Oncaspar 750 E/ml Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

Oncaspar ist als Teil ei­ner antineoplastischen Kombinationstherapie bei aku­ter lymphatischer Leukämie (ALL) bei Kindern und Jugendlichen ab der Geburt bis zum Alter von 18 Jahren und bei Erwachsenen angezeigt.

Es wird empfohlen, dass Oncaspar nur von Ärzten und/oder anderem me­di­zinischem Fachpersonal verschrieben und verabreicht wird, die mit der Anwendung von antineoplastischen Arzneimit­teln vertraut sind. Es sollte nur in ei­nem Krankenhaus verabreicht werden, in dem ange­mes­sene Wiederbelebungsgeräte verfügbar sind. Patienten müssen während der gesamten Ver­ab­rei­chungsdauer engmaschig hinsichtlich et­waiger Nebenwirkungen überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Dosierung
Oncaspar wird nor­mal­erweise als Teil von Kombinationschemotherapieprotokollen zusammen mit anderen antineoplastischen Mitteln verabreicht (siehe auch Abschnitt 4.5).

Empfohlene Prämedikation
Patienten sollten 30-60 Minuten vor der Ver­ab­rei­chung von Oncaspar mit Pa­ra­ceta­mol, ei­nem H₁-Rezeptorblocker (z.B. Di­phen­hy­dra­min) und ei­nem H₂-Rezeptorblocker (z.B. Famotidin) vorbehandelt werden, um das Risiko und die Schwere von sowohl Infusions- als auch Über­emp­find­lich­keitsreaktionen zu vermindern (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Erwachsene ≤ 21 Jahre
Die empfohlene Dosis bei Patienten mit ei­ner Körperoberfläche (KOF) von ≥ 0,6 m² und ei­nem Alter ≤ 21 Jahren ist 2.500 E Pe­gas­par­ga­se (ent­sprechend 3,3 ml Oncaspar)/m² Körperoberfläche alle 14 Tage.

Kinder mit ei­ner Körperoberfläche von < 0,6 m² sollten 82,5 E Pe­gas­par­ga­se (ent­sprechend 0,1 ml Oncaspar)/kg Körpergewicht alle 14 Tage erhalten.

Erwachsene > 21 Jahre
Sofern nicht anders verschrieben, beträgt die empfohlene Dosierung für Erwachsene im Alter > 21 Jahre 2.000 E Pe­gas­par­ga­se (ent­sprechend 2,67 ml Oncaspar)/m² Körperoberfläche alle 14 Tage.

Die Be­handlung kann mithilfe der minimalen As­pa­ra­gi­na­se-Ak­ti­vi­tät im Serum überwacht werden, die vor der nächsten Ver­ab­rei­chung von Pe­gas­par­ga­se bestimmt wird. Erreichen die Werte der As­pa­ra­gi­na­se-Ak­ti­vi­tät nicht den Sollwert, kann die Umstellung auf ein anderes As­pa­ra­gi­na­se-Mittel erwogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Besondere Patientengruppen
Niereninsuffizienz
Pe­gas­par­ga­se ist ein Pro­te­in mit hohem Molekulargewicht und wird nicht über die Nieren ausgeschieden. Eine Änderung der Dosierung von Oncaspar bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist nicht erforderlich.

Le­berinsuffizienz
Bei Patienten mit Le­berinsuffizienz ist keine Dosis­änderung erforderlich.

Ältere Patienten
Über die Anwendung bei Patienten über 65 Jahren stehen nur begrenzt Daten zur Verfügung.

Art der Anwendung

Oncaspar kann entweder durch intramuskuläre (i.m.) In­jektion oder intravenöse (i.v.) Infusion verabreicht werden.

Die bevorzugte Art der Anwendung bei klei­neren Men­gen ist die intramuskuläre In­jektion.
Bei intramuskulärer In­jektion von Oncaspar sollte das an ei­ner Stelle injizierte Volumen bei Kindern und Jugendlichen maximal 2 ml und bei Erwachsenen 3 ml betragen. Sollte ein größeres Volumen verabreicht werden, ist die Dosis auf mehrere In­jektionsstellen zu verteilen.

Die intravenöse Infusion von Oncaspar erfolgt nor­mal­erweise über einen Zeitraum von 1 bis 2 Stunden in 100 ml isotonischer Na­tri­um­chlo­ridlösung (0,9 %) für In­jektionszwe­cke oder 5 %iger Glu­co­selösung.

Die ver­dünnte Lö­sung kann zusammen mit ei­ner bereits laufenden Infusion von entweder isotonischer Na­tri­um­chlo­ridlösung (0,9 %) oder 5 %iger Glu­co­selösung verabreicht werden. Während der Ver­ab­rei­chung von Oncaspar dürfen keine wei­te­ren Arzneimit­tel über denselben intravenösen Zugang infundiert werden.

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung dieses Arzneimit­tels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.
Schwere Le­berinsuffizienz (Bilirubin > 3‑Fache des oberen Normbereichs [upper limit of normal (ULN)]; Transaminasen > 10‑fache ULN).
Schwerwiegende Thrombose bei ei­ner früheren L-As­pa­ra­gi­na­se-Therapie in der Anamnese.
Pan­krea­ti­tis in der Anamnese, einschließlich Pan­krea­ti­tis in Verbindung mit ei­ner früheren L‑As­pa­ra­gi­na­se-Therapie (siehe Abschnitt 4.4).
Schwerwiegende hämorrhagische Er­eignisse bei ei­ner früheren L-As­pa­ra­gi­na­se-Therapie in der Anamnese (siehe Abschnitt 4.4).

Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

As­pa­ra­gi­na­se-Antikörper
Das Vorhandensein von Anti-As­pa­ra­gi­na­se-Antikörper kann aufgrund der potenziell neu­tralisierenden Wirkung dieser Antikörper mit ei­ner nied­rigen As­pa­ra­gi­na­se-Ak­ti­vi­tät assoziiert sein. In der­ar­ti­gen Fällen sollte die Umstellung auf ein anderes As­pa­ra­gi­na­se-Mittel erwogen werden.

Die As­pa­ra­gi­na­se-Ak­ti­vi­tät kann im Serum oder Plasma des Patienten bestimmt werden, um eine beschleunigte Verringerung der As­pa­ra­gi­na­se-Ak­ti­vi­tät auszuschließen.

Über­emp­find­lich­keit
Während der Therapie kön­nen Über­emp­find­lich­keitsreaktionen auf Pe­gas­par­ga­se, einschließlich le­bens­be­droh­li­cher Anaphylaxie, auftreten. Dies ist auch der Fall bei Patienten mit bekannter Über­emp­find­lich­keit ge­gen L-As­pa­ra­gi­na­se-Darreichungsformen aus E. coli. Weitere Über­emp­find­lich­keitsreaktionen kön­nen Angioödem, Schwellung der Lippe, Schwellung des Auges, Ery­them, Hypotonie, Bron­cho­spas­mus, Dyspnoe, Pruritus und Ausschlag (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8) umfassen.

Patienten sollten 30-60 Minuten vor der Ver­ab­rei­chung von Oncaspar vorbehandelt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Eine Routinevorsichtsmaßnahme sollte darin be­stehen, die Patienten eine Stunde nach der Gabe zu beobachten, wobei Wiederbelebungsausrüstung und sonstige geeignete Mittel zur Be­handlung ei­ner Anaphylaxie (Epi­ne­phrin, Sauer­stoff, intravenöse Steroide etc.) bereit gehalten werden sollten. Bei Patienten mit schwerwiegenden Über­emp­find­lich­keitsreaktionen ist Oncaspar abzusetzen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8). Je nach Schweregrad der Symptome kann die Ver­ab­rei­chung von Antihistaminika, Kor­ti­ko­ste­ro­i­den und Vasopressoren als Gegenmaßnahme angezeigt sein.

Auswirkungen auf die Bauchspeicheldrüse
Bei Patienten unter Oncas­partherapie wurde über Pan­krea­ti­tis, darunter hämorrhagische oder nekrotisierende Pan­krea­ti­tis mit töd­li­chem Verlauf, berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome ei­ner Pan­krea­ti­tis aufgeklärt werden, die, falls nicht behandelt, tödlich verlaufen kann.

