Viacoram® 3,5 mg/2,5 mg Tabletten, Viacoram® 7 mg/5 mg Tabletten

Viacoram wird an­ge­wendet zur Be­handlung der essentiellen Hypertonie bei Erwachsenen.

Dosierung

Zum Einnehmen.

Viacoram 3,5 mg/2,5 mg ist vorgesehen zur First-Line-Therapie bei Patienten mit ar­te­ri­eller Hypertonie.
Die empfohlene Anfangsdosis von Viacoram ist 3,5 mg/2,5 mg einmal täglich.

Nach mindestens 4 Wochen Be­handlung kann die Dosis bei Patienten, deren Blutdruck mit Viacoram 3,5 mg/2,5 mg nicht aus­reichend kontrolliert ist, auf 7 mg/5 mg einmal täglich erhöht werden.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2)
Viacoram ist kon­tra­in­di­ziert bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Krea­tinin-Clearance unter 30 ml/min) (siehe Abschnitt 4.3).
Bei Patienten mit moderater Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Krea­tinin-Clearance zwischen 30 ml/min und 60 ml/min) ist die empfohlene Anfangsdosis von Viacoram 3,5 mg/2,5 mg jeden zweiten Tag. Bei Patienten, deren Blutdruck nicht aus­reichend kontrolliert ist, kann eine Dosis von Viacoram 3,5 mg/2,5 mg einmal täglich eingenommen werden. Falls erforderlich kann die Dosis bei Patienten, die unzureichend kontrolliert sind, erhöht werden. Zur normalen ärztlichen Praxis gehört eine regelmäßige Kontrolle von Krea­tinin und Ka­li­um (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2)
Es ist Vorsicht geboten, wenn Viacoram bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung verordnet wird.

Ältere Patienten (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2)
Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Viacoram bei älteren Patienten wurde nachgewiesen. Abhängig von der Nierenfunktion ist bei Be­handlungsbeginn Vorsicht geboten. Nach Be­handlungsbeginn sollte vor ei­ner Dosis­er­höhung die Nierenfunktion überprüft werden, vor allem bei Patienten im Alter von 75 Jahren oder älter. Zur normalen ärztlichen Praxis sollte eine regelmäßige Kontrolle von Krea­tinin und Ka­li­um gehören.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Viacoram bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Viacoram sollte als Einzeldosis, bevorzugt am Morgen und vor ei­ner Mahlzeit eingenommen werden.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe, ACE-Hem­mer, Dihydropyridinderivate oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

• Schwere Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4)

• Angioödem in der Anamnese im Zusammenhang mit ei­ner vo­raus­ge­gan­ge­nen ACE-Hem­mer-Therapie

• Hereditäres oder idiopathisches Angioödem

• Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)

• Schwere Hypotonie

• Schock, einschließlich kardiogener Schock

• Obstruktion des links­ven­trikulären Aus­fluss­trakts (z.B. hochgradige Aortenstenose)

• Hämodynamisch instabile Herzinsuffizienz nach ei­nem aku­ten Myo­kard­infarkt

• Gleichzeitige Anwendung von Viacoram und Alis­ki­ren bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1)

• Extrakorporale Be­handlungen, bei denen Blut mit negativ geladenen Oberflächen in Kontakt kommt (siehe Abschnitt 4.5)

• Signifikante bilaterale Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se oder Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se bei Einzelniere (siehe Abschnitt 4.4)

• Gleichzeitige Anwendung mit Sacubitril/Val­sar­tan-Therapie. Die Be­handlung mit Per­in­do­pril darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Sacubitril/Val­sar­tan begonnen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Besondere Warnhinweise

Über­emp­find­lich­keit/Angioödem
Ein Angioödem des Gesichts, der Gliedmaßen, Lippen, Schleimhäute, Zunge, Glottis und/oder des Kehlkopfes wurde in seltenen Fällen bei Patienten, die mit ACE-Hem­mern einschließlich Per­in­do­pril behandelt wurden, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Dies kann zu jedem Zeitpunkt während der Be­handlung auftreten. In solchen Fällen muss Viacoram unverzüglich abgesetzt und der Patient sorgfältig überwacht werden bis die Symptome vollständig abgeklungen sind. Bei Schwellungen, die auf Gesicht und Lippen be­schränkt waren, war der Verlauf im Allgemeinen ohne Be­handlung rückläufig, wobei Antihistaminika zur Linderung der Symptome hilfreich waren.

In Verbindung mit ei­nem Kehlkopfödem kann das Angioödem tödlich sein. Wenn Zunge, Glottis oder der Kehlkopf betroffen sind und somit die Gefahr ei­ner Atem­wegs­obs­truktion be­steht, müssen sofort die ent­sprechenden Notfallmaßnahmen ergriffen werden. Dies kann die Ve­rabreichung von Adre­na­lin beinhalten und/oder Maßnahmen zur Atemwegssicherung. Bis zum vollständigen und anhaltenden Abklingen der Symptome muss der Patient unter strenger me­di­zinischer Überwachung bleiben.

Bei Patienten mit Angioödem in der Anamnese, das nicht durch einen ACE-Hem­mer bedingt war, kann ein erhöhtes Risiko ei­nes Angio­ödems bei der Anwendung von Viacoram be­stehen (siehe Abschnitt 4.3).

Selten wurde von ei­nem in­tes­ti­nalen Angioödem bei mit ACE-Hem­mern behandelten Patienten berichtet. Diese Patienten litten unter abdominalen Schmerzen (mit oder ohne Übelkeit und Erbrechen); in manchen Fällen trat dabei vorher kein Angioödem im Gesicht auf und C1-Es­te­ra­se-Spiegel waren normal. Das Angioödem wurde mit Untersuchungsmethoden einschließlich abdominaler CT-Untersuchung, Ultraschall oder während ei­ner Operation diagnostiziert; die Symptome klangen nach Absetzen des ACE-Hem­mers ab. Ein in­tes­ti­nales Angioödem sollte in die Differentialdiagnose von mit ACE-Hem­mern behandelten Patienten, die unter abdominalen Schmerzen leiden, mit einbezogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Aufgrund des erhöhten Risikos ei­nes Angio­ödems ist die Kombination von Per­in­do­pril mit Sacubitril/Val­sar­tan kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3). Die Be­handlung mit Sacubitril/Val­sar­tan darf erst 36 Stunden nach Einnahme der letzten Per­in­do­pril-Dosis begonnen werden. Nach Absetzen der Be­handlung mit Sacubitril/Val­sar­tan darf die Therapie mit Per­in­do­pril erst 36 Stunden nach der letzten Sacubitril/Val­sar­tan-Dosis begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Eine gleichzeitige Gabe von ACE-Hem­mern mit NEP-In­hi­bi­toren (z.B. Ra­ce­ca­do­tril), mTOR-In­hi­bi­toren (z.B. Si­ro­li­mus, Eve­ro­li­mus, Tem­si­ro­li­mus) und Gliptinen (z.B. Linagliptin, Sa­xa­glip­tin, Si­ta­glip­tin, Vildagliptin) kann zu ei­nem erhöhten Risiko ei­nes Angio­ödems führen (z.B. Schwellung der Atemwege oder der Zunge, mit oder ohne Atembeschwerden) (siehe Abschnitt 4.5). Vorsicht ist geboten, wenn die Be­handlung mit Ra­ce­ca­do­tril, mTOR-In­hi­bi­toren (z.B. Si­ro­li­mus, Eve­ro­li­mus, Tem­si­ro­li­mus) und Gliptinen (z.B. Linagliptin, Sa­xa­glip­tin, Si­ta­glip­tin, Vildagliptin) bei Patienten begonnen wird, die bereits einen ACE-Hem­mer einnehmen.
Daher ist bei Patienten, die Per­in­do­pril einnehmen, vor Beginn ei­ner Be­handlung mit NEP-In­hi­bi­toren (z.B. Ra­ce­ca­do­tril) eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erforderlich.

Anaphylaktoide Reaktionen bei LDL-Apherese
Selten traten bei Patienten, die ACE-Hem­mer während ei­ner LDL (low density lipoprotein)-Apherese mit Dex­transul­fat erhielten, lebensbedrohliche ana­phy­laktoide Reaktionen auf. Diese Reaktionen konnten vermieden werden, wenn der ACE-Hem­mer vorübergehend vor jeder Apherese abgesetzt wurde.

Anaphylaktoide Reaktionen während ei­ner Desensibilisierung
Bei Anwendung von ACE-Hem­mern im Rahmen ei­ner Desensibilisierung (z.B. ge­gen Insektengifte) traten ana­phy­laktoide Reaktionen auf. Bei diesen Patienten konnten diese Reaktionen durch vorübergehendes Absetzen des ACE-Hem­mers vermieden werden, traten aber bei versehentlicher erneuter Einnahme wieder auf.

