Lonsurf® 15 mg/6,14 mg Filmtabletten, Lonsurf® 20 mg/8,19 mg Filmtabletten

Kolorektales Karzinom

Lonsurf wird an­ge­wendet in Kombination mit Be­va­ci­zu­mab zur Be­handlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (KRK), die zuvor bereits zwei Krebstherapien erhalten haben. Diese Therapien beinhalten Fluoropyrimidin-, Oxa­lipla­tin- und Iri­no­te­can-basierte Chemotherapien, Anti-VEGF- und/oder Anti-EGFR-Sub­stan­zen.

Lonsurf wird an­ge­wendet als Mo­notherapie zur Be­handlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom, die bereits mit verfügbaren Therapien behandelt wurden oder die für diese nicht geeignet sind. Diese Therapien beinhalten Fluoropyrimidin‑, Oxa­lipla­tin‑ und Iri­no­te­can‑basierte Chemotherapien, Anti-VEGF- und Anti-EGFR-Sub­stan­zen.

Magenkarzinom

Lonsurf wird an­ge­wendet als Mo­notherapie zur Be­handlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem Magenkarzinom einschließlich Adenokarzinom des gas­tro­öso­pha­gea­len Übergangs, die bereits mit mindestens zwei systemischen Therapieregimen für die fortgeschrittene Er­krankung behandelt worden sind (siehe Abschnitt 5.1).

Lonsurf sollte nur von Ärzten verschrieben werden, die Er­fahrung in der Anwendung von Krebstherapien haben.

Dosierung

Die empfohlene Anfangsdosis Lonsurf bei Erwachsenen, als Mo­notherapie oder in Kombination mit Be­va­ci­zu­mab, beträgt 35 mg/m²/Dosis zweimal täglich oral an Tag 1-5 und Tag 8-12 von jedem 28-Tagezyklus gegeben, solange ein Nutzen be­ob­ach­tet wird, es zu ei­nem Krankheitsprogress kommt oder bis zum Auftreten ei­ner inakzeptablen Toxizität (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Verwendung von Lonsurf in Kombination mit Be­va­ci­zu­mab zur Be­handlung von metastasiertem KRK beträgt die Dosis von Be­va­ci­zu­mab 5mg/kg Körpergewicht einmal alle zwei Wochen. Bitte beachten Sie die Fachinformation von Be­va­ci­zu­mab.

Die Dosis wird anhand der Körperoberfläche (KOF) berechnet (siehe Tabelle 1). Die Dosis darf 80 mg/Dosis nicht überschreiten.

Wenn eine Dosis versäumt oder ausgelassen wurde, darf der Patient die versäumte Dosis nicht nachholen.

Tabelle 1: Berechnung der Anfangsdosis nach KOF

Empfohlene Dosis­an­pas­sung

Abhängig von der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit kann eine Dosis­an­pas­sung erforderlich sein.

Maximal drei Dosisreduktionen bis zum Erreichen ei­ner Minimaldosis von 20 mg/m² zweimal täglich sind erlaubt. Nach ei­ner Dosisreduktion von Lonsurf darf diese nicht wieder erhöht werden.

Bei Auftreten ei­ner hämatologischen und/oder nicht-hämatologischen Toxizität sollten Patienten ent­sprechend dem Schema zur Dosisunterbrechung, -wiederaufnahme und -reduktion der Tabelle 2, Tabelle 3 und Tabelle 4 behandelt werden.

Tabelle 4: Dosisreduktion nach KOF

Besondere Patientengruppen

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

• Leichte (Cl_Kr 60 bis 89 ml/min) oder mäßige Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Cl_Kr 30 bis 59 ml/min)

Eine Anpassung der Anfangsdosis wird bei Patienten mit leichter bis moderater Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

• Schwere Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Cl_Kr 15 bis 29 ml/min)

Für Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung wird eine Anfangsdosis von 20 mg/m² zweimal täglich empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Eine Dosisreduktion auf eine Minimaldosis von 15 mg/m² ist, basierend auf der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit, erlaubt (siehe Tabelle 5). Eine Do­sis­es­ka­la­tion nach ei­ner erfolgten Dosisreduktion ist nicht erlaubt.
Bei Auftreten von hämatologischen und/oder nicht-hämatologischen Toxizitäten sollten Patienten den Kriterien zu Dosisunterbrechung, Dosiswiederaufnahme und Dosisreduktion aus Tabelle 2, Tabelle 3 und Tabelle 5 folgen.

Tabelle 5 – Anfangsdosis und Dosisreduktion für Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung nach KOF

• Terminale Niereninsuffizienz (Cl_Kr unter 15 ml/min oder Dialyse erforderlich)

Die Anwendung bei Patienten mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz wird nicht empfohlen, da keine Daten für diese Patienten vorliegen (siehe Abschnitt 4.4).

Le­berfunktionsstörung

• Leichte Le­berfunktionsstörung

Eine Anpassung der Anfangsdosis wird bei Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

• Mäßige oder schwere Le­berfunktionsstörung

Die Anwendung bei Patienten mit mä­ßi­ger oder schwerer Le­berfunktionsstörung zu Be­handlungsbeginn (National Cancer Institute [NCI] Kriterien-Grup­pe C und D definiert als Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN) wird nicht empfohlen, da bei Patienten mit mä­ßi­ger Le­berfunktionsstörung zu Be­handlungsbeginn eine erhöhte Inzidenz von Hyper­bili­rubin­ämie Grad 3 und 4 be­ob­ach­tet wurde, allerdings auf Ba­sis sehr limitierter Daten (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Ältere Patienten
Bei Patienten ≥ 65 Jahre ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich (siehe Abschnitt 4.8, 5.1 und 5.2). Zur Wirk­samkeit und Sicherheit bei Patienten über 75 Jahren liegen nur begrenzt Daten vor.

Kinder und Jugendliche
Es gibt in den Anwendungsgebieten metastasiertes KRK und metastasiertes Magenkarzinom keinen relevanten Nutzen von Lonsurf bei Kindern und Jugendlichen.

Ethnische Unterschiede
Eine Anpassung der Anfangsdosis aufgrund der ethnischen Herkunft des Patienten ist nicht erforderlich (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).
Über die Anwendung von Lonsurf bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe/afroamerikanischen Patienten liegen nur begrenzt Daten vor. Jedoch gibt es keine biologische Grundlage, die auf einen Unterschied zwischen dieser Patientengruppe und der Gesamtbevölkerung schließen ließe.

Art der Anwendung

Lonsurf ist zum Einnehmen. Die Ta­blet­ten sind mit ei­nem Glas Was­ser innerhalb ei­ner Stunde nach den Mahlzeiten am Morgen und am Abend einzunehmen.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Knochenmarksuppression
Lonsurf verursachte einen Anstieg in der Häufigkeit von Myelosuppression, einschließlich An­ämie, Neu­tro­pe­nie, Leukopenie und Throm­bo­zyto­pe­nie.

Um die Toxizität zu überwachen, muss ein Gesamtblutbild vor dem Beginn der Therapie und nach Bedarf erstellt werden, zumindest jedoch vor jedem Be­handlungszyklus.

Die Be­handlung darf nicht begonnen werden, wenn die absolute Anzahl der neu­tro­phi­len Granulozyten < 1,5 x 10⁹/l ist, wenn die Thrombozytenzahl < 75 x 10⁹/l ist oder wenn der Patient eine noch be­ste­hende Grad 3 oder 4 nicht-hämatologische, klinisch relevante Toxizität von vo­raus­ge­gan­ge­nen Therapien aufweist.

Nach Be­handlung mit Lonsurf wurden schwerwiegende Infektionen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Da die meisten Fälle im Zusammenhang mit ei­ner Knochenmarksuppression berichtet wurden, muss der Allgemeinzustand des Patienten engmaschig überwacht und, wenn klinisch angezeigt, geeignete Maßnahmen wie antimikrobielle Sub­stan­zen und ein Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF) an­ge­wendet werden. In der RECOURSE-Studie, der TAGS-Studie und der SUNLIGHT-Studie erhielten 9,4 %, 17,3 % bzw. 19,5 % der Patienten in der Lonsurf-Grup­pe G-CSF, meist aus therapeutischen Gründen. In der SUNLIGHT-Studie erhielten 29,3 % der Patienten in der Lonsurf-Be­va­ci­zu­mab Grup­pe G-CSF, davon 16,3 % aus therapeutischen Gründen.