Bei Verdacht auf Pan­krea­ti­tis muss Oncaspar abgesetzt werden; wenn sich der Verdacht ei­ner Pan­krea­ti­tis bestätigt, darf die Oncaspar-Therapie nicht wieder aufgenommen werden.

Um frühe Anzeichen ei­ner Pan­kre­asentzündung zu erkennen, sollten die Amy­la­se- und/oder Li­pa­sespiegel im Serum regelmäßig ermit­telt werden. Die Blutglucosewerte sollten überwacht werden, da es bei ei­ner gleichzeitigen Anwendung von Oncaspar und Pred­ni­son zu ei­ner Beeinträchtigung der Glu­co­setoleranz kommen kann.

Koagulopathie
Bei Patienten, die Pe­gas­par­ga­se erhalten, kön­nen schwerwiegende thrombotische Er­eignisse, wie Thrombose des Sinus sagittalis, auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit schwerwiegenden thrombotischen Er­eignissen ist Oncaspar abzusetzen.

Bei Patienten, die Pe­gas­par­ga­se erhalten, kön­nen eine erhöhte Pro­throm­bin­zeit (PT), eine erhöhte par­tielle Thromboplastinzeit (PTT), eine Hypo­fi­bri­no­gen­ämie und eine Ernied­rigung von Anti­throm­bin III auftreten. Die Ge­rinnungsparameter sollten zu Therapiebeginn und regelmäßig während und nach der Therapie überwacht werden, besonders bei gleichzeitiger Anwendung von anderen Arzneimit­teln mit gerinnungshemmenden Eigenschaften (wie Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re und nicht­ste­ro­ida­len entzündungshemmenden Arzneimit­teln) (siehe Abschnitt 4.5), oder bei gleichzeitiger Chemotherapie, in der Me­tho­tre­xat, Dau­no­ru­bi­cin oder Kor­ti­ko­ste­ro­i­de verabreicht werden. Bei ei­ner deutlichen Abnahme der Fi­bri­no­genwerte oder ei­nem Anti­throm­bin-III (ATIII)-Mangel ist eine geeignete Substitutionstherapie in Erwägung zu ziehen.

Osteonekrose
In Gegenwart von Glucocorticoiden ist eine Osteonekrose (avaskuläre Ne­kro­se) eine mögliche Kom­plikation der Hyperkoagulabilität, die bei Kindern und Jugendlichen be­ob­ach­tet wird, wobei sich eine hö­he­re Inzidenz bei Mädchen gezeigt hat (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8). Daher wird eine engmaschige Überwachung der Patienten im Kindes- und Jugendalter empfohlen, um jegliche klinische Anzeichen/Symptome ei­ner Osteonekrose zu erkennen. Die klinische Beurteilung durch den behandelnden Arzt sollte den Be­handlungsplan für jeden Patienten auf der Grundlage ei­ner individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung gemäß den Standardrichtlinien für die Be­handlung von ALL und den Grundsätzen der un­ter­stüt­zen­den Pflege leiten.

Auswirkungen auf die Le­ber
Die Kombinationstherapie von Oncaspar und anderen hepatotoxischen Arzneimit­teln kann zu schwerer Hepatotoxizität führen.
Vorsicht ist geboten, wenn Oncaspar in Kombination mit hepatotoxischen Arzneimit­teln gegeben wird, besonders bei vorbe­ste­hen­der Beeinträchtigung der Le­berfunktion. Die Patienten sollten auf Ver­än­de­run­gen der Le­berfunktionsparameter überwacht werden.

Bei Philadelphia-Chromosom-positiven Patienten, bei denen eine Be­handlung mit Ty­ro­sinkinase-Hem­mern (z. B. Ima­ti­nib) mit der L-As­pa­ra­gi­na­se-Therapie kombiniert wird, kann ein erhöhtes Risiko ei­ner Le­bertoxizität be­stehen. Dies sollte beachtet werden, wenn ein Einsatz von Oncaspar in diesen Patientengruppen erwogen wird.

Le­bervenenverschlusskrankheit (VOD), einschließlich schwerer, le­bens­be­droh­li­cher und potenziell tödlicher Fälle, wurde bei Patienten be­ob­ach­tet, die mit Oncaspar in Kombination mit ei­ner Standard-Chemotherapie behandelt wurden, auch während der Induktionsphase ei­ner mehrphasigen Chemotherapie (siehe Abschnitt 4.8).

Zu den Anzeichen und Symptomen der Le­bervenenverschlusskrankheit zählen rasche Gewichtszunahme, Flüs­sig­keitsretention mit Aszites, Hepatome­galie, Throm­bo­zyto­pe­nie und ein rascher Anstieg des Bilirubin. Die Identifizierung von Risikofak­toren, wie vorbe­ste­hende Le­bererkrankungen oder eine Vorgeschichte ei­ner Le­bervenenverschlusskrankheit, ist für die Prävention von entscheidender Bedeutung. Die rechtzeitige Erkennung und ange­mes­sene Be­handlung ei­ner Le­bervenenverschlusskrankheit ist unbedingt erforderlich. Patienten, bei denen diese Er­krankung auftritt, sollten ent­sprechend der gängigen me­di­zi­ni­schen Praxis behandelt werden.

Aufgrund des Risikos ei­ner Hyper­bili­rubin­ämie wird empfohlen, die Bilirubinwerte vor Be­handlungsbeginn und vor jeder Ver­ab­rei­chung zu überwachen.

Auswirkungen auf das zen­tra­le Nervensystem
Eine Kombinationstherapie mit Oncaspar kann eine Toxizität des zen­tra­len Nervensystems zur Folge haben. Es ist über Fälle von Enzephalopathie (einschließlich reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syn­drom) berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8).

Oncaspar kann zu Anzeichen und Symptomen im zen­tra­len Nervensystem führen, die sich in Som­no­lenz, Ver­wirrt­heits­zu­stän­den und Krampfanfällen äußern. Die Patienten sollten engmaschig auf solche Symptome überwacht werden, insbesondere, wenn Oncaspar in Verbindung mit neurotoxischen Arzneimit­teln (wie Vin­cristin und Me­tho­tre­xat; siehe Abschnitt 4.5) an­ge­wendet wird.

Myelosuppression
Pe­gas­par­ga­se kann zu Myelosuppression führen, entweder direkt oder indirekt (durch Beeinflussung der myelosuppressiven Wirkungen anderer Arzneimit­tel wie Me­tho­tre­xat oder 6-Mer­cap­to­pu­rin). Die Anwendung von Oncaspar könnte daher das Infektionsrisiko erhöhen.

Die Ernied­rigung der Anzahl zirkulierender Lymphoblasten im Blut ist oft recht ausgeprägt; in den ersten Tagen nach Therapiebeginn werden häufig normale oder zu nied­rige Leukozytenwerte be­ob­ach­tet. Dies kann mit ei­ner ausgeprägten Erhöhung der Harnsäurekon­zentration im Serum einhergehen. Die Entwicklung ei­ner Harnsäure-Nephropathie ist möglich. Als Kontrolle der therapeutischen Wirkung sollten die Kon­zen­tra­tio­nen der Blutkörperchen (peripheres Blutbild) und das Knochenmark des Patienten eng überwacht werden.

Hyperammonämie
As­pa­ra­gi­na­se ermöglicht die schnelle Umwandlung von As­pa­ra­gin und Glutamin in As­pa­ra­gin­säu­re und Glu­ta­min­säu­re, wodurch in beiden Reaktionen Am­mo­ni­ak als Nebenpro­dukt entsteht (siehe Abschnitt 5.1). Kurz nach der intravenösen Ver­ab­rei­chung von As­pa­ra­gi­na­se kann es daher zu ei­nem starken Anstieg der Am­mo­ni­akwerte im Serum kommen.

