beeinflussen, u. a. die biochemischen Parameter der Le­ber-, Schilddrüsen-, Nebennieren- und Nierenfunktion sowie die Plasmaspiegel von (Träger-)Pro­te­inen, z. B. des kortikosteroidbindenden Globulins und der Lipid-/Lipo­pro­te­in-Fraktionen, die Parameter des Koh­len­hy­drat­stoff­wech­sels sowie die Ge­rinnungs- und Fibrinolyseparameter. Im Allgemeinen bleiben diese Ver­än­de­run­gen jedoch innerhalb des Normbereichs. Dros­pi­re­non führt aufgrund sei­ner leichten antimineralokortikoiden Wirkung zu ei­nem Anstieg der Reninaktivität im Plasma und zu ei­nem Anstieg des Plasmaaldosterons.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen
Während klinischer Studien mit Patienten, deren He­pa­ti­tis-C-Vi­rus-Infektionen (HCV) mit Arzneimit­teln behandelt wurden, die Om­bi­tas­vir/Pa­ri­ta­pre­vir/Ri­to­na­vir und Da­sa­bu­vir mit oder ohne Ri­ba­vi­rin enthielten, traten Erhöhungen der Transaminase (ALT) bis über das 5-Fache des oberen normalen Grenzwertes (Upper Limit of Normal, ULN) signifikant häufiger bei Frauen auf, die ethinylestradiolhaltige kombinierte hormonelle Kon­tra­zep­ti­va (KHK) verwendeten. Außerdem wurden ALT-Erhöhungen auch bei Frauen be­ob­ach­tet, die ethinylestradiolhaltige Arzneimit­tel wie KHK verwendeten und mit Glecaprevir/Pibrentasvir oder mit So­fos­bu­vir/Velpatasvir/Voxilaprevir behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.3).
Deshalb müssen Anwenderinnen von Drosfemine auf eine alterna­ti­ve Verhütungsmethode (z. B. Verhütungsmit­tel, die nur ein Gestagen enthalten oder nichthormonelle Methoden) wechseln, bevor sie mit der Be­handlung mit diesen Arzneimit­telkombinationen beginnen.
Zwei Wochen nach Beendigung der Be­handlung mit diesen Arzneimit­telkombinationen kann mit Drosfemine wieder begonnen werden.

Schwangerschaft
Drosfemine ist während ei­ner Schwangerschaft nicht indiziert.

Falls unter der Einnahme von Drosfemine eine Schwangerschaft eintritt, ist das Arzneimit­tel sofort abzusetzen. In umfangreichen epidemiologischen Untersuchungen fanden sich weder ein erhöhtes Risiko für Missbildungen bei Kindern, deren Mütter vor der Schwangerschaft KOK eingenommen hatten, noch eine teratogene Wirkung bei versehentlicher Einnahme von KOK in der Schwangerschaft.

Tierstudien zeigten unerwünschte Wirkungen während der Trächtigkeit und Laktation (siehe Abschnitt 5.3). Aufgrund dieser Ergebnisse bei Tieren kön­nen hormonelle Nebenwirkungen der Wirkstoffe nicht ausgeschlossen werden. Allgemeine Er­fahrungen mit KOK während der Schwangerschaft ergaben jedoch keine Hinweise auf unerwünschte Wirkungen beim Men­schen.

Die verfügbaren Daten zur Anwendung von Drosfemine während der Schwangerschaft sind zu begrenzt, um Schlussfolgerungen hinsichtlich negativer Auswirkungen von Drosfemine auf die Schwangerschaft und die Gesundheit des Fetus oder des Neugeborenen zu ermöglichen. Bisher sind keine einschlägigen epidemiologischen Daten verfügbar.

Das erhöhte VTE-Risiko in der Zeit nach der Geburt sollte vor der erneuten Anwendung nach ei­ner Anwendungspause bedacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Stillzeit
KOK kön­nen die Laktation beeinflussen, da sie die Men­ge der Muttermilch vermindern und ihre Zusammensetzung verändern kön­nen. Daher wird die Anwendung von KOK generell nicht empfohlen, solange eine Mutter ihr Kind nicht vollständig abgestillt hat. Geringe Men­gen der kontrazeptiven Steroide und/oder ihrer Metaboliten kön­nen während der KOK-Anwendung in die Muttermilch ausgeschieden werden. Diese Men­gen könnten das Kind beeinträchtigen.