Gastroin­tes­ti­nale Toxizität
Lonsurf verursachte einen Anstieg der Häufigkeit gas­tro­in­tes­ti­naler Toxizität, einschließlich Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe.

Patienten mit Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe und anderen gas­tro­in­tes­ti­na­len Toxizitäten sollten sorgfältig überwacht werden und anti-emetische, anti-diarrhoische und andere Maßnahmen wie eine Flüs­sig­keits-/Elek­tro­lyt-Ersatztherapie sollten, wenn klinisch angezeigt, an­ge­wendet werden. Änderungen der Dosis (Verzögerung und/oder Reduktion) sollten je nach Notwendigkeit durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Die Anwendung von Lonsurf bei Patienten mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz (Krea­tinin-Clearance [Cl_Kr] < 15 ml/min oder bei erforderlicher Dialyse) wird nicht empfohlen, da Lonsurf bei diesen Patienten nicht untersucht wurde (siehe Abschnitt 5.2).
Die weltweite Inzidenz von unerwünschten Er­eignissen (UE) ist ähnlich bei normaler Nierenfunktion (Cl_Kr ≥ 90 ml/min) und in den Subgruppen mit leichter Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Cl_Kr = 60 bis 89 ml/min) oder mä­ßi­ger Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Cl_Kr = 30 bis 59 ml/min). Allerdings steigt die Inzidenz schwerer und zugleich schwerwiegender UEs sowie von UEs, die zu ei­ner Dosis­an­pas­sung führen, mit fortschreitender Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung tendenziell an. Darüber hinaus wurde bei Patienten mit mä­ßi­ger Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung eine hö­he­re Exposition von Tri­flu­ri­din und Tipiracil-Hy­dro­chlo­rid be­ob­ach­tet, im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion oder leichter Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (siehe Abschnitt 5.2).
Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Cl_Kr 15 bis 29 ml/min) und angepasster Anfangsdosis von 20 mg/m² zweimal täglich zeigten ein Sicherheitsprofil, das konsistent war mit jenem von Lonsurf bei Patienten mit normaler Nierenfunktion oder leichter Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung. Ihre Exposition ge­genüber Tri­flu­ri­din war ähnlich der von Patienten mit normaler Nierenfunktion und ihre Exposition ge­genüber Tipiracil-Hy­dro­chlo­rid war erhöht verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion, leichter und mä­ßi­ger Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung sollten unter ei­ner Therapie mit Lonsurf engmaschig überwacht werden, Patienten mit mä­ßi­ger oder schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung sollten häufiger hinsichtlich hämatologischer Toxizität kontrolliert werden.

Le­berfunktionsstörung
Die Anwendung von Lonsurf bei Patienten mit mä­ßi­ger oder schwerer Le­berfunktionsstörung zu Be­handlungsbeginn (National Cancer Institute [NCI] Kriterien-Grup­pe C und D definiert als Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN) wird nicht empfohlen, da bei Patienten mit mä­ßi­ger Le­berfunktionsstörung zu Be­handlungsbeginn eine erhöhte Inzidenz von Hyper­bili­rubin­ämie Grad 3 und 4 be­ob­ach­tet wurde, allerdings auf Ba­sis sehr limitierter Daten (siehe Abschnitt 5.2).

Pro­te­in­urie
Es wird empfohlen, vor und während der Be­handlung den Urin mit­tels Teststreifen bezüglich ei­ner Pro­te­in­urie zu kontrollieren (siehe Abschnitt 4.8).

Lac­to­se-Intoleranz
Lonsurf enthält Lac­to­se. Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimit­tel nicht einnehmen.

In vitro-Studien zeigten, dass Tri­flu­ri­din, Tipiracil-Hy­dro­chlo­rid und 5-[Triflu­orome­thyl]uracil (FTY) die Ak­ti­vi­tät von hu­manen Cytochrom P450 (CYP)-Isoenzymen nicht inhibieren. Eine Auswertung von in vitro-Daten zeigte, dass Tri­flu­ri­din, Tipiracil-Hy­dro­chlo­rid und FTY keinen induzierenden Effekt auf CYP-Isoenzyme haben (siehe Abschnitt 5.2).

In vitro-Studien zeigten, dass Tri­flu­ri­din ein Substrat der Nukleosid-Transporter CNT1, ENT1 und ENT2 ist. Daher ist bei Anwendung von Arzneimit­teln, die mit diesen Transportproteinen interagieren, Vorsicht geboten. Tipiracil-Hy­dro­chlo­rid ist ein Substrat von OCT2 und MATE1. Daher könnte die Kon­zen­tra­tion bei gleichzeitiger Gabe von Lonsurf und OCT2- oder MATE1-In­hi­bi­toren erhöht sein.

Bei der Anwendung von Arzneimit­teln, die den hu­manen Thymidin-Kinase-Substraten angehören, z.B. Zi­do­vu­din, ist Vorsicht geboten. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Lonsurf kön­nen diese Arzneimit­tel mit dem Effektor Tri­flu­ri­din um die Aktivierung durch die Thymidin-Kinase konkurrieren. Achten Sie daher bei der Anwendung auf eine möglicherweise verminderte Wirk­samkeit von antiviralen Arzneimit­teln, die zu den hu­manen Thymidin-Kinase-Substraten gehören, und ziehen Sie alterna­ti­ve antivirale Arzneimit­tel in Betracht, die keine Thymidin-Kinase-Substrate sind, wie z.B. La­mi­vu­din, Di­da­no­sin und Aba­ca­vir (siehe Abschnitt 5.1).

Es ist nicht bekannt, ob Lonsurf die Wirk­samkeit von hormonellen Kon­tra­zep­ti­va herabsetzt. Frauen, die hormonelle Kon­tra­zep­ti­va anwenden, müssen daher ebenfalls eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anwenden.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter / Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen
Ergebnisse aus Tierexperimenten ergaben, dass Tri­flu­ri­din eine Schädigung des Fötus verursachen kann, wenn es bei schwangeren Frauen an­ge­wendet wird. Frauen sollen während der Einnahme von Lonsurf und bis zu 6 Monate nach Be­handlungsende eine Schwangerschaft vermeiden. Daher müssen Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sehr zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden, während sie Lonsurf einnehmen und bis zu 6 Monate nach Be­handlungsende. Derzeit ist nicht bekannt, ob Lonsurf die Wirk­samkeit von hormonellen Kon­tra­zep­ti­va herabsetzt. Frauen, die hormonelle Kon­tra­zep­ti­va anwenden, sollen daher zusätzlich eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung verwenden.
Männer mit ei­ner Partnerin im gebärfä­hi­gen Alter müssen während der Be­handlung mit Lonsurf und bis zu 6 Monate nach Be­handlungsende zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.

Schwangerschaft
Bisher liegen keine Er­fahrungen mit der Anwendung von Lonsurf bei Schwangeren vor. Aufgrund des Wirkmechanismus be­steht der Verdacht, dass eine Anwendung von Tri­flu­ri­din während der Schwangerschaft angeborene Fehlbildungen auslösen kann. Tierexperimentelle Studien haben eine Repro­duktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Lonsurf darf während der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden, es sei denn, dass eine Be­handlung mit Lonsurf aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Lonsurf oder seine Metabolite in die Muttermilch übergehen. Tierexperimentelle Studien zeigten, dass Tri­flu­ri­din, Tipiracil-Hy­dro­chlo­rid und/oder ihre Metabolite in die Milch übergehen (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Be­handlung mit Lonsurf unterbochen werden.

Fertilität
Es sind keine Daten über die Auswirkung von Lonsurf auf die menschliche Fertilität verfügbar. Ergebnisse aus tierexperimentellen Studien ergaben keinen Hinweis auf einen Einfluss von Lonsurf auf die männliche oder weibliche Fertilität (siehe Abschnitt 5.3). Vor Beginn der Be­handlung mit Lonsurf sollten Patienten, die einen Kinderwunsch haben, bzgl. ei­ner Kryokonservierung von Gameten (Eizellen oder Spermien) beraten werden bzw. auf eine ent­sprechende Beratung zum Thema Fortpflanzung hingewiesen werden.

Lonsurf hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Ermüdung, Schwindel oder Unwohlsein kön­nen während der Be­handlung auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen bei mit Lonsurf behandelten Patienten sind Knochenmarksuppression und gas­tro­in­tes­ti­nale Toxizität (siehe Abschnitt 4.4).