Hämodialyse-Patienten
Es liegen Berichte über ana­phy­laktoide Reaktionen bei Patienten vor, die unter Therapie mit ACE-Hem­mern eine Dialyse mit High-Flux-Mem­bra­nen erhielten. Bei diesen Patienten sollte eine andere Dialysemembran oder eine andere Antihypertensiva-Klasse erwogen werden.

Neu­tro­pe­nie/Agra­nu­lo­zy­to­se/Throm­bo­zyto­pe­nie/An­ämie
Neu­tro­pe­nie/Agra­nu­lo­zy­to­se, Throm­bo­zyto­pe­nie und An­ämie wurden bei Patienten unter ACE-Hem­mer-Therapie berichtet. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne wei­te­re komplizierende Faktoren tritt eine Neu­tro­pe­nie nur selten auf. Viacoram sollte bei Patienten mit kollagenösen vaskulären Er­krankungen, immunsuppressiver Therapie, Be­handlung mit Allo­pu­ri­nol oder Pro­cainamid oder ei­ner Kombination dieser komplizierenden Faktoren nur mit äußerster Vorsicht an­ge­wendet werden, vor allem, wenn eine Einschränkung der Nierenfunktion be­steht. Manche dieser Patienten entwickelten schwere Infektionen, die vereinzelt auch auf intensive Antibiotikatherapie nicht ansprachen. Wenn Viacoram bei solchen Patienten an­ge­wendet wird, ist eine regelmäßige Kontrolle der Leukozytenzahl angeraten und die Patienten müssen instruiert werden, jegliche Anzeichen ei­ner Infektion (z.B. Halsentzündung, Fieber) zu melden.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Alis­ki­ren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich ei­nes aku­ten Nie­ren­ver­sa­gens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Alis­ki­ren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).
Wenn die Therapie mit ei­ner dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht ei­nes Spe­zialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elek­tro­lytwerten und Blutdruck erfolgen.
ACE-Hem­mer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig an­ge­wendet werden.

Primärer Hyperaldosteronismus
Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus re­agieren im Allgemeinen nicht auf Antihypertensiva, die das Renin-Angiotensin-System hemmen. Daher wird die Verwendung dieses Arzneimit­tels nicht empfohlen.

Schwangerschaft
Die Be­handlung mit Viacoram sollte nicht während ei­ner Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alterna­ti­ve blutdrucksenkende Be­handlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Be­handlung mit ACE-Hem­mern ist zwingend erforderlich. Sobald eine Schwangerschaft festgestellt wird, sollte die Be­handlung mit Viacoram sofort beendet und, falls erforderlich, mit ei­ner Alterna­tivbehandlung begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Viacoram ist bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Krea­tinin-Clearance < 30 ml/min) kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).
Bei Patienten mit ei­ner moderaten Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Krea­tinin-Clearance zwischen 30 ml/min und 60 ml/min) ist die Anfangsdosis von Viacoram 3,5 mg/2,5 mg jeden zweiten Tag (siehe Abschnitt 4.2). Zur normalen ärztlichen Praxis sollte eine regelmäßige Kontrolle von Krea­tinin und Ka­li­um gehören (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Bei einigen Patienten mit bilateraler Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se oder Stenose der Nierenarterie bei Einzelniere wurden unter ACE-Hem­mern Erhöhungen des Serumharn­stoff- und Krea­tininspiegels be­ob­ach­tet, die üblicherweise nach Therapieende reversibel sind. Ein solches Risiko be­steht vor allem bei Patienten mit Niereninsuffizienz. Bei gleichzeitigem Vorliegen ei­ner renovaskulären Hypertonie be­steht ein erhöhtes Risiko für schwere Hypotonie und Niereninsuffizienz. Bei einigen Blut­hoch­druckpatienten ohne vorbe­ste­hende manifeste Nierengefäßerkrankung kam es zu ei­nem leichten und vorübergehenden Anstieg des Serumharn­stoffs und des Serum-Krea­tinins, vor allem wenn Per­in­do­pril gleichzeitig mit ei­nem Diuretikum verabreicht wurde. Dies tritt eher bei Patienten mit vorbe­ste­hen­der Nierenschädigung auf.
Am­lo­di­pin kann bei Patienten mit Nie­ren­ver­sa­gen in normaler Dosierung an­ge­wendet werden. Ver­än­de­run­gen der Plasmakon­zentration von Am­lo­di­pin korrelieren nicht mit dem Grad der Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung. Am­lo­di­pin ist nicht dialysierbar.

Nie­ren­trans­plan­tation
Da es keine Er­fahrungen zur Anwendung von Viacoram bei Patienten kurz nach ei­ner Nie­ren­trans­plan­tation gibt, ist die Be­handlung mit Viacoram hier nicht empfohlen.

Renovaskuläre Hypertonie
Es be­steht ein erhöhtes Risiko für Hypotonie und Niereninsuffizienz, wenn Patienten mit bilateraler Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se oder ei­ner Arterienstenose bei Einzelniere mit ACE-Hem­mern behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3). Die Be­handlung mit Diuretika kann ein zusätzlicher Risikofak­tor sein. Der Verlust der renalen Funktion kann auch unter nur geringfügigen Änderungen des Serum-Krea­tininspiegels auftreten, selbst bei Patienten mit unilateraler Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se.

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion
Selten wurden ACE-Hem­mer mit ei­nem Syn­drom in Zusammenhang gebracht, das mit cholestatischem Ikterus beginnt, sich zu ei­ner schweren hepatischen Ne­kro­se entwickelt und (manchmal) zum Tod führt. Der Mechanismus dieses Syn­droms ist nicht bekannt. Patienten, die unter ACE-Hem­mer-Therapie eine Gelbsucht entwickeln oder deutlich erhöhte Le­ber­enzymwerte zeigen, müssen den ACE-Hem­mer absetzen und eine ent­sprechende Nachbehandlung erhalten (siehe Abschnitt 4.8).
Die Halbwertszeit von Am­lo­di­pin ist bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion verlängert und die AUC-Werte sind höher.

Ältere Patienten
Bei älteren Patienten sollte die Einleitung ei­ner Be­handlung oder eine Dosis­er­höhung, abhängig von der Nierenfunktion, mit Vorsicht erfolgen. Die Nierenfunktion sollte vor ei­ner Dosis­er­höhung überprüft werden. Deshalb sollte zur normalen ärztlichen Praxis eine regelmäßige Kontrolle der Ka­li­um- und Krea­tininspiegel gehören (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Hypertensive Krise
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Am­lo­di­pin bei ei­ner hypertensiven Krise konnten nicht bestätigt werden.

Anwendung bei Patienten mit Herzinsuffizienz
Bei der Be­handlung von Patienten mit Herzinsuffizienz ist Vorsicht geboten.
Viacoram sollte bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz mit Vorsicht an­ge­wendet werden, da Am­lo­di­pin das Risiko zukünftiger kardiovaskulärer Er­eignisse und das Mortalitätsrisiko erhöhen kann.

Hypotonie
ACE-Hem­mer kön­nen einen Blutdruckabfall verursachen. Symptomatische Hypotonie wird selten bei Patienten mit unkomplizierter Hypertonie be­ob­ach­tet, sondern tritt eher bei Patienten mit re­du­ziertem Plasmavolumen, verursacht z.B. durch Diuretika, kochsalzarme Diät, Dialyse, Diarrhö oder Erbrechen oder bei solchen mit schwerer, Renin-abhängiger Hypertonie auf (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8). Bei Patienten mit ei­nem hohen Risiko für symptomatische Hypotonie sollten der Blutdruck, die Nierenfunktion und der Serumkaliumspiegel während der Be­handlung mit Viacoram engmaschig kontrolliert werden. Ähnliches gilt für Patienten mit ischämischen Herzerkrankungen oder ze­re­bro­vaskulären Er­krankungen, bei denen ein starker Blutdruckabfall einen Myo­kard­infarkt oder einen ze­re­bro­vaskulären Zwischenfall auslösen kann.

Bei Auftreten ei­ner Hypotonie ist der Patient in Rückenlage zu bringen und sollte, wenn nötig, eine isotonische Na­tri­um­chlo­ridlösung 9 mg/ml (0,9 %) (intravenöse Infusion) erhalten. Eine vorübergehend auftretende Hypotonie ist keine Kon­tra­in­di­kation für wei­te­re Dosen, deren Gabe gewöhnlich problemlos erfolgen kann, sobald sich der Blutdruck nach ei­ner Volumenexpansion wieder erhöht hat.

