Diflucan® 40 mg/ml Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Diflucan wird bei den folgenden Pilz­in­fek­tio­nen an­ge­wendet (siehe Abschnitt 5.1).

Anwendung von Diflucan bei Erwachsenen zur Be­handlung von

• Kryptokokkenmeningitis (siehe Abschnitt 4.4)

• Kokzidioidomykose (siehe Abschnitt 4.4)

• invasiven Candidosen

• Schleimhaut-Candidosen, einschließlich oropharyngeale und ösophageale Candidosen, Candidurien und chronisch-mukokutane Candidosen

• chronisch-atrophischen oralen Candidosen (Mundhöhlenerkrankungen bei Zahnprothesenträgern), wenn zahnhygienische oder lokale Maßnahmen nicht aus­reichen

• aku­ten oder rezidivierenden Vaginal-Candidosen, wenn eine lokale Therapie nicht geeignet ist

• Can­di­da-Balanitis, wenn eine lokale Therapie nicht geeignet ist

• Dermatomykosen, einschließlich Tinea pedis, Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea ver­si­co­lor und Can­di­da-Infektionen der Haut, bei denen eine systemische Be­handlung angezeigt ist

• Tinea unguium (Onychomykose), wenn andere Wirkstoffe nicht geeignet erscheinen

Anwendung von Diflucan bei Erwachsenen zur Prophylaxe von

• rezidivierender Kryptokokken-Meningitis, bei Patienten mit hohem Re­zi­divpotential

• rezidivierenden oropharyngealen und ösophagealen Candidosen bei HIV-Patienten mit hohem Rückfallrisiko

• Verringerung der Inzidenz rezidivierender Vaginal-Candidosen (vier oder mehr Episoden pro Jahr)

• Can­di­da-Infektionen bei Patienten mit anhaltender Neu­tro­pe­nie (wie z. B. Patienten unter Chemotherapie bei bösartigen Blut­er­krankungen oder Patienten mit hämatopoetischer Stamm­zell­trans­plan­tation [siehe Abschnitt 5.1])

Anwendung von Diflucan bei termingerechten Neugeborenen, Säuglingen, Kleinkindern, Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis 17 Jahren:
Diflucan wird zur Be­handlung von Schleimhaut-Candidosen (oropharyngeal und ösophageal), invasiven Candidosen, Kryptokokkenmeningitis sowie zur Prophylaxe von Can­di­da-Infektionen bei abwehrge­schwäch­ten Patienten an­ge­wendet. Zur Prävention rezidivierender Kryptokokkenmeningitis kann Diflucan als Erhaltungstherapie bei Kindern mit hohem Rückfallrisiko (siehe Abschnitt 4.4) eingesetzt werden.

Die Therapie kann begonnen werden, bevor Ergebnisse von Kul­turen und andere Laborwerte vorliegen. Sobald diese Ergebnisse verfügbar sind, sollte die antiinfektive Therapie ent­sprechend angepasst werden.

Die offiziellen Leitlinien zum ange­mes­senen Gebrauch von Antimykotika sind zu berücksichtigen.

Dosierung
Die Dosierung sollte sich an Art und Schweregrad der Pilz­in­fektion orientieren. Bei Infektionen, bei denen wiederholte Gaben notwendig sind, sollte die Be­handlung so lange fortgesetzt werden, bis die klinischen Parameter oder Laborwerte bestätigen, dass die aktive Pilz­in­fektion abgeklungen ist. Eine unzureichende Be­hand­lungs­dauer kann ein Wiederauftreten der aktiven Pilz­in­fektion zur Folge haben.

Erwachsene

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Die Dosierung ist in Abhängigkeit der Nierenfunktion anzupassen (siehe Eingeschränkte Nierenfunktion).

Eingeschränkte Nierenfunktion
Diflucan wird überwiegend über den Urin als unveränderter Wirkstoff ausgeschieden. Bei einmaliger Ver­ab­rei­chung ist keine Dosis­an­pas­sung notwendig. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (einschließlich Kindern und Jugendlichen), die mehrere Dosen Flu­cona­zol erhalten sollen, sollte abhängig von der für die jeweilige Indikation empfohlenen Tagesdosis eine Anfangsdosis von 50 mg bis 400 mg verabreicht werden. Im Anschluss an diese initiale Aufsättigungsdosis sollte sich die Tagesdosis (ent­sprechend der Indikation) an der folgenden Tabelle orientieren:

Patienten mit Hämodialysebehandlung sollten nach der Hämodialyse 100 % der empfohlenen Dosis erhalten. An dialysefreien Tagen sollten die Patienten eine ent­sprechend Ihrer Krea­tinin-Clearance verringerte Dosis erhalten.

Eingeschränkte Le­berfunktion
Da nur begrenzte Daten zu Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion vorliegen, muss Flu­cona­zol bei Patienten mit Le­berfunktionsstörungen mit Vorsicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Kinder und Jugendliche
Bei Kindern und Jugendlichen sollte eine Höchstdosis von 400 mg pro Tag nicht überschritten werden.

Wie auch bei den ent­sprechenden Infektionen bei Erwachsenen, orientiert sich die Be­hand­lungs­dauer am klinischen und mykologischen Ansprechen. Diflucan wird als tägliche Einmalgabe verabreicht.

Zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen mit eingeschränkter Nierenfunktion siehe Dosierung unter „Eingeschränkte Nierenfunktion“. Bei Kindern und Jugendlichen mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde die Pharmakokinetik von Flu­cona­zol nicht untersucht (zu termingerechten Neugeborenen, die häufig eine primäre renale Unreife aufweisen, siehe den nachfolgenden Abschnitt).

Säuglinge, Kleinkinder und Kinder (im Alter von 28 Tagen bis 11 Jahren):

Jugendliche (im Alter von 12 bis 17 Jahren):
Der verordnende Arzt muss abhängig vom Körpergewicht und der pubertären Entwicklung beurteilen, welche Dosierung (die Dosierung für Erwachsene oder die Dosierung für Kinder) geeignet ist. Die klinischen Daten zeigen, dass Kinder eine höhere Flu­cona­zol-Clearance aufweisen als Erwachsene. Eine Dosis von 100, 200 und 400 mg bei Erwachsenen ent­spricht bei Kindern ei­ner Dosis von 3, 6 und 12 mg/kg, um eine vergleichbare systemische Exposition zu erreichen.

In der Pädiatrie wurden die Sicherheit und die Wirk­samkeit bei Genital-Candidosen nicht untersucht. Die derzeit vorliegenden Daten zu anderen Indikationen bei Kindern und Jugendlichen werden in Abschnitt 4.8 beschrieben. Wenn bei Jugendlichen (12 bis 17 Jahre) die Be­handlung ei­ner Genital-Candidose unbedingt notwendig ist, sollte die Dosierung wie bei Erwachsenen erfolgen.