Lonsurf als Mo­notherapie
Das Sicherheitsprofil von Lonsurf als Mo­notherapie basiert auf gepoolten Daten aus kontrollierten klinischen Phase-III-Studien von 1114 Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom oder Magenkarzinom.
Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 30 %) sind Neu­tro­pe­nie (53 % [34 % ≥ Grad 3]), Übelkeit (31 % [1 % ≥ Grad 3]), Ermüdung (31 % [4 % ≥ Grad 3]) und An­ämie (30 % [11 % ≥ Grad 3]).

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 2 %), welche einen Be­handlungsabbruch, eine Dosisreduktion, Dosisverzögerung oder ein Aussetzen der Dosis zur Folge hatten, waren Neu­tro­pe­nie, An­ämie, Ermüdung, Leukopenie, Throm­bo­zyto­pe­nie, Diarrhoe und Übelkeit.

Lonsurf in Kombination mit Be­va­ci­zu­mab
Das Sicherheitsprofil von Lonsurf in Kombination mit Be­va­ci­zu­mab basiert auf Daten von 246 Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom aus der kontrollierten klinischen Phase-III-Studie (SUNLIGHT).
Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 30 %) sind Neu­tro­pe­nie (69 % [48 % ≥ Grad 3]), Ermüdung (35 % [3 % ≥ Grad 3]) und Übelkeit (33 % [1 % ≥ Grad 3]).
Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 2 %), welche einen Be­handlungsabbruch, eine Dosisreduktion, Dosisverzögerung oder ein Aussetzen der Dosis von Lonsurf zur Folge hatten, wenn in Kombination mit Be­va­ci­zu­mab verwendet, waren Neu­tro­pe­nie, Ermüdung, Throm­bo­zyto­pe­nie, Übelkeit und An­ämie.
Bei Verwendung von Lonsurf in Kombination mit Be­va­ci­zu­mab war die Häufigkeit der folgenden Nebenwirkungen erhöht im Vergleich zu ei­ner Lonsurf-Mo­notherapie: Neu­tro­pe­nie (69 % versus 53 %), schwere Neu­tro­pe­nie (48 % versus 34 %), Throm­bo­zyto­pe­nie (24 % versus 16 %), Stomatitis (11 % versus 6 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die be­ob­ach­teten Nebenwirkungen der 533 behandelten Patienten mit metastasiertem KRK aus der placebokontrollierten Phase-III-Studie (RECOURSE), der 335 behandelten Patienten mit metastasiertem Magenkarzinom aus der placebokontrollierten Phase-III-Studie (TAGS), der 246 behandelten Patienten mit metastasiertem KRK unter ei­ner Lonsurf-Mo­notherapie und der 246 behandelten Patienten mit metastasiertem KRK unter Lonsurf-Be­va­ci­zu­mab-Kombinationstherapie aus der kontrollierten Phase-III-Studie (SUNLIGHT), sind in Tabelle 6 gelistet.
Sie sind ent­sprechend der Sys­tem­or­gan­klas­sen klassifiziert und der geeignete MedDRA-Begriff wird verwendet, um eine bestimmte Reaktion, ihre Synonyme und die damit verbundenen Symptome zu beschreiben.
Nebenwirkungen, die bekanntermaßen unter ei­ner Lonsurf-Mo­notherapie oder unter Be­va­ci­zu­mab-Therapie auftreten, kön­nen auch bei der Kombinations-Be­handlung dieser beiden Arzneimit­tel vorkommen, auch wenn diese nicht in den klinischen Studien mit Kombinationstherapie be­ob­ach­tet wurden.

Nebenwirkungen werden ent­sprechend ihrer Häufigkeit zusammengefasst. Zur Klassifizierung der Häufigkeitsgruppen werden die folgenden Kategorien verwendet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100) und selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgelistet.

Tabelle 6: Nebenwirkungen, die in den klinischen Phase-III-Studien bei mit Lonsurf behandelten Patienten berichtet wurden

Ältere Patienten
Bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter, die Lonsurf als Mo­notherapie erhielten, wurde im Vergleich zu Patienten jünger als 65 Jahre ein häufigeres Auftreten (> 5 %) der folgenden, mit der Therapie in Zusammenhang stehenden, unerwünschten Er­eignisse be­ob­ach­tet:
Neu­tro­pe­nie (58,9 % versus 48,2 %), schwere Neu­tro­pe­nie (41,3 % versus 27,9 %), An­ämie (36,5 % versus 25,2 %), schwere An­ämie (14,1 % versus 8,9 %), verminderter Appetit (22,6 % versus 17,4 %) und Throm­bo­zyto­pe­nie (21,4 % versus 12,1 %).
Bei Kombinationstherapie von Lonsurf und Be­va­ci­zu­mab wurde bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter im Vergleich zu Patienten jünger als 65 Jahre ein häufigeres Auftreten (> 5 %) der folgenden, mit der Therapie in Zusammenhang stehenden, unerwünschten Er­eignisse be­ob­ach­tet:
Neu­tro­pe­nie (75,0 % versus 65,1 %), schwere Neu­tro­pe­nie (57,0 % versus 48,1 %), Ermüdung (39,0 % versus 32,2 %), Throm­bo­zyto­pe­nie (28,0 % versus 20,5 %) und Stomatitis (14,0 % versus 8,9 %).

Infektionen
In Zusammenhang mit der Be­handlung auftretende Infektionen wurden in den Placebo-kontrollierten klinischen Phase-III-Studien bei mit Lonsurf behandelten Patienten häufiger be­ob­ach­tet (5,8 %) als bei Patienten mit Placebo (1,8 %).
In der klinischen Studie der Kombination mit Be­va­ci­zu­mab traten behandlungsbedingte Infektionen bei Patienten, die Lonsurf und Be­va­ci­zu­mab erhielten (2,8 %) ähnlich häufig auf wie bei Patienten, die nur Lonsurf erhielten (2,4 %).

Pro­te­in­urie
In den Placebo-kontrollierten klinischen Phase-III-Studien wurde eine im Zusammenhang mit der Therapie auftretende Pro­te­in­urie bei mit Lonsurf behandelten Patienten häufiger be­ob­ach­tet (1,8 %) als in der Placebogruppe (0,9 %). In allen Fällen hatte die Pro­te­in­urie einen Schweregrad von 1 oder 2 (siehe Abschnitt 4.4).
In der klinischen Studie der Kombination mit Be­va­ci­zu­mab trat bei ei­nem Patienten, der Lonsurf in Kombination mit Be­va­ci­zu­mab (0,4 %) erhielt, eine mit der Be­handlung in Zusammenhang stehende Pro­te­in­urie (Grad 2) auf. In der Grup­pe der Patienten unter Lonsurf-Mo­notherapie trat keine Pro­te­in­urie auf (siehe Abschnitt 4.4).

Radiotherapie
In RECOURSE traten hämatologische und myelosupressive Nebenwirkungen bei Patienten mit vorangegangener Radiotherapie geringfügig häufiger auf als bei Patienten ohne vorangegangener Radiotherapie (54,6 % vs. 49,2 %); ebenso war das Auftreten ei­ner febrilen Neu­tro­pe­nie bei mit Lonsurf behandelten Patienten mit vorangegangener Radiotherapie häufiger.
In der klinischen Studie der Kombination mit Be­va­ci­zu­mab wurde in beiden SUNLIGHT-Studienarmen kein Anstieg der hämatologischen und myelosuppressiven Gesamt-Nebenwirkungen bei Patienten be­ob­ach­tet, die zuvor eine Radiotherapie erhalten hatten, im Vergleich zu jenen Patienten, die zuvor keine Radiotherapie erhalten hatten: Lonsurf mit Be­va­ci­zu­mab (73,7 % versus 77,4 %) und Lonsurf-Mo­notherapie (64,7 % versus 67,7 %).

Er­fahrungen nach der Marktzulassung bei Patienten mit inoperablem fortgeschrittenem oder rezidivierendem KRK
Es gibt Berichte von interstitieller Lungenerkrankung bei Patienten, die Lonsurf nach Marktzulassung erhielten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Die höchste in klinischen Studien an­ge­wendete Dosis von Lonsurf war 180 mg/m² pro Tag.

Berichtete Nebenwirkungen in Zusammenhang mit Überdosierung von Lonsurf waren in Über­ein­stimmung mit dem bekannten Sicherheitsprofil.

Knochenmarksuppression ist die primär zu erwartende Kom­plikation bei ei­ner Überdosierung.