Fertilität
Drosfemine ist indiziert für die Verhinderung der Schwangerschaft. Zu Informationen über die Rückkehr der Fruchtbarkeit siehe Abschnitt 5.1

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es wurden keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen bei Anwenderinnen von KOK be­ob­ach­tet.

Zu schwerwiegenden Nebenwirkungen bei KOK-Anwenderinnen siehe auch Abschnitt 4.4.

Bei der Anwendung von 0,02 mg/3 mg Ethinyl­es­tra­diol/Dros­pi­re­non, Dosisschema 24+4 Tage wurde über folgende Nebenwirkungen des Arzneimit­tels berichtet:

Nebenwirkungen in Verbindung mit der Anwendung von 0,02 mg/3 mg Ethinyl­es­tra­diol/Dros­pi­re­non, Dosisschema 24+4 Tage als orales Kon­tra­zeptivum oder zur Be­handlung von mit­tel­schwe­rer Akne vul­ga­ris in Verbindung gebracht wurden, gemäß MedDRA-Sys­tem­or­gan­klas­sen und den MedDRA-Begriffen

Tabelle: Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen

* Unregelmäßige Blutungen lassen während fortgesetzter Be­handlung üblicherweise nach

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Bei Anwenderinnen von KHK wurde ein erhöhtes Risiko für ar­te­ri­elle und venöse thrombotische und thromboembolische Er­eignisse einschließlich Myo­kard­infarkt, Schlaganfall, transitorische ischämische Attacken, Ve­nen­throm­bo­se und Lungenembolie be­ob­ach­tet, die in Abschnitt 4.4 eingehender behandelt werden.

Bei Anwenderinnen von KOK wurde über die folgenden schweren unerwünschten Er­eignisse berichtet, die in Abschnitt 4.4 erläutert werden:

• Venöse Thromboembolien

• Arterielle Thromboembolien

• Hypertonie

• Le­bertumoren

• Auftreten oder Verschlechterung von Er­krankungen, für die ein Zusammenhang mit der Einnahme von KOK nicht eindeutig nachgewiesen ist: Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Epilepsie, Uterusmyome, Porphyrie, systemischer Lupus erythematodes, Herpes gestationis, Sydenham-Chorea, hämolytisch-urämisches Syn­drom, cholestatischer Ikterus

• Chloasma

• Akute oder chronische Le­ber­funk­tions­stö­run­gen (kön­nen die Unterbrechung der Einnahme von KOK erforderlich machen, bis sich die Le­ber­funk­tions­wer­te wieder nor­ma­li­siert haben).

Die Di­a­gno­sehäufigkeit von Brustkrebs unter Anwenderinnen von KOK ist geringfügig erhöht. Da bei Frauen unter 40 Jahren Brustkrebs selten auftritt, ist das zusätzliche Risiko im Verhältnis zum Gesamtrisiko, an Brustkrebs zu erkranken, gering. Die Kausalität mit der Anwendung von KOK ist nicht bekannt. Für wei­te­re Informationen siehe Abschnitte 4.3 und 4.4.

Wechselwirkungen
Durchbruchblutungen und/oder Versagen der kontrazeptiven Wirkung kön­nen aufgrund von Wechselwirkungen von KOK mit anderen Arzneimit­teln (en­zym­in­du­zierende Arzneimit­tel) auftreten (siehe Abschnitt 4.5).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Für Drosfemine liegen bislang keine Er­fahrungen zur Überdosierung vor.
Ausgehend von den mit kombinierten oralen Kon­tra­zep­ti­va gesammelten allgemeinen Er­fahrungen kön­nen möglicherweise folgende Symptome auftreten, wenn eine Überdosis an wirkstoffhaltigen Ta­blet­ten eingenommen wurde: Übelkeit, Erbrechen und unerwartete Blutungen. Vaginale Blutungen kön­nen sogar bei Mädchen vor deren erster Mens­tru­a­tion auftreten, wenn sie versehentlich das Arzneimit­tel einnehmen.