Termingerechte Neugeborene (0 bis 27 Tage):
Neugeborene scheiden Flu­cona­zol langsam aus.
Es liegen nur wenige pharmakokinetische Daten vor, die diese Dosierungen bei Neugeborenen unterstützen (siehe Abschnitt 5.2).

Art der Anwendung
Abhängig vom klinischen Zustand des Patienten kann Flu­cona­zol entweder oral (Kapseln, Pul­ver zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen und Si­rup) oder als intravenöse Infusion (Infusionslösung) verabreicht werden. Bei ei­nem Wechsel von der intravenösen zur oralen Ver­ab­rei­chung und umgekehrt ist keine Änderung der Tagesdosis erforderlich.

Der Arzt sollte die gemäß Alter, Gewicht und Dosis am besten geeignete Darreichungsform und Stärke verordnen. Kapseln als Darreichungsform eignen sich nicht für die Anwendung bei Säuglingen und Kleinkindern. Für diese Patientengruppe stehen flüssige Flu­cona­zol Darreichungsformen zur Verfügung, die sich besser für die Einnahme eignen.

Diflucan kann zu und unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimit­tels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6. Nach der Rekonstitution ergibt sich eine weiße bis grauweiße Suspension mit Oran­gen­ge­schmack.

Angaben zur Dosisumrechnung des Pul­vers zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen von mg/ml in ml/kg Körpergewicht bei Kindern und Jugendlichen, siehe Abschnitt 6.6.

Bei erwachsenen Patienten ist die zu verabreichende Dosis in ml ent­sprechend der empfohlenen Dosierung in mg und der Wirkstärke des Arzneimit­tels zu berechnen.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff, verwandte Azolderivate oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Auf Grundlage der Ergebnisse ei­ner Wechselwirkungsstudie mit Mehrfachgabe ist die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung mit Terfenadin kon­tra­in­di­ziert, wenn der Patient wiederholte Diflucan-Dosen in Höhe von 400 mg oder mehr pro Tag erhält. Ebenso ist bei mit Flu­cona­zol behandelten Patienten die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung anderer Arzneimit­tel kon­tra­in­di­ziert, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern und über das Cytochrom-P450(CYP)-Isoenzym 3A4 metabolisiert werden, wie z. B. Cisaprid, Astemizol, Pimozid, Chinidin und Ery­thro­my­cin (siehe Abschnitte 4.4 und  4.5).

Tinea capitis
Flu­cona­zol wurde zur Be­handlung ei­ner Tinea capitis bei Kindern untersucht. Es zeigte sich keine Überlegenheit ge­genüber Griseofulvin und die Gesamterfolgsrate lag unter 20 %. Daher sollte Diflucan nicht bei Tinea capitis an­ge­wendet werden.

Kryptokokkose
Die Nachweise zur Wirk­samkeit von Flu­cona­zol bei der Be­handlung von Kryptokokkosen an anderen Lokalitäten (z. B. pulmonale oder kutane Kryptokokkosen) sind begrenzt, so dass keine Dosierungsangaben gemacht werden kön­nen.

Tiefe endemische Mykosen
Die Nachweise zur Wirk­samkeit von Flu­cona­zol bei der Be­handlung von anderen endemischen Mykosen, wie z. B. Parakokzidioidomykose, lymphokutane Sporotrichose und Histoplasmose sind begrenzt, so dass keine Dosierungsangaben gemacht werden kön­nen.

Nieren
Diflucan muss bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung mit Vorsicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Nebenniereninsuffizienz
Ke­to­con­azol kann bekanntermaßen eine Nebenniereninsuffizienz auslösen und dies könnte, obwohl selten be­ob­ach­tet, auch für Flu­cona­zol gelten.
Nebenniereninsuffizienz in Zusammenhang mit ei­ner gleichzeitigen Be­handlung mit Pred­ni­son siehe Abschnitt 4.5 „Einfluss von Flu­cona­zol auf andere Arzneimit­tel“.

Le­ber und Gallenwege
Diflucan muss bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

In seltenen Fällen war die Anwendung von Diflucan mit ei­ner schwerwiegenden Hepatotoxizität verbunden, die in einigen Fällen zum Tod führte. Hiervon waren insbesondere Patienten mit schweren Grund­erkrankungen betroffen. In den Fällen ei­ner durch Flu­cona­zol aus­ge­lös­ten Hepatotoxizität ließ sich kein Zusammenhang mit der Tagesdosis, der Be­hand­lungs­dauer sowie Alter und Geschlecht des Patienten herstellen. Die Hepatotoxizität war in der Regel nach Absetzen von Flu­cona­zol reversibel.

Patienten, bei denen während der Be­handlung mit Flu­cona­zol eine Abweichung der Le­berwerte auftritt, müssen engmaschig auf das Auftreten ei­ner schwereren Le­berschädigung überwacht werden. Die Patienten sollten auf mögliche Symptome ei­ner schwerwiegenden Le­berschädigung hingewiesen werden (ausgeprägte Asthenie, An­orexie, anhaltende Übelkeit, Erbrechen und Ikterus). Die Be­handlung mit Flu­cona­zol sollte sofort abgebrochen werden und der Patient sollte einen Arzt aufsuchen.

Herz-Kreislauf-System
Einige Azole, einschließlich Flu­cona­zol, wurden mit ei­ner Verlängerung des QT-Intervalls im EKG in Verbindung gebracht. Die QT-Verlängerung durch Flu­cona­zol erfolgt über die Hemmung des gleichrichtenden Ka­li­umkanals (I_kr). Die QT-Verlängerung durch andere Arzneimit­tel (z. B. Amio­da­ron) kann durch die Hemmung von Cytochrom P450 (CYP) 3A4 verstärkt werden. Im Rahmen der Post-Marketing-Überwachung wurde in sehr seltenen Fällen bei mit Diflucan behandelten Patienten über eine Verlängerung des QT-Intervalls und Torsade de pointes berichtet. Diese Berichte betrafen u. a. schwer kranke Patienten mit vielfältigen verzerrenden Risikofak­toren wie strukturellen Herzerkrankungen, Elek­tro­lyt­ano­ma­lien und Begleitmedikationen, die ebenfalls ursächlich gewesen sein könnten. Bei Patienten mit Hypokaliämie und Herzinsuffizienz im fortgeschrittenen Stadium be­steht ein erhöhtes Risiko für lebensbedrohliche ven­trikuläre Arrhythmien und Torsade-de-pointes-Tachykardie.