Es gibt kein Antidot für den Fall ei­ner Lonsurf Überdosierung.

Die me­di­zinische Be­handlung ei­ner Überdosierung sollte die üblichen therapeutischen und un­ter­stüt­zen­den Maßnahmen beinhalten, die darauf zielen, die vorhandenen klinischen Manifestationen zu korrigieren und deren mögliche Kom­plikationen zu verhindern.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antineoplastische Mittel, Antimetaboliten; ATC-Code: L01BC59

Wirkmechanismus
Lonsurf enthält das antineoplastische Thymidin-basierte Nukleosid-Analogon Tri­flu­ri­din und den Thymidin-Phosphorylase (TPase)-In­hi­bi­tor Tipiracil-Hy­dro­chlo­rid, die in ei­nem molaren Verhältnis von 1:0,5 kombiniert sind (Masseverhältnis 1:0,471).

Nach Aufnahme in Tumorzellen wird Tri­flu­ri­din durch die Thymidin-Kinase phos­phoryliert und nach wei­te­rer Metabolisierung als ein Desoxyribonucleinsäure (DNA)-Substrat direkt in die DNA eingebaut. Hierdurch greift der Wirkstoff in DNA-Funktionen ein und verhindert die Zellproliferation.

Tri­flu­ri­din wird jedoch rasch durch TPase abgebaut und unterliegt nach oraler Einnahme ei­nem hohen First-Pass-Effekt. Daher wird Tri­flu­ri­din mit dem TPase-In­hi­bi­tor Tipiracil-Hy­dro­chlo­rid kombiniert.

In präklinischen Studien wurde für Tri­flu­ri­din/Tipiracil-Hy­dro­chlo­rid sowohl ge­gen 5-Flu­oro­ura­cil (5-FU)-sensitive als auch ge­gen resistente kolorektale Tumorzelllinien eine Tumoraktivität gezeigt.

Die zytotoxische Ak­ti­vi­tät von Tri­flu­ri­din/Tipiracil-Hy­dro­chlo­rid korrelierte in un­ter­schied­lichen hu­manen Tumor-Xenotransplantaten stark mit der in die DNA eingebauten Men­ge von Tri­flu­ri­din, was den DNA-Einbau als primären Wirkmechanismus nahelegt.

Pharmakodynamische Wirkungen
In ei­ner unverblindeten Studie bei Patienten mit fortgeschrittenen so­liden Tumoren hatte Lonsurf keinen klinisch relevanten Effekt auf eine QT/QTc-Verlängerung im Vergleich zu Placebo.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Metastasiertes kolorektales Karzinom

Randomisierte Phase-III-Studie von Lonsurf als Mo­notherapie versus Placebo
Die klinische Wirk­samkeit und Sicherheit von Lonsurf wurde in ei­ner internationalen, ran­do­mi­sier­ten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase III-Studie (RECOURSE) bei Patienten mit vorbehandeltem metastasiertem KRK untersucht. Der primäre Endpunkt für die Wirk­samkeit war Gesamtüberleben (overall survival, OS), wei­te­re Endpunkte waren progessionsfreies Überleben (progression-free survival, PFS), die Tumoransprechrate (overall response rate, ORR) und die Krankheitskontrollrate (disease control rate, DCR).

Insgesamt wurden 800 Patienten in ei­nem Verhältnis von 2:1 randomisiert und erhielten entweder Lonsurf (n = 534) plus bestmögliche unterstützende Therapie (BSC) oder ein ent­sprechendes Placebo (n = 266) plus BSC. Lonsurf wurde basierend auf der KOF dosiert, wobei die Anfangsdosis 35 mg/m²/Dosis betrug. Die Studienmedikation wurde über 2 Wochen hinweg 2x täglich, je­weils morgens und abends nach den Mahlzeiten, an 5 Tagen pro Woche oral gegeben, mit 2 Tagen Pause. Daraufhin folgten 2 Wochen Therapiepause. Dieser Zyklus wurde alle 4 Wochen wiederholt. Die Be­handlung wurde bis zur Krankheitsprogression oder dem Auftreten ei­ner inakzeptablen Toxizität (siehe Abschnitt 4.2) fortgesetzt.

Das mittlere Alter der 800 ran­do­mi­sier­ten Patienten betrug 63 Jahre, 61 % waren männlich, 58 % Kaukasier/wei­ßer Hautfarbe, 35 % asi­atisch/orien­ta­lisch und 1 % der Patienten waren afrikanisch-amerikanisch/schwarzer Hautfarbe. Alle Patienten hatten zu Beginn einen ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Performance Status (PS) von 0 oder 1. Die Er­krankung trat primär im Kolon (62 %) oder im Rektum (38 %) auf. Zu Studienbeginn lag bei 51 % aller Patienten eine KRAS-Mutation vor, während bei 49 % der Patienten KRAS in der Wildtyp-Form vorlag. Die Patienten hatten im Mittel 3 vorangegangene Therapielinien für metastasiertes KRK erhalten. Alle Patienten waren mit Fluoropyrimidin-, Oxa­lipla­tin- und Iri­no­te­can-basierten Chemotherapien vorbehandelt. Alle, außer ei­nem Patienten, hatten Be­va­ci­zu­mab und alle, bis auf 2 Patienten mit KRAS-Wildtyp-Tumoren, hatten Pa­ni­tu­mu­mab oder Ce­tu­xi­mab erhalten. Beide Studienarme waren im Hinblick auf die demographischen und krankheitsspezifischen Charakteristika zu Studienbeginn vergleichbar.

Eine Analyse des OS, wie geplant nach 72 % Er­eignissen (n = 574) durchgeführt, zeigte einen klinisch relevanten und statistisch signifikanten Überlebensvorteil von Lonsurf plus BSC im Vergleich zu Placebo plus BSC (HR: 0,68, 95 % CI [0,58-0,81]; p < 0,0001) und ein mittleres OS von 7,1 Monaten vs. 5,3 Monaten. Die 1-Jahres-Überlebensraten betrugen 26,6 % mit Lonsurf vs. 17,6 % mit Placebo. Das PFS war bei Patienten, die Lonsurf plus BSC erhielten, signifikant besser (HR: 0,48, 95 % CI [0,41-0,57]; p < 0,0001) (siehe Tabelle 7, Abbildungen 1 und 2).

Tabelle 7: Ergebnisse zur Wirk­samkeit aus der Phase III (RECOURSE)-Studie bei Patienten mit metastasiertem KRK

Eine aktualisierte Analyse des OS, durchgeführt nach 89 % Er­eignissen (n = 712), bestätigte den klinisch relevanten und statistisch signifikanten Überlebensvorteil von Lonsurf plus BSC im Vergleich zu Placebo plus BSC (HR: 0,69, 95 % CI [0,59-0,81]; p < 0,0001) und ein mittleres OS von 7,2 Monaten vs. 5,2 Monaten. Die 1-Jahres-Überlebensraten betrugen 27,1 % mit Lonsurf vs. 16,6 % mit Placebo.

Der Be­handlungsvorteil in Bezug auf OS und PFS wurde durchgehend über alle relevanten, prä-spe­zi­fi­zier­ten Subgruppen hinweg be­ob­ach­tet, einschließlich Ethnie, geographischer Region, Alter (< 65 Jahre; ≥ 65 Jahre), Geschlecht, ECOG-PS, KRAS-Status, Zeit seit Di­a­gno­se der metastasierten Er­krankung, Anzahl Metastasen und Primärlokalisation des Tumors. Der Überlebensvorteil zugunsten von Lonsurf war nach Anpassung an alle signifikanten prognostischen Faktoren, nämlich Zeit seit Di­a­gno­se der metastasierten Er­krankung, ECOG-PS und Anzahl Metastasen, unverändert (HR: 0,69, 95 % CI [0,58-0,81]).

Einundsechzig Prozent (61 %, n = 485) aller ran­do­mi­sier­ten Patienten erhielten ein Fluoropyrimidin als Be­stand­teil ihres letzten Therapieschemas vor Ran­do­mi­sie­rung. 94 % dieser Patienten (n = 455) waren zu diesem Zeitpunkt the­ra­pie­re­fraktär in Bezug auf das Fluoropyrimidin. Der Effekt auf das Gesamtüberleben zugunsten von Lonsurf wurde auch bei diesen Patienten beibehalten (HR: 0,75, 95 % CI [0,59-0,94]).

