Triveram^® Filmtabletten

Triveram wird an­ge­wendet zur Be­handlung der essentiellen Hypertonie und/oder der stabilen koronaren Herzkrankheit, in Verbindung mit ei­ner primären Hyper­cho­les­te­rin­ämie oder ei­ner gemischten Hyper­lipid­ämie, als Substitutionstherapie bei erwachsenen Patienten, die mit der gleichzeitigen Gabe von Ator­va­sta­tin, Per­in­do­pril und Am­lo­di­pin in derselben Dosierung wie in der Kombination, aber als einzelne Produkte, gut eingestellt sind.

Dosierung

Die übliche Dosierung ist einmal täglich eine Ta­blet­te.

Die Fixkombination ist nicht zur Initialtherapie geeignet.
Falls eine Änderung der Dosierung notwendig ist, sollte dies mit den individuellen Wirk­stof­fen erfolgen.

Gleichzeitige Therapie mit anderen Arzneimit­teln (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5)
Bei Patienten, welche die Virostatika Elbasvir/Grazoprevir zur Be­handlung ei­ner He­pa­ti­tis-C-Infektion oder Letermovir zur Vorbeugung ei­ner Cytome­galievirus-Infektion gemeinsam mit Triveram einnehmen, sollte die in Triveram enthaltene Ator­va­sta­tin-Dosis von 20 mg/Tag nicht überschritten werden.

Die Anwendung von Triveram bei Patienten, die Letermovir in Kombination mit Ci­clo­spo­rin einnehmen, wird nicht empfohlen.

Eingeschränkte Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.4)
Triveram kann bei Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance ≥ 60 ml/min an­ge­wendet werden und ist für Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance < 60 ml/min nicht geeignet. Bei diesen Patienten wird eine individuelle Dosistitration mit den Einzelkomponenten empfohlen.

Ältere Patienten (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2)
Ältere Patienten kön­nen mit Triveram abhängig von der Nierenfunktion behandelt werden.

Eingeschränkte Le­berfunktion (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2)
Triveram sollte bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Triveram ist bei Patienten mit aktiver Le­bererkrankung kon­tra­in­di­ziert.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Triveram bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Aus diesem Grund wird die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.
Triveram sollte als Einzeldosis einmal täglich am Morgen vor ei­ner Mahlzeit eingenommen werden.

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  Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe oder ge­gen andere ACE-Hem­mer oder Dihydropyridin-Derivate oder Statine oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

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  Aktive Le­bererkrankung oder unklare dauerhafte Erhöhung der Se­rum­trans­ami­na­sen auf mehr als das 3-Fache des oberen Normwerts (> 3xULN)

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  In der Schwangerschaft, während der Stillzeit und bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die keine geeigneten Empfängnisverhütungsmethoden anwenden (siehe Abschnitt 4.6)

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  Gleichzeitige Anwendung mit den Virostatika Glecaprevir/Pibrentasvir zur Be­handlung ei­ner He­pa­ti­tis-C-Infektion

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  Schwere Hypotonie

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  Schock (einschließlich kardiogener Schock)

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  Obstruktion des links­ven­trikulären Aus­fluss­trakts (z.B. hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie und hochgradige Aortenstenose)

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  Hämodynamisch instabile Herzinsuffizienz nach ei­nem aku­ten Myo­kard­infarkt

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  Angioödem (Quincke-Ödem) in der Anamnese im Zusammenhang mit ei­ner vo­raus­ge­gan­ge­nen ACE-Hem­mer-Therapie

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  Hereditäres oder idiopathisches Angioödem

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  Gleichzeitige Anwendung mit Alis­ki­ren-haltigen Arzneimit­teln bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1)

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  Gleichzeitige Anwendung mit Sacubitril/Val­sar­tan-Therapie. Die Be­handlung mit Triveram darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Sacubitril/Val­sar­tan begonnen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5)

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  Extrakorporale Be­handlungen, bei denen Blut mit negativ geladenen Oberflächen in Kontakt kommt (siehe Abschnitt 4.5)

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  Signifikante bilaterale Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se oder Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se bei Einzelniere (siehe Abschnitt 4.4)

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen in Verbindung mit Ator­va­sta­tin, Per­in­do­pril und Am­lo­di­pin sind auf Triveram anwendbar.

Beeinträchtigung der Le­ber
Aufgrund des in Triveram enthaltenen Ator­va­sta­tins sollten in regelmäßigen Abständen Le­berfunktionstests durchgeführt werden. Bei Patienten, bei denen Anzeichen oder Symptome ei­ner Le­berschädigung auftreten, sollten Le­berfunktionstests durchgeführt werden. Patienten, bei denen sich ein Transaminasenanstieg entwickelt, sollten bis zum Abklingen des Befunds überwacht werden. Falls der Anstieg der Transaminasen auf > 3xULN fortdauert, empfiehlt sich eine Dosisreduktion oder das Absetzen der Einzelsubstanz Ator­va­sta­tin (siehe Abschnitt 4.8). Triveram sollte bei Patienten, die beträchtliche Men­gen Al­ko­hol konsumieren und/oder bei denen eine Le­bererkrankung in der Vorgeschichte bekannt ist, mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Selten wurden ACE-Hem­mer mit ei­nem Syn­drom in Verbindung gebracht, das mit cholestatischem Ikterus beginnt, sich zu ei­ner schweren hepatischen Ne­kro­se entwickelt und (manchmal) zum Tod führt. Der Mechanismus dieses Syn­droms ist nicht bekannt. Patienten, die unter Triveram eine Gelbsucht entwickeln oder deutlich erhöhte Le­ber­enzymwerte zeigen, müssen Triveram absetzen und eine ent­sprechende Nachbehandlung erhalten (siehe Abschnitt 4.8).

Die Halbwertszeit von Am­lo­di­pin ist bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion verlängert und die AUC-Werte sind höher; es liegen hierzu keine Dosis­emp­fehl­ung­en vor. Patienten, die mit Triveram behandelt werden und unter ei­ner schweren Le­berfunktionsstörung leiden, sollten sorgfältig überwacht werden.

Unter Berücksichtigung der Wirkungen von Ator­va­sta­tin, Per­in­do­pril und Am­lo­di­pin ist Triveram bei Patienten mit ei­ner aktiven Le­bererkrankung oder mit unklaren andauernden Transaminasenerhöhungen > 3xULN kon­tra­in­di­ziert. Triveram sollte bei Patienten mit Le­ber­funk­tions­stö­run­gen und bei Patienten, die Al­ko­hol in beträchtlichen Men­gen konsumieren oder bei denen eine Le­bererkrankung in der Vorgeschichte bekannt ist, mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Wenn eine Änderung der Dosierung notwendig erscheint, sollte diese unter Verwendung der Einzelsubstanzen erfolgen.

Einfluss auf die Skelettmuskulatur
Wie andere HMG-CoA-Reduktase-Hem­mer kann auch Ator­va­sta­tin in seltenen Fällen die Skelettmuskulatur beeinflussen und eine Myalgie, Myositis sowie eine Myopathie verursachen, die sich zu ei­ner Rhabdomyolyse entwickeln kann, ei­nem möglicherweise le­bens­be­droh­li­ch­en Zustand, der durch deutlich erhöhte Krea­tinkinase(CK)-Spiegel (> 10xULN), Myoglobinämie und Myo­glo­bin­urie mit möglichem Nie­ren­ver­sa­gen charakterisiert ist.

In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Be­handlung mit einigen Statinen eine immunvermit­telte nekrotisierende Myopathie (IMNM) berichtet. Die klinischen Charakteristika ei­ner IMNM sind persistierende proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum-Krea­tinkinase-Werte, die trotz Absetzen der Be­handlung mit Statinen fort­be­stehen, positive anti-HMG-CoA-Reduktase-Antikörper und Besserung durch Gabe von Immunsuppressiva.

Krea­tinkinase-Bestimmung
Die Krea­tinkinase (CK) sollte nicht nach schweren körperlichen Anstrengungen oder bei Vorliegen von anderen möglichen Ursachen ei­nes CK-Anstiegs ge­mes­sen werden, da dies die Interpretation der Messwerte erschwert. Falls die CK-Werte vor Be­handlungsbeginn deutlich erhöht sind (> 5xULN), sollten zur Überprüfung der Ergebnisse innerhalb von 5-7 Tagen erneute Messungen durchgeführt werden.

Untersuchung vor Be­handlungsbeginn:
Ator­va­sta­tin sollte bei Patienten mit prä­dis­po­nie­ren­den Faktoren für eine Rhabdomyolyse mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Die CK-Werte sollten in den folgenden Fällen vor dem Beginn ei­ner Be­handlung mit Statinen ge­mes­sen werden:

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  Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

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  Hypothyreose

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  Erbliche Myopathien in der eigenen oder familiären Anamnese

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  Muskulär-toxische Kom­plikationen im Zusammenhang mit der Gabe von Statinen oder Fibraten in der Anamnese

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  Le­bererkrankungen in der Vorgeschichte und/oder erheblicher Al­ko­holkonsum

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  Ältere Patienten (> 70 Jahre): Bei diesen sollte die Notwendigkeit ei­ner solchen Messung erwogen werden, wenn wei­te­re prä­dis­po­nierende Faktoren für das Auftreten ei­ner Rhabdomyolyse vorliegen

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  Umstände, bei denen eine Erhöhung der Plasmaspiegel eintreten kann, wie beispielsweise Wechselwirkungen (siehe Abschnitt 4.5) und spezielle Patientengruppen einschließlich genetischer Subpopulationen (siehe Abschnitt 5.2)

In solchen Situationen ist eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erforderlich und es sollte eine engmaschige klinische Überwachung erfolgen.
Falls die CK-Werte vor Be­handlungsbeginn deutlich erhöht sind (> 5xULN), sollte eine Therapie nicht begonnen werden.

Überwachung während der Therapie:

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  Die Patienten müssen aufgefordert werden, Muskelschmerzen, Krämpfe oder Muskelschwäche umgehend zu melden, insbesondere wenn diese mit allgemei­nem Unwohlsein oder Fieber einhergehen.

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  Wenn solche Symptome während der Be­handlung mit Triveram auftreten, sollte die CK-Ak­ti­vi­tät ge­mes­sen werden. Falls diese deutlich erhöht ist (> 5xULN), sollte die Be­handlung abgebrochen werden.

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  Bei starken Muskelbeschwerden, die täglich auftreten, sollte auch dann ein Abbruch der Be­handlung erwogen werden, wenn die CK-Werte ≤ 5xULN erhöht sind.

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  Wenn die Symptome abgeklungen und die CK-Werte auf ein normales Niveau abgesunken sind, kann eine Wiederaufnahme der Therapie mit Ator­va­sta­tin oder ei­nem anderen Statin in der nied­rigsten Dosierung und unter engmaschiger Überwachung erwogen werden.

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  Triveram muss sofort abgesetzt werden, wenn ein klinisch signifikanter Anstieg der CK-Werte (> 10xULN) auftritt oder wenn eine Rhabdomyolyse diagnostiziert oder vermutet wird.