Diflucan muss bei Patienten mit potenziell proarrhythmischen Störungen mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Die gleichzeitige Anwendung von anderen Arzneimit­teln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern und über das Cytochrom P450 (CYP) 3A4 metabolisiert werden, ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Ha­lo­fan­trin
Es wurde gezeigt, dass Ha­lo­fan­trin in der empfohlenen therapeutischen Dosis das QT_c-Intervall verlängert und ein CYP3A4-Substrat ist. Die gleichzeitige Anwendung von Flu­cona­zol und Ha­lo­fan­trin wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Dermatologische Reaktionen
In seltenen Fällen entwickelten Patienten unter ei­ner Flu­cona­zol-Be­handlung exfoliative Hautreaktionen wie das Stevens-Johnson-Syn­drom und die toxische epidermale Nekrolyse. Über ein Arz­nei­mit­tel­ex­an­them mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS‑Syn­drom)
wurde berichtet. AIDS-Patienten neigen bei vielen Arzneimit­teln eher zur Ausbildung schwerer Hautreaktionen. Wenn sich bei ei­nem Patienten, der wegen ei­ner oberflächlichen Pilz­in­fektion behandelt wird, ein auf Flu­cona­zol zurückgeführter Haut­aus­schlag entwickelt, sollte die Be­handlung mit diesem Arzneimit­tel abgebrochen werden. Patienten mit invasiven/systemischen Pilz­in­fek­tio­nen, bei denen es zu ei­nem Haut­aus­schlag kommt, müssen sorgfältig be­ob­ach­tet werden und Flu­cona­zol sollte abgesetzt werden, sobald Blasen auftreten oder sich ein Ery­thema multiforme entwickelt.

Über­emp­find­lich­keit
In seltenen Fällen wurde eine Anaphylaxie beschrieben (siehe Abschnitt 4.3).

Cytochrom P450
Flu­cona­zol ist ein mä­ßi­ger CYP2C9- und CYP3A4-In­hi­bi­tor. Darüber hinaus ist Flu­cona­zol ein starker In­hi­bi­tor von CYP2C19. Mit Diflucan behandelte Patienten, die gleichzeitig Arzneimit­tel erhalten, die eine enge therapeutische Breite aufweisen und über CYP2C9, CYP2C19 oder CYP3A4 metabolisiert werden, müssen überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Terfenadin
Patienten, die gleichzeitig Flu­cona­zol in Dosen von weni­ger als 400 mg/Tag und Terfenadin erhalten, müssen engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Can­di­da-Infektionen
In Studien zeigte sich eine erhöhte Prävalenz von Infektionen mit anderen Can­di­da-Spezies als C. al­bi­cans. Diese sind häufig von Natur aus resistent (z. B. C. krusei und C. auris) oder zeigen eine verminderte Emp­find­lichkeit ge­genüber Flu­cona­zol (C. glabrata). Solche Infektionen kön­nen nach ei­nem Therapieversagen eine alterna­ti­ve antimykotische Therapie erforderlich machen. Ve­rordnenden Ärzten wird somit geraten, die Prävalenz ei­ner Resistenz verschiedener Can­di­da-Spezies ge­genüber Flu­cona­zol zu berücksichtigen.

Sonstige Be­stand­tei­le
Diflucan Pul­ver zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen enthält Sucro­se. Patienten mit der seltenen hereditären Fruc­to­se-Intoleranz, Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion oder Saccharase-Iso­maltase-Mangel sollten Diflucan nicht einnehmen. Eine 10-ml-Dosis enthält 5,5 g Zu­cker oder mehr. Dies ist bei Patienten mit Diabetes mellitus zu berücksichtigen. Diflucan Pul­ver zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen kann schädlich für die Zähne sein (Karies), wenn es länger als 2 Wochen eingenommen wird.

Diflucan Pul­ver zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen enthält Na­tri­um­ben­zo­at. Die Flasche mit 60 ml Fassungsvermögen enthält 83 mg Na­tri­um­ben­zo­at pro Flasche ent­sprechend 2,38 mg/ml.

Na­tri­um­ben­zo­at kann Gelbsucht (Gelbfärbung von Haut und Augen) bei Neugeborenen (im Alter bis zu 4 Wochen) verstärken.

Nach Rekonstitution enthält Diflucan Pul­ver zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro 20 ml (maximal empfohlene Dosis), d.h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Die gleichzeitige Anwendung der folgenden Arzneimit­tel ist kon­tra­in­di­ziert:

Cisaprid: Bei Patienten, die gleichzeitig Flu­cona­zol und Cisaprid erhielten, wurden kardiale Er­eignisse einschließlich Torsade de pointes beschrieben. In ei­ner kontrollierten Studie, in der einmal täglich 200 mg Flu­cona­zol zusammen mit 4-mal täglich 20 mg Cisaprid verabreicht wurde, kam es zu ei­nem signifikanten Anstieg der Cisaprid-Plasmakon­zentration und zu ei­ner Verlängerung des QT_c-Intervalls. Die gleichzeitige Be­handlung mit Cisaprid und Flu­cona­zol ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Terfenadin: Da bei Patienten, die Azol-Antimykotika in Verbindung mit Terfenadin erhielten, sekundär zu ei­ner QT_c-Verlängerung schwerwiegende Herz­rhyth­mus­stö­run­gen auftraten, wurden Wechselwirkungsstudien durchgeführt. In ei­ner Studie mit ei­ner Tagesdosis von 200 mg Flu­cona­zol konnte keine Verlängerung des QT_c-Intervalls nachgewiesen werden. In ei­ner anderen Studie, in der Flu­cona­zol in Dosen von 400 mg und 800 mg pro Tag verabreicht wurde, bewirkte Flu­cona­zol in ei­ner Dosis von 400 mg pro Tag und darüber bei gemeinsamer Ver­ab­rei­chung einen signifikanten Anstieg der Terfenadin-Plasmakon­zentration. Die gleichzeitige Gabe von Flu­cona­zol in Tagesdosen von 400 mg oder darüber und Terfenadin ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei gleichzeitiger Gabe von Flu­cona­zol in Dosen unter 400 mg pro Tag mit Terfenadin muss die Be­handlung engmaschig überwacht werden.

Astemizol: Die gleichzeitige Gabe von Flu­cona­zol und Astemizol kann die Clearance von Astemizol verringern. Die da­raus resultierende erhöhte Astemizol-Plasmakon­zentration kann zu ei­ner Verlängerung des QT-Intervalls und in seltenen Fällen zu Torsade de pointes führen. Die gleichzeitige Anwendung von Astemizol und Flu­cona­zol ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Pimozid: Auch wenn dies weder in vitro noch in vivo untersucht wurde, könnte die gleichzeitige Gabe von Flu­cona­zol mit Pimozid zu ei­ner Hemmung des Pimozid-Metabolismus führen. Erhöhte Pimozid-Plasmakon­zentrationen kön­nen zu ei­ner Verlängerung des QT-Intervalls und in seltenen Fällen zu Torsade de pointes führen. Die gleichzeitige Anwendung von Flu­cona­zol und Pimozid ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Chinidin: Auch wenn dies weder in vitro noch in vivo untersucht wurde, könnte die gleichzeitige Gabe von Flu­cona­zol mit Chinidin zu ei­ner Hemmung des Chinidin-Metabolismus führen. Die Anwendung von Chinidin war mit ei­ner Verlängerung des QT-Intervalls und in seltenen Fällen mit Torsade de pointes verbunden. Die gleichzeitige Anwendung von Flu­cona­zol und Chinidin ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Ery­thro­my­cin: Die gleichzeitige Gabe von Flu­cona­zol und Ery­thro­my­cin kann das Risiko ei­ner Kardiotoxizität (verlängertes QT-Intervall, Torsade de pointes) und damit ei­nes plötzlichen Herztods erhöhen. Die gleichzeitige Gabe von Flu­cona­zol und Ery­thro­my­cin ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Anwendung der folgenden Arzneimit­tel wird nicht empfohlen:

Ha­lo­fan­trin: Flu­cona­zol kann über eine hemmende Wirkung auf CYP3A4 die Plasmakon­zentration von Ha­lo­fan­trin erhöhen. Die gleichzeitige Gabe von Flu­cona­zol und Ha­lo­fan­trin kann das Risiko ei­ner Kardiotoxizität (verlängertes QT-Intervall, Torsade de pointes) und damit ei­nes plötzlichen Herztods erhöhen. Diese Kombination sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei gleichzeitiger Anwendung ist Vorsicht geboten:

Amio­da­ron: Die gleichzeitige Gabe von Flu­cona­zol und Amio­da­ron könnte zu ei­ner ver­mehrten QT-Verlängerung führen. Wenn eine gleichzeitige Anwendung von Flu­cona­zol und Amio­da­ron erforderlich ist, ist Vorsicht geboten, insbesondere bei Flu­cona­zol in hoher Dosierung (800 mg).

Bei gleichzeitiger Anwendung der folgenden anderen Arzneimit­tel ist Vorsicht geboten und eine Dosis­an­pas­sung erforderlich:

Einfluss anderer Arzneimit­tel auf Flu­cona­zol

Rifampicin: Die gleichzeitige Gabe von Flu­cona­zol und Rifampicin führte zu ei­ner Verringerung der Flu­cona­zol-AUC um 25 % und zu ei­ner Verkürzung der Halbwertszeit von Flu­cona­zol um 20 %. Daher ist bei Patienten, die gleichzeitig Rifampicin erhalten, eine Dosis­er­höhung von Flu­cona­zol in Betracht zu ziehen.

Wechselwirkungsstudien haben gezeigt, dass die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von oralem Flu­cona­zol mit Nahrung, Ci­me­ti­din, Ant­azida oder nach Ganzkörperbestrahlung im Rahmen ei­ner Kno­chen­mark­trans­plan­tation die Resorption von Flu­cona­zol nicht in klinisch relevanter Weise beeinträchtigt.

Hy­dro­chlo­ro­thi­azid: In ei­ner pharmakokinetischen Wechselwirkungsstudie an gesunden Probanden, die Flu­cona­zol erhielten, erhöhte die gleichzeitige Mehrfachgabe von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid die Plasmakon­zentration von Flu­cona­zol um 40 %. Ein Effekt dieser Größenordnung sollte keine Änderung des Flu­cona­zol-Dosierungsschemas bei Patienten, die gleichzeitig Diuretika erhalten, erforderlich machen.

Einfluss von Flu­cona­zol auf andere Arzneimit­tel

Flu­cona­zol ist ein mä­ßi­ger In­hi­bi­tor der Cytochrom-P450(CYP)-Isoenzyme 2C9 und 3A4. Darüber hinaus ist Flu­cona­zol ein starker In­hi­bi­tor des Isoenzyms CYP2C19. Zusätzlich zu den weiter unten beschriebenen be­ob­ach­teten/ dokumentierten Wechselwirkungen be­steht ein Risiko für erhöhte Plasmakon­zentrationen anderer über CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4 metabolisierter Wirkstoffe, wenn diese gemeinsam mit Flu­cona­zol verabreicht werden. Daher ist bei der­ar­ti­gen Kombinationen Vorsicht geboten und die Patienten sollten sorgfältig überwacht werden. Aufgrund der langen Halbwertszeit von Flu­cona­zol hält die enzymhemmende Wirkung von Flu­cona­zol noch vier bis fünf Tage nach Beendigung der Be­handlung an (siehe Abschnitt 4.3).

Abrocitinib: Flu­cona­zol (In­hi­bi­tor von CYP2C19, 2C9, 3A4) erhöht die Exposition des therapeutisch wirksamen Abrocitinib-An­teils um 155 %. Bei ei­ner gleichzeitigen Gabe mit Flu­cona­zol ist die Abrocitinib-Dosis gemäß den Anweisungen in der Fachinformation für Abrocitinib anzupassen.

Al­fen­ta­nil: Bei gesunden Probanden erhöhte sich bei gleichzeitiger Gabe von 400 mg Flu­cona­zol und 20 μg/kg intravenösem Al­fen­ta­nil die AUC₁₀ von Al­fen­ta­nil, vermutlich durch eine CYP3A4-Hemmung, um das 2-Fache. Gegebenenfalls ist eine Dosis­an­pas­sung von Al­fen­ta­nil erforderlich.

Ami­trip­ty­lin, Nor­trip­ty­lin: Flu­cona­zol verstärkt die Wirkung von Ami­trip­ty­lin und Nor­trip­ty­lin. Zu Beginn ei­ner Kombinationstherapie und nach 1 Woche kön­nen die 5-Nor­trip­ty­lin- und/ oder S-Ami­trip­ty­lin-Kon­zen­tra­tio­nen bestimmt werden. Falls erforderlich sollte die Dosis von Ami­trip­ty­lin/ Nor­trip­ty­lin angepasst werden.

Am­pho­te­ri­cin B: Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Flu­cona­zol und Am­pho­te­ri­cin B hatte bei infizierten normalen und immunsupprimierten Mäusen folgende Wirkungen: Einen kleinen additiven antimykotischen Effekt auf systemische Infektionen mit C. al­bi­cans, keine Wechselwirkungen bei in­tra­kra­ni­el­len Infektionen mit Cryptococcus neoformans und einen Antagonismus der beiden Wirkstoffe bei systemischen Infektionen mit As­per­gil­lus fumigatus. Die klinische Bedeutung der Ergebnisse dieser Untersuchungen ist nicht bekannt.

Antikoagulantien: Nach der Markteinführung wurden, wie auch unter anderen Azol-Antimykotika, bei gleichzeitig mit Flu­cona­zol und War­farin behandelten Patienten Blu­tungs­er­eig­nis­se (Blut­er­güsse, Nasenbluten, gas­tro­in­tes­ti­nale Blutungen, Hämaturie und Meläna) be­ob­ach­tet, die in Verbindung mit ei­ner verlängerten Pro­throm­bin­zeit standen. Unter der gleichzeitigen Be­handlung mit Flu­cona­zol und War­farin war die Pro­throm­bin­zeit, vermutlich über eine Hemmung des War­farin-Metabolismus durch CYP2C9, bis zum 2-Fachen verlängert. Bei Patienten, die Antikoagulantien vom Cumarin- oder Indandion-Typ zusammen mit Flu­cona­zol erhalten, muss die Pro­throm­bin­zeit sorgfältig überwacht werden. Gegebenenfalls ist eine Dosis­an­pas­sung des Antikoagulans notwendig.