Achtzehn Prozent (18 %, n = 144) aller ran­do­mi­sier­ten Patienten erhielten vor Ran­do­mi­sie­rung Re­go­ra­fe­nib. Bei diesen Patienten war der Vorteil in Bezug auf OS erhalten (HR: 0,69, 95 % CI [0,45-1,05]). Der Effekt wurde ebenso in Patienten, die kein Re­go­ra­fe­nib erhalten hatten, festgestellt (HR: 0,69, 95 % CI [0,57-0,83]).

Die Krankheitskontrollrate (komplettes bzw. par­tielles Ansprechen oder stabile Er­krankung) war bei mit Lonsurf behandelten Patienten signifikant höher (44 % vs. 16 %, p < 0,0001).

Eine Be­handlung mit Lonsurf plus BSC führte zu ei­ner statistisch signifikanten Verlängerung ei­nes ECOG-PS < 2 im Vergleich zu Placebo plus BSC. Die mittlere Zeit bis zum Erreichen ei­nes ECOG-PS ≥ 2 betrug in der Lonsurf-Grup­pe 5,7 Monate und in der Placebo-Grup­pe 4,0 Monate (HR: 0,66, 95 % CI [0,56-0,78]; p < 0,0001).

Randomisierte Phase-III-Studie von Lonsurf in Kombination mit Be­va­ci­zu­mab versus Lonsurf Mo­notherapie
Die klinische Wirk­samkeit und Sicherheit von Lonsurf in Kombination mit Be­va­ci­zu­mab versus Lonsurf-Mo­notherapie wurde in ei­ner internationalen, ran­do­mi­sier­ten, open-label Phase-III-Studie (SUNLIGHT) bei Patienten mit metastasiertem KRK untersucht, die zuvor mit maximal zwei systemischen Be­handlungsregimen ge­gen die fortgeschrittene Er­krankung behandelt wurden, einschließlich Fluoropyrimidin, Iri­no­te­can, Oxa­lipla­tin, ei­nem monoklonalen Anti-VEGF-Antikörper und/oder ei­nem monokolonalen Anti-EGFR-Antikörper bei Patienten mit ei­nem RAS-Wildtyp-Tumor. Der primäre Endpunkt für die Wirk­samkeit war das Gesamtüberleben (overall survival, OS), der wichtigste sekundäre Wirk­samkeitsendpunkt war das progessionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS).

Insgesamt wurden 492 Patienten randomisiert (1:1) und erhielten entweder Lonsurf in Kombination mit Be­va­ci­zu­mab (N = 246) oder Lonsurf in Mo­notherapie (N = 246).
Die Patienten erhielten Lonsurf (Start­do­sis 35 mg/m²) oral zweimal täglich an Tag 1 bis 5 und an Tag 8 bis 12 jedes 28-Tage-Zyklus alleine oder in Kombination mit Be­va­ci­zu­mab (5mg/kg), das alle zwei Wochen (an Tag 1 und 15) jedes 4-Wochen-Zyklus intravenös verabreicht wurde. Die Be­handlung wurde bis zur Krankheitsprogression oder dem Auftreten ei­ner inakzeptablen Toxizität (siehe Abschnitt 4.2) fortgesetzt. Be­va­ci­zu­mab als Mo­notherapie war nicht erlaubt.
Die Ausgangs-Parameter waren allgemein zwischen beiden Grup­pen aus­ge­glichen. Das mediane Alter betrug 63 Jahre (Spanne zwischen 20 – 90 Jahren), wobei 44 % der Patienten ≥ 65 Jahre und 12 % ≥ 75 Jahre alt waren. 52 % der Patienten waren männlich und 95 % waren wei­ßer Hautfarbe, 46 % hatten einen ECOG-Status von 0 und 54 % von 1. Die primäre Lo­ka­li­sa­tion des Tumors war im Kolon (73 %) oder Rektum (27 %). Insgesamt hatten 71 % der Patienten einen RAS-mutierten Tumor. Die mediane Be­hand­lungs­dauer war 5 Monate in der Lonsurf-Be­va­ci­zu­mab-Grup­pe und 2 Monate in der Lonsurf-Mo­notherapie-Grup­pe. Insgesamt 92 % der Patienten hatten zuvor zwei Krebstherapien ge­gen fortgeschrittenes KRK erhalten, 5 % hatten eine erhalten und 3 % mehr als zwei. Alle Patienten hatten zuvor Fluoropyrimidin, Iri­no­te­can und Oxa­lipla­tin erhalten, 72 % hatten zuvor einen monoklonalen Anti-VEGFR-Antikörper erhalten und 94 % der Patienten mit ei­nem RAS-Wildtyp-Tumor hatten zuvor einen monoklonalen Anti-EGFR-Antikörper erhalten.

Die Kombination von Lonsurf mit Be­va­ci­zu­mab resultierte in ei­ner statistisch signifikanten Verbesserung des OS und PFS im Vergleich zur Lonsurf-Mo­notherapie (siehe Tabelle 8 und Abbildungen 3 und 4).

Tabelle 8: Ergebnisse zur Wirk­samkeit aus der Phase-III (SUNLIGHT)-Studie bei Patienten mit metastasiertem KRK

Die Verbesserung bei OS und PFS wurde konstant be­ob­ach­tet, in allen ran­do­mi­sier­ten Strata und vor-definierten Subgruppen, einschließlich Geschlecht, Alter (< 65, ≥ 65 Jahre), Lo­ka­li­sa­tion des Primärtumors (rechts, links), ECOG Performance-Status (0, ≥ 1), zuvor durchgeführter Resektion, Anzahl der Metastasen (1-2, ≥ 3), Neutrophilen-Lym­pho­zy­ten-Verhältnis (NLR < 3, NLR ≥ 3), Anzahl der zuvor erhaltenen Be­handlungsregime für die metastatische Er­krankung (1, ≥ 2), BRAF-Status, MSI-Status, vorheriger Be­handlung mit Be­va­ci­zu­mab und nachfol­gen­der Be­handlung mit Re­go­ra­fe­nib.

Metastasiertes Magenkarzinom

Die klinische Wirk­samkeit und Sicherheit von Lonsurf wurde in ei­ner internationalen, ran­do­mi­sier­ten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase III-Studie (TAGS) bei Patienten mit vorbehandeltem metastasiertem Magenkarzinom (einschließlich Adenokarzinom des gas­tro­öso­pha­gea­len Übergangs) untersucht. Die Patienten waren bereits mit mindestens zwei systemischen Therapieregimen für die fortgeschrittene Er­krankung behandelt worden; diese Therapien beinhalteten Chemotherapien mit Fluoropyrimidin, Platin und entweder Taxan oder Iri­no­te­can sowie zusätzlich, falls geeignet, eine ge­gen HER2 (Hu­ma­nen Epidermalen Wachstumsfak­tor-Rezeptor 2) gerichtete Therapie. Der primäre Endpunkt bezüglich Wirk­samkeit war das Gesamtüberleben (overall survival, OS), unterstützende Endpunkte waren progressionsfreies Überleben (progression free survival, PFS), Gesamt-Ansprechrate (overall response rate, ORR), Krankheits-Kontrollrate (disease control rate, DCR), Zeit bis zur Verschlechterung des ECOG-Status ≥ 2 sowie Lebensqualität (quality of life, QoL). Die Beurteilung des Tumors wurde gemäß den Bewertungskriterien für das Ansprechen der Be­handlung bei so­liden Tumoren (RECIST), Version 1.1, alle acht Wochen vom Prüfarzt / lokalen Radiologen durchgeführt.

Insgesamt wurden 507 Patienten im Verhältnis 2:1 randomisiert, die Lonsurf (n = 337) plus BSC (best supportive care) oder Placebo (n = 170) plus BSC erhielten. Lonsurf wurde basierend auf der KOF dosiert, wobei die Anfangsdosis 35 mg/m²/Dosis betrug. Die Studienmedikation wurde über 2 Wochen hinweg 2x täglich, je­weils morgens und abends nach den Mahlzeiten, an 5 Tagen pro Woche oral gegeben, mit 2 Tagen Pause. Daraufhin folgten 14 Tage Therapiepause. Dieser Zyklus wurde alle 4 Wochen wiederholt. Die Be­handlung wurde bis zur Krankheitsprogression oder dem Auftreten ei­ner inakzeptablen Toxizität (siehe Abschnitt 4.2) fortgesetzt.