Aorten- und Mi­tral­klap­pen­ste­no­se/ Hypertrophe Kardiomyopathie
ACE-Hem­mer sollten bei Patienten mit Mi­tral­klap­pen­ste­no­se und Abflussbehinderung aus dem linken Ventrikel, wie z.B. Aortenstenose oder hypertropher Kardiomyopathie, mit Vorsicht gegeben werden.

Ethnische Unterschiede
ACE-Hem­mer verursachen bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe häufiger angioneurotische Ödeme als bei Patienten mit nicht schwarzer Hautfarbe. Es be­steht die Möglichkeit, dass ACE-Hem­mer den Blutdruck bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe weni­ger senken als bei Patienten anderer Hautfarbe, möglicherweise weil die Prävalenz ei­nes nied­rigen Reninspiegels bei Blut­hoch­druckpatienten schwarzer Hautfarbe höher ist.

Husten
Das Auftreten von Husten wurde in Zusammenhang mit Viacoram be­ob­ach­tet. Charakteristischerweise ist der Husten nicht pro­duktiv, persistierend und verschwindet nach Absetzen der Therapie. Bei der Differentialdiagnose ei­nes Hustens sollte ein ACE-Hem­mer-induzierter Husten daher in Betracht gezogen werden.

Chirurgischer Eingriff/ Anästhesie
Bei Patienten, die ei­nem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen werden oder im Rahmen ei­ner Anästhesie mit Arzneimit­teln behandelt werden, die eine Blutdrucksenkung bewirken, kann Per­in­do­pril die Bildung von Angiotensin II infolge ei­ner kompensatorischen Renin-Freisetzung hemmen. Die Be­handlung mit Viacoram sollte daher einen Tag vor dem chirurgischen Eingriff abgesetzt werden. Eine Hypotonie, die auf einen der­ar­ti­gen Mechanismus zurückgeführt wird, kann durch Volumenexpansion behoben werden.

Hyperkaliämie
Ein Anstieg des Ka­li­umspiegels wurde bei einigen Patienten, die ACE-Hem­mer einschließlich Per­in­do­pril einnahmen, be­ob­ach­tet. Patienten mit Risiko für die Entwicklung ei­ner Hyperkaliämie sind jene mit Niereninsuffizienz, ei­ner Verschlechterung der Nierenfunktion, hö­he­rem Alter (> 70 Jahre), nicht ein­ge­stel­ltem Diabetes mellitus oder zwischenzeitlichen Vorkommnissen, besonders De­hy­dra­ta­tion, aku­ter kardialer Dekompensation, metabolischer Acidose und der gleichzeitigen Einnahme von kaliumsparenden Diuretika (z.B. Spi­ro­no­lac­ton, Ep­le­re­non, Tri­am­te­ren oder Amil­orid, alleine oder in Kombination), Ka­li­umsupplementen oder kaliumhaltigen Sal­zersatzmit­teln; oder jene Patienten, die andere Arzneimit­tel einnehmen, die zu ei­ner Erhöhung des Serumkaliumspiegels führen (z.B. He­pa­rin, andere ACE-Hem­mer, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re ≥ 3 g/Tag, COX-2-Hem­mer und nicht-selektive NSARs, Immunsuppressiva wie Ci­clo­spo­rin oder Ta­cro­li­mus und Tri­me­tho­prim sowie Co­tri­moxa­zol auch bekannt als Tri­me­tho­prim/Sul­fa­meth­oxa­zol). Die Einnahme von Ka­li­umsupplementen, kaliumsparenden Diuretika oder kaliumhaltigen Sal­zersatzmit­teln kann, vor allem bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion, zu ei­nem signifikanten Anstieg des Serumkaliumspiegels führen. Eine Hyperkaliämie kann schwerwiegende, manchmal le­bens­be­dro­hen­de Arrhythmien verursachen. Wenn die gleichzeitige Einnahme der o.g. Arzneimit­tel ange­mes­sen erscheint, sollten diese mit Vorsicht angewandt und der Serumkaliumspiegel häufig kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.5).

Diabetiker
Bei Diabetikern, die mit oralen Antidiabetika oder In­su­lin behandelt werden, sollte der Blutzuckerspiegel während des ersten Therapiemonates mit Viacoram engmaschig kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.5).

Ka­li­umsparende Arzneimit­tel, Ka­li­umsupplemente oder kaliumhaltige Sal­zersatzmit­tel
Eine Kombination von Viacoram mit kaliumsparenden Arzneimit­teln, Ka­li­umsupplementen oder kaliumhaltigen Sal­zersatzmit­teln wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Sonstige Be­stand­tei­le
Dieses Arzneimit­tel enthält Lac­to­se. Patienten mit seltener hereditärer Ga­lac­to­se-Intoleranz, absolutem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimit­tel nicht einnehmen.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Alis­ki­ren im Vergleich zur Anwendung ei­ner einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit ei­ner hö­he­ren Rate an unerwünschten Er­eignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und ei­ner Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich ei­nes aku­ten Nie­ren­ver­sa­gens) einhergeht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Arzneimit­tel, die das Risiko ei­nes Angio­ödems erhöhen
Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern und Sacubitril/Val­sar­tan ist wegen des erhöhten Risikos ei­nes Angio­ödems kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern und Ra­ce­ca­do­tril, mTOR-In­hi­bi­toren (z.B. Si­ro­li­mus, Eve­ro­li­mus, Tem­si­ro­li­mus) und Gliptinen (zB. Linagliptin, Sa­xa­glip­tin, Si­ta­glip­tin, Vildagliptin) kann zu ei­nem erhöhten Risiko ei­nes Angio­ödems führen (siehe Abschnitt 4.4).

Arzneimit­tel, die eine Hyperkaliämie induzieren:
Einige Arzneimit­tel bzw. therapeutische Klassen kön­nen das Risiko für das Auftreten ei­ner Hyperkaliämie erhöhen: Alis­ki­ren, Ka­li­um­salze, kaliumsparende Diuretika, ACE-Hem­mer, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, NSAR, He­pa­rine, Immunsuppressiva wie Ci­clo­spo­rin oder Ta­cro­li­mus sowie Tri­me­tho­prim und Co­tri­moxa­zol (Tri­me­tho­prim/Sul­fa­meth­oxa­zol). Die gleichzeitige Anwendung von Viacoram mit diesen Arzneimit­teln erhöht das Risiko für eine Hyperkaliämie (siehe Abschnitt 4.4). Deshalb wird die Kombination von Viacoram mit den vorgenannten Arzneimit­teln nicht empfohlen. Wenn die gleichzeitige Anwendung angezeigt ist, muss sie mit Vorsicht und unter regelmä­ßi­ger Kontrolle des Serumkaliums erfolgen.

Die gleichzeitige Anwendung ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3):
Alis­ki­ren
Bei Patienten mit Diabetes oder eingeschränkter Nierenfunktion ist das Risiko für das Auftreten ei­ner Hyperkaliämie und für eine Verschlechterung der Nierenfunktion sowie für kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität erhöht.

Extrakorporale Be­handlungen
Bei ex­tra­kor­po­ra­len Be­handlungen, die zum Kontakt zwischen Blut und negativ geladenen Flächen führen, wie zum Beispiel Dialyse oder Hämofiltration mit bestimmten High-Flux-Mem­bra­nen (z.B. Polyacrylnitrilmembranen) und LDL (low density lipoprotein)-Apherese mit Dex­transul­fat be­steht ein erhöhtes Risiko für schwere ana­phy­laktoide Reaktionen (siehe Abschnitt 4.3). Wenn eine solche Be­handlung erforderlich ist, sollte die Verwendung ei­ner anderen Dialysemembran oder ei­ner anderen Antihypertensiva-Klasse erwogen werden.

Sacubitril/Val­sar­tan
Die gleichzeitige Anwendung von Per­in­do­pril und Sacubitril/Val­sar­tan ist kon­tra­in­di­ziert, da die gleichzeitige Hemmung von Neprilysin (NEP) und ACE das Risiko ei­nes Angio­ödems erhöhen kann. Die Be­handlung mit Sacubitril/Val­sar­tan darf erst 36 Stunden nach Einnahme der letzten Per­in­do­pril-Dosis begonnen werden. Die Therapie mit Per­in­do­pril darf erst 36 Stunden nach der letzten Sacubitril/Val­sar­tan-Dosis begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung ist nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4):
Es­tra­mus­tin
Es be­steht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten unerwünschter Wirkungen wie z.B. ei­nes angioneurotischen Ödems (Angio­ödems).