Benzodiazepine (kurzwirksam), z. B. Mi­da­zo­lam, Triazolam: Nach oraler Anwendung von Mi­da­zo­lam führte Flu­cona­zol zu ei­nem deutlichen Anstieg der Se­rum­kon­zen­tra­tion und psychomo­to­ri­schen Wirkung von Mi­da­zo­lam. Die gleichzeitige orale Einnahme von 200 mg Flu­cona­zol und 7,5 mg Mi­da­zo­lam erhöhte die AUC und die Halbwertszeit von Mi­da­zo­lam um das 3,7- bzw. 2,2-Fache. Die gleichzeitige tägliche Gabe von 200 mg Flu­cona­zol und 0,25 mg Triazolam oral erhöhte die AUC und die Halbwertszeit von Triazolam um das 4,4- bzw. 2,3-Fache. Unter gleichzeitiger Be­handlung mit Flu­cona­zol wurde eine Po­ten­zie­rung und Verlängerung der Wirkung von Triazolam be­ob­ach­tet. Wenn bei ei­nem mit Flu­cona­zol behandelten Patienten die gleichzeitige Anwendung von Benzodiazepinen erforderlich ist, ist eine Verringerung der Benzodiazepin-Dosis in Betracht zu ziehen und der Patient ent­sprechend zu überwachen.

Car­bama­ze­pin: Flu­cona­zol hemmt den Metabolismus von Car­bama­ze­pin, und es wurde ein Anstieg der Car­bama­ze­pin-Se­rum­kon­zen­tra­tion um 30 % be­ob­ach­tet. Es kann zu ei­ner Car­bama­ze­pin-Toxizität kommen. Abhängig von den ge­mes­senen Kon­zen­tra­tio­nen bzw. Auswirkungen kann eine Dosis­an­pas­sung von Car­bama­ze­pin erforderlich sein.

Cal­ciumkanalblocker: Bestimmte Cal­ciumkanalblocker (Ni­fe­di­pin, Is­ra­di­pin, Am­lo­di­pin, Ve­ra­pa­mil und Fe­lo­di­pin) werden durch CYP3A4 metabolisiert. Flu­cona­zol kann die systemische Exposition von Cal­ciumkanalblockern erhöhen. Eine engmaschige Überwachung auf Nebenwirkungen wird empfohlen.

Ce­le­co­xib: Unter der gleichzeitigen Gabe von Flu­cona­zol (200 mg pro Tag) und Ce­le­co­xib (200 mg) kam es zu ei­nem Anstieg der maximalen Plasmakon­zentration von Ce­le­co­xib um 68 % und der AUC um 134 %. Bei gemeinsamer Ver­ab­rei­chung mit Flu­cona­zol ist möglicherweise die Hälfte der Ce­le­co­xib-Dosis aus­reichend.

Cy­clo­phos­pha­mid: Die gemeinsame Ver­ab­rei­chung von Cy­clo­phos­pha­mid und Flu­cona­zol hat erhöhte Bilirubin- und Krea­tinin-Se­rum­kon­zen­tra­tionen zur Folge. Bei Anwendung dieser Kombination müssen die Risiken erhöhter Bilirubin- und Krea­tinin-Se­rum­kon­zen­tra­tionen verstärkt beachtet werden.

Fen­ta­nyl: Es wurde ein Fall ei­ner Fen­ta­nyl-Intoxikation aufgrund ei­ner möglichen Fen­ta­nyl-Flu­cona­zol-Wechselwirkung mit töd­li­chem Ausgang beschrieben. Darüber hinaus wurde bei gesunden Probanden gezeigt, dass Flu­cona­zol die Elimination von Fen­ta­nyl signifikant verzögerte. Erhöhte Fen­ta­nyl-Kon­zen­tra­tio­nen kön­nen zu ei­ner Atem­de­pression führen. Die Patienten sollten im Hinblick auf eine Atem­de­pression engmaschig überwacht werden. Eine Dosis­an­pas­sung des Fen­ta­nyl kann notwendig werden.

HMG‑CoA-Reduktase-In­hi­bi­toren: Bei gleichzeitiger Gabe von Flu­cona­zol und HMG‑CoA-Reduktase-In­hi­bi­toren, die über CYP3A4 wie Ator­va­sta­tin und Sim­va­sta­tin oder CYP2C9 wie Flu­vas­ta­tin (verringerte hepatische Metabolisierung des Statins) metabolisiert werden, ist das Myopathie- und Rhabdomyolyse-Risiko (dosis­ab­hängig) erhöht. Wenn die gleichzeitige Anwendung als notwendig erachtet wird, müssen die Patienten auf Symptome ei­ner Myopathie und Rhabdomyolyse be­ob­ach­tet und die Krea­tinkinase-Kon­zen­tra­tio­nen überwacht werden. Die Be­handlung mit dem HMG-CoA-Reduktase-In­hi­bi­tor sollte bei ei­nem deutlichen Anstieg der Krea­tinkinase-Kon­zen­tra­tio­nen oder bei Nachweis oder Verdacht auf eine Myopathie oder Rhabdomyolyse abgebrochen werden. Möglicherweise sind geringere Dosen der HMG‑CoA-Reduktase-In­hi­bi­toren gemäß den Anweisungen in den Fachinformationen der Statine erforderlich.

Ibru­ti­nib: Mäßige In­hi­bi­toren von CYP3A4, wie z. B. Flu­cona­zol, steigern die Ibru­ti­nib-Plasmakon­zentrationen und kön­nen das Toxizitätsrisiko erhöhen. Wenn die Kombination unvermeidbar ist, ist für die Dauer der Anwendung des In­hi­bi­tors die Ibru­ti­nib-Dosis auf einmal täglich 280 mg (zwei Kapseln) zu reduzieren und eine engmaschige klinische Überwachung zu gewährleisten.

Iva­caf­tor (allein oder in Kombination mit Arzneimit­teln derselben therapeutischen Klasse): Die gleichzeitige Gabe von Iva­caf­tor, ei­nem CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator)-Wirkungsverstärker, erhöht die Iva­caf­tor-Exposition 3‑fach und Hy­dro­xyme­thyl-Iva­caf­tor(M1)­Exposition 1,9‑fach. Eine Verringerung der Iva­caf­tor-Dosis (allein oder in Kombination) ist gemäß den Anweisungen in der Fachinformation für Iva­caf­tor (allein oder in Kombination) erforderlich.

Ola­pa­rib: Mäßige In­hi­bi­toren von CYP3A4, wie z. B. Flu­cona­zol, erhöhen die Ola­pa­rib-Plasmakon­zentrationen; die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen. Wenn die Kombination unvermeidbar ist, ist die Ola­pa­rib-Dosis auf 200 mg zweimal täglich zu begrenzen.