Gleichzeitige Therapie mit anderen Arzneimit­teln
Aufgrund des enthaltenen Ator­va­sta­tins ist die Gefahr ei­ner Rhabdomyolyse erhöht, wenn Triveram zusammen mit bestimmten anderen Arzneimit­teln gegeben wird, die die Plasmakon­zentration von Ator­va­sta­tin erhöhen kön­nen. Dies sind z.B. starke Hem­mer von CYP3A4 oder Transportproteinen (z.B. Ci­clo­spo­rin, Teli­thro­my­cin, Clari­thro­mycin, Delavirdin, Sti­ri­pen­tol, Ke­to­con­azol, Vo­ri­co­na­zol, Itra­cona­zol, Po­sa­co­na­zol, Letermovir und HIV-Pro­te­ase-In­hi­bi­toren einschließlich Ri­to­na­vir, Lo­pi­na­vir, Ata­za­na­vir, Indinavir, Da­ru­na­vir, Tip­ra­na­vir/Ri­to­na­vir, usw.). Darüber hinaus kann die Gefahr ei­ner Myopathie erhöht sein bei gleichzeitiger Anwendung von Gem­fi­bro­zil und anderen Fibraten, Virostatika zur Be­handlung von He­pa­ti­tis C (HCV) (Bo­ce­pre­vir, Te­la­pre­vir, Elbasvir/Grazoprevir, Le­di­pas­vir/So­fos­bu­vir), Ery­thro­my­cin, Niacin oder Eze­ti­mib. Wenn möglich sollten alterna­ti­ve (nicht interagierende) Therapiemaßnahmen statt dieser Arzneimit­tel in Erwägung gezogen werden.
Bei gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung von HMG-CoA-Reduktasehemmern (z. B. Ator­va­sta­tin) und Dap­to­my­cin kann das Risiko ei­ner Myopathie und/oder Rhabdomyolyse erhöht sein (siehe Abschnitt 4.5). Es sollte in Erwägung gezogen werden, Triveram bei Patienten, welche mit Dap­to­my­cin behandelt werden, vorübergehend abzusetzen, es sei denn, der Nutzen der gleichzeitigen Anwendung überwiegt das Risiko. Wenn eine gleichzeitige Ver­ab­rei­chung unvermeidbar ist, sollten die CK-Werte zwei bis drei Mal wöchentlich bestimmt werden, und die Patienten sollten engmaschig auf jegliche Anzeichen oder Symptome hin überwacht werden, die auf eine Myopathie hindeuten könnten.
In Fällen, in denen eine gemeinsame Gabe dieser Arzneimit­tel mit Triveram notwendig ist, soll eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung der gleichzeitigen Anwendung erfolgen. Bei Patienten, die Arzneimit­tel erhalten, die die Plasmakon­zentration von Ator­va­sta­tin erhöhen, wird eine nied­ri­gere Maximaldosis von Ator­va­sta­tin empfohlen; hier sollte eine Dosisverringerung unter Verwendung der Einzelsubstanzen in Betracht gezogen werden. Bei starken CYP3A4-Hem­mern sollte zusätzlich eine nied­ri­gere Initialdosis von Ator­va­sta­tin erwogen werden und es wird eine ent­sprechende klinische Überwachung dieser Patienten empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Aufgrund des enthaltenen Ator­va­sta­tins darf Triveram nicht zusammen mit systemischen Darreichungsformen von Fu­si­din­säu­re gegeben werden, auch nicht innerhalb von 7 Tagen nach Absetzen der Therapie mit Fu­si­din­säu­re. Sofern die systemische Gabe von Fusindinsäure bei Patienten als essenziell erachtet wird, ist die Statintherapie während der gesamten Be­hand­lungs­dauer mit Fu­si­din­säu­re abzusetzen. Bei Patienten, die Fu­si­din­säu­re und Statine in Kombination erhielten, wurde über das Auftreten ei­ner Rhabdomyolyse berichtet (darunter einige Fälle mit Todesfolge) (siehe Abschnitt 4.5). Die Patienten sollten darüber informiert werden, sich umgehend an einen Arzt zu wenden, wenn sie irgendwelche Anzeichen von Muskelschwäche, -schmerzen oder -empfindlichkeit bemerken.
Die Statintherapie kann 7 Tage nach der letzten Dosis Fu­si­din­säu­re wieder aufgenommen werden.
Sofern in Ausnahmefällen eine längere systemische Gabe von Fu­si­din­säu­re notwendig ist, wie z.B. zur Be­handlung von schweren Infektionen, sollte eine gemeinsame Gabe von Triveram mit Fu­si­din­säu­re nur im Einzelfall und unter engmaschiger me­di­zinischer Überwachung in Betracht gezogen werden.

Myasthenia gravis, okuläre Myasthenie
In wenigen Fällen wurde berichtet, dass Statine eine Myasthenia gravis oder eine Verschlechterung ei­ner bereits be­ste­henden Myasthenia gravis oder okulärer Myasthenie auslösen (siehe Abschnitt 4.8). Triveram sollte bei ei­ner Verschlimmerung der Symptome abgesetzt werden. Es wurde über Re­zi­dive berichtet, wenn dasselbe oder ein anderes Statin (erneut) gegeben wurde.

Interstitielle Lungenkrankheit
Bei einigen Statinen wurde, besonders bei Langzeittherapie, in Ausnahmefällen eine interstitielle Lungenkrankheit berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die auftretenden Beschwerden kön­nen dabei Dyspnoe, unproduktiven Husten und allgemeine Gesundheitsstörungen (Erschöpfung, Gewichtsverlust und Fieber) einschließen. Wenn vermutet wird, dass ein Patient eine interstitielle Lungenkrankheit entwickelt hat, sollte die Therapie mit Triveram abgebrochen werden.

Diabetes mellitus
Es gibt Hinweise darauf, dass Statine als Substanzklasse den Blutzuckerspiegel erhöhen und bei manchen Patienten, die ein hohes Risiko für die Entwicklung ei­nes zukünftigen Diabetes mellitus haben, eine Hyper­gly­kä­mie hervorrufen kön­nen, welche eine adäquate Diabetesbehandlung erforderlich macht. Dieses Risiko wird jedoch von der Reduktion des vaskulären Risikos durch Statine aufgewogen und sollte daher nicht zu ei­nem Abbruch der Be­handlung mit Triveram führen. Risikopatienten (Nüchternblutzucker von 5,6 bis 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², erhöhte Triglyceridwerte, Hypertonie) sollten in Über­ein­stimmung mit nationalen Richtlinien sowohl klinisch als auch in Bezug auf die relevanten Laborwerte überwacht werden, wenn sie mit Triveram behandelt werden.

Bei Diabetikern, die mit oralen Antidiabetika oder In­su­lin behandelt werden, sollte der Blutzuckerspiegel während des ersten Therapiemonats mit Arzneimit­teln wie Triveram, die einen ACE-Hem­mer enthalten, engmaschig kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.5).

Herzinsuffizienz
Beim Einsatz von Triveram bei Patienten mit Herzinsuffizienz ist Vorsicht geboten. In ei­ner placebokontrollierten Langzeitstudie bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Klassen III und IV) war in der Am­lo­di­pin-Grup­pe die Inzidenz ei­nes Lungenödems höher als in der Placebo-Grup­pe (siehe Abschnitt 5.1). Arzneimit­tel, die einen Cal­ciumkanalblocker wie Am­lo­di­pin enthalten, sollten bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz mit Vorsicht an­ge­wendet werden, da sie das Risiko zukünftiger kardiovaskulärer Er­eignisse und das Mortalitätsrisiko erhöhen kön­nen.

Hypotonie
ACE-Hem­mer wie Per­in­do­pril kön­nen einen Blutdruckabfall verursachen. Eine symptomatische Hypotonie wird selten bei Patienten mit unkomplizierter Hypertonie be­ob­ach­tet; sie tritt eher bei Patienten mit re­du­ziertem Plasmavolumen, verursacht z.B. durch Diuretika, kochsalzarme Diät, Dialyse, Diarrhö oder Erbrechen oder bei solchen mit schwerer, Renin-abhängiger Hypertonie auf (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8). Bei Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz, mit oder ohne damit assoziierter Niereninsuffizienz, wurde eine symptomatische Hypotonie be­ob­ach­tet. Diese tritt am wahrscheinlichsten bei Patienten mit schwererer Herzinsuffizienz auf, was sich im Einsatz von Schleifendiuretika in hohen Dosierungen, Hypo­na­tri­ämie und funktionellem Nie­ren­ver­sa­gen widerspiegelt. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für symptomatische Hypotonie sollte der Beginn der Therapie sowie eine Anpassung der Dosierung eng überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8). Ähnliches gilt für Patienten mit ischämischer Herzkrankheit oder ze­re­bro­vaskulärer Er­krankung, bei denen ein starker Blutdruckabfall einen Myo­kard­infarkt oder einen ze­re­bro­vaskulären Zwischenfall auslösen kann.
Bei Auftreten ei­ner Hypotonie ist der Patient in Rückenlage zu bringen und sollte, wenn nötig, i.v. eine isotonische Na­tri­um­chlo­rid-Lö­sung 9 mg/ml (0,9 %) erhalten. Eine vorübergehende Hypotonie ist keine Kon­tra­in­di­kation für wei­te­re Dosen, deren Gabe gewöhnlich problemlos erfolgen kann, sobald sich der Blutdruck nach ei­ner Volumenexpansion wieder erhöht hat.
Bei manchen Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz, bei denen der Blutdruck normal oder ernied­rigt ist, kann unter Per­in­do­pril eine wei­te­re Absenkung des systemischen Blutdrucks erfolgen. Dieser Effekt ist zu erwarten und ist nor­mal­erweise kein Grund, die Be­handlung abzubrechen. Wenn die Hypotonie symptomatisch wird, kann eine Dosisreduktion oder ein Abbruch der Be­handlung mit Triveram nötig werden.

Aorten- und Mi­tral­klap­pen­ste­no­se
Wie andere Arzneimit­tel, die ACE-Hem­mer wie Per­in­do­pril enthalten, sollte Triveram bei Patienten mit Mi­tral­klap­pen­ste­no­se oder signifikanter, nicht hochgradiger Aortenstenose mit Vorsicht gegeben werden. Die Anwendung von Triveram bei Patienten mit schwerer Obstruktion des links­ven­trikulären Aus­fluss­trakts ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Nie­ren­trans­plan­tation
Es liegen keine Er­fahrungen zur Anwendung von Per­in­do­pril-Ar­gi­nin bei Patienten kurz nach ei­ner Nie­ren­trans­plan­tation vor.

Renovaskuläre Hypertonie
Es be­steht ein erhöhtes Risiko für Hypotonie und Niereninsuffizienz, wenn Patienten mit bilateraler Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se oder ei­ner Arterienstenose bei Einzelniere mit ACE-Hem­mern behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3). Die Be­handlung mit Diuretika kann ein zusätzlicher Risikofak­tor sein. Der Verlust der renalen Funktion kann auch unter nur geringfügigen Änderungen des Serum-Krea­tininspiegels auftreten, selbst bei Patienten mit unilateraler Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Triveram kann bei Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance ≥ 60 ml/min eingesetzt werden und ist nicht geeignet für Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance < 60 ml/min (moderate bis schwere Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung). Bei diesen Patienten wird eine individuelle Dosis­an­pas­sung unter Verwendung der Einzelsubstanzen empfohlen. Zur normalen ärztlichen Praxis sollte bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung eine regelmäßige Kontrolle von Krea­tinin und Ka­li­um gehören (siehe Abschnitt 4.8).
Bei Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz kann ein durch den Beginn ei­ner Therapie mit ACE-Hem­mern wie Per­in­do­pril ausgelöster Blutdruckabfall zu ei­ner wei­te­ren Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Eine aku­te, für gewöhnlich reversible Niereninsuffizienz wurde in solchen Fällen be­ob­ach­tet.
Bei einigen Patienten mit bilateraler Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se oder Stenose der Nierenarterie bei Einzelniere wurden unter ACE-Hem­mern Erhöhungen des Serumharn­stoff- und Krea­tininspiegels be­ob­ach­tet, die üblicherweise nach Therapieende reversibel waren. Ein solches Risiko be­steht vor allem bei Patienten mit Niereninsuffizienz. Bei gleichzeitigem Vorliegen ei­ner renovaskulären Hypertonie be­steht ein erhöhtes Risiko für schwere Hypotonie und Niereninsuffizienz.
Bei einigen Blut­hoch­druckpatienten ohne vorbe­ste­hende manifeste Nierengefäßerkrankung kam es zu ei­nem leichten und vorübergehenden Anstieg des Serumharn­stoffs und des Serumkreatinins, vor allem wenn Per­in­do­pril gleichzeitig mit ei­nem Diuretikum verabreicht wurde. Dies tritt eher bei Patienten mit vorbe­ste­hen­der Nierenschädigung auf. Eine Dosisreduktion und/oder das Absetzen des Diuretikums und/oder von Triveram kön­nen nötig werden.