Das mediane Alter der 507 ran­do­mi­sier­ten Patienten betrug 63 Jahre, 73 % von ihnen waren männlich, 70 % waren Kaukasier/wei­ßer Hautfarbe, 16 % Asiaten und < 1% der Patienten waren afro-amerikanisch/schwarzer Hautfarbe. Alle Patienten hatten zu Beginn einen ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Performance Status (PS) von 0 oder 1. Der Primärtumor befand sich im Magen (71,0 %) oder im gas­tro­öso­pha­gea­len Übergang (28,6 %) oder in beiden Regionen (0,4 %). Die Anzahl der vor­her­ge­hen­den Therapieregime zur Be­handlung der metastasierten Er­krankung betrug im Mittel 3. Nahezu alle Patienten (99,8 %) hatten zuvor Fluorpyrimidine erhalten, 100 % eine Platintherapie und 90,5 % eine Therapie mit Taxanen. Circa die Hälfte (55,4 %) der Patienten hatten zuvor Iri­no­te­can bekommen, 33,3 % Ra­mu­ci­ru­mab und 16,6 % eine HER2-gerichtete Therapie. Die beiden Be­handlungsgruppen waren hinsichtlich ihrer demographischen und krankheitsspezifischen Charakteristika zu Studienbeginn vergleichbar.

Eine Analyse des OS, wie geplant nach 76 % der Er­eignisse (n = 384) durchgeführt, zeigte einen statistisch signifikanten Überlebensvorteil bei Lonsurf plus BSC im Vergleich zu Placebo plus BSC mit ei­ner hazard ratio (HR) von 0,69 (95 % CI [0,56 -0,85]; 1- und 2-seitige p-Werte betrugen 0,0003 bzw. 0,0006). Dies ent­spricht ei­ner 31%igen Verringerung des Sterberisikos in der Lonsurf-Grup­pe. Das mediane OS betrug 5,7 Monate (95 % CI [4,8-6,2]) in der Lonsurf-Grup­pe vs. 3,6 Monate (95 % CI [3,1-4,1]) in der Placebo-Grup­pe mit 1-Jahres-Überlebensraten von 21,2 % bzw. 13,0 %.
PFS war bei Patienten, die Lonsurf plus BSC erhielten, signifikant verbessert im Vergleich zu Placebo plus BSC (HR von 0,57; 95 % CI [0,47-0,70]; p < 0,0001 (siehe Tabelle 9, Abbildung 5 und Abbildung 6).

Tabelle 9: Ergebnisse zur Wirk­samkeit aus der Phase III (TAGS)-Studie bei Patienten mit metastasiertem Magenkarzinom

Der Be­handlungsvorteil in Bezug auf OS und PFS wurde durchgehend be­ob­ach­tet, in allen Ran­do­mi­sie­rungsschichten und über die meisten relevanten, prä-spe­zi­fi­zier­ten Subgruppen hinweg, einschließlich Geschlecht, Alter (< 65 Jahre; ≥ 65 Jahre), Ethnie, ECOG-PS, vorhergehende Ra­mu­ci­ru­mab-Be­handlung, vorhergehende Iri­no­te­can-Be­handlung, Anzahl der Vortherapien (2; 3; ≥ 4), vorherige Gastrektomie, Lage des Primärtumors (Magen, gas­tro­öso­pha­gea­ler Übergang) und HER2-Status.
Die ORR (Gesamtansprechen + Teilansprechen) war bei den Patienten, die mit Lonsurf behandelt wurden, nicht signifikant höher (4,5 % vs 2,1 %, p-Wert = 0,2833), aber die DCR (Gesamtansprechen oder Teilansprechen oder stabile Er­krankung) war bei diesen Patienten signifikant höher (44,1 % vs 14,5 %, p < 0,0001).
Die mittlere Zeit bis zum Erreichen ei­nes ECOG-PS ≥ 2 betrug in der Lonsurf-Grup­pe 4,3 Monate und in der Placebo-Grup­pe 2,3 Monate mit ei­ner HR von 0,69 (95 % CI [0,562-0,854]; p < 0,0005).

Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Lonsurf eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pä­di­atrischen Altersklassen bei refraktärem metastasiertem KRK und bei refraktärem metastasiertem Magenkarzinom gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Ältere Patienten
Für Patienten, die mit Lonsurf behandelt wurden, im Alter zwischen 75 Jahren und älter, stehen nur begrenzt Daten zur Verfügung:

• 87 Patienten (10 %) aus den gepoolten Daten der RECOURSE- und TAGS-Studien, von denen 2 Patienten 85 Jahre oder älter waren. Die Wirkung von Lonsurf auf das Gesamtüberleben war bei Patienten < 65 Jahren und ≥ 65 Jahren ähnlich.

• 58 Patienten (12 %) waren 75 Jahre alt oder älter, davon 1 Patient 85 Jahre oder älter in der SUNLIGHT-Studie. Die Wirk­samkeit von Lonsurf in Kombination mit Be­va­ci­zu­mab auf das Gesamtüberleben war bei Patienten < 65 Jahren und ≥ 65 Jahren ähnlich.

Resorption
Nach oraler Gabe von Lonsurf, welches [¹⁴C]-Tri­flu­ri­din enthält, wird mindestens 57 % der verabreichten Men­ge resorbiert und nur 3 % mit den Faeces ausgeschieden. Nach oraler Gabe von Lonsurf, das [¹⁴C]-Tipiracil-Hy­dro­chlo­rid enthält, wird mindestens 27 % der verabreichten Men­ge resorbiert, während 50 % der Gesamtradioaktivität in den Faeces nachgewiesen werden konnten. Dies deutet auf eine mäßig ausgeprägte, gas­tro­in­tes­ti­nale Resorption von Tipiracil-Hy­dro­chlo­rid hin.

Nach Gabe ei­ner Einzeldosis Lonsurf (35 mg/m²) betrug die Zeit bis zur maximalen Plasmakon­zentration (t_max) von Tri­flu­ri­din und Tipiracil-Hy­dro­chlo­rid ca. 2 bzw. 3 Stunden bei Patienten mit fortgeschrittenen so­liden Tumoren.

Bei pharmakokinetischen Untersuchungen von wiederholten Gaben von Lonsurf (alle 4 Wochen Wiederholung des folgenden Schemas: über 2 Wochen hinweg zweimal täglich 35 mg/m²/Dosis an 5 Tagen in der Woche mit 2 Tagen Einnahmepause, gefolgt von ei­ner 14-tägigen Einnahmepause) war die AUC von Tri­flu­ri­din zwischen t₀ und der letzten mess­ba­ren Kon­zen­tra­tion (AUC_0-last) in et­wa 3‑fach höher als nach Einzelgabe (Tag 1 von Zyklus 1). Die maximale Plasmakon­zentration (C_max), ge­mes­sen an Tag 12 von Zyklus 1, war nach wiederholter Gabe in et­wa 2‑fach höher.

Es kam jedoch zu kei­ner Akkumulation von Tipiracil-Hy­dro­chlo­rid und auch zu kei­ner wei­te­ren Akkumulation von Tri­flu­ri­din nach Gabe wei­te­rer Zyklen von Lonsurf (Tag 12 von Zyklus 2 und 3). Nach wiederholter Gabe von Lonsurf (zweimal täglich 35 mg/m²/Dosis) bei Patienten mit fortgeschrittenen so­liden Tumoren betrug die Zeit bis zur maximalen Plasmakon­zentration (t_max) von Tri­flu­ri­din und Tipiracil-Hy­dro­chlo­rid ca. 2 bzw. 3 Stunden.

Funktion von Tipiracil-Hy­dro­chlo­rid in Lonsurf
Nach Einmalgabe von Lonsurf (35 mg/m²/Dosis) war im Vergleich zur Gabe von Tri­flu­ri­din (35 mg/m²/Dosis) allein die durchschnittliche AUC_0-last von Tri­flu­ri­din 37‑fach größer und C_max 22‑fach höher, wobei die Variabilität geringer war.

Auswirkung von Nahrungsmit­teln
Nach Gabe ei­ner Einzeldosis Lonsurf von 35 mg/m² nach ei­ner stan­dar­di­sier­ten fettreichen, kalorienreichen Mahlzeit bei 14 Patienten mit so­liden Tumoren blieb die AUC von Tri­flu­ri­din unverändert. Die C_max von Tri­flu­ri­din sowie die C_max und AUC von Tipiracil waren jedoch im Vergleich zum nüchternen Zustand um ca. 40 % geringer. In klinischen Studien wurde Lonsurf innerhalb 1 Stunde nach der morgendlichen und abendlichen Mahlzeit gegeben (siehe Abschnitt 4.2).