Ka­li­umsparende Diuretika (z.B. Tri­am­te­ren, Amil­orid), Ka­li­um(salze)
Hyperkaliämie (potentiell lebensbedrohlich), vor allem bei eingeschränkter Nierenfunktion (additive hyperkaliämische Wirkung). ACE-Hem­mer dürfen nicht zusammen mit hyperkaliämischen Sub­stan­zen gegeben werden, außer bei Hypokaliämie.
Die Kombination von Viacoram mit den oben genannten Arzneimit­teln wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4.). Falls dennoch eine Kombinationstherapie angezeigt ist, sollte sie mit Vorsicht an­ge­wendet und der Serumkaliumspiegel häufig kontrolliert werden.
Zur Anwendung von Spi­ro­no­lac­ton bei Herzinsuffizienz, siehe unten.

Li­thi­um
Reversible Erhöhungen der Serum-Li­thi­umkon­zentrationen und Toxizität wurden bei gleichzeitiger Einnahme von Li­thi­um und ACE-Hem­mern berichtet. Die Anwendung von Viacoram mit Li­thi­um wird nicht empfohlen. Falls aber die Kombination notwendig erscheint, sollte der Serum-Li­thi­umspiegel sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Dan­tro­len (Infusion)
Im Tiermodell wurden nach Ve­rabreichung von Ve­ra­pa­mil und intravenösem Dan­tro­len le­tales Kammerflimmern und Kreislaufkollaps in Verbindung mit Hyperkaliämie be­ob­ach­tet. Aufgrund des Hyperkaliämierisikos wird empfohlen, eine gleichzeitige Gabe von Viacoram, welches Am­lo­di­pin, also einen Cal­ciumkanalblocker enthält, bei denjenigen Patienten zu vermeiden, die empfänglich für eine maligne Hyper­ther­mie sind oder wegen ei­ner malignen Hyper­ther­mie behandelt werden.

Die gleichzeitige Anwendung erfordert besondere Vorsichtsmaßnahmen:
Antidiabetika (In­su­lin, orale Antidiabetika)
Epidemiologische Studien lassen vermuten, dass die gleichzeitige Be­handlung mit ACE-Hem­mern und Antidiabetika (In­su­lin, orale hypoglykämische Arzneimit­tel) eine gesteigerte Blutzuckersenkung mit Risiko ei­ner Hypo­gly­kä­mie verursachen kann. Dieses Phänomen scheint während der ersten Wochen ei­ner Kombinationstherapie und bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung eher aufzutreten.

Ba­clo­fen
Verstärkung der antihypertensiven Wirkung. Überwachung des Blutdrucks sowie ggf. Dosis­an­pas­sung des Antihypertensivums.

Nicht-kaliumsparende Diuretika
Bei Patienten unter ei­ner Diuretikatherapie kann insbesondere bei Volumen- und/oder Salzverlust nach Therapiebeginn mit ei­nem ACE-Hem­mer eine übermäßige Blutdrucksenkung auftreten. Mögliche hypotensive Effekte kön­nen vermindert werden durch Absetzen des Diuretikums, durch Volumenerhöhung oder Sal­zeinnahme vor Therapiebeginn mit Viacoram.
Wenn bei ar­te­ri­eller Hypertonie eine vorangegangene Diuretikatherapie zu Salz-/Volumenverlust geführt haben kann, muss das Diuretikum vor Beginn der Be­handlung mit Viacoram abgesetzt werden. In diesem Fall kann darauf eine Therapie mit ei­nem nicht-kaliumsparenden Diuretikum erneut wiederangesetzt werden.
Die Nierenfunktion (Serum-Krea­tinin) muss in den ersten Wochen der Therapie mit Viacoram kontrolliert werden.

Ka­li­umsparende Diuretika (Ep­le­re­non, Spi­ro­no­lac­ton)
Kombination von Ep­le­re­non oder Spi­ro­no­lac­ton in ei­ner Dosierung von 12,5 mg bis 50 mg täglich und nied­rig dosierten ACE-Hem­mern:
Bei der Be­handlung ei­ner Herzinsuffizienz NYHA-Klasse II-IV mit ei­ner Ejektions-Fraktion von < 40 % und vorangegangener Therapie mit ACE-Hem­mern und Schleifendiuretika be­steht das Risiko für eine lebensbedrohliche Hyperkaliämie, insbesondere bei Nichtbeachten der Verschreibungsempfehlungen für diese Kombination.
Vor Therapiebeginn ei­ner solchen Kombination sollten eine Hyperkaliämie ausgeschlossen und die Nierenfunktion überprüft werden.
Eine engmaschige Überwachung der Serumkaliumwerte und der Krea­tininwerte wird im ersten Be­handlungsmonat einmal wöchentlich empfohlen, danach monatlich.

Nicht-steroidale Antirheumatika (NSARs) inklusive Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re ≥ 3 g/Tag
Die gleichzeitige Gabe von ACE-Hem­mern und nicht-steroidalen Antirheumatika (d.h. Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re in antiphlogistischer Dosierung, COX-2-Hem­mer und nicht­se­lek­tive NSAR) kann die antihypertensive Wirkung reduzieren. Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern und NSAR kann das Risiko ei­ner Verschlechterung der Nierenfunktion einschließlich aku­ten Nie­ren­ver­sa­gens und ei­nes erhöhten Ka­li­umspiegels steigern, insbesondere bei Patienten mit vorbe­ste­hen­der Einschränkung der Nierenfunktion. Diese Kombination sollte daher vor allem bei älteren Patienten mit Vorsicht angewandt werden. Die Patienten sollten gut hy­dra­ti­siert sein und die Nierenfunktion sollte nach Beginn der Kombinationstherapie sowie danach in regelmäßigen Abständen kontrolliert werden.

Ci­clo­spo­rin
Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hem­mern und Ci­clo­spo­rin kann eine Hyperkaliämie auftreten. Es wird empfohlen, das Serumkalium zu überwachen.

He­pa­rin
Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hem­mern und He­pa­rin kann eine Hyperkaliämie auftreten. Es wird empfohlen, das Serumkalium zu überwachen.

Ra­ce­ca­do­tril
ACE-Hem­mer (z.B. Per­in­do­pril) verursachen bekannterweise Angio­ödeme. Dieses Risiko kann bei gleichzeitiger Anwendung von Ra­ce­ca­do­tril (Arzneimit­tel zur Be­handlung von aku­ter Diarrhoe) erhöht sein (siehe Abschnitt 4.4).

mTOR-In­hi­bi­toren (z.B. Si­ro­li­mus, Eve­ro­li­mus, Tem­si­ro­li­mus)
Patienten, die gleichzeitig mTOR-In­hi­bi­toren einnehmen, kön­nen ein erhöhtes Risiko für ein Angioödem haben (siehe Abschnitt 4.4).

Gliptine (z.B. Linagliptin, Sa­xa­glip­tin, Si­ta­glip­tin, Vildagliptin)
Bei Patienten, die gleichzeitig einen ACE-Hem­mer erhalten, be­steht aufgrund der durch das Gliptin re­du­zierten Ak­ti­vi­tät der Dipeptidylpeptidase 4 (DPP 4) ein erhöhtes Risiko für das Auftreten ei­nes Angio­ödems.

CYP3A4-Induktoren
Bei gleichzeitiger Anwendung von bekannten CYP3A4-Induktoren kann es zu un­ter­schied­lichen Plasmaspiegeln von Am­lo­di­pin kommen. Somit sollte der Blutdruck überwacht und eine Dosisregulierung in Betracht gezogen werden, sowohl während als auch nach der gleichzeitigen Gabe insbesondere von starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin, Jo­han­nis­kraut [Hy­pe­ri­cum per­fora­tum]).

CYP3A4-In­hi­bi­toren
Die gleichzeitige Anwendung von Am­lo­di­pin mit starken oder mäßigen CYP3A4-In­hi­bi­toren (Pro­te­ase-In­hi­bi­toren, Azol-Antimykotika, Ma­kro­li­de wie Ery­thro­my­cin oder Clari­thro­mycin, Ve­ra­pa­mil oder Dil­tia­zem) kann zu ei­ner signifikanten Erhöhung der Am­lo­di­pin-Exposition führen. Die klinischen Konsequenzen der geänderten Pharmakokinetik kön­nen bei älteren Patienten ausgeprägter sein. Daher kön­nen eine klinische Kontrolle und eine Dosis­an­pas­sung von Viacoram notwendig werden.
Bei Patienten, die Clari­thro­mycin zusammen mit Am­lo­di­pin erhalten, be­steht ein erhöhtes Risiko für eine Hypotonie. Bei gleichzeitiger Gabe von Clari­thro­mycin und Am­lo­di­pin wird eine engmaschige Überwachung der Patienten empfohlen.