Am­lo­di­pin kann bei Patienten mit Nie­ren­ver­sa­gen in normaler Dosierung an­ge­wendet werden. Ver­än­de­run­gen der Plasmakon­zentration von Am­lo­di­pin korrelieren nicht mit dem Grad der Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung. Am­lo­di­pin ist nicht dialysierbar.

Die Wirkung des Kombinationspräparates Triveram wurde nicht bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion getestet. Bei der Dosierung von Triveram sollten die Dosierungsempfehlungen der einzelnen Wirkstoffe beachtet werden.

Dialyse-Patienten
Bei der Dialyse mit High-Flux-Mem­bra­nen und gleichzeitiger Anwendung ei­nes ACE-Hem­mers wurden ana­phy­laktoide Reaktionen berichtet. Bei diesen Patienten sollte eine andere Dialysemembran oder eine andere Antihypertensiva-Klasse erwogen werden.

Über­emp­find­lich­keit/Angioödem
Ein Angioödem des Gesichts, der Gliedmaßen, der Lippen, Schleimhäute, Zunge, Glottis und/oder des Kehlkopfes wurde in seltenen Fällen bei Patienten, die mit ACE-Hem­mern einschließlich Per­in­do­pril behandelt wurden, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Dies kann zu jedem Zeitpunkt während der Be­handlung auftreten. In solchen Fällen muss Triveram unverzüglich abgesetzt und der Patient sorgfältig überwacht werden, bis die Symptome vollständig abgeklungen sind. Bei Schwellungen, die auf Gesicht und Lippen be­schränkt waren, war der Verlauf im Allgemeinen ohne Be­handlung rückläufig, wobei Antihistaminika zur Linderung der Symptome hilfreich waren.
In Verbindung mit ei­nem Kehlkopfödem kann das Angioödem tödlich sein. Wenn Zunge, Glottis oder der Kehlkopf betroffen sind und somit die Gefahr ei­ner Atem­wegs­obs­truktion be­steht, müssen sofort die ent­sprechenden Notfallmaßnahmen ergriffen werden. Dies kann die Ver­ab­rei­chung von Adre­na­lin beinhalten und/oder Maßnahmen zur Atemwegssicherung. Bis zum vollständigen und anhaltenden Abklingen der Symptome muss der Patient unter strenger me­di­zinischer Überwachung bleiben.
Bei Patienten mit Angioödem in der Anamnese, das nicht durch einen ACE-Hem­mer bedingt war, kann ein erhöhtes Risiko ei­nes Angio­ödems bei der Anwendung von Triveram be­stehen (siehe Abschnitt 4.3).
Selten wurde von ei­nem in­tes­ti­nalen Angioödem bei mit ACE-Hem­mern behandelten Patienten berichtet. Diese Patienten litten unter abdominalen Schmerzen (mit oder ohne Übelkeit und Erbrechen); in manchen Fällen trat dabei vorher kein Angioödem im Gesicht auf und C1-Es­te­ra­se-Spiegel waren normal. Das Angioödem wurde mit Untersuchungsmethoden einschließlich abdominaler CT-Untersuchung, Ultraschall oder während ei­ner Operation diagnostiziert; die Symptome klangen nach Absetzen des ACE-Hem­mers ab. Ein in­tes­ti­nales Angioödem sollte in die Differentialdiagnose von mit Triveram behandelten Patienten, die unter abdominalen Schmerzen leiden, mit einbezogen werden.

Aufgrund des erhöhten Risikos ei­nes Angio­ödems ist die Kombination von Per­in­do­pril mit Sacubitril/Val­sar­tan kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3). Die Be­handlung mit Sacubitril/Val­sar­tan darf erst 36 Stunden nach Einnahme der letzten Per­in­do­pril-Dosis begonnen werden. Nach Absetzen der Be­handlung mit Sacubitril/Val­sar­tan darf die Therapie mit Per­in­do­pril erst 36 Stunden nach der letzten Sacubitril/Val­sar­tan-Dosis begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Eine gleichzeitige Gabe von ACE-Hem­mern mit NEP-In­hi­bi­toren (z. B. Ra­ce­ca­do­tril), mTOR-In­hi­bi­toren (z. B. Si­ro­li­mus, Eve­ro­li­mus, Tem­si­ro­li­mus) und Gliptinen (z. B. Linagliptin, Sa­xa­glip­tin, Si­ta­glip­tin, Vildagliptin) kann zu ei­nem erhöhten Risiko ei­nes Angio­ödems führen (z. B. Schwellung der Atemwege oder der Zunge, mit oder ohne Atembeschwerden) (siehe Abschnitt 4.5). Vorsicht ist geboten, wenn die Be­handlung mit Ra­ce­ca­do­tril, mTOR-In­hi­bi­toren (z. B. Si­ro­li­mus, Eve­ro­li­mus, Tem­si­ro­li­mus) und Gliptinen (z. B. Linagliptin, Sa­xa­glip­tin, Si­ta­glip­tin, Vildagliptin) bei Patienten begonnen wird, die bereits einen ACE-Hem­mer einnehmen.

Anaphylaktoide Reaktionen bei LDL-Apherese
Selten traten bei Patienten, die ACE-Hem­mer während ei­ner LDL (low density lipoprotein)-Apherese mit Dex­transul­fat erhielten, lebensbedrohliche ana­phy­laktoide Reaktionen auf. Diese Reaktionen konnten vermieden werden, wenn der ACE-Hem­mer vorübergehend vor jeder Apherese abgesetzt wurde.

Anaphylaktoide Reaktionen bei Desensibilisierung
Bei Anwendung von ACE-Hem­mer-enthaltenden Arzneimit­teln, wie z.B. Triveram, im Rahmen ei­ner Desensibilisierung (z.B. ge­gen Insektengifte) traten ana­phy­laktoide Reaktionen auf. Bei diesen Patienten konnten diese Reaktionen durch vorübergehendes Absetzen des ACE-Hem­mers vermieden werden, traten aber bei versehentlicher erneuter Einnahme wieder auf.

Neu­tro­pe­nie/ Agra­nu­lo­zy­to­se/ Throm­bo­zyto­pe­nie/ An­ämie
Neu­tro­pe­nie/Agra­nu­lo­zy­to­se, Throm­bo­zyto­pe­nie und An­ämie wurden bei Patienten unter ACE-Hem­mer-Therapie berichtet. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne wei­te­re komplizierende Faktoren tritt eine Neu­tro­pe­nie nur selten auf. Triveram sollte bei Patienten mit kollagenösen vaskulären Er­krankungen, immunsuppressiver Therapie, Be­handlung mit Allo­pu­ri­nol oder Pro­cainamid oder ei­ner Kombination dieser komplizierenden Faktoren nur mit äußerster Vorsicht an­ge­wendet werden, vor allem, wenn eine Einschränkung der Nierenfunktion be­steht. Manche dieser Patienten entwickelten schwere Infektionen, die vereinzelt auch auf intensive Antibiotikatherapie nicht ansprachen. Wenn Triveram bei solchen Patienten an­ge­wendet wird, ist eine regelmäßige Kontrolle der Leukozytenzahl angeraten und die Patienten müssen instruiert werden, jegliche Anzeichen ei­ner Infektion (z.B. Halsentzündung, Fieber) zu melden.

Ethnische Unterschiede
ACE-Hem­mer verursachen bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe häufiger angioneurotische Ödeme als bei Patienten mit nicht schwarzer Hautfarbe. Es be­steht die Möglichkeit, dass Triveram, das den ACE-Hem­mer Per­in­do­pril enthält, den Blutdruck bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe weni­ger senkt als bei Patienten anderer Hautfarbe, möglicherweise weil die Prävalenz ei­nes nied­rigen Reninspiegels bei Blut­hoch­druckpatienten schwarzer Hautfarbe höher ist.

Husten
Das Auftreten von Husten wurde im Zusammenhang mit ACE-Hem­mern be­ob­ach­tet. Charakteristischerweise ist der Husten nicht produktiv, persistierend und verschwindet nach Absetzen der Therapie. Bei der Differentialdiagnose ei­nes Hustens unter ei­ner Therapie mit Triveram sollte ein ACE-Hem­mer-induzierter Husten daher in Betracht gezogen werden.

Chirurgischer Eingriff/ Anästhesie
Bei Patienten, die ei­nem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen werden oder im Rahmen ei­ner Anästhesie mit Arzneimit­teln behandelt werden, die eine Blutdrucksenkung bewirken, kann Triveram die Bildung von Angiotensin II infolge ei­ner kompensatorischen Renin-Freisetzung hemmen. Die Be­handlung sollte daher einen Tag vor dem chirurgischen Eingriff abgesetzt werden. Eine Hypotonie, die auf einen der­ar­ti­gen Mechanismus zurückgeführt wird, kann durch Volumenexpansion behoben werden.

Hyperkaliämie
Ein Anstieg des Ka­li­umspiegels wurde bei einigen Patienten, die ACE-Hem­mer einschließlich Per­in­do­pril einnahmen, be­ob­ach­tet. ACE-Hem­mer kön­nen eine Hyperkaliämie bewirken, da sie die Freisetzung von Aldosteron verhindern. Die Wirkung ist im Allgemeinen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion nicht bedeutsam. Patienten mit Risiko für die Entwicklung ei­ner Hyperkaliämie sind jene mit Niereninsuffizienz, ei­ner Verschlechterung der Nierenfunktion, hö­he­rem Alter (> 70 Jahre), nicht ein­ge­stel­ltem Diabetes mellitus oder zwischenzeitlichen Vorkommnissen, besonders De­hy­dra­ta­tion, aku­ter kardialer Dekompensation, metabolischer Acidose und der gleichzeitigen Einnahme von kaliumsparenden Diuretika (z.B. Spi­ro­no­lac­ton, Ep­le­re­non, Tri­am­te­ren oder Amil­orid, alleine oder in Kombination), Ka­li­umsupplementen oder kaliumhaltigen Sal­zersatzmit­teln; es sind auch jene Patienten betroffen, die andere Arzneimit­tel einnehmen, die zu ei­ner Erhöhung des Serumkaliumspiegels führen (z.B. He­pa­rin, Co­tri­moxa­zol, auch bekannt als Tri­me­tho­prim/Sul­fa­meth­oxa­zol) und insbesondere Aldosteron-Antagonisten oder Angiotensin-Rezeptor-Blocker. Die Einnahme von Ka­li­umsupplementen, kaliumsparenden Diuretika oder kaliumhaltigen Sal­zersatzmit­teln kann, vor allem bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion, zu ei­nem signifikanten Anstieg des Serumkaliumspiegels führen. Eine Hyperkaliämie kann schwerwiegende, manchmal lebensbedrohliche Arrhythmien verursachen. Ka­li­umsparende Diuretika und Angiotensin-Rezeptor-Blocker sollten bei Patienten, die ACE-Hem­mer erhalten, mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Serumkalium und Nierenfunktion sind zu überwachen. Wenn die gleichzeitige Einnahme der o.g. Arzneimit­tel zusammen mit Triveram ange­mes­sen erscheint, sollten diese mit Vorsicht angewandt und der Serumkaliumspiegel häufig kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.5).

