Cotellic®

Cotellic wird in Kombination mit Ve­mu­ra­fe­nib an­ge­wendet zur Be­handlung bei erwachsenen Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit ei­ner BRAF-V600-Mutation (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Die Be­handlung mit Cotellic in Kombination mit Ve­mu­ra­fe­nib soll von ei­nem qualifizierten, in der Anwendung von antineoplastischen Arzneimit­teln erfahrenen, Arzt eingeleitet und überwacht werden.

Vor Be­handlungsbeginn muss bei Patienten ein BRAF-V600-Mutation-positiver Tumorstatus durch einen validierten Test nachgewiesen worden sein (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Dosierung

Die empfohlene Dosis von Cotellic beträgt 60 mg (3 Ta­blet­ten zu je 20 mg) einmal täglich.

Cotellic wird in ei­nem Zyklus von 28 Tagen eingenommen. Jede Dosis be­steht aus drei Ta­blet­ten zu je 20 mg (60 mg) und muss an 21 aufeinanderfolgenden Tagen einmal täglich eingenommen werden (Tag 1 bis Tag 21 – Be­handlungsphase); gefolgt von ei­ner 7-tägigen Pause (Tag 22 bis Tag 28 – Be­handlungspause). Jeder wei­te­re Be­handlungszyklus mit Cotellic sollte nach Ende der 7‑tägigen Be­handlungspause beginnen.

Informationen zur Dosierung von Ve­mu­ra­fe­nib, siehe die ent­sprechende Fachinformation.

Dauer der Be­handlung

Die Be­handlung mit Cotellic sollte fortgeführt werden, bis der Patient davon nicht mehr profitiert oder bis zum Auftreten ei­ner inakzeptablen Toxizität (siehe Tabelle 1 unten).

Vergessene Dosen

Eine vergessene Dosis kann bis zu 12 Stunden vor der nächsten Dosis eingenommen werden, um das Schema der einmal täglichen Einnahme beizubehalten.

Erbrechen

Bei Erbrechen nach Gabe von Cotellic darf der Patient an dem betreffenden Tag keine zusätzliche Dosis einnehmen, sondern sollte die Be­handlung wie vorgeschrieben am nächsten Tag fortsetzen.

Allgemeine Dosis­an­pas­sun­gen

Die Entscheidung, ob die Dosis ei­ner oder beider Be­handlungen re­du­ziert werden soll, sollte anhand der Beurteilung der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit für den Patienten durch den verordnenden Arzt erfolgen. Eine Dosis­an­pas­sung von Cotellic ist unabhängig von ei­ner Dosis­an­pas­sung von Ve­mu­ra­fe­nib vorzunehmen.

Wird eine Dosis wegen Toxizität ausgelassen, sollte diese Dosis nicht nachgeholt werden. Ist die Dosis einmal re­du­ziert worden, sollte sie zu ei­nem späteren Zeitpunkt nicht wieder erhöht werden.

Tabelle 1 gibt allgemeine Hinweise zur Dosis­an­pas­sung für Cotellic.

Tabelle 1: Empfohlene Dosis­an­pas­sun­gen für Cotellic

*Die Intensität klinischer unerwünschter Er­eignisse klassifiziert durch die Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0 (CTC‑AE)

Empfehlungen zur Dosis­an­pas­sung bei Blutungen

Grad 4 Er­eignisse oder Hirnblutungen: Die Be­handlung mit Cotellic sollte unterbrochen werden. Die Be­handlung mit Cotellic ist dauerhaft abzusetzen, wenn Blu­tungs­er­eig­nis­se auf Cotellic zurückzuführen sind.

Grad 3 Er­eignisse: Die Be­handlung mit Cotellic sollte während der Beurteilung des Blu­tungs­er­eig­nis­ses unterbrochen werden, um einen möglichen Einfluss von Cotellic auf das Er­eignis zu vermeiden. Es liegen keine Daten zur Auswirkung ei­ner Dosis­an­pas­sung von Cotellic bei Blu­tungs­er­eig­nis­sen vor. Die Wiederaufnahme der Be­handlung mit Cotellic sollte nach klinischem Ermessen erfolgen. Die Ver­ab­rei­chung von Ve­mu­ra­fe­nib kann während ei­ner Unterbrechung der Be­handlung mit Cotellic fortgeführt werden, sofern klinisch indiziert.

Empfehlungen zur Dosis­an­pas­sung bei links­ven­trikulärer Dysfunktion

Ein dauerhaftes Absetzen der Therapie mit Cotellic sollte in Betracht gezogen werden, wenn kardiale Symptome auf Cotellic zurückgeführt werden kön­nen und sich diese nicht nach ei­ner kurzzeitigen Unterbrechung verbessern.

Tabelle 2: Empfohlene Dosis­an­pas­sun­gen für Cotellic bei Patienten mit ei­ner Abnahme der links­ven­trikulären Aus­wurf­frak­tion (LVEF) seit Therapiebeginn

N/A = nicht zutreffend

Die Be­handlung mit Ve­mu­ra­fe­nib kann fortgeführt werden, während die Be­handlung mit Cotellic angepasst wird, sofern klinisch indiziert.

Empfehlungen zur Dosis­an­pas­sung bei Rhabdomyolyse und erhöhter Krea­tin­phos­pho­ki­na­se (CPK)

Rhabdomyolyse oder symptomatische CPK-Erhöhungen:

Die Be­handlung mit Cotellic sollte unterbrochen werden. Wenn sich die Rhabdomyolyse oder die symptomatischen CPK-Erhöhungen innerhalb von 4 Wochen nicht verbessern, muss die Be­handlung mit Cotellic dauerhaft abgesetzt werden. Wenn sich der Schweregrad innerhalb von 4 Wochen um mindestens einen Grad verbessert hat, kann die Be­handlung mit Cotellic, sofern klinisch indiziert, mit ei­ner um 20 mg re­du­zierten Dosis wieder aufgenommen werden. Die Patienten sollten engmaschig überwacht werden. Die Ver­ab­rei­chung von Ve­mu­ra­fe­nib kann fortgeführt werden, während die Be­handlung mit Cotellic angepasst wird.

Asymptomatische CPK-Erhöhungen:

Grad 4:
Die Be­handlung mit Cotellic muss unterbrochen werden. Wenn sich die CPK-Erhöhungen innerhalb von 4 Wochen nach der Be­handlungsunterbrechung nicht auf Grad ≤ 3 verbessern, muss die Be­handlung mit Cotellic dauerhaft abgesetzt werden. Wenn sich die CPK-Erhöhungen innerhalb von 4 Wochen auf Grad ≤ 3 verbessern, sollte die Be­handlung mit Cotellic, sofern klinisch indiziert, mit ei­ner um 20 mg re­du­zierten Dosis wieder aufgenommen werden. Die Patienten sollten engmaschig überwacht werden. Die Ver­ab­rei­chung von Ve­mu­ra­fe­nib kann fortgeführt werden, während die Be­handlung mit Cotellic angepasst wird.

Grad ≤ 3:
Wenn eine Rhabdomyolyse ausgeschlossen wurde, muss die Dosis von Cotellic nicht angepasst werden.

Empfehlung zur Dosis­an­pas­sung für Cotellic bei gleichzeitiger Anwendung mit Ve­mu­ra­fe­nib

Abweichungen der Le­berwerte

Bei Grad 1 und 2 Abweichungen der Le­berwerte sollten die verschriebenen Dosierungen von Cotellic und Ve­mu­ra­fe­nib beibehalten werden.

Grad 3:
Die verschriebene Dosierung von Cotellic sollte beibehalten werden. Die Dosierung von Ve­mu­ra­fe­nib kann, insofern klinisch ange­mes­sen, re­du­ziert werden. Die Fachinformation zu Ve­mu­ra­fe­nib ist zu beachten.

Grad 4:
Die Be­handlung mit Cotellic und Ve­mu­ra­fe­nib sollte unterbrochen werden. Bei Verbesserung der Abweichungen der Le­berwerte auf Grad ≤ 1 innerhalb von 4 Wochen sollte eine Wiederaufnahme der Be­handlung mit Cotellic mit ei­ner um 20 mg re­du­zierten Dosis und Ve­mu­ra­fe­nib zu ei­ner klinisch ange­mes­senen Dosis, gemäß Fachinformation, erfolgen.