Die gleichzeitige Anwendung erfordert gewisse Vorsichtsmaßnahmen:
Antihypertensiva (wie z.B. Beta-Blocker) und Vasodilatatoren
Eine gleichzeitige Anwendung dieser Stoffe kann den blutdrucksenkenden Effekt von Viacoram verstärken. Die gleichzeitige Anwendung von Ni­tro­gly­ce­rin und anderen Ni­tra­ten oder anderen Vasodilatatoren kann zu ei­nem wei­te­ren Absinken des Blutdrucks führen und sollte daher mit Vorsicht erfolgen.

Trizyklische Antidepressiva, Antipsy­chotika, Anästhetika
Die gleichzeitige Anwendung bestimmter Anästhetika, trizyklischer Antidepressiva und Antipsy­chotika mit Viacoram kann eine wei­te­re Blutdrucksenkung verursachen.

Sympathomimetika
Sympathomimetika kön­nen den antihypertensiven Effekt von Viacoram abschwächen.

Kortikoide, Tetracosactid (systemisch)
Verminderung der blutdrucksenkenden Wirkung (Salz- und Was­serretention durch Kortikoide).

Alpha-Blocker (Prazosin, Al­fu­zo­sin, Doxazosin, Tam­su­lo­sin, Te­ra­zo­sin)
Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung und erhöhtes Risiko für orthostatische Hypotonie.

Amifostin
Kann die blutdrucksenkende Wirkung von Am­lo­di­pin verstärken.

Gold
Nitritähnliche Reaktionen (die Symptome beinhalten Gesichtsrötung, Übelkeit, Erbrechen und Hypotonie) wurden in seltenen Fällen bei Patienten berichtet, die mit injizierbarem Gold (Na­tri­um­au­ro­thio­ma­lat) bei gleichzeitiger Therapie mit ACE-Hem­mern einschließlich Per­in­do­pril behandelt wurden.

Gra­pe­fruit
Die gleichzeitige Einnahme von Viacoram mit Gra­pe­fruits oder Gra­pe­fruitsaft wird nicht empfohlen, weil dadurch die Bioverfügbarkeit von Am­lo­di­pin bei einigen Patienten erhöht sein kann. Dies würde zu ei­ner verstärkten Blutdrucksenkung führen.

Ta­cro­li­mus
Bei gleichzeitiger Ve­rabreichung von Am­lo­di­pin be­steht das Risiko ei­nes erhöhten Ta­cro­li­musspiegels im Blut. Um die Toxizität von Ta­cro­li­mus zu vermeiden, muss bei mit Ta­cro­li­mus behandelten Patienten, die Am­lo­di­pin erhalten, der Ta­cro­li­musspiegel im Blut überwacht und gegebenenfalls die Ta­cro­li­musdosis angepasst werden.

Mechanistic target of Rapamycin(mTOR)-In­hi­bi­toren
mTOR-In­hi­bi­toren, wie zB. Si­ro­li­mus, Tem­si­ro­li­mus und Eve­ro­li­mus, sind CYP3A-Substrate und Am­lo­di­pin ist ein schwacher CYP3A-In­hi­bi­tor. Am­lo­di­pin kann bei gleichzeitiger Anwendung mit mTOR-In­hi­bi­toren die mTOR-In­hi­bi­toren-Exposititon erhöhen.

Ci­clo­spo­rin
Es wurden keine Studien zur Erfassung von Arzneimit­telwechselwirkungen mit Ci­clo­spo­rin und Am­lo­di­pin an gesunden Probanden oder anderen Patientengruppen durchgeführt. Eine Ausnahme sind Patienten mit Nie­ren­trans­plan­tation, bei denen variable Anstiege der Talspiegelkon­zentrationen (durchschnittlich 0 % bis 40 %) von Ci­clo­spo­rin be­ob­ach­tet wurden. Bei Patienten mit Nie­ren­trans­plan­tation sollte unter Anwendung von Am­lo­di­pin eine Überwachung der Ci­clo­spo­rinspiegel erwogen und, falls erforderlich, eine Dosisreduktion von Ci­clo­spo­rin vorgenommen werden.

Aufgrund der Wirkung der Einzelkomponenten dieses Kombinationspro­duktes hinsichtlich Schwangerschaft und Stillzeit ergibt sich folgendes:
Viacoram wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen. Während des zweiten und dritten Schwan­ger­schafts­tri­mes­ters ist Viacoram kon­tra­in­di­ziert.
Viacoram wird während der Stillzeit nicht empfohlen. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob die Be­handlung mit Viacoram zu unterbrechen ist. Dabei soll der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Schwangerschaft

Per­in­do­pril
Die Anwendung von ACE-Hem­mern wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von ACE-Hem­mern ist während des zweiten und dritten Schwan­ger­schafts­tri­mes­ters kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich ei­nes teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hem­mern während des ersten Schwan­ger­schafts­tri­mes­ters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Sofern ein Fortsetzen der ACE-Hem­mer-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alterna­ti­ve antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Be­handlung mit ACE-Hem­mern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alterna­ti­ve Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hem­mern während des zweiten und dritten Schwan­ger­schafts­tri­mes­ters feto-toxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydram­nion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nie­ren­ver­sa­gen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe Abschnitt 5.3). Im Falle ei­ner Exposition mit ACE-Hem­mern ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.
Säuglinge, deren Mütter ACE-Hem­mer eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Am­lo­di­pin
Die Sicherheit von Am­lo­di­pin in der Schwangerschaft ist nicht erwiesen.
Tierexperimentelle Studien haben bei hohen Dosen eine Repro­duktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Eine Anwendung während der Schwangerschaft wird nur dann empfohlen, wenn keine sichereren Therapiealterna­ti­ven zur Verfügung stehen und die Krankheit ein hö­he­res Risiko für Mutter und Fötus bedingt.

Stillzeit

Per­in­do­pril
Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Per­in­do­pril in der Stillzeit vorliegen, wird die Anwendung von Per­in­do­pril nicht empfohlen. Eine alterna­ti­ve antihypertensive Therapie mit ei­nem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.

Am­lo­di­pin
Am­lo­di­pin geht beim Men­schen in die Muttermilch über. Der An­teil der mütterlichen Dosis, der auf den Säugling übergeht, wird in ei­nem Interquartilbereich von 3 bis 7 % geschätzt, mit ei­nem Maximum von 15 %. Es ist nicht bekannt, ob Am­lo­di­pin Auswirkungen auf Säuglinge hat. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob die Be­handlung mit Viacoram zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Per­in­do­pril
Es sind keine Auswirkung auf die Fortpflanzungsfähigkeit oder Fertilität bekannt.

Am­lo­di­pin
Bei einigen Patienten, die mit Cal­ciumkanalblockern behandelt worden waren, wurden reversible biochemische Ver­än­de­run­gen im Kopfteil der Spermatozoen be­ob­ach­tet. Die klinischen Daten im Hinblick auf einen möglichen Einfluss von Am­lo­di­pin auf die Fertilität sind ungenügend. In ei­ner Studie an Ratten zeigten sich Nebenwirkungen auf die Fertilität der männlichen Tiere (siehe Abschnitt 5.3).

Es wurden keine Studien zur Auswirkung von Viacoram auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
Per­in­do­pril und Am­lo­di­pin kön­nen geringe oder mäßig ausgeprägte Einflüsse auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Falls Patienten an Schwindel, Kopf­schmerzen, Ermüdung, Abgeschlagenheit oder Übelkeit leiden, kann die Reaktionsfähigkeit beeinträchtigt sein.
Vorsicht ist hier angezeigt, speziell zu Beginn der Be­handlung.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das Sicherheitsprofil von Viacoram wurde untersucht in ei­ner 6-monatigen kontrollierten Studie mit 1.771 Patienten, wobei 887 Viacoram erhielten, in ei­ner 6-wöchigen kontrollierten Studie mit 837 Patienten, wobei 279 Viacoram erhielten und in ei­ner 8-wöchigen Placebo-kontrollierten Studie mit 1.581 Patienten, wobei 249 Viacoram erhielten.
In diesen klinischen Studien wurden keine signifikanten neuen Nebenwirkungen mit der Kombination im Vergleich zu den bekannten Auswirkungen der einzelnen Mo­nokomponenten be­ob­ach­tet.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden am häufigsten während klinischer Studien berichtet: Schwindel, Husten, Ödeme.