Kombination mit Li­thi­um
Die Kombination von Li­thi­um mit Arzneimit­teln, die Per­in­do­pril enthalten, wie beispielsweise Triveram, wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Alis­ki­ren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich ei­nes aku­ten Nie­ren­ver­sa­gens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Alis­ki­ren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).
Wenn die Therapie mit ei­ner dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht ei­nes Spe­zialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elek­tro­lytwerten und Blutdruck erfolgen.
ACE-Hem­mer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig an­ge­wendet werden.

Primärer Hyperaldosteronismus
Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus re­agieren im Allgemeinen nicht auf Antihypertensiva, die das Renin-Angiotensin-System hemmen. Daher wird die Verwendung dieses Arzneimit­tels nicht empfohlen.

Sonstige Be­stand­tei­le
Triveram enthält Lac­to­se. Patienten mit seltener hereditärer Ga­lac­to­se-Intoleranz, Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion oder absolutem Lactase-Mangel sollten Triveram nicht einnehmen.

Na­tri­umgehalt
Triveram enthält Na­tri­um, aber weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Ta­blet­te, d.h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Alis­ki­ren im Vergleich zur Anwendung ei­ner einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit ei­ner höheren Rate an unerwünschten Er­eignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und ei­ner Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich ei­nes aku­ten Nie­ren­ver­sa­gens) einhergeht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Es wurden keine Interaktionsstudien mit Triveram und anderen Arzneimit­teln durchgeführt. Jedoch liegen separate Studien mit Ator­va­sta­tin, Per­in­do­pril bzw. Am­lo­di­pin vor. Die Ergebnisse dieser Studien sind untenstehend aufgeführt.

Arzneimit­tel, die das Risiko ei­nes Angioödems erhöhen
Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern mit Sacubitril/Val­sar­tan ist wegen des erhöhten Risikos ei­nes Angioödems kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Eine Be­handlung mit Sacubitril/Val­sar­tan darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Per­in­do­pril begonnen werden. Eine Be­handlung mit Per­in­do­pril darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Sacubitril/Val­sar­tan begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern und Ra­ce­ca­do­tril, mTOR-In­hi­bi­toren (z. B. Si­ro­li­mus, Eve­ro­li­mus, Tem­si­ro­li­mus) und Gliptinen (z. B. Linagliptin, Sa­xa­glip­tin, Si­ta­glip­tin, Vildagliptin) kann zu ei­nem erhöhten Risiko ei­nes Angioödems führen (siehe Abschnitt 4.4).

Arzneimit­tel, die eine Hyperkaliämie induzieren
Obwohl der Serumkaliumwert üblicherweise im Normbereich bleibt, kann bei einigen Patienten, die mit Triveram behandelt werden, eine Hyperkaliämie auftreten. Einige Arzneimit­tel bzw. therapeutische Klassen können das Risiko für das Auftreten ei­ner Hyperkaliämie erhöhen: Alis­ki­ren, Ka­li­um­salze, kaliumsparende Diuretika (z. B. Spi­ro­no­lac­ton, Tri­am­te­ren oder Amil­orid), ACE-Hem­mer, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, NSAR, He­pa­rine, Immunsuppressiva wie Ci­clo­spo­rin oder Ta­cro­li­mus, Tri­me­tho­prim und Co­tri­moxa­zol (Tri­me­tho­prim/Sul­fa­meth­oxa­zol), weil Tri­me­tho­prim bekanntermaßen wie ein kaliumsparendes Diuretikum wie Amil­orid wirkt. Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimit­tel erhöht das Risiko für eine Hyperkaliämie. Deshalb wird die Kombination von Triveram mit den vorgenannten Arzneimit­teln nicht empfohlen. Wenn die gleichzeitige Anwendung angezeigt ist, muss sie mit Vorsicht und unter regelmäßiger Kontrolle des Serumkaliums erfolgen.

Die gleichzeitige Anwendung ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3)

Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4)

Die gleichzeitige Anwendung erfordert besondere Vorsichtsmaßnahmen

Die gleichzeitige Anwendung erfordert gewisse Vorsichtsmaßnahmen

Tabelle 1. Auswirkung gleichzeitig an­ge­wendeter Arzneimit­tel auf die Pharmakokinetik von Ator­va­sta­tin

Tabelle 2. Auswirkung von Ator­va­sta­tin auf die Pharmakokinetik von gleichzeitig an­ge­wendeten Arzneimit­teln

Triveram ist während der Schwangerschaft und der Stillzeit kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter
Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollten während der Therapie mit Triveram geeignete Verhütungsmaßnahmen anwenden (siehe Abschnitt 4.3).

Schwangerschaft

Ator­va­sta­tin
Die Sicherheit in der Schwangerschaft ist bisher nicht belegt. Bei schwangeren Frauen wurden keine kontrollierten klinischen Studien mit Ator­va­sta­tin durchgeführt. In seltenen Fällen wurde von kongenitalen Anomalien nach intrauteriner Exposition mit HMG-CoA-Reduktase-In­hi­bi­toren berichtet. In tierexperimentellen Studien hat sich eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
Eine Be­handlung der Mutter mit Ator­va­sta­tin kann beim Fötus die Kon­zen­tra­tion von Mevalonat, ei­ner Vorstufe der Cholesterinbiosynthese, verringern. Atherosklerose ist ein chronischer Prozess und das übliche Absetzen ei­ner lipidsenkenden Therapie während der Schwangerschaft sollte nur einen geringen Einfluss auf das Langzeitrisiko ei­ner primären Hyper­cho­les­te­rin­ämie haben.
Deshalb sollte Ator­va­sta­tin von schwangeren Frauen sowie von Frauen, die schwanger werden möchten oder glauben, schwanger zu sein, nicht an­ge­wendet werden. Für den Zeitraum der Schwangerschaft oder bis bekannt ist, dass keine Schwangerschaft vorliegt, sollte die Therapie mit Ator­va­sta­tin abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Per­in­do­pril
Die Anwendung von ACE-Hem­mern wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen. Die Anwendung von ACE-Hem­mern ist während des zweiten und dritten Schwan­ger­schafts­tri­mes­ters kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).
Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich ei­nes teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hem­mern während des ersten Schwan­ger­schafts­tri­mes­ters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, sollten auf eine alterna­ti­ve antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Be­handlung mit ACE-Hem­mern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alterna­ti­ve Therapie zu beginnen.
Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hem­mern während des zweiten und dritten Schwan­ger­schafts­tri­mes­ters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydram­nion, verzögerte Schädelossifikation) und toxische Effekte beim Neugeborenen (Nie­ren­ver­sa­gen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe Abschnitt 5.3). Im Falle ei­ner Exposition mit ACE-Hem­mern ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen. Säuglinge, deren Mütter ACE-Hem­mer eingenommen haben, sollten engmaschig auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4).

Am­lo­di­pin
Die Sicherheit von Am­lo­di­pin in der Schwangerschaft ist nicht erwiesen.
Tierexperimentelle Studien haben bei hohen Dosen eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Ator­va­sta­tin
Es ist nicht bekannt, ob Ator­va­sta­tin oder seine Metaboliten in die menschliche Muttermilch übertreten. Bei Ratten wurden in der Milch ähnliche Kon­zen­tra­tio­nen von Ator­va­sta­tin und seinen Metaboliten wie im Plasma ge­mes­sen (siehe Abschnitt 5.3). Wegen der Gefahr schwerer Nebenwirkungen sollten Frauen, die Ator­va­sta­tin einnehmen, ihre Säuglinge nicht stillen. Ator­va­sta­tin ist in der Stillzeit kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Per­in­do­pril
Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Per­in­do­pril in der Stillzeit vorliegen, wird die Anwendung von Per­in­do­pril nicht empfohlen. Eine alterna­ti­ve antihypertensive Therapie mit ei­nem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.

Am­lo­di­pin
Am­lo­di­pin geht beim Men­schen in die Muttermilch über. Der An­teil der mütterlichen Dosis, der auf den Säugling übergeht, wird in ei­nem Interquartilbereich von 3 bis 7 % geschätzt, mit ei­nem Maximum von 15 %. Es ist nicht bekannt, ob Am­lo­di­pin Auswirkungen auf Säuglinge hat.

Fertilität

Ator­va­sta­tin
In tierexperimentellen Studien hatte Ator­va­sta­tin keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit von männlichen oder weib­li­chen Tieren (siehe Abschnitt 5.3).

Per­in­do­pril
Es gab keine Auswirkungen auf die Fortpflanzungsfähigkeit oder die Fruchtbarkeit.

Am­lo­di­pin
Bei einigen Patienten, die mit Cal­ciumkanalblockern behandelt worden waren, wurden reversible biochemische Ver­än­de­run­gen im Kopfteil der Spermatozoen be­ob­ach­tet. Die klinischen Daten im Hinblick auf einen möglichen Einfluss von Am­lo­di­pin auf die Fertilität sind ungenügend. In ei­ner Studie an Ratten zeigten sich Nebenwirkungen auf die Fertilität der männlichen Tiere (siehe Abschnitt 5.3).

Es wurden keine Studien zur Auswirkung von Triveram auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

• -

  Ator­va­sta­tin hat einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

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  Per­in­do­pril hat keinen direkten Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen, aber bei bestimmten Patienten kön­nen im Zusammenhang mit dem Absinken des Blutdrucks individuelle Reaktionen auftreten, vor allem zu Beginn der Be­handlung oder bei Kombination mit anderen blutdrucksenkenden Arzneimit­teln.

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  Am­lo­di­pin kann einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Falls Patienten unter Am­lo­di­pin unter Schwindel, Kopf­schmerzen, Ermüdung oder Übelkeit leiden, kann die Reaktionsfähigkeit beeinträchtigt sein.

Demzufolge kann die Verkehrstüchtigkeit oder die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen bei Patienten, die Triveram einnehmen, beeinträchtigt sein. Vorsicht ist hier angezeigt, insbesondere zu Beginn der Be­handlung.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen mit Ator­va­sta­tin, Per­in­do­pril und Am­lo­di­pin, wenn einzeln gegeben, beinhalten: Naso­pha­ryn­gi­tis, Überempfindlichkeitsreaktionen, Hyperglykämie, Kopf­schmerzen, pharyngolaryngeale Schmerzen, Nasenbluten, Verstopfung, Blähungen, Dyspepsie, Übelkeit, Diarrhoe, Änderung der Darmentleerungsgewohnheiten, Myalgie, Ar­thral­gie, Schmerzen in den Extremitäten, Muskelspasmen, Schwellungen der Gelenke, Schwellungen der Knöchel, Rückenschmerzen, veränderte Le­berfunktionstests, erhöhte Krea­tin­phos­pho­ki­na­se im Blut, Schläfrigkeit, Schwindel, Palpitationen, Flush, abdominale Schmerzen, Ödeme, Ermüdung, Parästhesien, Sehverschlechterung, Diplopie, Tinnitus, Vertigo, Hypotonie, Husten, Dyspnoe, Erbrechen, Geschmacksstörungen, Ausschlag, Pruritus, Asthenie.

Tabellarische Zusammenstellung der Nebenwirkungen
Folgende Nebenwirkungen wurden unter der Be­handlung mit Ator­va­sta­tin, Per­in­do­pril und Am­lo­di­pin, einzeln gegeben, be­ob­ach­tet und sind nach der MedDRA-Klassifikation nach Systemor­ganklasse und nach folgenden Häufigkeiten geordnet:
Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), ge­le­gentlich (≥1/1 000, <1/100), selten (≥1/10 000, <1/1 000), sehr selten (<1/10 000), nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

* Die Häufigkeit für unerwünschte Er­eignisse aus Spontanberichten wurde anhand von Daten aus klinischen Studien berechnet.
**Meist konsistent mit Cholestase.

Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-In­hi­bi­toren wurde bei Patienten, die mit Ator­va­sta­tin behandelt wurden, ein Anstieg der Se­rum­trans­ami­na­sen be­ob­ach­tet. Diese Veränderungen waren nor­mal­erweise geringfügig und vorübergehend und führten nicht zu ei­nem Be­handlungsabbruch. Klinisch relevante Erhöhungen (um mehr als das 3-Fache des oberen Normwerts) der Transaminasen traten bei 0,8 % der Patienten unter Ator­va­sta­tin auf. Diese Erhöhungen waren dosis­abhängig und bei allen Patienten reversibel.

Erhöhte Krea­tinkinase(CK)-Kon­zen­tra­tio­nen im Serum, die über dem 3-Fachen des oberen Normwertes lagen, wurden in klinischen Studien bei 2,5 % der Patienten unter Ator­va­sta­tin-Therapie be­ob­ach­tet, ähnlich wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-In­hi­bi­toren in klinischen Studien. Werte über dem 10-Fachen des oberen Normwertes traten bei 0,4 % der mit Ator­va­sta­tin behandelten Patienten auf (siehe Abschnitt 4.4).

Folgende Nebenwirkungen wurden unter manchen Statinen berichtet:

• -

  Störung der Sexualfunktion

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  De­pressionen

• -

  In Ausnahmefällen und besonders bei Langzeittherapie eine interstitielle Lungenkrankheit (siehe Abschnitt 4.4)

• -

  Diabetes mellitus: Die Häufigkeit ist abhängig von dem Vorhandensein oder dem Fehlen von Risikofak­toren (Nüchternblutzucker ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², erhöhte Triglyceridwerte, Hypertonie in der Anamnese).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Es gibt keine Information zur Überdosierung von Triveram beim Men­schen.

Ator­va­sta­tin

Symptome und deren Be­handlung
Eine spezielle Be­handlung bei Überdosierung von Ator­va­sta­tin ist nicht verfügbar. Bei Überdosierung sollte der Patient symptomatisch behandelt werden und es sollten, falls erforderlich, unterstützende Maßnahmen ergriffen werden. Le­berfunktionstests sollten durchgeführt und die CK-Werte im Serum sollten überprüft werden. Da Ator­va­sta­tin zu ei­nem hohen An­teil an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den wird, lässt eine Hämodialyse keine signifikante Beschleunigung der Ator­va­sta­tin-Clearance erwarten.

Per­in­do­pril

Symptome
Zu den Symptomen, die mit ei­ner Überdosierung von ACE-Hem­mern in Verbindung gebracht werden, zählen Hypotonie, Kreislaufschock, Elek­tro­lyt­stö­run­gen, Nie­ren­ver­sa­gen, Hyperventilation, Tachykardie, Palpitationen, Bradykardie, Schwindel, Angst und Husten.

Be­handlung
Die Be­handlung der Wahl bei Überdosierung ist die intravenöse Infusion ei­ner 0,9%igen (9 mg/ml) Na­tri­um­chlo­rid-Lö­sung. Bei auftretender Hypotonie sollte der Patient in Schocklage gebracht werden. Sofern verfügbar, kann eine Infusion mit Angiotensin II und/oder intravenösen Ka­te­chol­aminen in Betracht gezogen werden. Per­in­do­pril kann durch Hämodialyse aus dem Blutkreislauf entfernt werden (siehe Abschnitt 4.4). Eine Schrittmacher-Therapie ist bei therapieresistenter Bradykardie angezeigt. Vitalzeichen, Se­rum­elek­tro­lyte und Krea­tinin-Kon­zen­tra­tio­nen sollten kontinuierlich überwacht werden.

Am­lo­di­pin

Es liegt nur eine begrenzte Er­fahrung hinsichtlich ei­ner absichtlichen Überdosierung beim Men­schen vor.

Symptome
Die vorliegenden Daten lassen vermuten, dass eine schwerwiegende Überdosierung zu ei­ner ausgeprägten peripheren Vasodilatation und möglicherweise zu reflektorischer Tachykardie führen kann. Ausgeprägte und wahrscheinlich anhaltende systemische Hypotonie, im Extremfall bis zum Schock, der auch tödlich sein kann, wurde berichtet.

Als Folge ei­ner Überdosierung mit Am­lo­di­pin wurde selten von nicht-kardiogenem Lungenödem berichtet, welches sich verzögert manifestieren kann (24-48 Stunden nach Einnahme) und Beatmungshilfe erforderlich macht. Frühzeitige Wiederbelebungsmaßnahmen (einschließlich Flüs­sig­keitsüberschuss) zum Erhalt der Durchblutung und der Herzleistung kön­nen Auslöser sein.

Be­handlung
Bei klinisch relevanter Hypotonie aufgrund ei­ner Überdosis Am­lo­di­pin bedarf es aktiver Unterstützung des Herz-Kreislauf-Systems einschließlich engmaschiger Überwachung von Herz- und Lungenfunktion, Hochlagerung der Ex­tre­mi­tä­ten sowie Überwachung der Flüs­sig­keitsbilanz und der Urin­aus­scheidung. Zur Wiederherstellung des Gefäßtonus und des Blutdrucks kann ein Vasokonstriktor nützlich sein, sofern dieser nicht kon­tra­in­di­ziert ist. Intravenös verabreichtes Cal­cium­glu­co­nat kann zur Aufhebung der Effekte der Cal­ciumkanalblockade von Nutzen sein.
In einigen Fällen kann eine Magenspülung sinnvoll sein. Bei gesunden Probanden hat sich gezeigt, dass durch die Gabe von Ak­tiv­koh­le bis zu 2 Stunden nach Einnahme von 10 mg Am­lo­di­pin die Resorption von Am­lo­di­pin re­du­ziert wird. Da Am­lo­di­pin in großem Umfang an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den wird, ist eine Dialyse nicht erfolgversprechend.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Mittel, die den Li­pid­stoffwechsel beeinflussen in Kombination mit anderen Arzneimit­teln; Ator­va­sta­tin, Am­lo­di­pin, Per­in­do­pril.
ATC-Code: C10BX11

Wirkmechanismus

Ator­va­sta­tin
Ator­va­sta­tin ist ein selektiver, kompetitiver Hemmstoff der HMG-CoA-Reduktase. Dieses Enzym katalysiert geschwindigkeitsbestimmend die Umwandlung von 3-Hy­dro­xy-3-Methylglutaryl-Coenzym-A zu Mevalonat, dem Vorläufer von Sterolen einschließlich des Cholesterins. In der Le­ber werden Tri­gly­ceride und Cholesterin in Very-Low-Density-Lipo­pro­te­ine (VLDL) eingebaut und zum wei­te­ren Transport in periphere Ge­we­be an das Plasma abgegeben. Low-Density-Lipo­pro­te­ine (LDL) entstehen aus VLDL und werden vorwiegend durch den Rezeptor mit hoher Affinität für LDL (LDL-Rezeptor) abgebaut.

Per­in­do­pril
Per­in­do­pril ist ein Hemmstoff des Enzyms, welches Angiotensin I in Angiotensin II umwandelt (Angiotensin Converting Enzym - ACE). Das Konversionsenzym, oder Kininase, ist eine Exopeptidase, die sowohl Angiotensin I in das vasokonstriktorische Angiotensin II, als auch den Vasodilatator Bradykinin in ein inaktives Heptapeptid umwandelt. Die Hemmung von ACE resultiert in ei­ner Reduktion von Angiotensin II im Plasma, welche zu ei­ner gesteigerten Plasma-Reninaktivität führt (durch Hemmung des negativen Feedbacks der Reninfreisetzung) und zu ei­ner verminderten Se­kre­tion von Aldosteron. Da ACE Bradykinin in­ak­ti­viert, führt eine Hemmung von ACE ebenfalls zu ei­ner gesteigerten Aktivität zirkulierender und lokaler Kallikrein-Kinin-Systeme (und damit zu ei­ner Aktivierung des Pros­ta­glan­dinsystems). Es ist möglich, dass dieser Mechanismus zur blutdrucksenkenden Wirk­samkeit von ACE-Hem­mern beiträgt und zum Teil für gewisse Nebenwirkungen (z.B. Husten) verantwortlich ist.
Per­in­do­pril ist über seinen aktiven Metaboliten Per­in­do­prilat wirksam. Die anderen Metaboliten zeigen in vitro keine Hemmung der ACE-Aktivität.

Am­lo­di­pin
Am­lo­di­pin ist ein Cal­ciumantagonist vom Dihydropyridin-Typ, der den Einstrom von Cal­cium­io­nen in die Herzmuskelzellen und glatten Gefäßmuskelzellen hemmt (Blockade der langsamen Cal­ciumkanäle; Cal­ciumkanalblocker).

Pharmakodynamische Wirkungen

Ator­va­sta­tin
Ator­va­sta­tin senkt die Kon­zen­tra­tion von Plasmacholesterin und Lipo­pro­te­inen im Serum durch Hemmung der HMG-CoA-Reduktase und demzufolge der Cholesterinbiosynthese in der Le­ber und erhöht die Anzahl der hepatischen LDL-Re­zep­tor­en auf der Zelloberfläche, wodurch die Aufnahme und der Abbau von LDL beschleunigt werden.
Ator­va­sta­tin senkt die LDL-Produktion und die Anzahl der LDL-Partikel. Ator­va­sta­tin bewirkt einen tiefgreifenden und anhaltenden Anstieg der LDL-Rezeptor-Aktivität, verbunden mit ei­ner günstigen Veränderung in der Qualität der zirkulierenden LDL-Partikel. Ator­va­sta­tin bewirkt eine Reduktion von LDL-Cholesterin bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie, ei­ner Patientenpopulation, die üblicherweise nicht auf lipidsenkende Arzneimit­tel anspricht.

Per­in­do­pril
Hypertonie
Per­in­do­pril ist in allen Schweregraden der Hypertonie wirksam: leicht, mit­tel, schwer; eine Reduktion des systolischen und diastolischen Blutdrucks kann sowohl im Liegen als auch im Stehen be­ob­ach­tet werden.
Per­in­do­pril senkt den peripheren Gefäßwiderstand und dadurch den Blutdruck. Infolgedessen steigt die periphere Durchblutung an, jedoch ohne Effekt auf die Herzfrequenz.
In der Regel steigt der renale Blutfluss an, während die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) nor­mal­erweise unverändert bleibt.

Herzinsuffizienz
Per­in­do­pril re­du­ziert die Herzarbeit durch Senkung der Vorlast und Nachlast.

Am­lo­di­pin
Die blutdrucksenkende Wirkung von Am­lo­di­pin beruht auf der direkten relaxierenden Wirkung auf die glatte Gefäßmuskulatur. Die genaue Wirkungsweise, durch die Am­lo­di­pin antianginös wirkt, ist noch nicht vollständig bekannt, es verringert die Ischämie jedoch durch folgende zwei Wirkungen:

• -

  Am­lo­di­pin erweitert die peripheren Arteriolen und damit wird der periphere Widerstand (Nachlast), ge­gen den das Herz arbeiten muss, gesenkt. Da die Herzfrequenz stabil bleibt, verringert diese Entlastung des Herzens den myokardialen Energieverbrauch und den Sauer­stoffbedarf.

• -

  Wahrscheinlich bewirkt Am­lo­di­pin eine Dilatation von koronaren Arterien und Arteriolen, sowohl in normalen als auch in ischämischen Bereichen. Durch diese Dilatation wird die myokardiale Sauer­stoffversorgung bei Patienten mit Spasmen der Ko­ro­nar­ar­te­rien (Prinzmetal- oder vasospastische Angina) verstärkt.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Triveram wurde nicht bezüglich Morbidität und Mortalität untersucht.