Die Be­handlung mit Cotellic und Ve­mu­ra­fe­nib sollte abgesetzt werden, wenn die Abweichungen der Le­berwerte innerhalb von 4 Wochen nicht auf Grad ≤ 1 zurückgehen oder nach anfänglicher Verbesserung erneut Abweichungen der Le­berwerte von Grad 4 auftreten.

Licht­emp­find­lichkeit

Licht­emp­find­lichkeit von Grad ≤ 2 (tolerierbar) sollte mit un­ter­stüt­zen­den Maßnahmen behandelt werden.

Licht­emp­find­lichkeit von Grad 2 (nicht tolerierbar) oder Grad ≥ 3: Die Be­handlung mit Cotellic und Ve­mu­ra­fe­nib sollte bis zu ei­nem Rückgang auf Grad ≤ 1 unterbrochen werden. Die Be­handlung kann ohne Änderung der Dosierung von Cotellic wieder aufgenommen werden. Die Dosierung von Ve­mu­ra­fe­nib sollte ent­sprechend der klinischen Situation re­du­ziert werden; für wei­te­re Informationen ist die ent­sprechende Fachinformation zu beachten.

Ausschlag

Haut­aus­schläge kön­nen sowohl bei Be­handlung mit Cotellic als auch bei Be­handlung mit Ve­mu­ra­fe­nib auftreten. Die Dosierung von Cotellic und/oder Ve­mu­ra­fe­nib kann entweder zeitweise unterbrochen und/oder wie klinisch angezeigt verringert werden.
Zusätzlich gilt:

Haut­aus­schlag von Grad ≤ 2 (tolerierbar) sollte mit un­ter­stüt­zen­den Maßnahmen behandelt werden. Die Dosierung von Cotellic kann ohne Anpassung fortgesetzt werden.

Akne-ähnlicher Haut­aus­schlag von Grad 2 (nicht tolerierbar) oder Grad ≥ 3: Für Cotellic sollten die allgemeinen Empfehlungen zur Dosis­an­pas­sung in Tabelle 1 befolgt werden. Die Dosierung von Ve­mu­ra­fe­nib kann fortgesetzt werden, wenn die Be­handlung mit Cotellic angepasst wird (sofern klinisch indiziert).

Nicht Akne-ähnlicher oder ma­ku­lo­pa­pu­lö­ser Ausschlag von Grad 2 (nicht tolerierbar) oder Grad ≥ 3: Die Dosierung von Cotellic kann ohne Änderungen fortgesetzt werden, sofern klinisch indiziert. Die Dosierung von Ve­mu­ra­fe­nib kann entweder zeitweise unterbrochen und/oder re­du­ziert werden; für wei­te­re Informationen ist die ent­sprechende Fachinformation zu beachten.

QT-Verlängerung

Falls die QTc-Zeit während der Be­handlung 500 ms übersteigt, ist bezüglich Dosis­an­pas­sun­gen von Ve­mu­ra­fe­nib die Fachinformation von Ve­mu­ra­fe­nib zu beachten (Abschnitt 4.2). Eine Dosis­an­pas­sung von Cotellic ist bei gleichzeitiger Anwendung mit Ve­mu­ra­fe­nib nicht erforderlich.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

Bei Patienten mit leichter bis mä­ßi­ger Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung ist basierend auf ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Es liegen nur begrenzte Daten zu Cotellic bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung vor, daher kann eine Auswirkung nicht ausgeschlossen werden. Bei der Anwendung von Cotellic bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung ist Vorsicht geboten.

Le­berfunktionsstörung

Bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung wird keine Dosis­an­pas­sung empfohlen. Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung kön­nen, im Vergleich zu Patienten mit normaler Le­berfunktion, erhöhte Plasmakon­zentrationen von unge­bun­denem Cobimetinib aufweisen (siehe Abschnitt 5.2). Unter Anwendung von Cotellic kön­nen Abweichungen der Le­berwerte auftreten und bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung jeglichen Gra­des ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Nicht-kaukasische Patienten

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Cotellic bei nicht-kaukasischen Patienten ist nicht erwiesen.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Cotellic bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Derzeit verfügbare Daten sind in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben, aber eine Dosierungsempfehlung kann nicht gegeben werden.

Art der Anwendung

Cotellic ist zum Einnehmen. Die Ta­blet­ten müssen als Ganzes mit Was­ser geschluckt werden. Die Ta­blet­ten kön­nen mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Bevor mit der Anwendung von Cotellic in Kombination mit Ve­mu­ra­fe­nib begonnen wird, muss bei den Patienten ein durch einen validierten Test bestätigter BRAF-V600-Mutation-positiver Tumorstatus vorliegen.

Cotellic in Kombination mit Ve­mu­ra­fe­nib bei Patienten, deren Er­krankung unter ei­ner vor­her­ge­hen­den Therapie mit ei­nem BRAF-In­hi­bi­tor fortgeschritten ist.

Es gibt nur begrenzte Daten für die Kombination von Cotellic und Ve­mu­ra­fe­nib bei Patienten, deren Er­krankung unter ei­ner vor­her­ge­hen­den Therapie mit ei­nem BRAF-In­hi­bi­tor fortgeschritten ist. Diese Daten zeigen, dass die Wirk­samkeit der Kombination bei diesen Patienten geringer ist (siehe Abschnitt 5.1). Deshalb sollten in dieser mit ei­nem BRAF-In­hi­bi­tor vorbehandelten Population andere Be­handlungsoptionen vor der Be­handlung mit der Kombination in Betracht gezogen werden. Die Be­handlungssequenz nach Progression unter ei­ner Therapie mit ei­nem BRAF-In­hi­bi­tor ist nicht etabliert.

Cotellic in Kombination mit Ve­mu­ra­fe­nib bei Patienten mit Hirnmetastasen

Begrenzte Daten zeigen, dass die Sicherheit der Kombination von Cotellic und Ve­mu­ra­fe­nib bei Patienten mit BRAF-V600-Mutation-positivem Melanom mit Hirnmetastasen mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Cotellic in Kombination mit Ve­mu­ra­fe­nib übereinstimmen. Die Wirk­samkeit der Kombination von Cotellic und Ve­mu­ra­fe­nib wurde bei diesen Patienten nicht untersucht. Die in­tra­kra­ni­el­le Ak­ti­vi­tät von Cotellic ist nicht bekannt (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Blutungen

Blutungen, einschließlich schwerer Blu­tungs­er­eig­nis­se, kön­nen auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit zusätzlichen Risikofak­toren für Blutungen, wie Hirnmetastasen, und/oder bei Patienten, bei denen gleichzeitig Arzneimit­tel angewandt werden, die das Blu­tungs­ri­si­ko erhöhen (einschließlich Therapie mit Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­mern oder Antikoagulanzien). Für Dosis­an­pas­sung bei Blutungen, siehe Abschnitt 4.2.

Seröse Retinopathie

Bei Patienten, die mit MEK-In­hi­bi­toren, einschließlich Cotellic, behandelt wurden, wurden seröse Retinopathien (Flüs­sig­keitsansammlung unter den Netzhautschichten) be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8). Die meisten Er­eignisse wurden als Chorioretinopathie oder als Netzhautablösung berichtet.

Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten der Er­eignisse mit seröser Retinopathie betrug 1 Monat (Bereich: 0 bis 9 Monate). Die meisten in klinischen Studien be­ob­ach­teten Er­eignisse wurden durch Dosisreduktion oder Unterbrechung behoben oder auf Grad 1 (asymptomatisch) verbessert.

Patienten müssen bei jedem Besuch auf Symptome von neuen oder verschlechterten Seh­stö­run­gen untersucht werden. Wenn Symptome ei­ner neuen oder verschlechterten Sehstörung festgestellt werden, wird eine augenärztliche Untersuchung empfohlen. Wenn eine seröse Retinopathie diagnostiziert wird, sollte die Be­handlung mit Cotellic ausgesetzt werden, bis sich die visuellen Symptome auf Grad ≤ 1 verbessern. Einer serösen Retinopathie kann mit ei­ner Unterbrechung der Be­handlung, ei­ner Dosisreduktion oder mit dem Abbruch der Be­handlung entge­gengewirkt werden (siehe Tabelle 1 in Abschnitt 4.2).

Linksven­trikuläre Dysfunktion

Bei Patienten, die Cotellic erhielten, wurde ein Absinken der LVEF ab Therapiebeginn berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von ent­sprechend unerwünschten Er­eignissen betrug 4 Monate (1 bis 13 Monate).