Die Nebenwirkungen, die zuvor im Rahmen klinischer Studien und/oder nach Markteinführung mit den Einzelkomponenten von Viacoram (Per­in­do­pril und Am­lo­di­pin) berichtet wurden, sind in der folgenden Tabelle aufgeführt, da sie ebenso mit der Fixkombination auftreten könnten.

Tabellarische Zusammenstellung der Nebenwirkungen

Folgende Nebenwirkungen wurden unter der Be­handlung mit Viacoram, Per­in­do­pril oder Am­lo­di­pin, einzeln gegeben, be­ob­ach­tet und sind nach der MedDRA-Klassifikation nach Systemor­ganklasse und nach folgenden Häufigkeiten geordnet:
Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), ge­le­gentlich (≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

* Die Häufigkeit für unerwünschte Er­eignisse aus Spontanberichten wurde anhand von Daten aus klinischen Studien berechnet.

Zusätzliche Information über die Kombination Per­in­do­pril/Am­lo­di­pin
In ei­ner ran­do­mi­sier­ten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie über 8 Wochen wurden periphere Ödeme, eine bekannte Nebenwirkung von Am­lo­di­pin, in geringerer Inzidenz bei den Patienten be­ob­ach­tet, die Per­in­do­pril 3,5 mg/Am­lo­di­pin 2,5 mg in Kombination erhielten, als bei jenen, die nur Am­lo­di­pin 5 mg erhielten (1,6 % bzw. 4,6 %).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Es gibt keine Information zur Überdosierung von Viacoram.

Für Am­lo­di­pin sind die Er­fahrungen mit beabsichtigten Überdosierungen beim Men­schen begrenzt.
Symptome: Die vorliegenden Daten lassen vermuten, dass eine schwerwiegende Überdosierung zu ei­ner ausgeprägten peripheren Vasodilatation und möglicherweise zu reflektorischer Tachykardie führen kann. Ausgeprägte und wahrscheinlich anhaltende systemische Hypotonie, im Extremfall bis zum Schock, der auch tödlich sein kann, wurde berichtet.
Als Folge ei­ner Überdosierung mit Am­lo­di­pin wurde selten von nicht-kardiogenem Lungenödem berichtet, welches sich verzögert manifestieren kann (24-48 Stunden nach Einnahme) und Beatmungshilfe erforderlich macht. Frühzeitige Wiederbelebungsmaßnahmen (einschließlich Flüs­sig­keitsüberschuss) zum Erhalt der Durchblutung und der Herzleistung kön­nen Auslöser sein.

Be­handlung: Bei klinisch relevanter Hypotonie aufgrund ei­ner Überdosis Am­lo­di­pin bedarf es aktiver Unterstützung des Herz-Kreislauf-Systems einschließlich engmaschiger Überwachung von Herz- und Lungenfunktion, Hochlagerung der Ex­tre­mi­tä­ten sowie Überwachung der Flüs­sig­keitsbilanz und der Urin­aus­scheidung.

Zur Wiederherstellung des Gefäßtonus und des Blutdrucks kann ein Vasokonstriktor nützlich sein, sofern dieser nicht kon­tra­in­di­ziert ist. Intravenös verabreichtes Cal­cium­glu­co­nat kann zur Aufhebung der Effekte der Cal­ciumkanalblockade von Nutzen sein.
In einigen Fällen kann eine Magenspülung sinnvoll sein. Bei gesunden Probanden hat sich gezeigt, dass durch die Gabe von Ak­tiv­koh­le bis zu 2 Stunden nach Einnahme von 10 mg Am­lo­di­pin die Resorption von Am­lo­di­pin re­du­ziert wird.
Da Am­lo­di­pin in großem Umfang an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den wird, ist eine Dialyse nicht erfolgversprechend.

Für Per­in­do­pril liegen hinsichtlich ei­ner Überdosierung beim Men­schen nur begrenzt Daten vor. Zu den Symptomen, die mit ei­ner Überdosierung von ACE-Hem­mern in Verbindung gebracht wurden, zählen Hypotonie, Kreislaufschock, Elek­tro­lyt­stö­run­gen, Niereninsuffizienz, Hyperventilation, Tachykardie, Palpitationen, Bradykardie, Schwindel, Angst und Husten.
Die Be­handlung der Wahl bei Überdosierung ist die Infusion von Na­tri­um­chlo­ridlösung. Bei auftretender Hypotonie sollte der Patient in Schocklage gebracht werden. Sofern verfügbar, kann eine Infusion mit Angiotensin II und/oder intravenösen Ka­te­chol­aminen in Betracht gezogen werden. Per­in­do­pril kann durch Hämodialyse aus dem Blutkreislauf entfernt werden (siehe Abschnitt 4.4). Eine Schrittmacher-Therapie ist bei therapieresistenter Bradykardie angezeigt. Vitalzeichen, Se­rum­elek­tro­lyt- und Krea­tinin-Kon­zen­tra­tio­nen sollten kontinuierlich überwacht werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Sub­stan­zen, die auf das Renin-Angiotensin-System wirken, ACE-Hem­mer und Cal­ciumkanalblocker, ATC Code: C09BB04

Wirkmechanismus
Viacoram ist eine Kombination aus zwei antihypertensiven Komponenten mit sich ergänzendem Wirkmechanismus, um den Blutdruck bei Patienten mit essentieller Hypertonie zu kontrollieren: Am­lo­di­pin gehört zur Arzneimit­telgruppe der Cal­ciumkanalblocker und Per­in­do­pril zu der Grup­pe der Angiotensin-Converting-Enzym-Hem­mer (ACE-Hem­mer).

Die Kombination dieser Wirkstoffe erzeugt eine additive Wirkung des antihypertensiven Effekts.

Pharmakodynamische Effekte

Per­in­do­pril
Per­in­do­pril ist ein Hemmstoff des Enzyms, welches Angiotensin I in Angiotensin II umwandelt (Angiotensin Converting Enzym - ACE). Das Konversionsenzym, oder Kininase, ist eine Exopeptidase, die sowohl Angiotensin I in das vasokonstriktorische Angiotensin II, als auch den Vasodilatator Bradykinin in ein inaktives Heptapeptid umwandelt. Die Hemmung von ACE resultiert in ei­ner Reduktion von Angiotensin II im Plasma, welche zu ei­ner gesteigerten Plasma-Reninaktivität führt (durch Hemmung des negativen Feedbacks der Reninfreisetzung) und zu ei­ner verminderten Se­kre­tion von Aldosteron. Da ACE Bradykinin in­ak­ti­viert, führt eine Hemmung von ACE ebenfalls zu ei­ner gesteigerten Ak­ti­vi­tät zirkulierender und lokaler Kallikrein-Kinin-Systeme (und damit zu ei­ner Aktivierung des Pros­ta­glan­dinsystems). Es ist möglich, dass dieser Mechanismus zur blutdrucksenkenden Wirk­samkeit von ACE-Hem­mern beiträgt und zum Teil für gewisse Nebenwirkungen (z.B. Husten) verantwortlich ist.
Per­in­do­pril ist über seinen aktiven Metaboliten Per­in­do­prilat wirksam. Die anderen Metaboliten zeigen in vitro keine Hemmung der ACE-Ak­ti­vi­tät.

Am­lo­di­pin
Am­lo­di­pin ist ein Cal­ciumantagonist vom Dihydropyridin-Typ, der den Einstrom von Cal­cium­io­nen in die Herzmuskelzellen und glatten Gefäßmuskelzellen hemmt (Blockade der langsamen Cal­ciumkanäle; Cal­ciumkanalblocker).

Die blutdrucksenkende Wirkung von Am­lo­di­pin beruht auf der direkten relaxierenden Wirkung auf die glatte Gefäßmuskulatur. Die genaue Wirkungsweise, durch die Am­lo­di­pin antianginös wirkt, ist noch nicht vollständig bekannt, es verringert die Is­chä­mie jedoch durch folgende zwei Wirkungen:

• Am­lo­di­pin erweitert die peripheren Arteriolen und damit wird der periphere Widerstand (Nachlast), ge­gen den das Herz arbeiten muss, gesenkt. Da die Herzfrequenz stabil bleibt, verringert diese Entlastung des Herzens den myokardialen Energieverbrauch und den Sauer­stoffbedarf.