Ator­va­sta­tin
In ei­ner Dosis-Wirkungs-Studie konnte gezeigt werden, dass Ator­va­sta­tin zu ei­ner Ernied­rigung der Kon­zen­tra­tion von Gesamtcholesterin (um 30 bis 46 %), LDL-Cholesterin (um 41 bis 61 %), Apolipoprotein B (um 34 bis 50 %) und Tri­gly­ceriden (um 14 bis 33 %) führt und gleichzeitig in variablem Ausmaß die Kon­zen­tra­tio­nen von HDL-Cholesterin und Apolipoprotein-A-1 erhöht. Diese Ergebnisse treffen in gleichem Maß auf Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie, nicht familiären Formen der Hypercholesterinämie sowie gemischter Hyperlipidämie einschließlich Patienten mit nicht insulinabhängigem Diabetes mellitus zu.
Die Senkung des Gesamtcholesterins, LDL-Cholesterins und Apolipoproteins B zeigte nachweislich eine Reduktion des Risikos kardiovaskulärer Er­eignisse sowie der kardiovaskulären Mortalität.

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie
In eine offene multizentrische Compassionate-Use-Studie über 8 Wochen mit ei­ner optionalen Verlängerungsphase von variabler Dauer wurden 335 Patienten eingeschlossen. Bei 89 dieser Patienten wurde eine homozygote familiäre Hypercholesterinämie diagnostiziert. Die durchschnittliche prozentuale Senkung des LDL-Cholesterins belief sich bei diesen 89 Patienten auf ca. 20 %. Ator­va­sta­tin wurde in Dosen bis zu 80 mg pro Tag verabreicht.

Vorbeugung kardiovaskulärer Er­krankungen
ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) ist eine internationale, ran­do­mi­sier­te Studie mit ei­nem 2x2 fak­toriellem Design. In ASCOT sollten die Effekte zweier antihypertensiver Be­handlungsregime bei 19 257 Patienten (Blood Pressure Lowering Arm – ASCOT-BPLA) sowie bei 10 305 Patienten die Wirkung ei­ner zusätzlichen Gabe von 10 mg Ator­va­sta­tin, im Vergleich zu Placebo, (Lipid Lowering Arm – ASCOT-LLA) bezüglich nicht-tödlicher und tödlicher koronarer Er­eignisse untersucht werden.
Die Wirkung von Ator­va­sta­tin auf tödliche und nicht-tödliche koronare Er­eignisse wurde bei Hypertonikern im Alter von 40 bis 79 Jahren ohne vo­raus­ge­gan­ge­nen Myo­kard­infarkt oder vorangegangene Be­handlung wegen Angina pectoris und mit ei­ner Gesamtcholesterinkon­zentration ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl) untersucht. Alle Patienten hatten mindestens drei der vorab definierten kardiovaskulären Risikofak­toren: männliches Geschlecht, Alter ≥ 55 Jahre, Rauchen, Diabetes mellitus, koronare Herzkrankheit bei ei­nem Verwandten 1. Gra­des, Quotient aus Gesamtcholesterinkon­zentration: HDL-Cholesterin > 6, periphere Gefäßkrankheit, links­ven­trikuläre Hypertrophie, ze­re­bro­vaskuläre Er­eignisse in der Anamnese, spezifische EKG-Veränderungen, Pro­te­in­urie/Al­bu­minurie.
Die Patienten erhielten eine antihypertensive Therapie, entweder mit Am­lo­di­pin oder mit Ate­no­lol. Um den Zielblutdruck zu erreichen (< 140/90 mmHg bei Nicht-Diabetikern, < 130/80 mmHg bei Diabetikern), konnte in der Am­lo­di­pin-Grup­pe zusätzlich Per­in­do­pril gegeben werden und in der Ate­no­lol-Grup­pe Ben­dro­flu­methi­azid.
Die Patienten erhielten eine antihypertensive Therapie (entweder auf der Ba­sis von Am­lo­di­pin oder Ate­no­lol) und entweder 10 mg Ator­va­sta­tin täglich (n=5 168) oder Placebo (n=5 137).
Unter der Kombination von Ator­va­sta­tin und Am­lo­di­pin wurde der primäre Endpunkt (koronare Herzkrankheit mit tödlichem Ausgang sowie nicht-tödlicher Myo­kard­infarkt) signifikant um 53 % (95 % CI [0,31; 0,69], p < 0,0001) im Vergleich zum Placebo-/Am­lo­di­pin-Arm und um 39 % (95 % CI [0,08; 0,59], p < 0,016) im Vergleich zum Ator­va­sta­tin-/Ate­no­lol-Arm verringert.
In ei­ner Post-hoc-Analyse ei­ner Subgruppe der ASCOT-LLA-Studie, die gleichzeitig mit Ator­va­sta­tin, Per­in­do­pril und Am­lo­di­pin behandelt wurde (n=1 814), zeigte sich eine Reduktion tödlicher koronarer Er­eignisse und nicht-tödlicher Myo­kard­infarkte um 38 % (95 % CI [0,36; 1,08]) im Vergleich zu Ator­va­sta­tin, Ate­no­lol und Ben­dro­flu­methi­azid (n=1 978). Des Weiteren zeigte sich eine signifikante Reduktion aller kardiovaskulären Er­eignisse und Vorkommnisse um 24 % (95 % CI [0,59; 0,97]), eine Verringerung aller koronaren Er­eignisse um 31 % (95 % CI [0,48; 1,00]) und eine signifikante Verringerung tödlicher und nicht-tödlicher Schlaganfälle um 50 % (95 % CI [0,29; 0,86]), des zu­sam­men­ge­setzten Endpunktes aus nicht-tödlichem Myo­kard­infarkt, tödlichem koronaren Er­eignis und koronarer Revaskularisation um 39 % (95 % CI [0,38; 0,97]) sowie für den zu­sam­men­ge­setzten Endpunkt aus kardiovaskulärer Mortalität, Myo­kard­infarkt und Schlaganfall um 42 % (95 % CI [0,40; 0,85]).

Per­in­do­pril
Hypertonie
Die maximale blutdrucksenkende Wirkung wird 4 bis 6 Stunden nach einmaliger Einnahme erreicht und bleibt mindestens 24 Stunden lang be­stehen: die Trough-Wirk­samkeit liegt bei 87-100 % der Peak-Wirk­samkeit.
Die Abnahme des Blutdrucks erfolgt rasch. Bei Patienten, die auf die Be­handlung ansprechen, wird eine Normalisierung des Blutdrucks innerhalb ei­nes Monats erreicht und bleibt ohne Auftreten ei­ner Tachyphylaxie be­stehen.
Der Abbruch der Be­handlung führt zu kei­nem Rebound-Effekt.
Per­in­do­pril re­du­ziert die links­ven­trikuläre Hypertrophie.
Die vasodilatatorischen Eigenschaften von Per­in­do­pril wurden beim Men­schen bestätigt. Es verbessert die Elastizität der großen Arterien und verringert das Media-Lumen-Verhältnis klei­ner Arterien.
Eine zusätzliche Therapie mit ei­nem Thiaziddiuretikum verursacht einen additiven Synergismus. Die Kombination ei­nes ACE-Hem­mers mit ei­nem Thiazid vermindert auch das Risiko der durch die Diuretikatherapie induzierten Hypokaliämie.

Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit
Die EUROPA-Studie ist eine multizentrische, internationale, ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde, placebokontrollierte klinische Studie über den Zeitraum von 4 Jahren.
12 218 Patienten im Alter von über 18 Jahren wurden randomisiert: 6 110 Patienten erhielten 8 mg Per­in­do­pril-Erbumin (ent­sprechend 10 mg Per­in­do­pril-Ar­gi­nin) und 6 108 Patienten Placebo. Bei der Studienpopulation lag nachweislich eine koronare Herzkrankheit ohne klinische Zeichen ei­ner Herzinsuffizienz vor. Insgesamt hatten 90 % der Patienten bereits einen vorangegangenen Myo­kard­infarkt und/oder eine Revaskularisation der Koronarien. Die meisten Patienten erhielten die Studienmedikation zusätzlich zur be­ste­henden Therapie mit Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­tions-Hem­mern, Lipidsenkern und Be­ta­blo­ckern. Primärer Endpunkt zur Wirk­samkeit war die Kombination aus kardiovaskulärer Mortalität, nicht-tödlichem Myo­kard­infarkt und/oder Herzstillstand mit er­folg­rei­cher Reanimation. Die Be­handlung mit einmal täglich 8 mg Per­in­do­pril-Erbumin (ent­sprechend 10 mg Per­in­do­pril-Ar­gi­nin) führte zu ei­ner signifikanten absoluten Reduktion beim primären Endpunkt um 1,9 % (relative Risikoreduktion von 20 %, 95 % CI [9,4; 28,6], p < 0,001). Bei Patienten mit Myo­kard­infarkt und/oder ei­ner Revaskularisation in der Anamnese war eine absolute Reduktion von 2,2 % ent­sprechend ei­ner relativen Risikoreduktion um 22,4 % (95 % CI [12,0; 31,6], p < 0,001) im primären Endpunkt, verglichen mit Placebo, zu beobachten.

Andere:
Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
In zwei großen ran­do­mi­sier­ten, kontrollierten Studien (ONTARGET [ONgoing Tel­mi­sar­tan Alone and in combination with Ra­mi­pril Global Endpoint Trial] und VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung ei­nes ACE-Hem­mers mit ei­nem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.
Die ONTARGET-Studie wurde bei Patienten mit ei­ner kardiovaskulären oder ei­ner ze­re­bro­vaskulären Er­krankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endor­ganschäden durchgeführt. Die VA NEPHRON-D-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.
Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, aku­te Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Mo­notherapie be­ob­ach­tet wurde.
Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hem­mer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.
Aus diesem Grund sollten ACE-Hem­mer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig an­ge­wendet werden.
In der ALTITUDE-Studie (Alis­ki­ren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Alis­ki­ren zusätzlich zu ei­ner Standardtherapie mit ei­nem ACE-Hem­mer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Er­krankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen ei­nes erhöhten Risikos unerwünschter Er­eignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Alis­ki­ren-Grup­pe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Grup­pe, ebenso unerwünschte Er­eignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Er­eignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung).

Am­lo­di­pin
Bei Hypertonikern führt die einmal tägliche Gabe von Am­lo­di­pin zu ei­ner signifikanten Senkung des Blutdrucks im Liegen und im Stehen über 24 Stunden. Aufgrund des langsamen Wirk­ein­tritts ist bei der Einnahme von Am­lo­di­pin nicht mit ei­nem aku­ten Blutdruckabfall zu rechnen.

Bei Patienten mit Angina pectoris bewirkt die einmal tägliche Gabe von Am­lo­di­pin eine Erhöhung der Belastbarkeit, eine Verlängerung der Zeit bis zum Auftreten der Beschwerden sowie bis zur ST-Streckensenkung um 1 mm und eine Senkung der Anfallshäufigkeit und des Nitratbedarfs.

Unter Am­lo­di­pin kam es zu keinen unerwünschten metabolischen Wirkungen oder zu Veränderungen der Lipidwerte. Es kann bei Patienten mit Asthma, Diabetes und Gicht an­ge­wendet werden.

Anwendung bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit (KHK)
Die Wirkung von Am­lo­di­pin bezüglich der Prävention klinischer Er­eignisse bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit wurde in ei­ner unabhängigen, ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten Multicenterstudie mit 1 997 Patienten untersucht (Comparison of Am­lo­di­pine vs. Ena­la­pril to Limit Occurrences of Thrombosis, CAMELOT). Über zwei Jahre wurden 655 dieser Patienten mit 5-10 mg Am­lo­di­pin behandelt, 673 Patienten mit 10 bis 20 mg Ena­la­pril und 655 Patienten erhielten Placebo; dies erfolgte je­weils zusätzlich zu ei­ner Standardtherapie mit Statinen, Be­ta­blo­ckern, Diuretika oder Aspirin. Die wichtigsten Ergebnisse zur Wirk­samkeit sind in untenstehender Tabelle zusammengefasst. Die Ergebnisse zeigen, dass es bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit unter Am­lo­di­pin-Therapie zu weni­ger Kran­ken­haus­ein­wei­sungen wegen Angina pectoris und Revaskularisationsmaßnahmen kam.