Die LVEF sollte vor Therapiebeginn bestimmt werden, um Ausgangswerte festzulegen; dann nach dem ersten Be­handlungsmonat und mindestens alle 3 Monate oder wie klinisch indiziert bis zum Abbruch der Be­handlung. Einem Absinken der LVEF-Ausgangswerte kann mit ei­ner Unterbrechung der Be­handlung, ei­ner Dosisreduktion oder mit dem Abbruch der Be­handlung entge­gengewirkt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei allen Patienten, die die Be­handlung mit ei­ner re­du­zierten Dosis von Cotellic wieder aufnehmen, muss nach ca. 2, 4, 10 und 16 Wochen eine LVEF-Messung durchgeführt werden und danach wie klinisch indiziert.

Patienten mit LVEF-Ausgangswerten, die entweder unter dem unteren Normalwert (LLN = Lower Limit of Normal) oder unter 50 % lagen, wurden nicht untersucht.

Abweichungen der Le­berwerte

Abweichungen der Le­berwerte kön­nen auftreten, wenn Cotellic in Kombination mit Ve­mu­ra­fe­nib oder Ve­mu­ra­fe­nib als Mo­notherapie an­ge­wendet wird. (Die ent­sprechende Fachinformation ist zu beachten.)

Abweichungen der Le­berwerte, insbesondere ein Anstieg der Ala­nin-Amino­trans­ferase (ALT), der Aspartat-Amino­trans­ferase (AST) und der alkalischen Phos­phatase (ALP), wurden bei Patienten, die mit Cotellic in Kombination mit Ve­mu­ra­fe­nib behandelt wurden, be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8).

Abweichungen der Le­berwerte müssen durch Labortests der Le­berwerte vor Beginn der Kombinationsbehandlung und während der Be­handlung monatlich oder, sofern klinisch indiziert, häufiger überprüft werden (siehe Abschnitt 4.2).

Grad 3 Abweichungen der Le­berwerte ist mit ei­ner Unterbrechung der Be­handlung oder ei­ner Dosisreduktion von Ve­mu­ra­fe­nib entge­genzuwirken. Abweichungen der Le­berwerte von Grad 4 ist mit ei­ner Unterbrechung der Be­handlung, Dosisreduktion oder mit dem Abbruch der Be­handlung sowohl von Cotellic als auch von Ve­mu­ra­fe­nib zu begegnen (siehe Abschnitt 4.2).

Rhabdomyolyse und CPK-Erhöhungen

Bei Patienten, die mit Cotellic behandelt wurden, wurde über Rhabdomyolyse berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Bei der Di­a­gno­se ei­ner Rhabdomyolyse muss die Be­handlung mit Cotellic unterbrochen und die CPK-Spiegel sowie andere Symptome bis zum Abklingen überwacht werden. Je nach Schweregrad der Rhabdomyolyse kann eine Dosisreduktion oder das Absetzen der Be­handlung erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2)

CPK-Erhöhungen von Grad 3 und 4, einschließlich asymptomatisch erhöhter CPK ge­genüber Therapiebeginn, traten auch bei Patienten auf, die in klinischen Studien mit Cotellic und Ve­mu­ra­fe­nib behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8). Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von CPK-Erhöhungen von Grad 3 oder 4 betrug 16 Tage (Bereich: 11 Tage bis 10 Monate), die mediane Zeit bis zum vollständigen Abklingen betrug 16 Tage (zwischen 2 Tage und 15 Monate).

Vor Beginn der Be­handlung sollten die Serum‑CPK‑ und ‑Krea­tinin‑Spiegel bestimmt werden, um Ausgangswerte zu erhalten, und danach während der Be­handlung monatlich bzw. wie klinisch indiziert kontrolliert werden. Bei erhöhten CPK-Serumspiegeln ist zu prüfen, ob Anzeichen und Symptome ei­ner Rhabdomyolyse oder andere Ursachen vorliegen. Abhängig vom Schweregrad der Symptome oder der CPK-Erhöhungen kann eine Unterbrechung der Be­handlung, eine Dosisreduktion oder das Absetzen der Be­handlung erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2).

Diarrhö

Fälle von Grad ≥ 3 und schwerwiegender Diarrhö wurden bei Patienten, die mit Cotellic behandelt wurden, berichtet. Diarrhö sollte mit Antidiarrhoika und un­ter­stüt­zen­den Maßnahmen behandelt werden. Bei Diarrhö Grad ≥ 3, die trotz un­ter­stüt­zen­den Maßnahmen auftritt, sollte die Be­handlung mit Cotellic und Ve­mu­ra­fe­nib unterbrochen werden, bis eine Verbesserung auf Grad ≤ 1 vorliegt. Wenn eine Diarrhö Grad ≥ 3 wieder auftritt, sollte die Dosis von Cotellic und Ve­mu­ra­fe­nib re­du­ziert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Arzneimit­telwechselwirkungen: CYP3A-In­hi­bi­toren

Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-In­hi­bi­toren während der Be­handlung mit Cotellic sollte vermieden werden. Vorsicht ist geboten, wenn moderate CYP3A-In­hi­bi­toren zusammen mit Cotellic an­ge­wendet werden. Wenn eine gleichzeitige Gabe von starken oder moderaten CYP3A-In­hi­bi­toren unvermeidlich ist, sollten die Patienten sorgfältig auf Neben-/Wechselwirkungen hin überwacht werden und, wenn klinisch angezeigt, Dosis­an­pas­sun­gen vorgenommen werden (siehe Tabelle 1 in Abschnitt 4.2).

QT-Verlängerung

Falls die QTc-Zeit während der Be­handlung 500 ms übersteigt, sind die Abschnitte 4.2 und 4.4 der Fachinformation von Ve­mu­ra­fe­nib zu beachten.

Sonstige Be­stand­tei­le

Dieses Arzneimit­tel enthält Lac­to­se. Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimit­tel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Wirkungen anderer Arzneimit­tel auf Cobimetinib

CYP3A-In­hi­bi­toren

Cobimetinib wird durch CYP3A metabolisiert und die AUC von Cobimetinib erhöhte sich bei gesunden Probanden in der Gegenwart ei­nes starken CYP3A-In­hi­bi­tors (Itra­cona­zol) ungefähr um das 7‑Fache. Das Ausmaß der Wechselwirkung kann bei Patienten möglicherweise geringer sein.

Starke CYP3A-In­hi­bi­toren (siehe Abschnitt 4.4)

Während der Be­handlung mit Cobimetinib sollte die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-In­hi­bi­toren vermieden werden. Starke CYP3A-In­hi­bi­toren umfassen, aber sind nicht auf diese be­schränkt: Ri­to­na­vir, Co­bi­cis­tat, Te­la­pre­vir, Lo­pi­na­vir, Itra­cona­zol, Vo­ri­co­na­zol, Clari­thro­mycin, Teli­thro­my­cin, Po­sa­co­na­zol, Nefazodon und Gra­pe­fruitsaft. Wenn eine gleichzeitige Gabe von starken CYP3A-In­hi­bi­toren unvermeidlich ist, sollten die Patienten sorgfältig auf Neben-/Wechselwirkungen hin überwacht werden. Bei ei­ner kurzzeitigen Anwendung (7 Tage oder weni­ger) von starken CYP3A-In­hi­bi­toren sollte eine Unterbrechung der Therapie mit Cobimetinib während der Be­handlung mit dem In­hi­bi­tor in Betracht gezogen werden.

Moderate CYP3A-In­hi­bi­toren (siehe Abschnitt 4.4)

Vorsicht ist geboten, wenn Cobimetinib zusammen mit moderaten CYP3A-In­hi­bi­toren an­ge­wendet wird. Moderate CYP3A-In­hi­bi­toren umfassen, aber sind nicht auf diese be­schränkt: Amio­da­ron, Ery­thro­my­cin, Flu­cona­zol, Mi­co­na­zol, Dil­tia­zem, Ve­ra­pa­mil, Delavirdin, Amprenavir, Fosam­pre­na­vir und Ima­ti­nib. Wenn Cobimetinib gleichzeitig mit moderaten CYP3A-In­hi­bi­toren an­ge­wendet wird, sollten die Patienten sorgfältig auf Neben-/Wechselwirkungen hin überwacht werden.

Schwache CYP3A-In­hi­bi­toren

Cobimetinib kann zusammen mit schwachen CYP3A-In­hi­bi­toren ohne Dosis­an­pas­sung an­ge­wendet werden.