Immunsuppressoren (z. B. Ci­clo­spo­rin, Eve­ro­li­mus, Si­ro­li­mus und Ta­cro­li­mus)

Ci­clo­spo­rin: Flu­cona­zol bewirkt einen signifikanten Anstieg der Kon­zen­tra­tion und AUC von Ci­clo­spo­rin. Bei gleichzeitiger Be­handlung mit täglich 200 mg Flu­cona­zol und 2,7 mg/kg Ci­clo­spo­rin zeigte sich eine Erhöhung der AUC von Ci­clo­spo­rin um das 1,8-Fache. Diese Kombination kann an­ge­wendet werden, wenn die Ci­clo­spo­rin-Dosis abhängig von der Ci­clo­spo­rin-Kon­zen­tra­tion re­du­ziert wird.

Eve­ro­li­mus: Obwohl dies weder in vivo noch in vitro untersucht wurde, kann Flu­cona­zol die Se­rum­kon­zen­tra­tion von Eve­ro­li­mus durch eine CYP3A4-Hemmung erhöhen.

Si­ro­li­mus: Flu­cona­zol erhöht wahrscheinlich durch eine Hemmung des Metabolismus von Si­ro­li­mus über CYP3A4 und P-Glykoprotein die Plasmakon­zentration von Si­ro­li­mus. Diese Kombination kann an­ge­wendet werden, wenn die Dosis von Si­ro­li­mus ent­sprechend der Wirkung/ge­mes­senen Kon­zen­tra­tion angepasst wird.

Ta­cro­li­mus: Flu­cona­zol kann durch Hemmung des in­tes­ti­nalen Ta­cro­li­mus-Metabolismus über CYP3A4 die Se­rum­kon­zen­tra­tion von oral verabreichtem Ta­cro­li­mus bis zu 5‑fach erhöhen. Bei intravenöser Gabe von Ta­cro­li­mus wurden keine signifikanten pharmakokinetischen Änderungen be­ob­ach­tet. Erhöhte Ta­cro­li­mus-Serumspiegel waren mit ei­ner Nephrotoxizität verbunden. Die Dosierung von oral verabreichtem Ta­cro­li­mus sollte abhängig von der Ta­cro­li­mus-Kon­zen­tra­tion re­du­ziert werden.

Lo­sar­tan: Flu­cona­zol hemmt den Metabolismus von Lo­sar­tan in seinen aktiven Metaboliten (E-3174), der für den Großteil der Angiotensin-II-Rezeptor-antagonisierenden Wirkung ei­ner Be­handlung mit Lo­sar­tan verantwortlich ist. Der Blutdruck der Patienten sollte kontinuierlich überwacht werden.

Lu­ra­si­don: Mäßige CYP3A4-In­hi­bi­toren wie Flu­cona­zol kön­nen die Plasmakon­zentration von Lu­ra­si­don erhöhen. Wenn eine gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, ist die Lu­ra­si­don-Dosis gemäß den Anweisungen in der Fachinformation für Lu­ra­si­don zu verringern.

Methadon: Flu­cona­zol kann die Se­rum­kon­zen­tra­tion von Methadon erhöhen. Gegebenenfalls ist eine Dosis­an­pas­sung von Methadon erforderlich.

Nichtsteroidale Antirheumatika: Bei gemeinsamer Ver­ab­rei­chung mit Flu­cona­zol war die C_max und AUC von Flur­bi­pro­fen im Vergleich zur alleinigen Ver­ab­rei­chung von Flur­bi­pro­fen um 23 % bzw. 81 % erhöht. In vergleichbarer Weise waren bei gemeinsamer Ver­ab­rei­chung von Flu­cona­zol und Ibu­pro­fen (400 mg als Razemat) die C_max und AUC des pharmakologisch aktiven Isomers [S-(+)-Ibu­pro­fen] ge­genüber der alleinigen Ver­ab­rei­chung von Ibu­pro­fen (als Razemat) um 15 % bzw. 82 % erhöht.

Auch wenn dies nicht speziell untersucht wurde, kann Flu­cona­zol die systemische Exposition von anderen über CYP2C9 metabolisierten NSAR (wie Na­pro­xen, Lornoxicam, Me­lo­xi­cam und Di­clo­fenac) erhöhen. Es wird eine engmaschige Überwachung auf NSAR-abhängige Nebenwirkungen und Toxizitäten empfohlen. Gegebenenfalls kann eine Dosis­an­pas­sung der NSAR erforderlich sein.

Phe­ny­toin: Flu­cona­zol hemmt den hepatischen Metabolismus von Phe­ny­toin. Die gleichzeitige, wiederholte i.v.-Gabe von 200 mg Flu­cona­zol und 250 mg Phe­ny­toin führte zu ei­ner Erhöhung der AUC₂₄ und C_min von Phe­ny­toin um 75 % bzw. 128 %. Bei gemeinsamer Ver­ab­rei­chung sollten die Phe­ny­toin-Se­rum­kon­zen­tra­tionen überwacht werden, um eine Phe­ny­toin-Toxizität zu vermeiden.

Pred­ni­son: Es gibt einen Fallbericht von ei­nem Patienten mit Le­ber­trans­plan­tat, der mit Pred­ni­son behandelt wurde und nach Absetzen ei­ner 3-monatigen Flu­cona­zol-Therapie eine aku­te Nebennierenrindeninsuffizienz entwickelte. Das Absetzen von Flu­cona­zol hatte wahrscheinlich eine verstärkte Ak­ti­vi­tät von CYP3A4 zur Folge, die den Pred­ni­son-Metabolismus verstärkte. Patienten, die eine Langzeitbehandlung mit Flu­cona­zol und Pred­ni­son erhalten, müssen nach Absetzen von Flu­cona­zol sorgfältig auf eine Nebenniereninsuffizienz überwacht werden.

Rifabutin: Flu­cona­zol erhöht die Se­rum­kon­zen­tra­tion von Rifabutin, wodurch die AUC von Rifabutin um bis zu 80 % erhöht wird. Es gab Berichte über Fälle von Uveitis bei Patienten, die gleichzeitig Flu­cona­zol und Rifabutin erhielten. Bei ei­ner Kombinationstherapie müssen Symptome ei­ner Rifabutin-Toxizität in Betracht gezogen werden.

Sa­qui­na­vir: Durch eine Hemmung des hepatischen Metabolismus von Sa­qui­na­vir über CYP3A4 und eine Hemmung von P-Glykoprotein erhöht Flu­cona­zol die AUC und C_max von Sa­qui­na­vir um et­wa 50 % bzw. 55 %. Interaktionen mit Sa­qui­na­vir/ Ri­to­na­vir wurden nicht untersucht und kön­nen eventuell ausgeprägter ausfallen. Gegebenenfalls ist eine Dosis­an­pas­sung von Sa­qui­na­vir erforderlich.