Inzidenz signifikanter klinischer Er­eignisse in CAMELOT

Abkürzungen: CI = Konfidenzintervall

Anwendung bei Patienten mit Herzinsuffizienz
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA-Klasse II bis IV zeigten hämodynamische Untersuchungen und kontrollierte klinische Belastungsstudien keine klinische Verschlechterung durch Am­lo­di­pin; Messparameter waren Belastbarkeit, links­ven­trikuläre Ejektionsfraktion und klinische Symptomatik.
Eine placebokontrollierte Studie (PRAISE) zur Untersuchung von Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen III bis IV, die mit Di­go­xin, Diuretika und ACE-Hem­mern behandelt wurden, zeigte, dass Am­lo­di­pin zu kei­ner Erhöhung des Mortalitätsrisikos oder der Kombination aus Mortalität und Morbidität bei Patienten mit Herzinsuffizienz führte.
In ei­ner anschließenden, langfristigen und placebokontrollierten Studie (PRAISE-2) mit Am­lo­di­pin bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen III und IV ohne klinische Symptome oder objektive Befunde ei­ner zugrundeliegenden ischämischen Er­krankung, die mit ACE-Hem­mern, Di­gi­ta­lis und Diuretika in stabiler Dosis behandelt wurden, ergab sich für Am­lo­di­pin kein Einfluss auf die gesamte kardiovaskuläre Mortalität. In der glei­chen Patientenpopulation wurde Am­lo­di­pin mit ver­mehrt berichteten Lungenödemen in Verbindung gebracht.

Treatment-to-Prevent-Heart-Attack (ALLHAT­)-Studie
Um neuere Therapieansätze zu verglei­chen, wurden die Auswirkungen auf Mortalität und Morbidität in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden Studie (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, ALLHAT­) untersucht: Am­lo­di­pin 2,5-10 mg/Tag (Cal­ciumkanalblocker) oder Li­si­no­pril 10-40 mg/Tag (ACE-Hem­mer) als First-Line-Therapie im Vergleich mit dem Thiaziddiuretikum Chlor­ta­li­don (12,5-25 mg/Tag) bei leichter bis mit­tel­schwe­rer Hypertonie.
In diese Studie wurden insgesamt 33 357 Hypertonie-Patienten ab ei­nem Alter von 55 Jahren eingeschlossen und über durchschnittlich 4,9 Jahre be­ob­ach­tet. Die Patienten hatten mindestens einen zusätzlichen Risikofak­tor für eine koronare Herzkrankheit, einschließlich Myo­kard­infarkt oder Schlaganfall in der Anamnese (> 6 Monate vor Einschluss in die Studie) bzw. eine andere nachgewiesene athe­ro­skle­rotische Herz-Kreislauf-Er­krankung (insgesamt 51,5 %), Typ 2-Diabetes (36,1 %), HDL-Cholesterin < 35 mg/dl (11,6 %), durch EKG oder Echokardiographie bestätigte links­ven­trikuläre Hypertrophie (20,9 %), Zigarettenraucher (21,9 %).
Der primäre Endpunkt war die Kombination aus Tod durch koronare Herzkrankheit und nicht-tödlichem Myo­kard­infarkt. Zwischen der Am­lo­di­pintherapie und der Chlor­ta­li­dontherapie ergab sich hinsichtlich des primären Endpunkts kein signifikanter Unterschied (RR 0,98 95 % CI [0,90-1,07], p=0,65). Bei den sekundären Endpunkten war die Inzidenz von Herzinsuffizienz (Be­stand­teil ei­nes zu­sam­men­ge­setzten kardiovaskulären Endpunkts) in der Am­lo­di­pin-Grup­pe im Vergleich mit der Chlor­ta­li­don-Grup­pe signifikant höher (10,2 % vs. 7,7 %, RR 1,38, 95 % CI [1,25-1,52], p<0,001). Bei der Gesamtmortalität gab es jedoch zwischen der Am­lo­di­pintherapie und der Chlor­ta­li­dontherapie keine signifikanten Unterschiede (RR 0,96 95 % CI [0,89-1,02], p=0,20).

Kinder und Jugendliche
Es liegen keine Daten zu Triveram bei Kindern vor.
Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Triveram eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der Be­handlung der ischämischen koronaren Herzkrankheit, der Hypertonie und ei­nes erhöhten Cholesterinspiegels gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bezüglich Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

In ei­ner Interaktionsstudie mit gesunden Probanden, die 40 mg Ator­va­sta­tin, 10 mg Per­in­do­pril-Ar­gi­nin und 10 mg Am­lo­di­pin als Komedikation einnahmen, zeigte sich ein 23%iger Anstieg der AUC von Ator­va­sta­tin, der klinisch nicht bedeutsam war. Die Ma­xi­mal­kon­zen­tra­tion von Per­in­do­pril wurde um et­wa 19 % erhöht, jedoch blieb die Pharmakokinetik von Per­in­do­prilat, dem aktiven Metaboliten, davon unberührt. Geschwindigkeit und Men­ge der Resorption von Am­lo­di­pin, wenn gemeinsam mit Ator­va­sta­tin und Per­in­do­pril verabreicht, war nicht signifikant unterschiedlich im Vergleich zu Geschwindigkeit und Men­ge der Resorption von Am­lo­di­pin allein.

Ator­va­sta­tin

Resorption
Ator­va­sta­tin wird nach oraler Einnahme rasch resorbiert; maximale Plasmaspiegel (C_max) werden nach 1 bis 2 Stunden erreicht. Das Ausmaß der Resorption steigt proportional mit der Wirkstoffdosis an. Ator­va­sta­tin Film­ta­blet­ten sind im Vergleich zu ei­ner oralen Lö­sung zu 95–99 % bioverfügbar. Die absolute Bioverfügbarkeit von Ator­va­sta­tin beträgt annähernd 12 %, und die systemisch verfügbare Hemmaktivität der HMG-CoA-Reduktase beträgt ca. 30 %. Die geringe systemische Verfügbarkeit wird der präsystemischen Clearance in der gas­tro­in­tes­ti­na­len Mukosa und/oder ei­nem First-Pass-Metabolismus in der Le­ber zugeschrieben.

Verteilung
Das mittlere Verteilungsvolumen von Ator­va­sta­tin beträgt ca. 381 l. Ator­va­sta­tin wird zu ≥ 98 % an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den.

Biotransformation
Ator­va­sta­tin wird durch Cytochrom P450 3A4 zu ortho- und parahydroxylierten Derivaten und ver­schie­de­nen Beta-Oxidationsprodukten metabolisiert. Diese Produkte werden unter anderem durch Glucuronidierung weiter metabolisiert. In vitro ist die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase durch ortho- und parahydroxylierte Metaboliten und durch Ator­va­sta­tin äquivalent. Etwa 70 % der zirkulierenden Hemmaktivität für die HMG-CoA-Reduktase werden den aktiven Metaboliten zugeschrieben.

Elimination
Ator­va­sta­tin wird nach hepatischer und/oder extrahepatischer Umwandlung haupt­säch­lich über die Galle eliminiert. Jedoch scheint Ator­va­sta­tin kei­nem signifikanten enterohepatischen Kreislauf zu unterliegen. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Ator­va­sta­tin aus dem Plasma beträgt beim Men­schen ca. 14 Stunden. Die Halbwertszeit für die HMG-CoA-Reduktase-Hemmaktivität beträgt et­wa 20 bis 30 Stunden. Dies wird auf den Beitrag der aktiven Metaboliten zurückgeführt.

Ator­va­sta­tin ist ein Substrat der hepatischen Transporter OATP1B1 (or­ganic anion-transporting polypeptide 1B1) und OATP1B3 (or­ganic anion-transporting polypeptide 1B3). Metaboliten von Ator­va­sta­tin sind Substrate von OATP1B1. Ator­va­sta­tin wird außerdem als Substrat der Efflux-Transporter P-Glykoprotein (P-gp) und BCRP (breast cancer resistance protein) identifiziert, wodurch die in­tes­ti­nale Resorption und biliäre Ausscheidung von Ator­va­sta­tin begrenzt sein könnten.

Spezielle Patientengruppen
Ältere Patienten
Die Plasmaspiegel von Ator­va­sta­tin und seinen aktiven Metaboliten ist bei gesunden älteren Men­schen höher als bei jungen Erwachsenen, während die Wirkung auf die Lipide bei älteren Patienten vergleichbar zu der bei jungen Patienten ist.

Geschlecht
Die Kon­zen­tra­tio­nen von Ator­va­sta­tin und seinen aktiven Metaboliten unterscheiden sich bei Frauen von denen bei Männern (Frauen: ungefähr 20 % hö­he­rer C_max und ca. 10 % geringerer AUC-Wert). Diese Unterschiede hatten keine klinische Bedeutung; es resultierten da­raus keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Wirkung auf die Lipide zwischen Männern und Frauen.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Eine Er­krankung der Nieren hat keinen Einfluss auf die Plasmaspiegel von Ator­va­sta­tin und seine aktiven Metaboliten oder ihre Wirkung auf die Lipide.

Eingeschränkte Le­berfunktion
Die Plasmakon­zentrationen von Ator­va­sta­tin und seinen aktiven Metaboliten sind deutlich erhöht (C_max et­wa 16‑fach und AUC et­wa 11‑fach) bei Patienten mit ei­ner chronischen, alkoholbedingten Le­bererkrankung (Child-Pugh B).

SLCO1B1-Polymorphie
Die hepatische Aufnahme aller HMG-CoA-Reduktase-Hemmstoffe einschließlich Ator­va­sta­tin geschieht unter anderem über den OATP1B1-Transporter. Bei Patienten mit SLCO1B1-Polymorphie be­steht das Risiko ei­ner erhöhten Aufnahme von Ator­va­sta­tin, was zu ei­nem erhöhten Rhabdomyolyserisiko führen kann (siehe Abschnitt 4.4). Eine Polymorphie in dem Gen, das für OATP1B1 codiert (SLCO1B1 c.521CC), wird, im Vergleich zu Personen ohne diese Genotyp-Variante (c.521TT), mit ei­ner 2,4‑fach hö­he­ren Ator­va­sta­tin-Exposition (AUC) in Verbindung gebracht. Bei diesen Patienten ist darüber hinaus eine genetisch bedingte Störung der hepatischen Aufnahme von Ator­va­sta­tin möglich. Eventuelle Auswirkungen auf die Wirk­samkeit sind nicht bekannt.

Per­in­do­pril

Resorption
Per­in­do­pril wird nach oraler Einnahme schnell resorbiert und die maximale Plasmakon­zentration wird innerhalb von ei­ner Stunde erreicht. Die Plasma-Halbwertszeit von Per­in­do­pril beträgt 1 Stunde.

Biotransformation
Per­in­do­pril ist ein Prodrug. 27 % der eingenommenen Per­in­do­pril-Dosis erreichen den Blutstrom als aktiver Metabolit Per­in­do­prilat. Zusätzlich zu dem aktiven Per­in­do­prilat liefert Per­in­do­pril fünf Metaboliten, die alle inaktiv sind. Die höchste Plasmakon­zentration von Per­in­do­prilat im Plasma wird nach 3 bis 4 Stunden erreicht.
Da durch Nahrungsaufnahme die Bildung von Per­in­do­prilat - und damit die Bioverfügbarkeit - verringert ist, sollte Per­in­do­pril-Ar­gi­nin oral als Einzeldosis am Morgen vor dem Essen eingenommen werden.