Die Symptome ei­ner Hyperammonämie, wie Übelkeit, Erbrechen, Kopf­schmerzen, Schwindelgefühl und Ausschlag, sind oftmals nur vorübergehend. In schweren Fällen, insbesondere bei älteren Erwachsenen, kann es zu ei­ner Enzephalopathie mit oder ohne Le­berinsuffizienz kommen, die lebensbedrohlich oder tödlich sein kann. Bei Vorliegen von Symptomen ei­ner Hyperammonämie sollten die Am­mo­ni­akwerte engmaschig überwacht werden.

Empfängnisverhütung
Während der Be­handlung mit Oncaspar und mindestens 6 Monate nach Absetzen von Oncaspar muss eine sichere nicht orale Methode zur Empfängnisverhütung gewährleistet sein. Da eine indirekte Wechselwirkung zwischen dem oralen Kon­tra­zeptivum und Pe­gas­par­ga­se nicht ausgeschlossen werden kann, gilt die Anwendung oraler Kon­tra­zep­ti­va nicht als akzeptable Methode zur Empfängnisverhütung (siehe Abschnitte 4.5 und 4.6).

Na­tri­umgehalt
Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Die Verminderung von Serumprotein durch Pe­gas­par­ga­se kann die Toxizität anderer an Pro­te­in ge­bun­dener Arzneimit­tel erhöhen.

Zusätzlich kann Pe­gas­par­ga­se durch die Hemmung der Pro­te­insynthese und Zellteilung den Wirkmechanismus anderer Sub­stan­zen, wie z. B. Me­tho­tre­xat, die die Zellteilung zur Entfaltung ihrer Wirkung benötigen, stören.

Me­tho­tre­xat und Cytara­bin kön­nen bei Ver­ab­rei­chung mit Oncaspar zu un­ter­schied­lichen Wechselwirkungen führen: Ihre vorausgehende Gabe kann die Wirkung von Pe­gas­par­ga­se synergistisch steigern. Bei nach­ei­nan­der erfol­gen­der Gabe dieser Sub­stan­zen kann die Wirkung von Pe­gas­par­ga­se antagonistisch abgeschwächt werden.

Pe­gas­par­ga­se kann die Metabolisierung und Clearance anderer Arzneimit­tel stören, aufgrund sei­ner Wirkungen auf die Pro­te­insynthese und die Le­berfunktion sowie bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen Chemotherapeutika, die bekannte Wechselwirkungen mit CYP-En­zy­men haben.

Die Anwendung von Oncaspar kann zu Schwan­kun­gen bei den Ge­rin­nungs­fak­toren führen. Dies kann die Neigung zu Blutungen und/oder Thrombosen fördern. Vorsicht ist daher geboten bei gleichzeitiger Gabe von Antikoagulanzien wie Cumarin, He­pa­rin, Di­py­ri­da­mol, Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re oder nicht­ste­ro­ida­len Antirheumatika oder bei gleichzeitiger Anwendung von Chemotherapieschemata, die Me­tho­tre­xat, Dau­no­ru­bi­cin oder Kor­ti­ko­ste­ro­i­de enthalten.

Bei gleichzeitiger Gabe von Glucocorticoiden (z. B. Pred­ni­son) und Pe­gas­par­ga­se kann eine Veränderung von Ge­rinnungsparametern (z. B. Fi­bri­no­gensenkung und Anti­throm­bin-III [ATIII]-Mangel) verstärkt vorkommen.

Pe­gas­par­ga­se kann das Risiko ei­ner Glucocorticoid-induzierten Osteonekrose bei Kindern und Jugendlichen erhöhen, wenn beide Be­handlungen gleichzeitig verabreicht werden, wobei eine hö­he­re Inzidenz bei Mädchen zu beobachten ist. Dies ist auf eine po­ten­zielle Erhöhung der Dexa­me­tha­sonexposition zurückzuführen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Unmit­telbar vorausgehende oder gleichzeitige Be­handlung mit Vin­cristin kann die Toxizität von Pe­gas­par­ga­se verstärken. Die Anwendung von Oncaspar vor Vin­cristin kann die Neurotoxizität von Vin­cristin erhöhen. Aus diesem Grund muss die Vin­cristin-Gabe mindestens 12 Stunden vor Ver­ab­rei­chung von Oncaspar stattfinden, um eine Toxizität auf ein Mi­ni­mum zu be­schränken.

Eine indirekte Wechselwirkung zwischen Pe­gas­par­ga­se und oralen Kon­tra­zep­ti­va kann aufgrund der Le­bertoxizität von Pe­gas­par­ga­se und der sich da­raus ergebenden möglichen Störung der hepatischen Clearance oraler Kon­tra­zep­ti­va nicht ausgeschlossen werden. Demzufolge ist die gleichzeitige Anwendung von Oncaspar und oralen Kon­tra­zep­ti­va nicht empfehlenswert. Stattdessen sollten Frauen im gebärfä­hi­gen Alter eine andere Form der Verhütung wählen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Eine gleichzeitige Vakzinierung mit Le­bend­impf­stof­fen kann, bedingt durch die immunsuppressive Wirkung von Pe­gas­par­ga­se, durch das Bestehen der Grundkrankheit und durch die Kombinationschemotherapie, das Risiko für schwere Infektionen erhöhen (siehe Abschnitt 4.4). Eine Vakzinierung mit Le­bend­impf­stof­fen sollte daher nicht früher als 3 Monate nach Abschluss der gesamten antileukämischen Be­handlung durchgeführt werden.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter/Kon­tra­zep­ti­on bei Männern und Frauen
Während der Be­handlung und über mindestens 6 Monate nach Absetzen von Oncaspar müssen Männer und Frauen eine sichere Verhütungsmethode verwenden. Da eine indirekte Wechselwirkung zwischen oralen Kon­tra­zep­ti­va und Pe­gas­par­ga­se nicht ausgeschlossen werden kann, gelten orale Kon­tra­zep­ti­va in ei­ner solchen klinischen Situation als nicht aus­reichend sicher. Stattdessen sollten gebärfä­hi­ge Frauen eine andere Form der Verhütung wählen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Schwangerschaft
Bislang liegen nur begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von L-As­pa­ra­gi­na­se und keine Er­fahrungen mit der Anwendung von Oncaspar bei schwangeren Frauen vor. Repro­duktionsstudien an Tieren mit Pe­gas­par­ga­se wurden nicht durchgeführt, tierexperimentelle Studien mit L-As­pa­ra­gi­na­se haben jedoch Teratogenität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Aus diesem Grund und aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften sollte Oncaspar während der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden, es sei denn, dass eine Be­handlung mit Pe­gas­par­ga­se aufgrund des klinischen Zustands der Frau erforderlich ist.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Pe­gas­par­ga­se in die Muttermilch übergeht. Aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften kann ein Risiko für gestillte Neugeborene/Säuglinge nicht ausgeschlossen werden. Als Vorsichtsmaßnahme soll das Stillen während der Be­handlung mit Oncaspar unterbrochen und erst nach Absetzen von Oncaspar wieder aufgenommen werden.

Fertilität
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Pe­gas­par­ga­se auf die Fertilität durchgeführt.

Oncaspar hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.
Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei Patienten berichtet, die mit Oncaspar und gleichzeitig mit anderen Chemotherapeutika behandelt wurden: Som­no­lenz, Ver­wirrt­heits­zu­stän­de, Schwindelgefühl, Synkope, Krampfanfall.
Patienten müssen darüber aufgeklärt werden, während der Be­handlung mit Oncaspar nicht aktiv am Straßenverkehr teilzunehmen und keine Maschinen zu bedienen, wenn bei ihnen diese oder andere Nebenwirkungen auftreten, die die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen kön­nen (siehe Abschnitt 4.4).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die in diesem Abschnitt beschriebenen Nebenwirkungen stammen aus klinischen Studiendaten und aus den Er­fahrungen nach Markteinführung von Oncaspar bei ALL-Patienten. Das Sicherheitsprofil basiert auf ran­do­mi­sier­ten, kontrollierten, prospektiven, offenen, multizentrischen Studien, in denen Oncaspar in ei­ner Dosis von 2.500 E/m² intravenös als Vergleichsbehandlung verabreicht wurde (Studien DFCI 11‑001 und AALL07P4). Darüber hinaus beinhaltet das Sicherheitsprofil Daten aus anderen Oncaspar-Studien, wie der Studie über den Vergleich der Pharmakokinetik der flüs­sigen und der lyo­phi­li­sierten Formulierung von Pe­gas­par­ga­se (CL2-95014-002), der Roll-over-Studie (CL2-95014-003) und Studien, in denen Oncaspar intramuskulär verabreicht wurde (Studien CCG‑1962 und CCG‑1991), die ebenfalls für die Bestimmung des Sicherheitsprofils berücksichtigt wurden (siehe Abschnitt 5.1 für CCG-1962 and CCG-1991).