CYP3A-Induktoren

Die gleichzeitige Gabe von Cobimetinib und ei­nem starken CYP3A-Induktor wurde in klinischen Studien nicht untersucht, eine Verringerung der Exposition von Cobimetinib ist jedoch wahrscheinlich. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung von mäßigen und starken CYP3A-Induktoren (z. B. Car­bama­ze­pin, Rifampicin, Phe­ny­toin und Jo­han­nis­kraut) vermieden werden. Alterna­ti­ve Wirkstoffe mit minimaler oder ohne CYP3A-Induktion sollten in Betracht gezogen werden. Da die Kon­zen­tra­tio­nen von Cobimetinib bei gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung von mäßigen bis starken CYP3A-Induktoren vermutlich signifikant re­du­ziert werden, kann die Wirk­samkeit beim Patienten beeinträchtigt werden.

P-Glykoprotein-In­hi­bi­toren

Cobimetinib ist ein Substrat des P Gly­ko­pro­teins (P‑gp). Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von P‑gp‑In­hi­bi­toren, wie Cyclosporin und Ve­ra­pa­mil, kann die Plasmakon­zentration von Cobimetinib potenziell erhöhen.

Wirkungen von Cobimetinib auf andere Arzneimit­tel

CYP3A- und CYP2D6-Substrate

Eine klinische Studie zu Arzneimit­telwechselwirkungen (DDI-Studie) mit Krebspatienten zeigte, dass sich die Plasmakon­zentrationen von Mi­da­zo­lam (ei­nem sensiblen CYP3A-Substrat) und Dextro­methor­phan (ei­nem sensiblen CYP2D6-Substrat) in der Gegenwart von Cobimetinib nicht veränderten.

CYP1A2-Substrate

In vitro ist Cobimetinib ein po­ten­zieller Induktor von CYP1A2 und kann daher die Exposition von Substraten dieses Enzyms, z. B. Theo­phyl­lin, verringern. Es wurden keine klinischen Arzneimit­telwechselwirkungsstudien durchgeführt, um die klinische Relevanz dieser Erkenntnis zu bewerten.

BCRP-Substrate

In vitro ist Cobimetinib ein mä­ßi­ger In­hi­bi­tor des BCRPs (Breast Cancer Resistance Pro­te­in). Es wurden keine klinischen Arzneimit­telwechselwirkungsstudien durchgeführt, um diesen Befund zu überprüfen, und eine klinisch relevante Inhibition des in­tes­ti­nalen BCRPs kann nicht ausgeschlossen werden.

Weitere antineoplastische Wirkstoffe

Ve­mu­ra­fe­nib

Es liegen bei Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom keine Hinweise über klinisch bedeutsame Arzneimit­telwechselwirkungen zwischen Cobimetinib und Ve­mu­ra­fe­nib vor und daher wird keine Dosis­an­pas­sung empfohlen.

Wirkungen von Cobimetinib auf Arzneimit­tel-Transportsysteme

In‑vitro-Studien zeigen, dass Cobimetinib zwar kein Substrat der Le­ber-Aufnahme-Transporter OATP1B1, OATP1B3 und OCT1 ist, es diese Transporter jedoch leicht hemmt. Die klinische Bedeutung dieser Befunde wurde bisher nicht untersucht.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter/Kon­tra­zep­ti­on

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollten angewiesen werden, während der Be­handlung und mindestens drei Monate nach Be­handlungsende mit Cotellic zwei wirksame Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden, wie z. B. ein Kondom oder eine andere Barrieremethode (mit Spermiziden, wenn verfügbar).

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Cotellic bei Schwangeren vor. Tierstudien haben Embryole­talität und Missbildungen des Fötus an den großen Gefäßen und am Schädel gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Cotellic sollte während der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden, es sei denn, die Anwendung ist nach gründlicher Abwägung des Nutzens für die Mutter und der Risiken für den Fötus eindeutig notwendig.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Cobimetinib in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Unter Berücksichtigung des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens der Be­handlung für die Mutter muss die Entscheidung getroffen werden, entweder das Stillen oder die Be­handlung mit Cotellic abzubrechen.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu Cobimetinib beim Men­schen vor. Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Bewertung des Einflusses von Cobimetinib auf die Fertilität durchgeführt, aber es wurden unerwünschte Wirkungen an Geschlechtsor­ganen be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.3). Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unbekannt.

Cotellic hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei einigen Patienten, die im Rahmen klinischer Studien mit Cotellic behandelt wurden, wurden Seh­stö­run­gen berichtet (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Patienten sollten angewiesen werden, kein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, wenn Seh­stö­run­gen oder andere unerwünschte Wirkungen auftreten, die ihre Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflussen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Cotellic in Kombination mit Ve­mu­ra­fe­nib wurde in der Studie GO28141 bei 247 Patienten mit fortgeschrittenem mutiertem BRAF-V600-Melanom untersucht. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von unerwünschten Er­eignissen von Grad ≥ 3 lag bei 0,6 Monaten im Cotellic plus Ve­mu­ra­fe­nib-Arm vs. 0,8 Monaten im Placebo plus Ve­mu­ra­fe­nib-Arm.

Die Sicherheit von Cotellic in Kombination mit Ve­mu­ra­fe­nib wurde auch in der Studie NO25395 bei 129 Patienten mit fortgeschrittenem mutiertem BRAF-V600-Melanom untersucht. Das Sicherheitsprofil der Studie NO25395 stimmte mit dem Sicherheitsprofil der Studie GO28141 überein.

In der Studie GO28141 waren die häufigsten Nebenwirkungen (> 20 %), die mit ei­ner hö­he­ren Häufigkeit im Cotellic plus Ve­mu­ra­fe­nib-Arm be­ob­ach­tet wurden, Diarrhö, Ausschlag, Übelkeit, Fieber, Licht­emp­find­lichkeitsreaktion, erhöhte Ala­nin-Amino­trans­ferase, erhöhte Aspartat-Amino­trans­ferase, erhöhte Cre­atin­phos­pho­ki­na­se im Blutspiegel und Erbrechen. Die häufigsten Nebenwirkungen (> 20 %), die mit ei­ner hö­he­ren Häufigkeit im Placebo plus Ve­mu­ra­fe­nib-Arm be­ob­ach­tet wurden, waren Ar­thral­gie, Alopezie und Hyper­ke­ra­to­se. Müdigkeit wurde in beiden Armen mit ei­ner ähnlichen Häufigkeit be­ob­ach­tet.

Für die vollständige Beschreibung aller Nebenwirkungen, die mit ei­ner Be­handlung mit Ve­mu­ra­fe­nib im Zusammenhang stehen, ist die Fachinformation von Ve­mu­ra­fe­nib zu beachten.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen basieren auf den Ergebnissen ei­ner multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten Phase‑III-Studie (GO28141), in der die Sicherheit und Wirk­samkeit von Cotellic in Kombination mit Ve­mu­ra­fe­nib im Vergleich zu Ve­mu­ra­fe­nib als Mo­notherapie bei zuvor unbehandelten BRAF-V600-Mutation-positiven Patienten mit nicht resezierbarem, lokal fortgeschrittenem (Stadium IIIc) oder metastasiertem Melanom (Stadium IV) bewertet wurden.

Die Nebenwirkungshäufigkeiten basieren auf der Auswertung der Sicherheitsdaten von Patienten, die mit Cobimetinib plus Ve­mu­ra­fe­nib mit ei­ner medianen Nachbeobachtungszeit von 11,2 Monaten behandelt wurden (Stichtag: 19. September 2014).

Nebenwirkungen, die bei Patienten mit Melanom berichtet wurden, sind nachfolgend gemäß MedDRA nach Systemor­ganklasse, Häufigkeit und Schweregrad aufgelistet. Die folgende Konvention wurde zur Klassifizierung der Häufigkeit an­ge­wendet:
Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100, < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100)
Selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000)
Sehr selten (< 1/10 000)

In Tabelle 3 sind die Nebenwirkungen aufgelistet, von denen angenommen wird, dass sie mit der Anwendung von Cotellic im Zusammenhang stehen. Innerhalb jeder Häufigkeitsklasse werden die Nebenwirkungen nach absteigendem Schweregrad aufgelistet und wurden unter Anwendung der NCI-CTCAE v 4.0 (Common Toxicity Criteria) zur Bewertung der Toxizität in der Studie GO28141 berichtet.