Es gibt kein Antidot und die wei­te­re Be­handlung erfolgt symptomatisch.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Gestagene und Es­tro­gene, fixe Kombinationen
ATC-Code: G03AA12

Pearl-Index für Methodenversagen: 0,41 (oberes zweiseitiges 95 %-Konfidenzlimit: 0,85)
Gesamt-Pearl-Index (Methodenversagen + Anwendungsfehler): 0,80 (oberes zweiseitiges 95 %-Konfidenzlimit: 1,30)

Die kontrazeptive Wirkung von Drosfemine beruht auf dem Zusammenspiel verschiedener Faktoren, wobei die Ovulationshemmung und Endometri­umveränderungen als die wichtigsten Faktoren anzusehen sind.

In ei­ner Ovulationshemmstudie über 3 Zyklen, die 3 mg Dros­pi­re­non/0,02 mg Ethinyl­es­tra­diol in ei­nem 24-Tage-Regime und ei­nem 21-Tage-Regime verglich, war das 24-Tage-Regime mit ei­ner stärkeren Unterdrückung der follikulären Entwicklung verbunden. Nach absichtlichen Einnahmefehlern im dritten Zyklus der Einnahme zeigten anteilmäßig mehr Frauen unter dem 21-Tage-Regime eine ovarielle Ak­ti­vi­tät einschließlich Ovulationen („escape ovulations“) als Frauen unter dem 24-Tage-Regime.
Die ovarielle Ak­ti­vi­tät kehrte bei 91,8 % der Frauen, die das 24-Tage-Regime anwendeten, im Zyklus nach Einnahme („post-treatment“) wieder zu den Werten vor der Einnahme („pre-treatment“) zurück.

Drosfemine ist ein kombiniertes orales Kon­tra­zeptivum mit Ethinyl­es­tra­diol und dem Gestagen Dros­pi­re­non. In therapeutischer Dosierung hat Dros­pi­re­non auch antiandrogene und milde antimineralokortikoide Eigenschaften. Es zeigt kei­nerlei estrogene, glukokortikoide und antiglukokortikoide Wirkungen. Dies verleiht Dros­pi­re­non ein pharmakologisches Profil, das dem des na­tür­li­chen Hormons Pro­ges­te­ron sehr ähnlich ist.

Aus klinischen Studien geht hervor, dass die leichten antimineralokortikoiden Eigenschaften von Drosfemine zu ei­nem leichten antimineralokortikoiden Effekt führen.

Zwei multizentrische, doppelblinde, ran­do­mi­sier­te, placebokontrollierte Studien wurden durchgeführt, um die Wirk­samkeit und Sicherheit von Drosfemine bei Frauen mit moderater Akne vul­ga­ris zu beurteilen.
Nach sechs monatiger Be­handlung zeigte die kombinierte Anwendung von Dros­pi­re­non und Ethinyl­es­tra­diol im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikant stärkere Verminderung von entzündlichen Läsionen um 15,6 % (49,3 % versus 33,7 %), von nicht-entzündlichen Läsionen um 18,5 % (40,6 % versus 22,1 %) sowie der Anzahl der Läsionen insgesamt um 16,5 % (44,6 % versus 28,1 %). Darüber hinaus erreichte ein um 11,8 % hö­he­rer prozentualer An­teil von Probandinnen (18,6 % versus 6,8 %) die Einstufung „rein“ oder „nahezu rein“ auf der Skala Investigator’s Static Global Assessment (ISGA).

Dros­pi­re­non

Resorption
Oral an­ge­wendetes Dros­pi­re­non wird rasch und fast vollständig resorbiert. Nach einmaliger Einnahme werden nach ca. 1-2 Stunden maximale Wirk­stoff­konzentrationen im Serum von et­wa 38 ng/ml erreicht. Die Bioverfügbarkeit liegt zwischen 76 % und 85 %. Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme hat keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Dros­pi­re­non.

Verteilung
Nach oraler Gabe sinken die Dros­pi­re­nonspiegel im Serum mit ei­ner ter­mi­na­len Halbwertszeit von 31 Stunden. Dros­pi­re­non wird an Se­rum­al­bu­min ge­bun­den und bindet nicht an sexualhormonbindendes Globulin (SHBG) oder kortikosteroidbindendes Globulin (CBG). Nur 3-5 % der Gesamtkon­zentration des Wirk­stoffs im Serum liegen als freies Steroid vor. Der Ethinyl­es­tra­diol-induzierte Anstieg des SHBG beeinflusst die Serumproteinbindung von Dros­pi­re­non nicht. Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen von Dros­pi­re­non beträgt 3,7 ± 1,2 l/kg.