Die häufigsten bei der Anwendung von Oncaspar vor­kom­men­den Nebenwirkungen (be­ob­ach­tet in mindestens 2 Studien mit ei­ner Häufigkeit von >10 %) waren: Ala­nin­amino­trans­fer­ase erhöht, As­par­tat­amino­trans­ferase erhöht, erhöhtes Bilirubin im Blut, ak­ti­vierte par­tielle Thromboplastinzeit verlängert, Hypertriglyzeridämie, Hyper­gly­kä­mie und febrile Neu­tro­pe­nie.

Die häufigsten schweren (Grad 3 oder 4) Nebenwirkungen, die in den Studien DFCI 11‑001 und AALL07P4 mit Oncaspar mit ei­ner Häufigkeit von >5 % vorkamen, waren: Ala­nin­amino­trans­fer­ase erhöht, As­par­tat­amino­trans­ferase erhöht, Bilirubin im Blut erhöht, febrile Neu­tro­pe­nie, Hyper­gly­kä­mie, Li­pa­se erhöht und Pan­krea­ti­tis.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Nebenwirkungen und ihre Häufigkeiten sind in Tabelle 1 angegeben. Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1: Nebenwirkungen, die während ei­ner Oncaspar-Therapie gemeldet wurden

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Die folgenden Nebenwirkungen wurden im Zusammenhang mit der As­pa­ra­gi­na­se-Therapie be­ob­ach­tet. Obwohl sie nicht spezifisch mit der Anwendung von Pe­gas­par­ga­se assoziiert sind, kön­nen sie bei Anwendung von Oncaspar auftreten:

Er­krankungen des Blutes und des Lymphsystems
Oncaspar kann eine leichte bis moderate Myelosuppression hervorrufen, wobei alle drei Blutzelllinien betroffen sein kön­nen.
Etwa die Hälfte aller schwerwiegenden Blutungen und Thrombosen betreffen ze­re­brale Gefäße und kön­nen zu z. B. Schlaganfall, Krampfanfall, Kopf­schmerzen oder Verlust des Be­wusst­seins führen.

Er­krankungen des Nervensystems
Oncaspar kann zu ZNS-Funk­tions­störungen führen, die sich in Form von Krampfanfällen und weni­ger häufig Verwirrtheit und Som­no­lenz (leichte Be­wusst­seins­störung) äußern kön­nen.
Selten kann reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syn­drom (RPLS) auftreten.
In sehr seltenen Fällen wurde über einen milden Tremor der Finger berichtet.

Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts
Etwa die Hälfte der Patienten entwickeln leichte bis moderate gas­tro­in­tes­ti­nale Reaktionen wie Appetitverlust, Übelkeit, Erbrechen, abdominale Krämpfe, Diarrhö und Gewichtsverlust.
Eine aku­te Pan­krea­ti­tis kann häufig auftreten. In Einzelfällen wurde über die Bildung von Pseudozysten (bis zu vier Monate nach der letzten Be­handlung) berichtet.

Selten kommt es zu ei­ner hämorrhagischen oder ne­kro­ti­sie­ren­den Pan­krea­ti­tis. Ein Fall ei­ner Pan­krea­ti­tis mit gleichzeitiger aku­ter Parotitis ist bei L-As­pa­ra­gi­na­se-Be­handlung beschrieben worden. Über hämorrhagische oder nekrotisierende Pan­krea­ti­tis mit töd­li­chem Verlauf ist in Einzelfällen berichtet worden.
Während oder auch nach Beendigung der Oncaspar-Therapie kann die Amy­la­se im Serum ansteigen.

Er­krankungen der Nieren und Harnwege
In seltenen Fällen kann sich während ei­ner Be­handlung mit L-As­pa­ra­gi­na­se ein aku­tes Nie­ren­ver­sa­gen entwickeln.

Er­krankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Allergische Reaktionen kön­nen sich an der Haut manifestieren. Es wurde ein Fall von toxischer epidermaler Nekrolyse (Lyell-Syn­drom) unter L-As­pa­ra­gi­na­se beschrieben.

Endokrine Er­krankungen
Ver­än­de­run­gen der endokrinen Pan­kre­asfunktion werden häufig be­ob­ach­tet, und äußern sich vorwiegend in Form ei­nes ge­stör­ten Glu­co­sestoffwechsels. Sowohl diabetische Ke­to­azi­do­sen als auch hyperosmolare Hyper­gly­kä­mien sind beschrieben worden, die im Allgemeinen auf eine In­su­linzufuhr ansprechen.

Stoffwechsel- und Er­näh­rungs­stö­run­gen
Eine Veränderung der Lipidwerte im Serum wurde sehr häufig be­ob­ach­tet, die in den meisten Fällen ohne klinische Symptome verläuft.
Ein Anstieg des Harnstoffes im Serum kommt regelmäßig vor, ist dosisunabhängig und ist fast immer ein Ausdruck ei­ner prärenalen Stoffwechselimbalance.

Allgemeine Er­krankungen und Beschwerden am Ver­ab­rei­chungsort
Nach der In­jektion kann Fieber auftreten, das meistens spontan abklingt.

Er­krankungen des Immunsystems
Es wurden spezifische Antikörper ge­gen Pe­gas­par­ga­se festgestellt; diese wurden ge­le­gentlich mit Hypersensitivitätsreaktionen in Verbindung gebracht. Außerdem wurden neu­tralisierende, die klinische Wirk­samkeit senkende Antikörper festgestellt.
Hypersensitivitätsreaktionen auf Oncaspar, einschließlich le­bens­be­droh­li­cher ana­phy­laktischer Reaktionen, Angioödem, Anschwellen der Lippen oder Augen, Ery­them, nied­ri­ger Blutdruck, Bronchospasmen, Dyspnoe, Pruritus und Auschlag, kön­nen während ei­ner Therapie auftreten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Le­ber- und Gallenerkrankungen
Eine Veränderung der Le­berparameter ist häufig. Eine dosisunabhängige Erhöhung der Transaminasen im Serum und des Bilirubins im Serum wird häufig be­ob­ach­tet.

Eine rasche Gewichtszunahme, Flüs­sig­keitsretention mit Aszites, Hepatome­galie, einhergehend mit ei­ner raschen Erhöhung des Serum-Bilirubins und anhaltender Throm­bo­zyto­pe­nie, kön­nen auf das Risiko ei­ner Entwicklung ei­ner schweren Le­bervenenverschlusskrankheit hinweisen, die unbehandelt tödlich sein kann (siehe Abschnitt 4.4).

Eine Fettleber kann sehr häufig festgestellt werden. Selten kön­nen Cholestase, Ikterus, Le­berzellnekrosen und Le­berversagen mit töd­li­chem Ausgang auftreten.

Durch die beeinträchtigte Pro­te­insynthese kann es zu ei­nem Absinken der Serum-Pro­te­ine kommen. Das Al­bu­min im Serum sinkt dosisunabhängig unter der Be­handlung bei der Mehrzahl der Patienten.