Sul­fo­nyl­harn­stoffe: Es wurde gezeigt, dass Flu­cona­zol bei gesunden Probanden die Serumhalbwertszeit von gleichzeitig verabreichten oralen Sul­fo­nyl­harn­stoffen verlängert (z. B. Chlorpropamid, Gli­ben­cla­mid, Glipizid, Tolbutamid). Bei gemeinsamer Ver­ab­rei­chung werden häufige Kontrollen des Blutzuckerspiegels und eine ent­sprechende Reduktion der Sul­fo­nyl­harn­stoff-Dosis empfohlen.

Theo­phyl­lin: In ei­ner placebokontrollierten Wechselwirkungsstudie bewirkte die Gabe von 200 mg Flu­cona­zol über 14 Tage eine Reduktion der mittleren Plasma-Clearance von Theo­phyl­lin um 18 %. Patienten, die hohe Theo­phyl­lin-Dosen erhalten oder ein anderweitig erhöhtes Risiko für eine Theo­phyl­lin-Toxizität aufweisen, müssen während ei­ner Be­handlung mit Flu­cona­zol auf Zeichen ei­ner Theo­phyl­lin-Toxizität überwacht werden. Wenn Zeichen ei­ner Toxizität auftreten, ist die Be­handlung zu mo­di­fizieren.

Tofacitinib: Die Tofacitinib-Exposition erhöht sich bei gleichzeitiger Anwendung von Tofacitinib mit Arzneimit­teln, die sowohl zu ei­ner moderaten Hemmung von CYP3A4 als auch zu ei­ner starken Hemmung von CYP2C19 führen (z. B. Flu­cona­zol). Daher ist bei ei­ner gleichzeitigen Anwendung dieser Arzneimit­tel eine Dosisreduktion für Tofacitinib auf einmal täglich 5 mg empfohlen.

Tol­vap­tan: Die Tol­vap­tan-Exposition erhöht sich bei gleichzeitiger Anwendung von Tol­vap­tan, ei­nem CYP3A4-Substrat, mit Flu­cona­zol, ei­nem mäßigen CYP3A4-In­hi­bi­tor, signifikant (AUC um 200 %, Cmax um 80 %). Dadurch kommt es zu ei­nem signifikant erhöhten Risiko für Nebenwirkungen, insbesondere für Diurese, De­hy­dra­ta­tion und aku­tes Nie­ren­ver­sa­gen. Bei ei­ner gleichzeitigen Anwendung sollte die Tol­vap­tan-Dosis, wie in der Fachinformation von Tol­vap­tan beschrieben, verringert werden und der Patient sollte regelmäßig auf Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Tol­vap­tan überwacht werden.

Vinca-Alkaloide: Auch wenn dies nicht eigens untersucht wurde, kann Flu­cona­zol die Plasmaspiegel der Vinca-Alkaloide (z. B. Vin­cristin und Vin­blastin) erhöhen und zu ei­ner Neurotoxizität führen. Diese Wirkung ist unter Umständen auf einen hemmenden Einfluss auf CYP3A4 zurückzuführen.

Vi­ta­min A: Es liegt ein Fallbericht vor, demzufolge ein Patient, der eine Kombinationstherapie mit All-trans-Retinoidsäure (eine Säu­reform von Vi­ta­min A) und Flu­cona­zol erhielt, unerwünschte ZNS-Nebenwirkungen im Sinne ei­nes Pseudotumor ce­re­bri entwickelte, die sich nach Absetzen der Flu­cona­zol-Be­handlung zurückbildeten. Die Kombination kann an­ge­wendet werden, allerdings ist das Auftreten von unerwünschten ZNS-Nebenwirkungen zu berücksichtigen.

Vo­ri­co­na­zol (CYP2C9-, CYP2C19- und CYP3A4-Hem­mer): Die gleichzeitige orale Gabe von Vo­ri­co­na­zol (400 mg alle 12 Stunden am 1. Tag gefolgt von 200 mg alle 12 Stunden über 2,5 Tage) und Flu­cona­zol (400 mg am 1. Tag gefolgt von 200 mg alle 24 Stunden über 4 Tage) an 8 gesunde, männliche Probanden führte zu ei­ner durchschnittlichen Erhöhung von C_max und AUC_τ von Vo­ri­co­na­zol um 57 % (90-%-KI: 20 %, 107 %) und 79 % (90-%-KI: 40 %, 128 %). Die Reduktion der Dosis und/ oder der Ap­pli­kationsfrequenz, die zu ei­ner Vermeidung dieses Effekts führen würde, wurde nicht bestimmt. Wenn Vo­ri­co­na­zol im Anschluss an Flu­cona­zol an­ge­wendet wird, wird eine Überwachung wegen möglicher Nebenwirkungen von Vo­ri­co­na­zol empfohlen.

Zi­do­vu­din: Flu­cona­zol bewirkt über eine Reduktion der oralen Zi­do­vu­din-Clearance um et­wa 45 % einen Anstieg der C_max und AUC von Zi­do­vu­din um 84 % bzw. 74 %. In vergleichbarer Weise wurde die Halbwertszeit von Zi­do­vu­din unter der Kombinationstherapie mit Flu­cona­zol um et­wa 128 % verlängert. Patienten, die diese Arzneimit­telkombination erhalten, müssen sorgfältig auf Zi­do­vu­din-bedingte Nebenwirkungen überwacht werden. Eine Reduktion der Zi­do­vu­din-Dosis kann in Betracht gezogen werden.

Azi­thro­mycin: Eine offene, ran­do­mi­sier­te, dreiarmige Cross-over-Studie an 18 gesunden Probanden untersuchte den Einfluss ei­ner oralen Einzeldosis von 1.200 mg Azi­thro­mycin auf die Pharmakokinetik ei­ner oralen Einzeldosis von 800 mg Flu­cona­zol sowie den Einfluss von Flu­cona­zol auf die Pharmakokinetik von Azi­thro­mycin. Es wurden keine signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Flu­cona­zol und Azi­thro­mycin be­ob­ach­tet.

Orale Kon­tra­zep­ti­va: Es wurden zwei Pharmakokinetikstudien zu ei­nem kombinierten oralen Kon­tra­zeptivum und wiederholter Ver­ab­rei­chung von Flu­cona­zol durchgeführt. In der Studie mit 50 mg Flu­cona­zol ergaben sich keine relevanten Auswirkungen auf die Hormonspiegel, während 200 mg pro Tag die AUC von Ethinyl­es­tra­diol und Le­vo­nor­ges­trel um 40 % bzw. 24 % erhöhten. Die wiederholte Gabe von Flu­cona­zol in diesen Dosierungen hat demnach wahrscheinlich keinen nach­tei­li­gen Einfluss auf die Wirk­samkeit des kombinierten oralen Kon­tra­zeptivums.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter
Vor Beginn der Be­handlung sollte die Patientin über das po­ten­zielle Risiko für das ungeborene Kind informiert werden.