Biotransformation
Dros­pi­re­non wird nach oraler Gabe weitgehend metabolisiert. Die Hauptmetaboliten im Plasma sind die Säu­reform von Dros­pi­re­non, die durch eine Öffnung des Lactonrings entsteht, und das
4,5-Dihydro-Dros­pi­re­non-3-sul­fat, gebildet durch Reduktion und anschließende Sulfatierung. Dros­pi­re­non unterliegt ebenfalls ei­nem oxidativen Stoffwechsel katalysiert durch CYP3A4.

In vitro konnte gezeigt werden, dass Dros­pi­re­non schwach bis moderat die Cytochrom-P450-En­zy­me
CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4 hemmt.

Ausscheidung
Die metabolische Clearance-Rate von Dros­pi­re­non im Serum beträgt 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Dros­pi­re­non wird unverändert nur in Spu­ren ausgeschieden. Die Metaboliten von Dros­pi­re­non werden mit dem Stuhl und Urin bei ei­nem Exkretionsverhältnis von ungefähr 1,2 bis 1,4 ausgeschieden. Die Halbwertszeit der Metabolitenausscheidung über Urin und Stuhl beträgt ungefähr 40 Stunden.

Steady-State-Bedingungen
Im Verlauf ei­nes Be­handlungszyklus werden die maximalen Steady-State-Kon­zen­tra­tio­nen von Dros­pi­re­non im Serum von ungefähr 70 ng/ml nach et­wa 8 Be­handlungstagen erreicht. Die Serumdrospirenonspiegel akkumulierten um einen Faktor von ungefähr 3 als Folge des Verhältnisses von ter­mi­na­ler Halbwertszeit und Do­sis­in­ter­vall.

Bestimmte Grup­pen von Anwenderinnen

Auswirkungen ei­ner Niereninsuffizienz
Die Serumspiegel von Dros­pi­re­non im Fließgleichgewicht bei Frauen mit leichter Niereninsuffizienz (Krea­tinin-Clearance CLcr, 50‑80 ml/min) waren vergleichbar mit denen von Frauen mit normaler Nierenfunktion. Bei Frauen mit mä­ßi­ger Niereninsuffizienz (CLcr, 30‑50 ml/min) waren die Serumspiegel von Dros­pi­re­non im Mittel um 37 % höher als bei Frauen mit normaler Nierenfunktion. Die Be­handlung mit Dros­pi­re­non wurde auch von Frauen mit leichter bis mä­ßi­ger Niereninsuffizienz gut vertragen. Die Dros­pi­re­non-Be­handlung hatte keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Ka­li­umkon­zentration im Serum.

Auswirkungen ei­ner Le­berinsuffizienz
In ei­ner Einzeldosisstudie nahm bei Probandinnen mit mä­ßi­ger Le­berinsuffizienz die orale Clearance (CL/f) um ca. 50 % ab im Vergleich zu denen mit normaler Le­berfunktion. Die be­ob­ach­tete Abnahme der Dros­pi­re­non-Clearance bei Probandinnen mit mä­ßi­ger Le­berinsuffizienz führte nicht zu erkennbaren Änderungen der Ka­li­umkon­zentrationen im Serum. Selbst bei Diabetes und be­glei­ten­der Be­handlung mit Spi­ro­no­lac­ton (zwei prä­dis­po­nie­ren­den Faktoren für eine Hyperkaliämie) war kein Anstieg der Ka­li­umkon­zentrationen im Serum über die obere Grenze des Normalbereichs zu beobachten. Es kann daher festgestellt werden, dass Dros­pi­re­non von Patienten mit leichter bis mä­ßi­ger Le­berinsuffizienz (Child-Pugh B) gut vertragen wird.

Ethnische Grup­pen
Zwischen japanischen und kaukasischen Frauen wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Dros­pi­re­non und Ethinyl­es­tra­diol be­ob­ach­tet.