Die Arten der Nebenwirkungen unter Oncaspar sind den unter na­ti­ver, nicht pegylierter L-As­pa­ra­gi­na­se (z. B. na­ti­ver E.‑coli-As­pa­ra­gi­na­se) be­ob­ach­teten ähnlich.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

Es liegen Berichte über nicht beabsichtigte Überdosierungen von Oncaspar vor. Nach ei­ner Überdosierung wurde ein Anstieg der Le­ber­enzyme, Ausschlag und Hyper­bili­rubin­ämie be­ob­ach­tet. Eine bestimmte pharmakologische Be­handlung ei­ner Überdosierung existiert nicht. Im Falle ei­ner Überdosierung müssen Patienten sorgfältig auf Zeichen und Symptome von Nebenwirkungen überwacht werden, die ange­mes­sen symptomatisch oder supportiv zu behandeln sind.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antineoplastische und immunmodulierende Mittel, andere antineoplastische Mittel, ATC-Code: L01XX24

Wirkmechanismus

Der Wirkmechanismus von L-As­pa­ra­gi­na­se ist die enzymatische Spaltung der Ami­no­säu­re L‑As­pa­ra­gin in As­pa­ra­gin­säu­re und Am­mo­ni­ak. L-As­pa­ra­gin-Mangel im Blut führt zu ei­ner Hemmung der Pro­te­insynthese, der DNA- und der RNA-Synthese, insbesondere in Leukämiezellen, die nicht in der Lage sind, L-As­pa­ra­gin selbst zu syn­thetisieren, was zur Apoptose führt.

Normale Zel­len sind dage­gen in der Lage, L-As­pa­ra­gin zu syn­thetisieren und sind durch die rasche Depletion während der Be­handlung mit dem Enzym L-As­pa­ra­gi­na­se weni­ger betroffen. Die Pegylierung hat keinen Einfluss auf die enzymatischen Eigenschaften von L-As­pa­ra­gi­na­se, sondern beeinflusst die Pharmakokinetik und die Immunogenität des Enzyms.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die antileukämische Wirkung von L-As­pa­ra­gi­na­se steht mit ei­ner anhaltenden Depletion von L-As­pa­ra­gin im Blut und Liquor (ZSF) in Verbindung. Die pharmakodynamische (PD) Wirkung von Oncaspar wurde nach intramuskulärer (Studie CCG‑1962) und intravenöser Ver­ab­rei­chung (AALL07P4) beurteilt.

In der Studie CCG‑1962 wurde die PD Wirkung von Oncaspar mithilfe serieller Bestimmungen von As­pa­ra­gin in Serum (n = 57) und Liquor (ZSF) (n = 50) bei neu diagnostizierten pä­di­atrischen Patienten mit Standardrisiko-ALL beurteilt, die drei Dosen Oncaspar (2.500 Ein­hei­ten/m² KOF) intramuskulär erhielten, je­weils eine in der Induktionsphase und zwei während Be­handlungsphasen mit später Intensivierung. Ein Absinken des As­pa­ra­gin-Spiegels im Serum ließ sich am 4. Tag nach der ersten Induktionsdosis nachweisen; der nied­rigste ge­mes­sene Wert trat am 10. Tag nach der Ver­ab­rei­chung ein. As­pa­ra­gin-Spiegel im Serum von ungefähr 1 µM blieben et­wa 3 Wochen lang be­stehen. Bei ei­ner As­pa­ra­gi­na­se-Ak­ti­vi­tät von >0,1 E/ml fiel der As­pa­ra­gin-Spiegel auf <3 µM ab. Der As­pa­ra­gin-Liquorspiegel fiel von 2,3 µM vor der Be­handlung auf 1,1 µM an Tag 7 und 0,6 µM an Tag 28 der Induktionsphase ab (siehe „Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit“).

In der Studie AALL07P4 wurde die PD Wirkung von Oncaspar bei 47 auswertbaren Patienten mit B-Vorläufer-ALL mit Hochrisikomerkmalen, die Oncaspar intravenös in ei­ner Dosis von 2.500 E/m² KOF während der Induktions- und Konso­lidierungsphase erhielten, beurteilt. Die L-As­pa­ra­gin-Spiegel im Plasma fielen innerhalb von 24 Stunden nach der Induktionsdosis und der ersten Konso­lidierungsdosis von Oncaspar unter die Bestimmungsgrenze des Assays ab, und die Depletion blieb für ungefähr 2 Wochen erhalten. Im Liquor waren die As­pa­ra­gin-Spiegel am 4. Tag nach der Induktionsdosis abgesunken und blieben bis zum 18. Tag nach der Ver­ab­rei­chung größtenteils nicht nachweisbar.

Die Ergebnisse aus diesen beiden Studien zeigten, dass mit ei­ner Dosis von 2.500 E/m² KOF Oncaspar intramuskulär (CCG‑1962) und intravenös (AALL07P4) eine L-As­pa­ra­gin-Depletion für ungefähr 2 Wochen nach Ver­ab­rei­chung aufrechterhalten werden kann.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Oncaspar wurden anhand von drei klinischen Studien mit Oncaspar In­jektions-/Infusionslösung als First-Line-Be­handlung für ALL beurteilt: Studie CCG‑1962 mit Patienten mit Standardrisiko-ALL, Studie AALL07P4 mit Patienten mit Hochrisiko-ALL und Studie DFCI 11‑001, an der sowohl Standardrisiko- als auch Hochrisiko-ALL-Patienten teilnahmen.

Die Wirk­samkeit von Oncaspar bei ALL bei Patienten mit rezidivierender/refraktärer Er­krankung und ei­ner Vorgeschichte mit klinischen allergischen Reaktionen auf na­ti­ve E.‑coli-L-As­pa­ra­gi­na­se basierte auf ei­nem Pool von 94 Patienten aus 6 offenen Studien [ASP-001, ASP-201A, ASP-302, ASP-304, ASP-400 und ASP-001C/003C].

First‑Line (ALL-Patienten, die nicht überempfindlich ge­genüber na­ti­ver E.‑coli-L-As­pa­ra­gi­na­se sind)

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Oncaspar wurde in ei­ner offenen, multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten, aktiv kontrollierten Studie (Studie CCG‑1962) beurteilt. In dieser Studie wurden 118 pä­di­atrische Patienten im Alter von 1 bis 9 Jahren mit bisher unbehandelter Standardrisiko-ALL im Rahmen ei­ner Kombinationstherapie 1:1 in Oncaspar oder na­ti­ve E.‑coli-L-As­pa­ra­gi­na­se randomisiert. Oncaspar wurde an Tag 3 der 4-wöchigen Induktionsphase und an Tag 3 jeder der beiden 8-wöchigen Phasen mit später Intensivierung in ei­ner Dosis von 2.500 Ein­hei­ten/m² KOF intramuskulär verabreicht. Native E.‑coli-L‑As­pa­ra­gi­na­se wurde dreimal wöchentlich insgesamt 9-mal während der Induktionsphase und insgesamt 6-mal während jeder Phase mit später Intensivierung in ei­ner Dosis von 6.000 Ein­hei­ten/m² KOF intramuskulär verabreicht.

Die Bestimmung der Wirk­samkeit basierte primär auf dem Nachweis ei­ner ähnlichen As­pa­ra­gin-Ve­rarmung (Umfang und Dauer) in den Armen unter Oncaspar und na­ti­ver E.‑coli-L-As­pa­ra­gi­na­se. Das im Prüfplan vorgegebene Ziel war eine As­pa­ra­gin-Ve­rarmung auf einen Serumspiegel von ≤1 μM. Der An­teil an Patienten mit dieser Ve­rarmung in den beiden Studienarmen war während der drei Be­handlungsphasen an im Prüfplan vorgegebenen Zeitpunkten ähnlich.

In allen Be­handlungsphasen sank der As­pa­ra­gin-Serumspiegel innerhalb von 4 Tagen nach der ersten As­pa­ra­gi­na­se-Dosierung der Phase und blieb sowohl im Oncaspar-Arm als auch im Arm unter na­ti­ver E.‑coli-L-As­pa­ra­gi­na­se et­wa 3 Wochen lang nied­rig. Die As­pa­ra­gin-Serumspiegel während der Induktionsphase sind in Abb. 1 dargestellt. Das Muster der Serum-As­pa­ra­gin-Ve­rarmung in den beiden Phasen mit später Intensivierung ähnelt dem Muster der Serum-As­pa­ra­gin-Ve­rarmung in der Induktionsphase.