Tabelle 3: Nebenwirkungen bei Patienten, die in der Studie GO28141 mit Cotellic in Kombination mit Ve­mu­ra­fe­nib behandelt wurden^

^ Stichtag: 19. September 2014
* Siehe Abschnitt Blutungen im Teil „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“
** Siehe Abschnitt Kutane Plattenepithelkarzinome, Keratoakanthome und Hyper­ke­ra­to­se im Teil „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“
*** Siehe Absatz zu Rhabdomyolyse im Abschnitt „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“
^a Einschließlich der Er­eignisse mit Chorioretinopathie und Netzhautablösung, die indikativ für eine seröse Retinopathie sind (siehe Abschnitt 4.4)
^b Gesamtwert enthält Meldungen von Licht­emp­find­lichkeitsreaktionen, Sonnenbrand, Solardermatitis, aktinischer Elastose
^c Nebenwirkungen, die in ei­ner Cobimetinib-Mo­notherapiestudie (ML29733; US-Studie) festgestellt wurden. Diese Nebenwirkungen wurden jedoch auch für die Kombination aus Cobimetinib und Ve­mu­ra­fe­nib in klinischen Studien bei Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom berichtet.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Blutungen

Blutungen wurden im Cotellic plus Ve­mu­ra­fe­nib-Arm häufiger berichtet als im Placebo plus Ve­mu­ra­fe­nib-Arm (alle Arten und Schweregrade: 13 % vs. 7 %). Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten betrug 6,1 Monate im Cotellic plus Vermurafenib-Arm.

Die meisten Er­eignisse waren von Grad 1 oder 2 und nicht schwerwiegend. Die meisten Er­eignisse klangen ohne Anpassung der Cotellic Dosis ab. Nach der Markteinführung wurde über schwere Blu­tungs­er­eig­nis­se, einschließlich in­tra­kra­ni­el­ler und gas­tro­in­tes­ti­naler Blutungen, berichtet. Das Blu­tungs­ri­si­ko kann bei gleichzeitiger Therapie mit Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­mern oder Antikoagulanzien erhöht sein. Bei Auftreten ei­ner Blutung soll die Be­handlung nach klinischer Indikation erfolgen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Rhabdomyolyse

Nach der Markteinführung wurde über Rhabdomyolyse berichtet. Bei Anzeichen oder Symptomen ei­ner Rhabdomyolyse ist nach ent­sprechender klinischer Beurteilung, sofern indiziert, eine Be­handlung sowie in Abhängigkeit des Schweregrads der Nebenwirkung eine Anpassung der Cotellic Dosis oder das Absetzen dieser Therapie erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Licht­emp­find­lichkeit

Licht­emp­find­lichkeit wurde im Cotellic plus Ve­mu­ra­fe­nib-Arm häufiger be­ob­ach­tet als im Placebo plus Ve­mu­ra­fe­nib-Arm (47 % vs. 35 %). Die meisten Er­eignisse waren von Grad 1 oder 2, mit Er­eignissen von Grad ≥ 3 bei 4 % der Patienten im Cotellic plus Ve­mu­ra­fe­nib-Arm vs. 0 % im Placebo plus Ve­mu­ra­fe­nib-Arm.

Es gab keine ersichtliche Tendenz hinsichtlich der Zeit bis zum Auftreten von unerwünschten Er­eignissen von Grad ≥ 3. Er­eignisse mit Licht­emp­find­lichkeit von Grad ≥ 3 wurden im Cotellic plus Ve­mu­ra­fe­nib-Arm mit primären topischen Arzneimit­teln in Verbindung mit Dosisunterbrechungen sowohl von Cobimetinib als auch von Ve­mu­ra­fe­nib behandelt (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Cotellic als Mo­notherapie wurden keine Hinweise auf Licht­emp­find­lichkeit be­ob­ach­tet.

Kutane Plattenepithelkarzinome, Keratoakanthome und Hyper­ke­ra­to­se

Kutane Plattenepithelkarzinome wurden seltener im Cotellic plus Ve­mu­ra­fe­nib-Arm als im Placebo plus Ve­mu­ra­fe­nib-Arm berichtet (alle Grade: 3 % vs. 13 %). Keratoakanthome wurden seltener im Cotellic plus Ve­mu­ra­fe­nib-Arm als im Placebo plus Ve­mu­ra­fe­nib-Arm berichtet (alle Grade: 2 % vs. 9 %). Hyper­ke­ra­to­se wurde im Cotellic plus Ve­mu­ra­fe­nib-Arm seltener berichtet als im Placebo plus Ve­mu­ra­fe­nib-Arm (alle Grade: 11 % vs. 30 %).

Seröse Retinopathie

Bei Patienten, die mit Cotellic behandelt wurden, sind Fälle von seröser Retinopathie berichtet worden (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten, die über neue oder sich verschlechternde Seh­stö­run­gen berichten, wird eine augenärztliche Untersuchung empfohlen. Einer serösen Retinopathie kann mit Unterbrechung der Be­handlung, Dosisreduktion oder mit dem Abbruch der Be­handlung begegnet werden (siehe Tabelle 1 in Abschnitt 4.2).

Linksven­trikuläre Dysfunktion

Bei Patienten, die Cotellic erhielten, wurde eine Abnahme der LVEF im Vergleich zum Ausgangswert berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Die LVEF sollte vor Beginn der Be­handlung bestimmt werden, um den Ausgangswert festzulegen. Die nächste Messung sollte nach dem ersten Be­handlungsmonat stattfinden, und danach mindestens alle 3 Monate oder wenn klinisch indiziert bis zum Abbruch der Be­handlung. Einer Abnahme der LVEF im Vergleich zum Ausgangswert kann mit Unterbrechung der Be­handlung, Dosisreduktion oder Beendigung der Be­handlung begegnet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Abweichungen der Laborwerte

Abweichungen der Le­berwerte
Bei Patienten, die mit Cotellic in Kombination mit Ve­mu­ra­fe­nib behandelt wurden, wurden Abweichungen der Le­berwerte, insbesondere von ALT, AST und ALP, be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.4).
Untersuchungen der Le­berwerte sollten vor Beginn der Kombinationsbehandlung und während der Be­handlung monatlich oder, falls klinisch indiziert, häufiger durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Erhöhte Cre­atin­phos­pho­ki­na­se im Blutspiegel
Asymptomatisch erhöhte CPK-Spiegel im Blut wurden mit ei­ner hö­he­ren Häufigkeit im Cotellic plus Ve­mu­ra­fe­nib-Arm vs. Placebo plus Ve­mu­ra­fe­nib-Arm in der Studie GO28141 be­ob­ach­tet (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). In jedem Be­handlungsarm der Studie wurde bei gleichzeitig erhöhten CPK-Blutspiegeln ein Er­eignis von Rhabdomyolyse be­ob­ach­tet.

Tabelle 4 stellt die Häufigkeit der ge­mes­senen Abweichungen der Le­berwerte und erhöhte Cre­atin­phos­pho­ki­na­se je­weils für alle Grade und Grad 3 – 4 dar.

Tabelle 4: Le­ber­funk­tions­wer­te und andere Laborwerte, die in der Phase‑III-Studie GO28141 be­ob­ach­tet wurden

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

In der Phase-III-Studie von Cotellic in Kombination mit Ve­mu­ra­fe­nib bei Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom (n = 247) waren 183 Patienten (74 %) < 65 Jahre, 44 Patienten (18 %) 65 ‑ 74 Jahre, 16 Patienten (6 %) 75 ‑ 84 Jahre alt und 4 Patienten (2 %) im Alter von ≥ 85 Jahren. Der An­teil an Patienten, die unerwünschte Er­eignisse hatten, war gleich bei den Patienten im Alter von < 65 Jahren und solchen im Alter von ≥ 65 Jahren. Bei Patienten im Alter von ≥ 65 Jahre war es wahrscheinlicher, dass schwerwiegende unerwünschte Er­eignisse auftraten und erlebte unerwünschte Er­eignisse zur Beendigung der Be­handlung mit Cobimetinib führten, als bei Patienten im Alter von < 65 Jahren.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit von Cotellic bei Kindern und Jugendlichen ist nicht vollständig erwiesen. Die Sicherheit von Cotellic wurde in ei­ner multizentrischen, offenen Dosis-Eskalationsstudie an 55 pä­di­atrischen Patienten im Alter von 2 bis 17 Jahren mit so­liden Tumoren untersucht. Das Sicherheitsprofil von Cotellic bei diesen Patienten ent­sprach dem der erwachsenen Patientengruppe (siehe Abschnitt 5.2).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

Es wurde keine pharmakokinetische Studie bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung durchgeführt. Auf Ba­sis der Ergebnisse der populationspharmakokinetischen Analyse wird bei leichter bis mä­ßi­ger Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung keine Dosis­an­pas­sung empfohlen. Es liegen wenige Daten über Cotellic bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung vor. Cotellic sollte bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Le­berfunktionsstörung

Bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung wird keine Dosis­an­pas­sung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de

anzuzeigen.