Ethinyl­es­tra­diol

Resorption
Oral an­ge­wendetes Ethinyl­es­tra­diol wird schnell und vollständig resorbiert. Das Kon­zen­tra­tionsmaximum im Serum von ca. 33 pg/ml wird innerhalb von 1‑2 Stunden nach oraler Einzelgabe erreicht. Infolge der präsystemischen Konjugation und des First-Pass-Metabolismus liegt die absolute Bioverfügbarkeit bei ca. 60 %. Bei ca. 25 % der untersuchten Probandinnen verringerte die gleichzeitige Nahrungsaufnahme die Bioverfügbarkeit von Ethinyl­es­tra­diol, während bei den übrigen Probandinnen keine Änderung zu beobachten war.

Verteilung
Serumspiegel von Ethinyl­es­tra­diol sinken in zwei Phasen. Die ter­mi­na­le Dispositionsphase ist von ei­ner Halbwertszeit von ca. 24 Stunden gekennzeichnet. Ethinyl­es­tra­diol wird stark (zu ca. 98,5 %), aber unspezifisch, an Se­rum­al­bu­min ge­bun­den. Ethinyl­es­tra­diol induziert einen Anstieg der Kon­zen­tra­tio­nen von sexualhormonbindendem Globulin (SHBG) und kortikosteroidbindendem Globulin (CBG) im Serum. Das scheinbare Verteilungsvolumen wurde mit ca. 5 l/kg bestimmt.

Biotransformation
Ethinyl­es­tra­diol unterliegt ei­nem starken Darm- und Le­ber-First-Pass-Stoffwechsel. Ethinyl­es­tra­diol wird primär durch aromatische Hy­dro­xylierung verstoffwechselt, jedoch werden eine Vielzahl von
hydroxylierten and me­thy­lierten Metaboliten gebildet, die als freie Metaboliten und als Glucoronid- und Sulfat-Konjugate vorliegen. Die metabolische Clearance-Rate von Ethinyl­es­tra­diol liegt bei
5 ml/min/kg.

In vitro ist Ethinyl­es­tra­diol ein reversibler Hem­mer von CYP2C19, CYP1A1 und CYP1A2 sowie ein
Mechanismus-basierender Hem­mer von CYP3A4/5, CYP2C8, und CYP2J2.

Ausscheidung
Ethinyl­es­tra­diol wird geringfügig in unveränderter Form ausgeschieden. Die Metaboliten von Ethinyl­es­tra­diol werden über den Urin und die Galle im Verhältnis 4:6 ausgeschieden. Die Halbwertszeit der Metabolitenausscheidung liegt bei ungefähr 1 Tag.

Steady-State-Bedingungen
Steady-State-Bedingungen werden in der zweiten Hälfte des Be­handlungszyklus erreicht und die Serumspiegel von Ethinyl­es­tra­diol akkumulieren um einen Faktor von ungefähr 2,0 bis 2,3.

In Tierversuchen be­schränkten sich die Effekte von Dros­pi­re­non und Ethinyl­es­tra­diol auf diejenigen, die mit den bekannten pharmakologischen Wirkungen in Verbindung gebracht werden. Insbesondere zeigten repro­duktionstoxikologische Studien em­bryotoxische und fetotoxische Wirkungen bei den Versuchstieren, die als speziesspezifische Effekte bewertet wurden. Unter Exposition in Dosen, die über denen liegen, wie sie mit Drosfemine eingenommen werden, wurden Ver­än­de­run­gen in der Differenzierung der Sexualor­gane von Rattenfeten, nicht aber bei Feten von Affen, be­ob­ach­tet.

Tabelle: Sonstige Be­stand­tei­le

Nicht zutreffend.

4 Jahre

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Transparente PVC/PE/PVdC-Alu­mi­ni­um-Blisterpackung.

Packungsgrößen:
24+4 Ta­blet­ten
3 x 24+4 Ta­blet­ten
6 x 24+4 Ta­blet­ten
13 x 24+4 Ta­blet­ten

Jede Blisterpackung enthält 24 rosafarbene wirkstoffhaltige Film­ta­blet­ten und 4 wei­ße Placebo-Film­ta­blet­ten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.
Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.