Abb. 1: Mittleres (±Standardfehler) Serum-As­pa­ra­gin während der Induktionsphase von Studie CCG-1962

Hinweis: Oncaspar (2.500 Ein­hei­ten/m² KOF, intramuskulär) wurde am Tag 3 der 4-wöchigen Induktionsphase verabreicht. Native E.‑coli-L-As­pa­ra­gi­na­se (6.000 Ein­hei­ten/m² KOF, intramuskulär) wurde 3-mal wöchentlich insgesamt 9-mal während der Induktionsphase verabreicht.

In der Induktionsphase wurde bei 50 Patienten der As­pa­ra­gin-Liquorspiegel bestimmt. Liquor-As­pa­ra­gin ging von ei­ner mittleren Kon­zen­tra­tion vor der Be­handlung von 3,1 µM auf 1,7 µM an Tag 4 ± 1 und 1,5 µM an Tag 25 ± 1 nach der Ver­ab­rei­chung von Oncaspar zurück. Diese Ergebnisse ähnelten denjenigen, die im Be­handlungsarm unter na­ti­ver E.‑coli-L-As­pa­ra­gi­na­se be­ob­ach­tet wurden.

Das ereignisfreie Überleben (Event‑free survival, EFS) in den Armen unter Oncaspar und na­ti­ver E.‑coli-L-As­pa­ra­gi­na­se ist in Tabelle 2 zusammengefasst. Das Studiendesign von Studie CCG‑1962 sah keine Beurteilung der Unterschiede der EFS-Raten vor.

Tabelle 2: EFS-Rate nach 3, 5 und 7 Jahren (Studie CCG‑1962)

Die häufigsten Nebenwirkungen in Studie CCG‑1962 waren Infektionen, darunter zwei lebensbedrohliche Infektionen (1 Patient in jedem Arm). Generell waren Inzidenz und Art der Nebenwirkungen mit Grad 3 oder 4 in den beiden Be­handlungsgruppen ähnlich. Zwei Patienten im Oncaspar-Arm zeigten allergische Reaktionen während der ersten späten Intensivierung (Delayed Intensification, DI) (allergische Reaktionen mit Grad 1 und Nesselausschlag mit Grad 3).

Mit neu diagnostizierten Patienten im Alter von 1 bis <31 Jahren mit B-Vorläufer-ALL mit Hochrisikomerkmalen wurde eine Pilotstudie durchgeführt (Studie AALL07P4). In dieser offenen, kontrollierten, ran­do­mi­sier­ten Studie wurde ein Prüfpräparat auf Ba­sis ei­ner pegylierten As­pa­ra­gi­na­se mit Oncaspar als Komponente ei­ner Polychemotherapie als First-Line-Be­handlung von ALL verglichen. Leukozytenkriterien waren: a) Alter 1‑10 Jahre: Leukozyten ≥ 50.000/μl; b) Alter 10‑30 Jahre: alle Leukozyten; c) vorhergehende Steroidtherapie: alle Leukozyten. Patienten mit zurückliegender zytotoxischer Chemotherapie mit Ausnahme von Steroiden und in­tra­thekalem Cytara­bin waren nicht geeignet. Insgesamt wurden 166 Patienten in diese Studie aufgenommen; 54 Patienten wurden in die Be­handlungsgruppe mit 2.500 E/m² KOF Oncaspar und 111 Patienten in die Grup­pe mit dem Prüfpräparat auf Ba­sis der pegylierten As­pa­ra­gi­na­se randomisiert. Oncaspar wurde in der Induktionsphase, der Konso­lidierungsphase, der Phase mit später Intensivierung und in den dazwischenliegenden Erhaltungsphasen in ei­ner Dosis von 2.500 Ein­hei­ten/m² KOF an Patienten mit Hochrisiko-ALL unter intensiver Berlin-Frankfurt-Münster-Therapie intravenös verabreicht. Der Prozentsatz der Patienten im Oncaspar-Be­handlungsarm, deren Status der auswertbaren Minimalen Resterkrankung (MRD) an Tag 29 der Induktionsphase negativ war (<0,1 % Leukämiezellen im Knochenmark), betrug 80 % (40/50). Nach vier Jahren betrugen EFS und Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) im Oncaspar-Be­handlungsarm 81,8 % [95 %-KI: 62,9‑91,7 %] bzw. 90,4 % [95 %-KI: 78,5‑95,9 %]. Insgesamt gesehen betrug in der Oncaspar-Grup­pe die Häufigkeit von Über­emp­find­lich­keit jeden Schwe­re­gra­des 5,8 %, von ana­phy­laktischen Reaktionen 19,2 % und Pan­krea­ti­tis 7,7 %. Die Häufigkeit von fe­bri­ler Neu­tro­pe­nie mit Grad 3 oder höher betrug 15,4 %.

Die Studie DFCI 11-001, durchgeführt vom Dana-Far­ber Cancer Institute (DFCI), ist eine laufende, aktiv kontrollierte, ran­do­mi­sier­te, multizentrische Studie mit ei­nem intravenös verabreichten Prüfpräparat auf Ba­sis ei­ner pegylierten As­pa­ra­gi­na­se im Vergleich zu Oncaspar bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 1 bis <22 Jahren mit neu diagnostizierter ALL, die eine Grundtherapie gemäß DFCI ALL-Konsortium erhalten. Insgesamt 239 Patienten wurden randomisiert, davon wurden 237 (146 männlich und 91 weiblich) mit ei­ner Studienmedikation behandelt, wovon wiederum 119 Patienten (115 mit Di­a­gno­se ALL) Oncaspar 2.500 E/m² erhielten. Die Be­handlung wurde im Verlauf ei­ner Induktion (Tag 7) und dann alle 2 Wochen während insgesamt 30 Wochen Post-Induktionstherapie verabreicht. Die Ran­do­mi­sie­rung der Patienten war nach Risikogruppe (Standard/hohes/sehr hohes Risiko), darunter sowohl B- als auch T-Zell-ALL, stratifiziert. Der Prozentsatz der Patienten im Oncaspar-Arm mit auswertbaren, nied­rigen MRD-Werten am Ende der Induktion (<0,001 nachweisbare Resterkrankung) an Tag 32 betrug 87,9 % (80/91). Das EFS nach ei­nem Jahr betrug in dieser Studie 98,0 [95 %-KI 92,3; 99,5], das OS nach ei­nem Jahr lag bei 100 [95 %-KI 100, 100].

ALL-Patienten mit Über­emp­find­lich­keit ge­gen na­ti­ve E. coli L-As­pa­ra­gi­na­se
Oncaspar wurde in sechs offenen Studien mit Patienten mit rezidivierenden/refraktären hämatologischen Er­krankungen untersucht. In diesen Studien wurden insgesamt 94 Patienten mit ALL-Di­a­gno­se und ei­ner Vorgeschichte mit klinischen allergischen Reaktionen auf na­ti­ve E. coli L-As­pa­ra­gi­na­se mit Oncaspar behandelt. Ein Patient erhielt Oncaspar in ei­ner Dosis von 250 und 500 Ein­hei­ten/m² KOF intravenös. Den übrigen Patienten wurden 2.000 oder 2.500 E/m² KOF intramuskulär oder intravenös verabreicht. Patienten erhielten Oncaspar als einzigen Wirkstoff oder in Kombination mit ei­ner Polychemotherapie. Insgesamt gesehen wurde auf der Grundlage der Analyse von fünf Studien mit insgesamt 65 ALL-Patienten und unter Verwendung der höchsten therapeutischen Ansprechrate während der gesamten Studie eine vollständige Remission bei 30 Patienten (46 %), eine Teilremission bei 7 Patienten (11 %) und eine hämatologische Verbesserung bei 1 Patient (2 %) be­ob­ach­tet. In der zweiten Studie mit 29 allergischen ALL-Patienten unter Oncaspar wurde das Ansprechen von 11 Patienten in der Induktionsphase beurteilt. Bei 3 dieser Patienten (27 %) wurde eine vollständige Remission erreicht, bei 1 Patienten (9 %) eine Teilremission, bei 1 Patienten (9 %) eine hämatologische Verbesserung und bei 2 Patienten (18 %) eine therapeutische Wirk­samkeit. Die therapeutische Wirk­samkeit wurde definiert als eine klinische Verbesserung, die nicht die Kriterien für andere günstige Outcomes erfüllte. Während der Erhaltungsphase wurden 19 Patienten beurteilt, wobei bei 17 Patienten (89 %) eine vollständige Remission erzielt wurde und bei 1 Patienten (5 %) eine therapeutische Wirk­samkeit.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Oncaspar wurden anhand der As­pa­ra­gi­na­se-Ak­ti­vi­tät gemäß den Ergebnissen aus ei­nem Enzym Assay nach intramuskulärer (CCG‑1962) bzw. intravenöser Ver­ab­rei­chung (AALL07P4, DFCI 11‑001) beurteilt.