Verteilung
Die Bindung an Plas­ma­pro­tei­ne betrug beim Men­schen mehr als 96 %, wobei Tri­flu­ri­din haupt­säch­lich an Al­bu­min ge­bun­den war. Bei Tipiracil-Hy­dro­chlo­rid betrug die Plas­ma­pro­teinbindung weni­ger als 8 %. Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vd/F) von Tri­flu­ri­din betrug nach ei­ner Einzeldosis von Lonsurf (35 mg/m²) bei Patienten mit fortgeschrittenen so­liden Tumoren 21 l, von Tipiracil-Hy­dro­chlo­rid 333 l.

Biotransformation
Die Elimination von Tri­flu­ri­din erfolgt haupt­säch­lich durch Umwandlung in seinen inaktiven Metaboliten, FTY, mit­tels TPase. Die resorbierte Men­ge Tri­flu­ri­din wird metabolisiert und als FTY und Tri­flu­ri­din-Glucuronid-Isomere im Urin ausgeschieden. Andere, weni­ger häufige Metabolite wie 5-Car­boxyuracil und 5-Car­boxy-2'-des­oxyuridin wurden ebenso in Plasma und Urin nachgewiesen, jedoch nur in geringer Men­ge oder Spu­ren.

Tipiracil-Hy­dro­chlo­rid wurde weder bei Untersuchungen mit hu­maner S9-Fraktion noch cryokonservierten, hu­manen Hepatozyten metabolisiert. Der Hauptbestandteil in hu­manem Plasma, Urin und Faeces war Tipiracil-Hy­dro­chlo­rid, der Hauptmetabolit 6-Hy­dro­xyme­thyluracil.

Elimination
Die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit (t_1/2) nach wiederholter Gabe von Lonsurf ent­sprechend empfohlener Dosierung und Schema betrug für Tri­flu­ri­din am Tag 1 von Zyklus 1 1,4 Stunden und am Tag 12 von Zyklus 1 2,1 Stunden. Für Tipiracil-Hy­dro­chlo­rid betrug die durchschnittliche t_1/2 am Tag 1 von Zyklus 1 2,1 Stunden und am Tag 12 von Zyklus 1 2,4 Stunden.

Nach Einmalgabe von Lonsurf (35 mg/m²) bei Patienten mit fortgeschrittenen so­liden Tumoren betrug die orale Clearance für Tri­flu­ri­din 10,5 l/h und für Tipiracil-Hy­dro­chlo­rid 109 l/h. Nach oraler Gabe ei­ner Einzeldosis von Lonsurf mit [¹⁴C]-Tri­flu­ri­din betrug die kumulative Gesamtmenge an ausgeschiedener Radioaktivität 60 % der verabreichten Dosis. Der überwiegende An­teil der nachgewiesenen Radioaktivität wurde innerhalb von 24 Stunden im Urin (55 % der Dosis) ausgeschieden, während die Ausscheidung in Faeces und ausgeatmeter Luft zusammen weni­ger als 3 % ausmachte. Für Tipiracil-Hy­dro­chlo­rid betrug nach oraler Einmalgabe von Lonsurf mit [¹⁴C]-Tipiracil-Hy­dro­chlo­rid der wiedererlangte An­teil Radioaktivität 77 % der Dosis, welche sich aus 27 % renaler und 50 % fäkaler Elimination zusammensetzen.

Linearität/Nicht-Linearität
In ei­ner Dosisfindungsstudie (zweimal täglich 15 bis 35 mg/m²) stieg die AUC von Tri­flu­ri­din im Zeitfenster von 0 bis 10 Stunden (AUC_0-10) tendenziell stärker als aufgrund der Dosissteigerung erwartet an. Die Clearance (Cl/F) nach oraler Gabe und das scheinbare Verteilungsvolumen (Vd/F) von Tri­flu­ri­din waren im Allgemeinen im Dosisbereich zwischen 20 und 35 mg/m² konstant. Beide scheinen, ebenso wie andere Expositionsparameter von Tri­flu­ri­din und Tipiracil-Hy­dro­chlo­rid, proportional zur Dosis zu sein.

Pharmakokinetische (PK) Eigenschaften bei speziellen Patientengruppen
Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit
Eine Analyse zur Populationspharmakokinetik ergab keine klinisch relevanten Effekte von Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von Tri­flu­ri­din oder Tipiracil-Hy­dro­chlo­rid.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Von den 533 in die RECOURSE-Studie eingeschlossenen Patienten, die Lonsurf erhielten, verfügten 306 Patienten (57 %) über eine normale Nierenfunktion (Cl_Kr ≥ 90 ml/min). Bei 178 Patienten (33 %) war die Nierenfunktion leicht eingeschränkt (Cl_Kr 60 bis 89 ml/min), 47 Patienten (9 %) hatten eine mäßig eingeschränkte Nierenfunktion (Cl_Kr 30 bis 59 ml/min) und bei 2 Patienten lagen keine Daten vor. Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion wurden nicht in die Studie eingeschlossen.

Eine Analyse zur Populationspharmakokinetik zeigte, dass die Exposition von Lonsurf in Patienten mit leicht eingeschränkter (Cl_Kr 60 bis 89 ml/min) und normaler Nierenfunktion (Cl_Kr ≥ 90 ml/min) ähnlich ist. Bei mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Cl_Kr 30 bis 59 ml/min) wurde eine hö­he­re Lonsurf-Exposition be­ob­ach­tet. Die geschätzte Cl_Kr war eine signifikante Kovariate für die Cl/F in beiden finalen Modellen von Tri­flu­ri­din und Tipiracil-Hy­dro­chlo­rid. Das durchschnittliche relative Verhältnis der AUC von Patienten mit leicht (n = 38) und mäßig (n = 16) eingeschränkter Nierenfunktion zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (n = 84) betrug für Tri­flu­ri­din 1,31 bzw. 1,43 und für Tipiracil-Hy­dro­chlo­rid 1,34 bzw. 1,65.
In ei­ner speziellen Studie wurde die Pharmakokinetik von Tri­flu­ri­din und Tipiracil-Hy­dro­chlo­rid bei Krebspatienten mit normaler Nierenfunktion (Cl_Kr ≥ 90 ml/min, n = 12), leichter Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Cl_Kr 60 bis 89 ml/min, n = 12), mä­ßi­ger Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Cl_Kr 30 bis 59 ml/min, n = 11) oder schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Cl_Kr 15 bis 29 ml/min, n = 8) evaluiert. Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung erhielten eine angepasste Anfangsdosis von 20 mg/m² zweimal täglich (re­du­ziert auf 15 mg/m² zweimal täglich basierend auf der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit). Der Effekt der Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung nach wiederholter Gabe war eine 1,6‑fache bzw. 1,4‑fache Erhöhung der Tri­flu­ri­din-Gesamtexposition bei Patienten mit mä­ßi­ger bzw. schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion: C_max blieb ähnlich. Die Tipiracil-Hy­dro­chlo­rid-Gesamtexposition bei Patienten mit mä­ßi­ger und schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung war nach wiederholter Gabe um das 2,3-Fache bzw. 4,1-Fache erhöht im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion. Dieser Effekt wird auf die verringerte Clearance bei steigender Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung zurückgeführt.
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz im Endstadium (Cl_Kr < 15 ml/min oder erforderlicher Dialyse) wurde die PK von Tri­flu­ri­din und Tipiracil-Hy­dro­chlo­rid nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Le­berfunktionsstörung
Die Analyse zur Populationspharmakokinetik ergab, dass Le­berfunktionsparameter einschließlich alkalischer Phos­phatase (AP, 36-2322 U/l), As­par­tat­amino­trans­ferase (AST, 11-197 U/l), Ala­nin­amino­trans­fer­ase (ALT, 5-182 U/l) und Gesamtbilirubin (0,17-3,20 mg/dl) sowohl für PK-Parameter von Tri­flu­ri­din als auch Tipiracil-Hy­dro­chlo­rid keine signifikanten Kovariaten darstellen. Serum Al­bu­min beeinflusst mit negativer Korrelation signifikant die Tri­flu­ri­din-Clearance. Für nied­rige Al­bu­min-Werte zwischen 2,2 und 3,5 g/dl betrugen die ent­sprechenden Clearance-Werte 4,2 bis 3,1 l/h.
Die PK von Tri­flu­ri­din und Tipiracil-Hy­dro­chlo­rid bei Patienten mit leichter oder mä­ßi­ger Le­berfunktionsstörung (National Cancer Institute [NCI] Grup­pe B bzw. C) und bei Patienten mit normaler Le­berfunktion wurde in ei­ner speziellen Studie untersucht. Es wurde kein signifikanter Unterschied der PK bei Patienten mit normaler Le­berfunktion im Vergleich zu Patienten mit leichter oder mä­ßi­ger Le­berfunktionsstörung be­ob­ach­tet auf Grundlage dieser begrenzten Daten bei beträchtlicher Variabilität. Weder für Tri­flu­ri­din noch für Tipiracil-Hy­dro­chlo­rid wurde eine Korrelation zwischen PK-Parametern und AST und/oder Gesamtbilirubin be­ob­ach­tet. Die t_1/2 und das Akkumulationsverhältnis von Tri­flu­ri­din und Tipiracil-Hy­dro­chlo­rid waren bei Patienten mit normaler, leicht und mäßig eingeschränkter Le­berfunktion ähnlich. Bei Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung ist keine Anpassung der Anfangsdosis notwendig (siehe Abschnitt 4.2).