Aus klinischen Studien liegen keine Er­fahrungen zur Überdosierung beim Men­schen vor. Im Falle ei­ner vermuteten Überdosierung soll Cobimetinib vorerst nicht eingenommen und eine unterstützende Be­handlung eingeleitet werden. Es gibt kein spezifisches Gegenmit­tel bei ei­ner Überdosierung mit Cobimetinib.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antineoplastische Mittel, Pro­te­inkinase-In­hi­bi­toren, ATC-Code: L01EE02

Wirkmechanismus

Cobimetinib ist ein reversibler, selektiver, allosterischer oral verfügbarer In­hi­bi­tor, der den Mitogen-ak­ti­vierten-Pro­te­inkinase-Weg (MAPK) blo­ckiert, indem er gezielt die Mitogen-ak­ti­vierten Signal-regulierten Kinasen (MEK) 1 und MEK2 angreift, was zu ei­ner Hemmung der Phosphorylierung der extrazel­lu­lä­ren Signal-regulierten Kinasen (ERK) 1 und ERK2 führt. Durch die Inhibition der MEK1/2-Signalkette blo­ckiert Cobimetinib die durch den MAPK-Stoffwechselweg induzierte Zellproliferation.

In den präklinischen Modellen zeigte die Kombination von Cobimetinib und Ve­mu­ra­fe­nib, dass das gleichzeitige zielgerichtete Angreifen von mutierten BRAF-V600-Pro­te­inen und MEK-Pro­te­inen in Melanom-Zel­len dazu führt, dass die Kombination der beiden Arzneimit­tel die Reaktivierung des MAPK-Weges durch MEK1/2 hemmt, was wiederum zu ei­ner stärkeren Hemmung der in­tra­zellulären Signalgebung und geringerer Tumorzellproliferation führt.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Es liegen begrenzte Daten zur Sicherheit und keine Daten zur Wirk­samkeit von Cotellic in Kombination mit Ve­mu­ra­fe­nib bei Patienten mit Metastasen im Zentralnervensystem vor. Es liegen keine Daten bei Patienten mit ei­nem nicht-kutanen malignen Melanom vor.

Studie GO28141 (coBRIM)

Die Studie GO28141 ist eine multizentrische, ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie zur Untersuchung der Sicherheit und Wirk­samkeit von Cotellic in Kombination mit Ve­mu­ra­fe­nib, im Vergleich zu Ve­mu­ra­fe­nib plus Placebo, bei vorher unbehandelten Patienten mit BRAF-V600-Mutation-positivem nicht resezierbarem, lokal fortgeschrittenem (Stadium IIIc) oder metastasiertem Melanom (Stadium IV).

In die Studie GO28141 wurden nur Patienten mit ei­nem ECOG-Performance-Status von 0 oder 1 eingeschlossen. Patienten mit ei­nem ECOG-Performance-Status von 2 oder höher wurden aus der Studie ausgeschlossen.

Nach Nachweis der BRAF-V600-Mutation durch den cobas^® 4800 BRAF-V600-Mutationstest wurden 495 vorher unbehandelte Patienten mit nicht resezierbarem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Melanom randomisiert und erhielten entweder:
• Placebo einmal täglich an den Tagen 1 ‑ 21 jedes 28‑tägigen Be­handlungszyklus und 960 mg Ve­mu­ra­fe­nib zweimal täglich an den Tagen 1 ‑ 28 oder
• Cotellic 60 mg einmal täglich an den Tagen 1 ‑ 21 jedes 28-tägigen Be­handlungszyklus und 960 mg Ve­mu­ra­fe­nib zweimal täglich an den Tagen 1 ‑ 28

Der primäre Endpunkt war das durch den Prüfarzt (INV) bestätigte progressionsfreie Überleben (PFS). Zu den sekundären Wirk­samkeitsendpunkten gehörten das Gesamtüberleben (OS), die objektive Ansprechrate, die durch den Prüfarzt (INV) bestätigte Dauer des Ansprechens (DoR) und PFS, wie durch eine unabhängige Prüfungseinrichtung (Independent Review Facility, IRF) bewertet.

Zu den wichtigsten Ausgangscharakteristika gehörten: 58 % der Patienten waren männlich, das Durchschnittsalter betrug 55 Jahre (Bereich: 23 bis 88 Jahre), 60 % hatten metastasierte Melanome in Stadium M1c und der An­teil der Patienten mit erhöhter LDH lag bei 46,3 % im Cobimetinib plus Ve­mu­ra­fe­nib-Arm und bei 43,0 % im Placebo plus Ve­mu­ra­fe­nib-Arm.

In der Studie GO28141 waren 89 Patienten (18,1 %) im Alter von 65 ‑ 74 Jahren, 38 Patienten (7,7 %) im Alter von 75 ‑ 84 Jahren und 5 Patienten (1,0 %) im Alter von 85 Jahren und älter.

Die Wirk­samkeitsergebnisse sind in Tabelle 5 zusammengefasst.

Tabelle 5: Wirk­samkeitsergebnisse der Studie GO28141 (coBRIM)

NE = nicht evaluierbar
^a Gemessen und bestätigt durch den Prüfarzt (INV) mit­tels RECIST v1.1
^b Stratifizierte Analyse nach geografischen Regionen und Metastasen-Klassifizierung (Stadium der Er­krankung)
^c Mittels Clopper-Pearson-Methode
^d Verwendung der Hauck-Anderson-Methode
^e Der OS p‑Wert (0,0050) hat den präspe­zi­fi­zier­ten Grenzwert unterschritten (p‑Wert < 0,0499)
^f Der Stichtag für diese aktualisierte PFS-Analyse und die sekundären Endpunkte ORR, BOR und DoR ist der 16. Januar 2015. Die mediane Nachbeobachtung betrug 14,2 Monate.
^g Der Stichtag für die finale OS‑Analyse ist der 28. August 2015 und die mediane Nachbeobachtung betrug 18,5 Monate.

Die Primäranalyse zu Studie GO28141 wurde zum Stichtag 9. Mai 2014 durchgeführt. Bei Patienten, die dem Cotellic plus Ve­mu­ra­fe­nib-Arm zugeteilt waren, wurde im Vergleich zu den Patienten im Placebo plus Ve­mu­ra­fe­nib-Arm eine signifikante Verbesserung des primären Endpunkts, das durch den Prüfarzt bestätigte PFS, be­ob­ach­tet (HR 0,51 [0,39; 0,68]; p‑Wert < 0,0001). Die mediane Schätzung des durch den Prüfarzt bestätigten PFS betrug 9,9 Monate im Cotellic plus Ve­mu­ra­fe­nib-Arm vs. 6,2 Monate im Placebo plus Ve­mu­ra­fe­nib-Arm. Die mediane Schätzung des durch ein unabhängiges Review-Komitee bestätigten PFS betrug 11,3 Monate im Cotellic plus Ve­mu­ra­fe­nib-Arm vs. 6,0 Monate im Placebo plus Ve­mu­ra­fe­nib-Arm (HR 0,60 [0,45; 0,79]; p‑Wert = 0,0003). Die objektive Ansprechrate (ORR) betrug im Cotellic plus Ve­mu­ra­fe­nib-Arm 67,6 % vs. 44,8 % im Placebo plus Ve­mu­ra­fe­nib-Arm. Der Unterschied in der ORR betrug 22,9 % (p‑Wert < 0,0001).

Die finale OS-Analyse der Studie GO28141 wurde zum Stichtag 28. August 2015 durchgeführt. Bei Patienten, die dem Cotellic plus Ve­mu­ra­fe­nib-Arm zugeteilt waren, wurde im Vergleich zu den Patienten im Placebo plus Ve­mu­ra­fe­nib-Arm eine signifikante Erhöhung des Gesamtüberlebens be­ob­ach­tet (Abbildung 1). Das geschätzte Gesamtüberleben war nach 1 Jahr und nach 2 Jahren im Cotellic plus Ve­mu­ra­fe­nib-Arm je­weils höher als im Placebo plus Ve­mu­ra­fe­nib-Arm (75 % vs. 64 % bzw. 48 % vs. 38 %).