In der Studie CCG-1962 erreichte die mittlere As­pa­ra­gi­na­se-Ak­ti­vi­tät einen Höchstwert von 1 E/ml an Tag 5 nach der In­jektion. Die mittlere Halbwertszeit nach Absorption aus der In­jektionsstelle betrug 1,7 Tage und die Eliminationshalbwertszeit 5,5 Tage. Das Verteilungsvolumen im Steady-State und die Clearance wurden auf 1,86 l/m² bzw. 0,169 l/m² geschätzt.

In der Studie AALL07P4 wurden die PK Parameter nach ei­ner einzelnen intravenösen Dosis von 2.500 E/m² in der Induktionsphase durch eine nicht kompartimentäre PK Analyse sequenzieller Plasmaproben berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 aufgeführt (siehe auch Abschnitt 5.1). C_max und AUC von Oncaspar waren tendenziell nied­ri­ger bei männlichen Patienten, Patienten mit hö­he­rem BMI und Patienten >10 Jahren. In der Induktionsphase wurde bei 95,3 % der Patienten nach ei­ner einzelnen intravenösen Dosis Oncaspar 2.500 E/m² für bis zu 18 Tage nach Ver­ab­rei­chung eine As­pa­ra­gi­na­se-Ak­ti­vi­tät von ≥0,1 E/ml aufrechterhalten.

In der Studie DFCI 11‑001 wurden Bestimmungen der As­pa­ra­gi­na­se-Ak­ti­vi­tät nach ei­ner einzigen intravenösen Dosis Oncaspar 2.500 E/m² KOF während der Induktionsphase sowie alle zwei Wochen in der Post-Induktionsphase durchgeführt (siehe Abschnitt 5.1). Während der Induktionsphase blieb 18 Tage nach Ver­ab­rei­chung bei 93,5 % der Patienten eine As­pa­ra­gi­na­se-Ak­ti­vi­tät im Plasma von ≥0,1 E/ml aufrechterhalten. Während der Post-Induktionsphase wurde bei 100 % der Patienten von Woche 7 bis Woche 25 ein Nadir (Talspiegel) der As­pa­ra­gi­na­se-Ak­ti­vi­tät von über 0,4 E/ml aufrechterhalten. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass bei Ver­ab­rei­chung von Oncaspar 2.500 E/m² KOF als einzelne und als alle zwei Wochen wiederholte Dosis während des gesamten Dosierungsintervalls (also 2 Wochen) klinisch relevante As­pa­ra­gi­na­se-Ak­ti­vi­täten erzielt werden kön­nen.

Patienten mit neu diagnostizierter ALL erhielten eine einzelne intramuskuläre In­jektion von Oncaspar (2.500 E/m² KOF) bzw. na­ti­ve As­pa­ra­gi­na­se aus E. coli (25.000 E/m² KOF) oder aus Er­wi­nia (25.000 E/m² KOF). Die Plas­ma­eli­mi­nations-Halbwertszeit von Oncaspar war statistisch signifikant länger (5,7 Tage) als die Plas­ma­eli­mi­nations-Halbwertszeiten der na­ti­ven As­pa­ra­gi­na­sen aus E. coli (1,3 Tage) und Er­wi­nia (0,65 Tage). Der sofortige Zelltod leukämischer Zel­len in vivo, bestimmt mit­tels Rhodamin-Fluoreszenz, war bei den drei L-As­pa­ra­gi­na­se-Zu­be­reitungen gleich.

ALL-Patienten mit mehr­fachen Rückfällen wurden im Rahmen ei­ner Induktionstherapie entweder mit Oncaspar oder mit na­ti­ver As­pa­ra­gi­na­se aus E. coli behandelt. Oncaspar wurde intramuskulär in ei­ner Dosis von 2.500 E/m² KOF am 1. Tag und 15. Tag der Induktion gegeben. Die mittlere Plasmahalbwertszeit von Oncaspar betrug bei nicht allergischen Patienten 8 Tage (AUC 10,35 E/ml/Tag), bei allergischen Patienten 2,7 Tage (AUC 3,52 E/ml/Tag).

Besondere Patientengruppen
Die kontrollierten Studien waren nicht darauf ausgelegt, die Pharmakokinetik von Oncaspar bei besonderen Patientengruppen formell zu untersuchen. Eine populationspharmakokinetische Auswertung für Oncaspar auf Ba­sis der in den Studien AALL07P4 (i.v.), DFCI 11‑001 (i.v.) und CCG‑1962 (i.m.) gewonnenen Daten ergab, dass die Clearance (linear und nichtlinear) ungefähr proportional mit der KOF anstieg und das Verteilungsvolumen et­was überproportional mit der KOF anstieg. In dieser Analyse wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede in den PK Eigenschaften zwischen männlichen und weib­li­chen Patienten ermit­telt.

Die Auswirkungen von Nieren- und Le­berinsuffizienz auf die PK von Oncaspar wurden nicht bewertet. Pe­gas­par­ga­se ist ein Pro­te­in mit hohem Molekulargewicht und wird nicht über die Nieren ausgeschieden. Eine Änderung der Pharmakokinetik von Oncaspar bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist nicht zu erwarten.

Da die proteolytischen En­zy­me für die Verstoffwechselung von Oncaspar überall im Ge­we­be vorkommen, ist die genaue Rolle der Le­ber unbekannt: Eine herabgesetzte Le­berfunktion führt jedoch voraussichtlich nicht zum Auftreten klinisch relevanter Probleme unter Oncaspar.

Über die Anwendung bei älteren Men­schen stehen keine Daten zur Verfügung.

Die pharmakokinetische und pharmakodynamische Vergleichbarkeit zwischen den zwei Darreichungsformen von Oncaspar In­jektions-/Infusionslösung und dem Pul­ver zur Herstellung ei­ner Lö­sung wurde bei Hunden nach intravenös verabreichten Einzel- und wiederholten Dosen (500 E/kg) nachgewiesen. Die im Folgenden genannten Studien wurden mit der In­jektions-/Infusionslösung durchgeführt.

Akute Toxizität
Nur sehr hohe Dosen von Pe­gas­par­ga­se als Einzeldosis (25.000–100.000 E/kg Körpergewicht) intraperitoneal an Mäuse gegeben verursachten den Tod von 14 % der behandelten Mäuse. Bei den glei­chen Dosen wurde eine geringgradige Hepatotoxizität be­ob­ach­tet. Nebenwirkungen waren Körpergewichtsverlust, Piloerektion und verringerte Ak­ti­vi­tät. Ein verringertes Milzgewicht könnte ein Anzeichen ei­ner po­ten­ziellen immunsuppressiven Wirkung des Arzneimit­tels sein.

Pe­gas­par­ga­se wurde von Ratten und Hunden gut vertragen, denen Einzeldosen von bis zu 500 E/kg Körpergewicht intravenös verabreicht wurden.

Toxizität bei wiederholter Gabe
Eine vierwöchige Studie an Ratten, die mit ei­ner Dosis von Pe­gas­par­ga­se 400 E/kg/Tag intraperitoneal behandelt wurden, ergab im Vergleich zur Kontrollgruppe eine Abnahme von Nahrungsaufnahme und Körpergewicht.

Eine dreimonatige Studie von Pe­gas­par­ga­se in Dosen von bis zu 500 E/kg intraperitoneal oder intramuskulär an Mäusen ergab nur in der höchsten intraperitonealen Dosis geringe hepatozelluläre Ver­än­de­run­gen.