Gastrektomie
Es war nicht möglich den Einfluss ei­ner Gastrektomie auf PK-Parameter im Rahmen ei­ner Analyse zur Populationspharmakokinetik zu untersuchen, da nur wenige Patienten ei­ner Gastrektomie unterzogen wurden (insgesamt 1 %).

In vitro-Interaktionsstudien
Tri­flu­ri­din ist ein Substrat der TPase, wird jedoch nicht über Cytochrom P450 (CYP) metabolisiert. Tipiracil-Hy­dro­chlo­rid wird weder mit­tels hu­maner S9-Fraktion noch cryokonservierter Hepatozyten metabolisiert.

In vitro-Analysen deuten darauf hin, dass weder Tri­flu­ri­din noch Tipiracil-Hy­dro­chlo­rid noch FTY (inaktiver Metabolit von Tri­flu­ri­din) die untersuchten CYP-Isoenzyme hemmen (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 und CYP3A4/5). Eine in vitro-Analyse zeigte, dass Tri­flu­ri­din, Tipiracil-Hy­dro­chlo­rid und FTY keinen induzierenden Effekt auf hu­manes CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4/5 haben. Es wird daher nicht erwartet, dass Tri­flu­ri­din und Tipiracil-Hy­dro­chlo­rid eine CYP-vermit­telte Interaktion verursachen oder dieser unterliegen.

Weitere in vitro-Analysen von Tri­flu­ri­din und Tipiracil-Hy­dro­chlo­rid wurden unter Verwendung hu­maner Transportproteine für Influx und Efflux durchgeführt (Tri­flu­ri­din mit MDR1, OATP1B1, OATP1B3 und BCRP; Tipiracil-Hy­dro­chlo­rid mit OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MDR1 und BCRP). Weder Tri­flu­ri­din noch Tipiracil-Hy­dro­chlo­rid waren bei in vitro-Analysen In­hi­bi­tor oder Substrat für diese Influx- und Efflux-Transportproteine, mit Ausnahme von OCT2 und MATE1. Tipiracil-Hy­dro­chlo­rid war in vitro ein In­hi­bi­tor von OCT2 und MATE1, allerdings in Kon­zen­tra­tio­nen, die weit über dem C_max in hu­manem Plasma bei Steady-State liegen. Daher ist es unwahrscheinlich, dass bei empfohlener Dosierung Interaktionen mit anderen Arzneimit­teln durch Hemmung von OCT2 und MATE1 verursacht werden. Der Transport von Tipiracil-Hy­dro­chlo­rid könnte beeinträchtigt sein, wenn Lonsurf zusammen mit In­hi­bi­toren von OCT2 und MATE1 gegeben wird.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Lonsurf beim metastasierten KRK in ei­ner Grup­pe mit hoher Exposition (> Median) wurde mit ei­ner Grup­pe nied­ri­ger Exposition (≤ Median), basierend auf den medianen AUC-Werten von Tri­flu­ri­din, verglichen. Die OS schien in der Grup­pe mit großer AUC günstiger zu sein im Vergleich zur Grup­pe mit klei­ner AUC (medianes OS 9,3 Monate vs. 8,1 Monate). Während der Follow-up-Phase zeigten die Patienten in allen AUC-Grup­pen einen günstigeren Verlauf als unter Placebo. Die Inzidenz für Grad ≥ 3 Neu­tro­pe­nie war in der Grup­pe mit hoher Tri­flu­ri­din-AUC höher (47,8 %) als in der Grup­pe mit nied­ri­ger AUC (30,4 %).

Toxizität bei wiederholter Ver­ab­rei­chung
Die toxikologische Beurteilung von Tri­flu­ri­din/Tipiracil-Hy­dro­chlo­rid erfolgte bei Ratten, Hunden und Affen. Als Zielor­gane wurden das lymphatische und hämatopoetische System sowie der Magen-Darm-Trakt identifiziert. Sämtliche Ver­än­de­run­gen, beispielsweise Leukopenie, An­ämie, Knochenmarkshypoplasie, atrophische Ver­än­de­run­gen der lymphatischen und hämatopoetischen Ge­we­be und des Magen-Darm-Trakts waren innerhalb von 9 Wochen nach Absetzen des Arzneimit­tels reversibel. An den Zähnen von Ratten wurden unter Tri­flu­ri­din/Tipiracil-Hy­dro­chlo­rid weißliche Verfärbungen, Brüchigkeit und Okklusionsstörungen be­ob­ach­tet, welche als Nager-spezifisch und für den Men­schen nicht relevant eingestuft wurden.

Kanzerogenität und Mutagenität
Es wurden keine tierexperimentellen Langzeitstudien zur Beurteilung des karzinogenen Potentials von Tri­flu­ri­din/Tipiracil-Hy­dro­chlo­rid durchgeführt. Tri­flu­ri­din war im Rückmutationstest (AMES-Test) an Bak­te­rien, beim Chromosomenaberrations-Test in Säugetierzellen, und im Mi­krokerntest bei Mäusen genotoxisch. Daher sollte Lonsurf als potentielles Karzinogen behandelt werden.

Repro­duktionstoxizität
Die Ergebnisse von tierexperimentellen Studien zeigten keine Hinweise auf einen Effekt von Tri­flu­ri­din und Tipiracil-Hy­dro­chlo­rid auf die männliche und weibliche Fertilität bei Ratten. Der be­ob­ach­tete Anstieg in der Anzahl der Gelbkörper und von sich einnistenden Embryos bei weib­li­chen Ratten bei hohen Dosen wurde nicht als schädlich betrachtet (siehe Abschnitt 4.6). Bei trächtigen Ratten wurde für Lonsurf eine em­bryo-fe­tale Letalität und em­bryo-fe­tale Toxizität gezeigt, wenn es in Dosen unterhalb der klinischen Exposition gegeben wurde. Es wurden keine Studien zur peri/postnatalen Entwicklungstoxizität durchgeführt.

Ta­blet­tenkern
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
vor­verkleisterte Stär­ke (Mais)
Stea­rin­säu­re

Filmüberzug

Lonsurf 15 mg/6,14 mg Film­ta­blet­ten
Hypro­mel­lo­se
Ma­cro­gol (8000)
Ti­tan­di­oxid (E171)
Ma­gne­si­um­stea­rat

Lonsurf 20 mg/8,19 mg Film­ta­blet­ten
Hypro­mel­lo­se
Ma­cro­gol (8000)
Ti­tan­di­oxid (E171)
Ei­sen(III)-oxid (E172)
Ma­gne­si­um­stea­rat

Druck­tin­te
Schel­lack
Ei­sen(III)-oxid (E172)
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E172)
Ti­tan­di­oxid (E171)
In­di­go­car­min-Alu­mi­ni­um­salz (E132)
Car­nau­ba­wachs
Tal­kum

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Alu­mi­ni­um/Alu­mi­ni­um-Blisterpackung mit laminiertem Trocknungsmit­tel (Cal­ciumoxid) mit 10 Ta­blet­ten.

Jede Packung enthält 20, 40 oder 60 Film­ta­blet­ten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nach Umgang mit den Ta­blet­ten sollten die Hände gewaschen werden.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.