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurven zum Gesamtüberleben – Intent-to-Treat-Population (Stichtag: 28. August 2015)

Abbildung 2: Forest Plot zu Hazard Ratios von finalem Gesamtüberleben mit Subgruppenanalyse – Intent-to-Treat-Population (Stichtag: 28. August 2015)

Der allgemeine Gesundheitsstatus/die gesundheitsbezogene Lebensqualität auf Grundlage von Patienten-Berichten wurde mit Hil­fe des EORTC Quality of Life Questionnaire - Core 30 (QLQ‑C30) ge­mes­sen. Die Werte für alle Funktionsdomänen und die meisten Symptome (Appetitlosigkeit, Verstopfung, Übelkeit und Erbrechen, Atemnot, Schmerzen, Müdigkeit) zeigten, dass die mittlere Veränderung ge­genüber dem Ausgangswert in beiden Be­handlungsarmen ähnlich war und keine klinisch bedeutsame Veränderung zeigte (alle Werte waren ≤ 10 Punkte Veränderung vom Ausgangswert).

Studie NO25395 (BRIM7)

Die Wirk­samkeit von Cotellic wurde in ei­ner Phase-Ib-Studie (NO25395) untersucht, die zur Beurteilung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Wirk­samkeit von Cotellic als Zusatz zu Ve­mu­ra­fe­nib bei der Be­handlung von Patienten mit BRAF-V600-Mutation-positivem (diagnostiziert mit­tels cobas^® 4800 BRAF-V600-Mutation-Test), nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom konzipiert wurde.
In dieser Studie wurden 129 Patienten mit Cotellic und Ve­mu­ra­fe­nib behandelt. Darunter waren 63 Patienten, die zuvor noch nicht mit ei­ner BRAF-In­hi­bi­tor-Therapie (BRAFi) behandelt worden waren, sowie 66 Patienten, deren Er­krankung zuvor unter Ve­mu­ra­fe­nib-Therapie fortgeschritten war. Von den 63 BRAFi-naiven Patienten, hatten 20 Patienten zuvor eine systemische Therapie für das fortgeschrittene Melanom erhalten, wovon die meisten (80 %) Immuntherapien waren.

Die Ergebnisse der BRAFi-naiven Patientengruppe aus Studie NO25395 stimmten im Allgemeinen mit denjenigen aus Studie GO28141 überein. Die BRAFi-naiven Patienten (n = 63) erreichten eine objektive Ansprechrate von 87 %, darunter ein vollständiges Ansprechen bei 16 % der Patienten. Die mediane Ansprechdauer betrug 14,3 Monate. Das mediane progressionsfreie Überleben für BRAFi-naive Patienten betrug 13,8 Monate, mit ei­ner medianen Nachbeobachtungszeit von 20,6 Monaten.

Bei Patienten, deren Er­krankung unter Ve­mu­ra­fe­nib fortgeschritten war (n = 66), lag die objektive Ansprechrate bei 15 %. Die mediane Ansprechdauer betrug 6,8 Monate. Das mediane progressionsfreie Überleben bei Patienten, deren Er­krankung unter Ve­mu­ra­fe­nib fortgeschritten war, betrug 2,8 Monate, bei ei­ner medianen Nachbeobachtungszeit von 8,1 Monaten.

Bei Patienten, die zuvor noch nicht mit ei­ner BRAF-In­hi­bi­tor-Therapie behandelt worden waren, betrug das mediane Gesamtüberleben 28,5 Monate (95‑%‑KI 23,3-34,6). Bei Patienten, deren Er­krankung unter ei­ner BRAF-In­hi­bi­tor-Therapie fortgeschritten war, lag das mediane Gesamtüberleben bei 8,4 Monaten (95‑%‑KI 6,7-11,1).

Kinder und Jugendliche

Eine multizentrische, offene Dosis-Eskalationsstudie der Phase I/II wurde bei pä­di­atrischen Patienten (< 18 Jahre, n = 55) durchgeführt, um die Sicherheit, Wirk­samkeit und Pharmakokinetik von Cotellic zu untersuchen. Die Studie schloss pä­di­atrische Patienten mit so­liden Tumoren mit bekannter oder potentieller Aktivierung des RAS/RAF/MEK/ERK-Weges ein, bei denen sich eine Standardbehandlung als unwirksam erwiesen hat oder nicht toleriert wurde oder für die keine kurativen Standardbehandlungsoptionen be­stehen. Die Patienten wurden mit bis zu 60 mg Cotellic oral einmal täglich an den Tagen 1 - 21 jedes 28-tägigen Be­handlungszyklus behandelt. Die Gesamtansprechrate war nied­rig, es kam nur bei 2 Patienten (3,6 %) zu ei­nem par­tiel­len Ansprechen.

Resorption

Nach oraler Gabe von 60 mg bei Krebspatienten zeigte Cobimetinib eine moderate Resorptionsrate mit ei­ner medianen T_max von 2,4 h. Die mittlere Steady State C_max und AUC_0-24 betrugen 273 ng/ml bzw. 4.340 ng • h/ml. Das mittlere Akkumulationsverhältnis im Steady State war et­wa 2,4‑fach. Cobimetinib hat im Dosisbereich von ~ 3,5 mg bis 100 mg eine lineare Pharmakokinetik.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Cobimetinib lag bei gesunden Probanden bei 45,9 % (90‑%‑KI: 39,7 %; 53,1 %). Mit gesunden Probanden wurde eine Massenbilanz-Studie am Men­schen durchgeführt; diese hat gezeigt, dass Cobimetinib weitgehend metabolisiert und mit den Fäzes ausgeschieden wird. Der resorbierte An­teil betrug ~ 88 %, was auf eine hohe Resorption und auf einen First-Pass-Metabolismus hinweist.

Die Pharmakokinetik von Cobimetinib war bei gesunden Probanden bei Ver­ab­rei­chung nach Nahrungsaufnahme (bei sehr fettreicher Mahlzeit) nicht anders als bei Ver­ab­rei­chung im nüchternen Zustand. Da die Pharmakokinetik von Cobimetinib nicht durch Nahrungsaufnahme verändert wird, kann dieses Arzneimit­tel zu oder unabhängig von ei­ner Mahlzeit eingenommen werden.

Verteilung

In vitro ist Cobimetinib zu 94,8 % an menschliche Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den. Es wurde keine bevorzugte Bindung an menschliche rote Blutkörperchen be­ob­ach­tet (Blut-Plasma-Verhältnis: 0,93).

Das Verteilungsvolumen betrug bei gesunden Probanden, die eine intravenöse Dosis von 2 mg erhielten, 1.050 l. Das scheinbare Verteilungsvolumen betrug bei Krebspatienten auf Ba­sis von pharmakokinetischen Populationsanalysen 806 l.

Cobimetinib ist in vitro ein P‑gp‑Substrat. Der Transport über die Blut-Hirn-Schranke ist nicht bekannt.

Biotransformation

Oxidation durch CYP3A und Glukuronidierung durch UGT2B7 scheinen die wichtigsten Wege des Cobimetinib-Metabolismus zu sein. Cobimetinib ist die vorherrschende Komponente im Plasma. Es wurden keine oxidativen Metaboliten, die mehr als 10 % der gesamten zirkulierenden Radioaktivität ausmachten, oder hu­manspezifische Metaboliten im Plasma be­ob­ach­tet. Das unveränderte Arzneimit­tel in Stuhl und Urin betrug 6,6 % bzw. 1,6 % der verabreichten Dosis, was darauf hindeutet, dass Cobimetinib größtenteils metabolisiert wird und eine minimale Ausscheidung über die Nieren erfolgt. In‑vitro-Daten weisen darauf hin, dass Cobimetinib kein In­hi­bi­tor von OAT1, OAT3 oder OCT2 ist.

Elimination

In ei­ner Massenbilanz-Studie mit gesunden Probanden wurden Cobimetinib und seine Metaboliten untersucht. Im Durchschnitt wurden 94 % der Dosis innerhalb von 17 Tagen ausgeschieden. Cobimetinib wurde weitgehend metabolisiert und mit den Fäzes ausgeschieden.