Eine vorübergehende Verringerung der Körpergewichtszunahme und eine zeitweise Verringerung der Gesamtleukozytenzahlen wurden bei Hunden be­ob­ach­tet, die mit 1.200 E/kg Pe­gas­par­ga­se wöchentlich über 2 Wochen behandelt wurden. Zusätzlich trat bei ei­nem von vier Hunden eine erhöhte Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase-Ak­ti­vi­tät auf.

Immunogenität
In ei­ner 12-wöchigen Studie mit Mäusen, denen Pe­gas­par­ga­se in ei­ner Dosis von 10,5 E/Maus wöchentlich intramuskulär oder intraperitoneal verabreicht wurde, wurde keine immunogene Reaktion festgestellt.

Repro­duktionstoxizität
Mit Pe­gas­par­ga­se wurden keine Studien zur Repro­duktionstoxizität durchgeführt.

Embryotoxizitätsstudien mit L-As­pa­ra­gi­na­se haben bei Ratten, die zwischen dem 6. und 15. Tag der Trächtigkeit behandelt wurden, ein teratogenes Potenzial gezeigt, wobei der NOEL-Wert für teratogene Wirkungen bei 300 E/kg intravenös lag. Bei Ka­nin­chen induzierten intravenöse Dosen von 50 oder 100 E/kg am 8. und 9. Tag der Trächtigkeit le­bens­fä­hi­ge Föten mit angeborenen Fehlbildungen: Ein NOEL-Wert wurde nicht bestimmt. Es wurden multiple Fehlbildungen und em­bryole­tale Wirkungen bei Dosen im therapeutischen Bereich be­ob­ach­tet. Untersuchungen zum Einfluss auf die Fertilität und die Peri- und Postnatalentwicklung wurden nicht durchgeführt.

Kanzerogenität, Mutagenität, Fertilität
Mit Pe­gas­par­ga­se wurden keine Langzeit-Kanzerogenitätsuntersuchungen oder Studien zur Wirkung auf die Fertilität an Tieren durchgeführt.

Im Ames-Test mit Sal­mo­nel­la-typhimurium-Stäm­men erwies sich Pe­gas­par­ga­se als nicht mutagen.

Di­na­tri­um­hy­dro­gen­phos­phat x 7 H₂O
Na­tri­um­di­hy­dro­gen­phos­phat x 1 H₂O
Na­tri­um­chlo­rid
Sucro­se
Na­tri­um­hy­dro­xid (zur pH-Einstellung)
Salz­säu­re (zur pH-Einstellung)

Das Arzneimit­tel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

Unge­öff­nete Durchstechflasche
3 Jahre.

Rekonstituierte Lö­sung
Die chemische und physikalische Stabilität der rekonstituierten Lö­sung wurde für einen Zeitraum von 24 Stunden bei Temperaturen nicht über 25 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimit­tel unverzüglich verwendet werden, es sei denn, die Methode zur Rekonstitution schließt das Risiko ei­ner mikrobiellen Kontamination aus. Wenn es nicht unverzüglich verwendet wird, liegen Lagerbedingungen und -zeit der gebrauchsfertigen Lö­sung in der Ve­rantwortung des Anwenders.

Ver­dün­nte Lö­sung
Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lö­sung wurde für einen Zeitraum von 48 Stunden bei Temperaturen zwischen 2 °C und 8 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimit­tel unverzüglich verwendet werden. Wenn es nicht unverzüglich verwendet wird, liegen die Lagerbedingungen und -zeit der gebrauchsfertigen Lö­sung in der Ve­rantwortung des Anwenders und sollte nor­mal­erweise 24 Stunden bei 2 °C ‑ 8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Rekonstitution/Verdünnung ist unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt.

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).
Nicht einfrieren.

La­ge­rungs­be­din­gun­gen des rekonstituierten und ver­dünnten Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

Durchstechflasche aus Typ-I-Glas mit Chlorobu­tyl-Elas­to­mer-Stopfen, verschlossen mit ei­ner Flip-off-Versiegelung aus Alu­mi­ni­um mit ei­nem Durchmesser von 20 mm, die 3.750 E Pe­gas­par­ga­se enthält.

Packung mit 1 Durchstechflasche.

Dieses Arzneimit­tel kann bei Berührung Rei­zun­gen hervorrufen. Das Pul­ver muss daher mit besonderer Vorsicht gehandhabt und verabreicht werden. Einatmen der Dämpfe sowie Berührung mit Haut und Schleimhaut, insbesondere den Augen, sind zu vermeiden; wenn das Arzneimit­tel mit Augen, Haut oder Schleimhäuten in Kontakt kommt, muss unverzüglich mindestens 15 Minuten lang mit reichlich Was­ser gespült werden.

Oncaspar ist nach der Rekonstitution des Arzneimit­tels intravenös oder intramuskulär zu verabreichen. Das Pul­ver muss vor der Anwendung mit 5,2 ml Was­ser für In­jektionszwe­cke rekonstituiert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Hinweise zur Handhabung

1. Mitarbeiter sollten in der Handhabung und dem Überführen des Arzneimit­tels geschult werden (schwangere Mitarbeiterinnen sollten von Arbeiten mit diesem Arzneimit­tel ausgeschlossen werden).

2. Es muss ein aseptisches Verfahren verwendet werden.

3. Verfahren zur korrekten Handhabung antineoplastischer Mittel sollten beachtet werden.

4. Es wird die Verwendung von Einweghandschuhen und Schutzbekleidung während der Handhabung von Oncaspar empfohlen.

5. Alle Materialien zur Ver­ab­rei­chung oder Reinigung, einschließlich Handschuhe, sollten in Entsorgungsbeutel für Sonderabfälle zur Hochtemperaturverbrennung gepackt werden.

Rekonstitution

1. 5,2 ml Was­ser für In­jektionszwe­cke werden mithilfe ei­ner Spritze und ei­ner 21-Gauge-Nadel in die Durchstechflasche gegeben.

2. Die Durchstechflasche sollte vorsichtig geschwenkt werden, bis das Pul­ver rekonstituiert ist.

3. Nach der Rekonstitution sollte die Lö­sung klar, farblos und frei von sichtbaren Fremdpartikeln sein. Nicht verwenden, wenn die rekonstituierte Lö­sung trüb ist oder wenn sich ein Niederschlag gebildet hat. Nicht schüt­teln.

4. Die Lö­sung sollte innerhalb von 24 Stunden nach der Rekonstitution verwendet werden, wenn sie bei unter 25 °C gelagert wurde.

Anwendung

1. Paren­te­ra­le Arzneimit­tel sollten vor der Ver­ab­rei­chung auf Partikel geprüft werden. Es sollte nur eine klare, farblose Lö­sung, die frei von sichtbaren Fremdpartikeln ist, verwendet werden.

2. Das Arzneimit­tel sollte intravenös oder intramuskulär verabreicht werden. Die Lö­sung sollte langsam gegeben werden. Bei intramuskulärer In­jektion sollte ein Volumen von 2 ml bei Kindern und Jugendlichen und 3 ml bei Erwachsenen nicht überschritten werden.
   Bei intravenöser In­jektion sollte die rekonstituierte Lö­sung in 100 ml isotonischer Na­tri­um­chlo­ridlösung (0,9 %) für In­jektionszwe­cke oder 5 %iger Glu­co­seinjektionslösung ver­dünnt werden.
   Die ver­dünnte Lö­sung kann über einen Zeitraum von 1 bis 2 Stunden zusammen mit ei­ner bereits laufenden Infusion von entweder isotonischer Na­tri­um­chlo­ridlösung (0,9 %) für In­jektionszwe­cke oder 5 %iger Glu­co­seinjektionslösung gegeben werden. Es dürfen keine anderen Arzneimit­tel über denselben intravenösen Zugang während der Gabe von Oncaspar infundiert werden (siehe Abschnitt 4.2).
   Nach der Verdünnung sollte die Lö­sung unverzüglich verwendet werden. Wenn eine unverzügliche Verwendung nicht möglich ist, kann die ver­dünnte Lö­sung bei 2 °C ‑ 8 °C bis zu 48 Stunden gelagert werden (siehe Abschnitt 6.3).

Beseitigung
Oncaspar ist nur zur einmaligen Anwendung. Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.