• Wahrscheinlich bewirkt Am­lo­di­pin eine Dilatation von koronaren Arterien und Arteriolen, sowohl in normalen als auch in ischämischen Bereichen. Durch diese Dilatation wird die myokardiale Sauer­stoffversorgung bei Patienten mit Spasmen der Ko­ro­nar­ar­te­rien (Prinzmetal- oder vasospastische Angina) verstärkt.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Per­in­do­pril/Am­lo­di­pin
In ei­ner 8-wöchigen, multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten, fak­toriellen Parallelgruppen-Studie mit 1.581 Patienten mit leichter bis mit­tel­schwe­rer Hypertonie kam es mit Per­in­do­pril 3,5 mg/ Am­lo­di­pin 2,5 mg zu ei­ner klinisch und statistisch signifikanten Reduktion des mittleren systolischen/diastolischen Blutdrucks (SBP/DBP) um 22,0/13,6 mmHg im Vergleich zu Placebo (14,2/9,3 mmHg), Per­in­do­pril 3,5 mg (16,3/9,7 mmHg) und Am­lo­di­pin 2,5 mg (16,0/10,3 mmHg) (p < 0,001 für alle Vergleiche).

In ei­ner 6-monatigen, multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten, doppelblind- und aktiv-kontrollierten Studie erhielten 1.774 Patienten mit leichter bis mit­tel­schwe­rer Hypertonie entweder Per­in­do­pril 3,5 mg/ Am­lo­di­pin 2,5 mg, auftitriert auf 7 mg/5 mg, dann auf 14 mg/10 mg und dann auf 14 mg/10 mg in Kombination mit In­da­pa­mid 1,5 mg oder erhielten eine Val­sar­tan/Am­lo­di­pin-Kombination (80 mg Val­sar­tan auftitriert auf 160 mg, dann auf Val­sar­tan/ Am­lo­di­pin 160 mg/5 mg und dann auf Val­sar­tan/Am­lo­di­pin 160 mg/10 mg).

Nach 3 Monaten zeigte die Viacoram-Strategie eine klinisch und statistisch signifikante durchschnittliche Abnahme von SBP/DBP (25,9/16,9 mmHg) verglichen mit der Val­sar­tan-Am­lo­di­pin-Strategie (23,6/15,5 mmHg) (p < 0,001 für alle Vergleiche).
Der Blutdruck war bei 56,4 % der mit der Viacoram-Strategie (p = 0,002) behandelten Patienten kontrolliert im Vergleich zu 49 % der mit der Val­sar­tan/Am­lo­di­pin-Strategie behandelten Patienten; die Ansprechrate lag bei 87,4 % versus 81,6 % (p < 0,001).
Die Überlegenheit der Viacoram-Strategie verglichen mit der Val­sar­tan/Am­lo­di­pin-Strategie in Bezug auf die Blutdrucksenkung und die Ansprechraten wurde bei jedem Besuch ab dem 1. bis zum 6. Monat be­ob­ach­tet. Diese Ergebnisse wurden in ei­ner automatischen 24-Stunden-Blutdrucküberwachung (ABD) bei ei­ner Untergruppe von 1.029 Patienten bestätigt. Nach 3 Monaten und 6 Monaten war die Abnahme des mittleren SBP und DBP während 24 Stunden mit Viacoram größer (15,5/9,4 mmHg und 17/10,4 mmHg) verglichen mit der Val­sar­tan/Am­lo­di­pin-Strategie (12,7/8,0 mmHg bzw. 14,7/9,2 mmHg) (p ≤ 0,001).
In ei­nem 8-monatigen offenen Follow-up mit über 1.554 Patienten stimmte das Sicherheitsprofil von Viacoram mit jenem von Per­in­do­pril und Am­lo­di­pin überein.

In ei­ner 9-monatigen multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten, doppelblinden, aktiv-kontrollierten Studie mit 3.270 Patienten mit leichter bis schwerer Hypertonie erhielten diese entweder Per­in­do­pril/Am­lo­di­pin 3,5 mg/2,5 mg auftitriert auf 7 mg/5 mg, dann auf 14 mg/5 mg und dann auf 14 mg/10 mg oder eine Ir­be­sar­tan/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid-Strategie (Ir­be­sar­tan 150 mg, danach 150 mg/12,5 mg, 300 mg/12,5 mg und 300 mg/25 mg).
Der An­teil der Patienten mit kontrolliertem Blutdruck stieg signifikant mit jeder Per­in­do­pril/Am­lo­di­pin-Dosis bei jeder Evaluierungsperiode (p < 0,001 bis 3 Monate, p ≤ 0,003 bis 6 Monate).
Nach 6 Monaten Be­handlung war die durchschnittliche Abnahme des Blutdrucks in der Per­in­do­pril/Am­lo­di­pin-Grup­pe (22,0/10,1 mmHg) ähnlich der Ir­be­sar­tan/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid-Grup­pe (22,5/9,6 mmHg) sowohl für SBP (p = 0,116) als auch für DBP (p = 0,050).

Die häufigsten Nebenwirkungen in klinischen Studien waren Schwindel, Husten und Ödeme (siehe Abschnitt 4.8).

Die in klinischen Studien berichteten Nebenwirkungen stimmen mit jenen des Sicherheitsprofils der Einzelkomponenten Per­in­do­pril und Am­lo­di­pin überein.

Daten aus klinischen Studien zur dualen Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS):
In zwei großen ran­do­mi­sier­ten, kontrollierten Studien (ONTARGET [ONgoing Tel­mi­sar­tan Alone and in combination with Ra­mi­pril Global Endpoint Trial] und VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung ei­nes ACE-Hem­mers mit ei­nem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.
Die ONTARGET-Studie wurde bei Patienten mit ei­ner kardiovaskulären oder ei­ner ze­re­bro­vaskulären Er­krankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endor­ganschäden durchgeführt. Die VA NEPHRON-D-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.
Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein hö­he­res Risiko für Hyperkaliämie, aku­te Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Mo­notherapie be­ob­ach­tet wurde.
Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hem­mer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.

Aus diesem Grund sollten ACE-Hem­mer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig an­ge­wendet werden.

In der ALTITUDE-Studie (Alis­ki­ren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Alis­ki­ren zusätzlich zu ei­ner Standardtherapie mit ei­nem ACE-Hem­mer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Er­krankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen ei­nes erhöhten Risikos unerwünschter Er­eignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Alis­ki­ren-Grup­pe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Grup­pe, ebenso unerwünschte Er­eignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Er­eignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung).

Die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Resorption von Per­in­do­pril und Am­lo­di­pin aus Viacoram unterscheiden sich nicht signifikant von der Geschwindigkeit und dem Ausmaß der Resorption von Per­in­do­pril und Am­lo­di­pin in Einzelformulierungen.

Per­in­do­pril

Resorption
Per­in­do­pril wird nach oraler Einnahme schnell resorbiert und die maximale Plasmakon­zentration wird innerhalb von ei­ner Stunde erreicht. Die Plasma-Halbwertszeit von Per­in­do­pril beträgt 1 Stunde.

Per­in­do­pril ist ein Prodrug. 27 % der eingenommenen Per­in­do­pril-Dosis erreicht den Blutstrom als aktiver Metabolit Per­in­do­prilat. Zusätzlich zu dem aktiven Per­in­do­prilat liefert Per­in­do­pril fünf Metaboliten, die alle inaktiv sind. Die höchste Plasmakon­zentration von Per­in­do­prilat im Plasma wird nach 3 bis 4 Stunden erreicht.

Da durch Nahrungsaufnahme die Bildung von Per­in­do­prilat - und damit die Bioverfügbarkeit - verringert ist, sollte Per­in­do­pril-Ar­gi­nin oral als Einzeldosis am Morgen vor dem Essen eingenommen werden.
Es wurde ein lineares Verhältnis zwischen der Per­in­do­pril-Dosis und Plasmaexposition nachgewiesen.

Verteilung
Das Verteilungsvolumen für unge­bun­denes Per­in­do­prilat beträgt et­wa 0,2 l/kg. Die Pro­te­inbindung von Per­in­do­prilat an Plas­ma­pro­tei­ne, haupt­säch­lich an das Angiotensin Converting Enzym, liegt bei 20 %, ist jedoch kon­zentrationsabhängig.

Elimination
Per­in­do­prilat wird über den Urin ausgeschieden und die ter­mi­na­le Halbwertszeit der unge­bun­denen Fraktion beträgt et­wa 17 Stunden. Innerhalb von 4 Tagen wird ein steady-state erreicht.

Am­lo­di­pin

Resorption, Verteilung, Plasma-Pro­te­in-Bindung
Nach oraler Gabe therapeutischer Dosen wird Am­lo­di­pin gut absorbiert, wobei Spitzenkon­zentrationen nach 6 bis 12 Stunden erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt et­wa 64 bis 80 %. Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 21 l/kg. In vitro-Versuche haben gezeigt, dass et­wa 97,5 % des zirkulierenden Am­lo­di­pin an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den sind.