Nach intravenöser Ver­ab­rei­chung ei­ner Dosis von 2 mg Cobimetinib betrug die mittlere Plasma-Clearance (CL) 10,7 l/Std. Nach oraler Gabe von 60 mg bei Krebspatienten lag die mittlere Plasma-CL bei 13,8 l/Std.
Die mittlere Eliminationshalbwertszeit nach oraler Ver­ab­rei­chung von Cobimetinib betrug 43,6 Stunden (Bereich: 23,1 bis 69,6 Stunden). Daher kann es nach Absetzen der Be­handlung bis zu 2 Wochen dauern, bis Cobimetinib vollständig aus dem systemischen Kreislauf ausgeschieden wird.

Besondere Patientengruppen

Wie eine populationspharmakokinetische Analyse gezeigt hat, haben das Geschlecht, die ethnische Zugehörigkeit und Abstammung, die Ausgangs-ECOG-Werte sowie leichte bis mäßige Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Cobimetinib. Das Alter und das Körpergewicht zu Therapiebeginn wurden als statistisch signifikante Kovariaten der Cobimetinib-Clearance und des Verteilungsvolumens identifiziert. Sensitivitätsanalysen lassen jedoch vermuten, dass keine dieser Kovariaten einen klinisch signifikanten Einfluss auf die Steady-State-Exposition hatte.

Geschlecht

Das Geschlecht hat keinen Einfluss auf die Exposition von Cobimetinib, wie eine pharmakokinetische Populationsanalyse mit 210 Frauen und 277 Männern gezeigt hat.

Ältere Personen

Das Alter hat keinen Einfluss auf die Exposition von Cobimetinib, wie eine pharmakokinetische Populationsanalyse mit 133 Patienten ≥ 65 Jahren gezeigt hat.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

Präklinische Daten und die Massenbilanz-Studie am Men­schen wiesen darauf hin, dass Cobimetinib größtenteils metabolisiert wird und eine minimale Ausscheidung über die Nieren erfolgt. Bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung wurde keine formale pharmakokinetische Studie durchgeführt.

Eine pharmakokinetische Populationsanalyse zeigte anhand von Daten von 151 Patienten mit leichter Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Crea­ti­nin-Clearance [CRCL] 60 ml/min bis weni­ger als 90 ml/min), 48 Patienten mit mä­ßi­ger Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (CRCL 30 ml/min bis weni­ger als 60 ml/min) und 286 Patienten mit normaler Nierenfunktion (CRCL ≥ 90 ml/min), dass die CRCL keinen zu berücksichtigenden Einfluss auf die Exposition von Cobimetinib hat. Leichte bis mäßige Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen haben keinen Einfluss auf die Exposition von Cobimetinib, wie eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte. Es liegen wenige Daten über Cotellic bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung vor.

Le­berfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von Cobimetinib wurde bei 6 Probanden mit schwacher Le­berfunktionsstörung (Child Pugh A), bei 6 Probanden mit moderater Le­berfunktionsstörung (Child Pugh B), bei 6 Probanden mit schwerer Le­berfunktionsstörung (Child Pugh C) und bei 10 gesunden Probanden untersucht. Die systemische Gesamtexposition von Cobimetinib nach ei­ner Einzeldosis war bei Probanden mit schwacher oder moderater Le­berfunktionsstörung vergleichbar mit jener von gesunden Probanden, während bei Probanden mit schwerer Le­berfunktionsstörung die Exposition von Cobimetinib nied­ri­ger war (AUC_0-∞ geometrischer Mittelwert von 0,69 verglichen mit gesunden Probanden). Dies wird aber nicht als klinisch signifikant erachtet. Die Exposition von unge­bun­denem Cobimetinib war bei Probanden mit schwacher und moderater Le­berfunktionsstörung vergleichbar mit jener von Probanden mit normaler Le­berfunktion, während Probanden mit schwerer Le­berfunktionsstörung eine ungefähr doppelt so hohe Exposition aufwiesen (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche

Die maximal tolerierte Dosis (MTD) bei pä­di­atrischen Krebspatienten wurde für die Ta­blet­ten und die Suspension mit 0,8 mg/kg/Tag bzw. 1,0 mg/kg/Tag angegeben. Das geometrische Mittel (CV %) der Steady-State-Exposition bei pä­di­atrischen Patienten bei der angegebenen MTD von 1,0 mg/kg/Tag (Suspension) betrug C_max,ss 142 ng/ml (79,5 %) und AUC_0-24,ss 1 862 ng.h/ml (87,0 %), was et­wa 50 % nied­ri­ger ist als bei Erwachsenen, die eine Dosis von 60 mg einmal täglich erhalten.

Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit Cobimetinib durchgeführt. Standard-Studien zur Genotoxizität mit Cobimetinib waren negativ.

Es wurden zu Cobimetinib keine speziellen Fertilitätsstudien mit Tieren durchgeführt. In Studien zur Toxizität wurden degenerative Ver­än­de­run­gen im repro­duktiven Ge­we­be be­ob­ach­tet, einschließlich erhöhter Apoptose/Ne­kro­se der Gelbkörper und der Sa­menbläschen, der epididymalen und vaginalen Epithelzellen bei Ratten und der epididymalen Epithelzellen bei Hunden. Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist nicht bekannt.

Bei Ver­ab­rei­chung an trächtige Ratten bei systemischen Expositionen ähnlich der hu­manen Exposition bei der empfohlenen Dosis führte Cobimetinib zu Embryole­talität und Missbildungen des Fötus an den großen Gefäßen und am Schädel.

Die kardiovaskuläre Sicherheit von Cobimetinib in Kombination mit Ve­mu­ra­fe­nib wurde in vivo nicht untersucht. In vitro verursachte Cobimetinib eine moderate hERG-Io­nenkanal-Hemmung (IC₅₀ = 0,5 µM [266 ng/ml]), die et­wa um das 18‑Fache höher ist als die maximalen Plasmakon­zentrationen (C_max) bei der zu vermarktenden Dosis von 60 mg (unge­bun­dene C_max = 14 ng/ml [0,03 µM]).

Bei Toxizitätsstudien an Ratten und Hunden wurden in der Regel reversible, degenerative Ver­än­de­run­gen an Knochenmark, Magen-Darm-Trakt, Haut, Thymus, Nebenniere, Le­ber, Milz, Lymphknoten, Nieren, Herz, Ei­erstöcken und Vagina bei Plasma-Expositionen unterhalb des klinisch wirksamen Berei­ches festgestellt. Zu dosislimitierenden Toxizitäten gehörten Hautulzerationen, Oberflächenexsudation und Akanthose bei Ratten und chronische aktive Entzündung und Degeneration der Speiseröhre in Verbindung mit Gastroenteropathie un­ter­schied­lichen Gra­des bei Hunden.

In ei­ner Toxizitätsstudie mit wiederholter Gabe bei jungen Ratten waren am postnatalen Tag 10 die systemischen Expositionen von Cobimetinib 2- bis 11‑mal höher als am postnatalen Tag 38, mit Expositionen ähnlich denen bei erwachsenen Ratten. Bei jungen Ratten führte die Gabe von Cobimetinib zu ähnlichen Ver­än­de­run­gen wie jenen, die in Zulassungsstudien zur Toxizität bei Erwachsenen be­ob­ach­tet wurden, einschließlich reversiblen degenerativen Ver­än­de­run­gen an Thymus und Le­ber, Gewichtsreduktion der Milz und Schilddrüse/Nebenschilddrüse, erhöhten Phosphor- und Bilirubinwerten sowie erhöhter Ery­thro­zy­tenmasse und verringerten Tri­gly­ze­riden. Sterblichkeit trat bei jungen Tieren bei ei­ner Dosis (3 mg/kg) auf, die bei erwachsenen Tieren nicht zu ei­ner Sterblichkeit führte.

Ta­blet­tenkern
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se (E460)
Cros­car­mel­lo­se-Na­tri­um (E468)
Ma­gne­si­um­stea­rat (E470b)

Filmüberzug
Poly(vi­nylalkohol)
Ti­tan­di­oxid (E171)
Ma­cro­gol 3350
Tal­kum (E553b)

Nicht zutreffend.

5 Jahre

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Durchsichtige PVC/PVDC-Blisterpackung, die 21 Ta­blet­ten enthält. Jeder Umkarton enthält 63 Ta­blet­ten.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.