Linearität/Nicht-Linearität
Es wurde ein lineares Verhältnis zwischen der Per­in­do­pril-Dosis und der Plasmaexposition nachgewiesen.

Verteilung
Das Verteilungsvolumen für unge­bun­denes Per­in­do­prilat beträgt et­wa 0,2 l/kg. Die Pro­te­inbindung von Per­in­do­prilat an Plas­ma­pro­tei­ne, haupt­säch­lich an das Angiotensin-Converting-Enzym, liegt bei 20 %, ist jedoch kon­zentrationsabhängig.

Elimination
Per­in­do­prilat wird über den Urin ausgeschieden und die ter­mi­na­le Halbwertszeit der unge­bun­denen Fraktion beträgt et­wa 17 Stunden. Innerhalb von 4 Tagen wird ein steady-state erreicht.

Spezielle Patientengruppen
Ältere Patienten
Die Elimination von Per­in­do­prilat ist bei älteren Patienten und auch bei Patienten mit Herzinsuffizienz oder Niereninsuffizienz verlangsamt.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Eine Dosis­an­pas­sung bei Niereninsuffizienz, abhängig vom Grad der Insuffizienz (Krea­tinin-Clearance), sollte angestrebt werden.

Die Clearance von Per­in­do­prilat bei Dialyse beträgt 70 ml/min.

Patienten mit Le­berzirrhose
Die Pharmakokinetik von Per­in­do­pril ist bei Patienten mit Le­berzirrhose verändert: die hepatische Clearance des ursprünglichen Moleküls ist hal­biert. Jedoch ist die Men­ge des gebildeten Per­in­do­prilats nicht vermindert und deshalb ist keine Dosis­an­pas­sung notwendig (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Am­lo­di­pin

Resorption
Nach Einnahme therapeutischer Dosen wird Am­lo­di­pin gut resorbiert, wobei Spitzenkon­zentrationen nach 6 bis 12 Stunden erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt et­wa 64 bis 80 %. Die Bioverfügbarkeit von Am­lo­di­pin ist unabhängig von der Nahrungsaufnahme.

Verteilung
Das Verteilungsvolumen beträgt et­wa 21 l/kg. In vitro wurde gezeigt, dass et­wa 97,5 % des zirkulierenden Am­lo­di­pin an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den sind.

Biotransformation und Elimination
Die ter­mi­na­le Plasmahalbwertszeit beträgt et­wa 35 bis 50 Stunden und ermöglicht eine einmal tägliche Dosierung. Am­lo­di­pin wird in der Le­ber größtenteils zu inaktiven Metaboliten umgewandelt. Im Urin werden 10 % der unveränderten Substanz sowie 60 % der Metaboliten ausgeschieden.

Spezielle Patientengruppen
Eingeschränkte Le­berfunktion
Zur Anwendung von Am­lo­di­pin bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion liegen sehr begrenzt klinische Daten vor. Patienten mit Le­berinsuffizienz zeigen eine verringerte Clearance von Am­lo­di­pin, was zu ei­ner verlängerten Halbwertszeit und ei­ner um ca. 40 bis 60 % erhöhten AUC führt.

Ältere Patienten
Die Zeitspanne bis zum Erreichen der maximalen Plasmakon­zentration von Am­lo­di­pin ist bei älteren und jüngeren Patienten gleich. Bei älteren Patienten scheint die Am­lo­di­pin-Clearance herabgesetzt zu sein, was zu ei­ner Erhöhung der AUC und der Eliminationshalbwertszeit führt. Die Erhöhung der AUC und der Eliminationshalbwertszeit bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz ent­sprach den Erwartungen in Bezug auf die untersuchte Altersgruppe.

Es wurden keine präklinischen Studien mit Triveram durchgeführt.

Ator­va­sta­tin
Reproduktionstoxizität und Beeinträchtigung der Fertilität
Aus tierexperimentellen Studien gibt es Hinweise, dass HMG-CoA-Reduktase-Hem­mer die Entwicklung von Embryonen oder Feten beeinträchtigen kön­nen. Bei Ratten, Ka­nin­chen und Hunden beeinflusste Ator­va­sta­tin die Fertilität nicht und es war nicht teratogen. Bei maternal toxischen Dosen wurde jedoch bei Ratten und Ka­nin­chen eine fetotoxische Wirkung be­ob­ach­tet. Bei ei­ner Exposition des Muttertiers mit hohen Ator­va­sta­tin-Dosen kam es bei Ratten zu ei­ner verzögerten Entwicklung und verringerten Überlebensrate des Nachwuchses. Bei Ratten gibt es Belege für eine Plazentagängigkeit. Die Ator­va­sta­tin-Kon­zen­tra­tio­nen sind bei Ratten im Plasma und in der Muttermilch ähnlich. Ob Ator­va­sta­tin oder seine Metaboliten in die menschliche Muttermilch übergehen, ist nicht bekannt.

Kanzerogenität, Mutagenität
Bei vier in vitro-Tests und ei­nem in vivo-Testsystem zeigte Ator­va­sta­tin kein mutagenes oder klastogenes Potenzial. Bei Ratten erwies sich Ator­va­sta­tin als nicht kanzerogen. Bei Mäusen kam es jedoch in hohen Dosen (die zu ei­ner um das 6- bis 11‑fach hö­he­ren AUC_0-24h führten, als mit der höchsten empfohlenen Dosis beim Men­schen erreicht wird) zu hepatozellulären Adenomen bei den männlichen Tieren und zu hepatozellulären Karzinomen bei den weib­li­chen.

Per­in­do­pril
Chronische Toxizität
In Studien zur chronischen oralen Toxizität (Ratten und Affen) ist das Zielor­gan die Niere, mit reversibler Schädigung.

Reproduktionstoxizität und Beeinträchtigung der Fertilität
Studien zur Reproduktionstoxizität (Ratten, Mäuse, Ka­nin­chen, Affen) ergaben keine Anzeichen ei­ner Embryotoxizität oder Teratogenität. Jedoch wurde für die Klasse der ACE-Hem­mer gezeigt, dass sie nachteilige Effekte in der späten fe­talen Entwicklung verursachen, die bei Nagern und Ka­nin­chen zum Tod des Feten und kongenitalen Effekten führen: Nierenschäden sowie eine erhöhte peri- und postnatale Mortalität wurden be­ob­ach­tet. Die Fertilität war weder bei männlichen noch bei weib­li­chen Ratten beeinträchtigt.

Kanzerogenität, Mutagenität
Mutagenität wurde weder bei in vitro- noch bei in vivo-Studien be­ob­ach­tet. In Langzeitstudien an Ratten und Mäusen wurde keine Kanzerogenität festgestellt.

Am­lo­di­pin
Reproduktionstoxizität
In Studien zur Reproduktionstoxizität wurden bei Ratten und Mäusen bei Dosierungen, die rund 50-mal höher waren als die auf mg/kg bezogene empfohlene Maximaldosis beim Men­schen, eine Verzögerung des Geburtstermins, eine Verlängerung des Geburtsvor­gangs und ein geringeres Überleben der Nachkommen be­ob­ach­tet.

Beeinträchtigung der Fertilität
Bei Dosierungen bis zu 10 mg/kg/Tag (das 8-Fache* der empfohlenen Maximaldosis von 10 mg beim Men­schen, bezogen auf mg/m²) zeigten sich keine Auswirkungen auf die Fertilität von mit Am­lo­di­pin behandelten Ratten (Männchen: 64 Tage; Weibchen: 14 Tage vor der Paarung). In ei­ner anderen Studie an Ratten, in der männliche Tiere über 30 Tage mit Am­lo­di­pin­be­si­lat in Dosen behandelt wurden, die, bezogen auf mg/kg, mit der Dosierung beim Men­schen vergleichbar waren, wurde sowohl eine Abnahme des fol­li­kel­sti­mu­lie­ren­den Hormons und des Tes­tos­te­rons im Plasma als auch eine Abnahme der Spermiendichte und eine Verringerung reifer Spermatiden und Sertoli-Zel­len gefunden.

Kanzerogenität, Mutagenität
Bei Ratten und Mäusen, die über 2 Jahre Am­lo­di­pin in Tagesdosen von 0,5, 1,25 und 2,5 mg/kg im Futter erhielten, ergaben sich keine Hinweise auf eine Kanzerogenität. Die höchste Dosis (für Mäuse ebenso viel und für Ratten das Doppelte* der empfohlenen Maximaldosis von 10 mg beim Men­schen, bezogen auf mg/m²) lag nahe an der maximal von Mäusen tolerierten Dosis, jedoch nicht an der von Ratten. Mutagenitätsstudien ergaben keine arzneimit­telbezogenen Wirkungen auf dem Gen- oder auf dem Chromosomenniveau.

*ausgehend von ei­nem 50 kg schweren Patienten

Ta­blet­tenkern:
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Cal­cium­car­bo­nat (E170)
Hy­dro­xy­pro­pyl­cel­lu­lo­se (Ph.Eur.)
Carboxy­me­thyl­stär­ke-Na­tri­um (Typ A) (Ph.Eur.)
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se (E460)
Mal­to­dex­trin
Ma­gne­si­um­stea­rat (E470b)

Filmüberzug:
Gly­ce­rol (E422)
Hypro­mel­lo­se (E464)
Ma­cro­gol 6000
Ma­gne­si­um­stea­rat (E470b)
Ti­tan­di­oxid (E171)
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (Gelb) (E172)

Nicht zutreffend.

2 Jahre.

Die Ta­blet­ten im Poly­ethy­len(HDPE)-Behältnis (100 Ta­blet­ten) bleiben nach dem Öffnen 100 Tage haltbar.

PP-Behältnis: Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen hinsichtlich der Temperatur erforderlich.

HDPE-Behältnis (alle mit Ausnahme der HDPE-Flasche mit 100 Ta­blet­ten) (Stär­ke 40 mg/10 mg/10 mg): Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen hinsichtlich der Temperatur erforderlich.

HDPE-Behältnis (nur für die HDPE-Flasche mit 100 Ta­blet­ten) (Stär­ke 40 mg/10 mg/10 mg): Nicht über 30 °C lagern.

Das Behältnis fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuch­tigkeit zu schützen.

10 Film­ta­blet­ten in ei­nem Polypropylen-Behältnis mit ei­nem LDPE-Verschluss, der ein Trocknungsmit­tel enthält (Packungsgröße nur erhältlich für die Stär­ke 10 mg/5 mg/5 mg). Das Behältnis für die Stär­ke 10 mg/5 mg/5 mg enthält einen Durchflussverminderer aus LDPE.

28 Film­ta­blet­ten in ei­nem Polypropylen-Behältnis mit ei­nem LDPE-Verschluss, der ein Trocknungsmit­tel enthält. Das Behältnis für die Stär­ke 10 mg/5 mg/5 mg enthält einen Durchflussverminderer aus LDPE.

30 Film­ta­blet­ten in ei­nem Polypropylen-Behältnis mit ei­nem LDPE-Verschluss, der ein Trocknungsmit­tel enthält. Das Behältnis für die Stär­ke 10 mg/5 mg/5 mg enthält einen Durchflussverminderer aus LDPE.

100 Film­ta­blet­ten in ei­nem Behältnis aus Poly­ethy­len hoher Dich­te mit ei­nem Polypropylen-Schraubverschluss. Der Schraubverschluss enthält ein Trocknungsmit­tel. Das Ta­blet­tenbehältnis enthält Trockenmit­telkapseln.

Schachtel mit 10, 28, 30, 84 (3 Behältnisse zu je 28 Ta­blet­ten),90 (3 Behältnisse zu je 30 Ta­blet­ten) oder 100 Film­ta­blet­ten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.