Die Bioverfügbarkeit von Am­lo­di­pin ist unabhängig von der Nahrungsaufnahme.

Biotransformation und Elimination
Die ter­mi­na­le Plasmahalbwertszeit beträgt 35 bis 50 Stunden und ermöglicht eine einmal tägliche Dosierung. Am­lo­di­pin wird in der Le­ber größtenteils zu inaktiven Metaboliten metabolisiert. Im Urin werden 10 % der unveränderten Substanz sowie 60 % der Metaboliten ausgeschieden.

Spezielle Patientengruppen
Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahren)
Es sind keine pharmakokinetischen Daten bei Kindern und Jugendlichen verfügbar.

Ältere Patienten
Die Zeitspanne bis zum Erreichen der maximalen Plasmakon­zentrationen von Am­lo­di­pin ist bei älteren und jüngeren Personen gleich. Bei älteren Patienten scheint die Am­lo­di­pin-Clearance herabgesetzt zu sein, was zu ei­ner Erhöhung der AUC und der Eliminationshalbwertszeit führt.
Der Beginn der Therapie und das Auftitrieren der Dosierung sollten bei älteren Patienten, abhängig von der Nierenfunktion, mit Vorsicht stattfinden.
Die Elimination von Per­in­do­prilat ist bei älteren Personen vermindert. Die Nierenfunktion sollte vor ei­ner Dosis­er­höhung überprüft werden. Daher gehört zur normalen ärztlichen Praxis eine regelmäßige Kontrolle von Krea­tinin und Ka­li­um (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Bei Patienten mit moderater Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Krea­tinin-Clearance zwischen 30 ml/min und 60 ml/min) ist die empfohlene Anfangsdosis von Viacoram 3,5 mg/2,5 mg jeden zweiten Tag (siehe Abschnitt 4.2). Die Pharmakokinetik von Am­lo­di­pin wird nicht signifikant von ei­ner Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung beeinträchtigt. Am­lo­di­pin ist nicht dialysierbar.
Die Elimination von Per­in­do­prilat ist bei Patienten mit Herz- oder Niereninsuffizienz vermindert. Daher gehört zur normalen ärztlichen Praxis eine regelmäßige Kontrolle von Krea­tinin und Ka­li­um (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion
Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Le­bererkrankungen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Zur Anwendung von Am­lo­di­pin bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion liegen sehr begrenzt klinische Daten vor. Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion zeigen eine verringerte Clearance von Am­lo­di­pin, was zu ei­ner verlängerten Halbwertszeit und ei­ner um ca. 40 bis 60 % erhöhten AUC führt.
Die Clearance von Per­in­do­prilat bei Dialyse beträgt 70 ml/min. Die Pharmakokinetik von Per­in­do­pril ist bei Patienten mit Le­berzirrhose verändert: die hepatische Clearance des ursprünglichen Moleküls ist hal­biert. Jedoch ist die Men­ge des gebildeten Per­in­do­prilats nicht vermindert und deshalb ist keine Dosis­an­pas­sung notwendig (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Per­in­do­pril/Am­lo­di­pin
Eine präklinische Sicherheitsstudie hat gezeigt, dass die Kombination von Per­in­do­pril und Am­lo­di­pin von Ratten gut toleriert wurde. Die Ergebnisse der 13-wöchigen oralen Toxizitätsstudie bei Ratten ent­sprachen jenen von Per­in­do­pril und Am­lo­di­pin, wenn die Wirkstoffe alleine verabreicht werden. Es wurden keine neuen Toxizitäten oder Toxizitätszunahme mit ei­nem der beiden Be­stand­tei­le festgestellt.

Per­in­do­pril
In Studien zur chronischen oralen Toxizität (Ratten und Affen) ist das Zielor­gan die Niere, mit reversibler Schädigung.
Mutagenität wurde weder bei in vitro- noch bei in vivo-Studien be­ob­ach­tet.
Studien zur Repro­duktionstoxizität (Ratten, Mäuse, Ka­nin­chen, Affen) ergaben keine Anzeichen ei­ner Embryotoxizität oder Teratogenität. Jedoch wurde für die Klasse der ACE-Hem­mer gezeigt, dass sie nachteilige Effekte in der späten fe­talen Entwicklung verursachen, die bei Nagern und Ka­nin­chen zum Tod des Feten und kongenitalen Effekten führen: Nierenschäden sowie eine erhöhte peri- und postnatale Mortalität wurden be­ob­ach­tet.
In Langzeitstudien an Ratten und Mäusen wurde keine Kanzerogenität festgestellt. Die Fertilität war weder bei männlichen noch bei weib­li­chen Ratten beeinträchtigt.

Am­lo­di­pin
Repro­duktionstoxizität
In Studien zur Repro­duktionstoxizität wurden bei Ratten und Mäusen bei Dosierungen, die rund 50-mal höher waren als die auf mg/kg bezogene empfohlene Maximaldosis beim Men­schen, eine Verzögerung des Geburtstermins, eine Verlängerung des Geburtsvor­gangs und eine erhöhte perinatale Mortalität der Nachkommen be­ob­ach­tet.

Beeinträchtigung der Fertilität
Bei Dosierungen bis zu 10 mg/kg/Tag (das 8-Fache* der empfohlenen Maximaldosis von 10 mg beim Men­schen, bezogen auf mg/m²) zeigten sich keine Auswirkungen auf die Fertilität von mit Am­lo­di­pin behandelten Ratten (Männchen: 64 Tage; Weibchen: 14 Tage vor der Paarung). In ei­ner anderen Studie an Ratten, in der männliche Ratten über 30 Tage mit Am­lo­di­pin­be­si­lat in Dosen behandelt wurden, die, bezogen auf mg/kg, mit der Dosierung beim Men­schen vergleichbar waren, wurde sowohl eine Abnahme des fol­li­kel­sti­mu­lie­ren­den Hormons und des Tes­tos­te­rons im Plasma als auch eine Abnahme der Spermiendichte und eine Verringerung reifer Spermatiden und Sertoli-Zel­len gefunden.

Kanzerogenität, Mutagenität
Bei Ratten und Mäusen, die über zwei Jahre Am­lo­di­pin in Tagesdosen von 0,5, 1,25 und 2,5 mg/kg im Futter erhielten, ergaben sich keine Hinweise auf eine Kanzerogenität. Die höchste Dosis (für Mäuse gleich viel und für Ratten das Doppelte* der empfohlenen Maximaldosis von 10 mg beim Men­schen, bezogen auf mg/m²) lag nahe an der maximal von Mäusen tolerierten Dosis, jedoch nicht an der von Ratten.
Mutagenitätsstudien ergaben keine arzneimit­telbedingten Wirkungen auf dem Gen- oder auf dem Chromosomenniveau.
* Ausgehend von ei­nem 50 kg schweren Patienten

Lac­to­se-Mo­no­hy­drat,
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se (E460),
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid (E551),
Ma­gne­si­um­stea­rat (E470B).

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Behältnis mit 10 Ta­blet­ten: Nach dem ersten Öffnen sollte Viacoram innerhalb von 10 Tagen verwendet werden.
Behältnis mit 28 oder 30 Ta­blet­ten: Nach dem ersten Öffnen sollte Viacoram innerhalb von 30 Tagen verwendet werden.
Behältnis mit 50 Ta­blet­ten: Nach dem ersten Öffnen sollte Viacoram innerhalb von 50 Tagen verwendet werden.
Behältnis mit 100 Ta­blet­ten: Nach dem ersten Öffnen sollte Viacoram innerhalb von 90 Tagen verwendet werden.

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

10, 28, 30, 50 oder 100 Ta­blet­ten in ei­nem Polypropylen-Behältnis mit ei­nem LDPE-Verschluss, der ein Trocknungsmit­tel (Kieselgel) enthält, und ei­nem Durchflussverminderer aus LDPE.

Faltschachtel mit 1 Behältnis mit 10 Ta­blet­ten.
Faltschachtel mit 1 Behältnis mit 28 Ta­blet­ten.
Faltschachtel mit 3 Behältnissen mit je 28 Ta­blet­ten.
Faltschachtel mit 1 Behältnis mit 30 Ta­blet­ten.
Faltschachtel mit 2 Behältnissen mit je 30 Ta­blet­ten.
Faltschachtel mit 3 Behältnissen mit je 30 Ta­blet­ten.
Faltschachtel mit 2 Behältnissen mit je 50 Ta­blet­ten.
Faltschachtel mit 1 Behältnis mit 100 Ta­blet­ten.
Faltschachtel mit 5 Behältnissen mit je 100 Ta­blet­ten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.