Nach der Be­handlung mit ei­ner Einzeldosis wird eine Auswaschphase von 1 Woche (ent­sprechend 5-6 Halbwertszeiten) vor Schwangerschaftsbeginn empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Für längere Be­handlungszyklen kann bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter während des gesamten Be­handlungszeitraums und für 1 Woche nach der letzten Dosis gegebenenfalls eine Empfängnisverhütung in Erwägung gezogen werden.

Schwangerschaft
Aus Beobachtungsstudien geht hervor, dass bei Frauen, die während des ersten und/ oder zweiten Trimenons mit Flu­cona­zol behandelt wurden, im Vergleich zu Frauen, die während desselben Zeitraums nicht mit Flu­cona­zol oder aber mit topischen Azolen behandelt wurden, ein erhöhtes Risiko für Spon­tan­ab­orte be­stehen könnte

Daten von mehreren tausend schwangeren Frauen, die im 1. Trimenon mit ei­ner kumulativen Dosis von ≤ 150 mg Flu­cona­zol behandelt wurden, zeigten keinen Anstieg des Gesamtrisikos für Fehlbildungen beim Fötus. In ei­ner groß angelegten Kohorten-Beobachtungsstudie wurde eine Exposition ge­genüber oralem Flu­cona­zol im 1. Trimenon mit ei­nem leicht erhöhten Risiko für mus­ku­lo­ske­let­ta­le Fehlbildungen in Verbindung gebracht, ent­sprechend et­wa 1 zusätzlichen Fall pro 1.000 Frauen, die mit ei­ner kumulativen Dosis ≤ 450 mg behandelt wurden, im Vergleich zu Frauen, die topisch applizierte Azole erhielten, sowie ent­sprechend et­wa 4 zusätzlichen Fällen pro 1.000 Frauen, die mit ei­ner kumulativen Dosis über 450 mg behandelt wurden. Das adjustierte relative Risiko lag bei 1,29 (95‑%‑KI: 1,05 bis 1,58) für 150 mg oral appliziertes Flu­cona­zol und bei 1,98 (95‑%‑KI: 1,23 bis 3,17) für Dosen über 450 mg Flu­cona­zol.

Verfügbare epidemiologische Studien zu kardialen Fehlbildungen bei Anwendung von Flu­cona­zol während der Schwangerschaft liefern inkonsistente Ergebnisse. Eine Metaanalyse von 5 Beobachtungsstudien, an denen mehrere Tausend Schwangere teilnahmen, die im ersten Trimenon Flu­cona­zol erhalten hatten, ergab jedoch ein 1,8- bis 2‑fach erhöhtes Risiko für kardiale Fehlbildungen im Vergleich zu kei­ner Anwendung von Flu­cona­zol und/ oder der Anwendung von topischen Azolen.

Fallberichte beschreiben ein Muster von Fehlbildungen bei Säuglingen, deren Mütter während der Schwangerschaft 3 Monate oder länger hoch dosiertes Flu­cona­zol (400 - 800 mg/Tag) zur Be­handlung ei­ner Kokzidioidomykose erhielten. Die Fehlbildungen, die bei diesen Säuglingen gesehen wurden, beinhalteten Brachyzephalie, Dys­pla­sien des Ohres, stark vergrößerte anteriore Fontanellen, Femurkurvationen und radiohumerale Synostosen. Ein kausaler Zusammenhang zwischen der Anwendung von Flu­cona­zol und dem Auftreten dieser Fehlbildungen ist ungewiss.

Flu­cona­zol darf in der Schwangerschaft nur bei eindeutiger Notwendigkeit in Standarddosen und als Kurzzeittherapie an­ge­wendet werden.

Hohe Flu­cona­zol-Dosen und/ oder eine längerfristige Be­handlung dürfen in der Schwangerschaft nur bei potenziell le­bens­be­droh­li­ch­en Infektionen an­ge­wendet werden.

Stillzeit
Flu­cona­zol geht in die Muttermilch über und erreicht dort ähnliche Kon­zen­tra­tio­nen wie im Plasma (siehe Abschnitt 5.2). Nach einmaliger Anwendung ei­ner Dosis von 150 mg Flu­cona­zol kann das Stillen fortgesetzt werden. Nach wiederholter Anwendung oder hohen Flu­cona­zol-Dosen wird vom Stillen abgeraten. Der Nutzen des Stillens für die Entwicklung und die Gesundheit sollte ebenso berücksichtigt werden wie der klinische Bedarf der Mutter, Diflucan zu erhalten, sowie die möglichen Nebenwirkungen für das gestillte Kind durch Diflucan oder durch die Grund­erkrankung der Mutter.

Fertilität
Flu­cona­zol hatte keinen Einfluss auf die Fertilität von männlichen und weib­li­chen Ratten (siehe Abschnitt 5.3).

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Diflucan auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass es unter Diflucan mitunter zu Schwindelgefühl und Krampfanfällen (siehe Abschnitt 4.8) kommen kann und dass sie sich beim Auftreten der­ar­ti­ger Beschwerden nicht an das Steuer ei­nes Fahrzeugs setzen und keine Maschinen bedienen dürfen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Über ein Arz­nei­mit­tel­ex­an­them mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS‑Syn­drom) wurde in Zusammenhang mit ei­ner Be­handlung mit Flu­cona­zol berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 1/100 bis < 1/10) sind Kopf­schmerzen, abdominelle Schmerzen, Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, ein Anstieg von Ala­nin­amino­trans­fer­asen (ALT bzw. ALAT), As­par­tat­amino­trans­ferasen (AST bzw., ASAT) oder alkalischer Phos­phatase und Haut­aus­schlag.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden unter ei­ner Be­handlung mit Diflucan in den folgenden Häufigkeiten be­ob­ach­tet und beschrieben: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

*einschließlich fixes Arz­nei­mit­tel­ex­an­them

Kinder und Jugendliche
Art und Häufigkeit der außer bei der Indikation Genital-Candidose in klinischen Studien an Kindern und Jugendlichen be­ob­ach­teten Nebenwirkungen und Laborwertänderungen waren mit den bei Erwachsenen beschriebenen vergleichbar.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Es gab Fälle von Diflucan-Überdosierungen. Gleichzeitig wurde über Halluzinationen und paranoides Verhalten berichtet.
Im Falle ei­ner Überdosierung kann eine symptomatische Therapie ange­mes­sen sein (falls erforderlich mit un­ter­stüt­zen­den Maßnahmen und ei­ner Magenspülung).
Flu­cona­zol wird vorwiegend im Urin ausgeschieden. Eine for­cier­te Diurese würde die Elimination wahrscheinlich beschleunigen. Eine 3-stündige Hämodialyse vermindert die Plasmaspiegel um et­wa 50 %.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antimykotika zur systemischen Anwendung, Triazol-Derivate;
ATC-Code: J02AC01

Wirkmechanismus
Flu­cona­zol ist ein antimykotisches Triazol-Derivat. Sein primärer Wirkmechanismus be­steht in der Hemmung der Cytochrom-P450-vermit­telten 14-alpha-Lanosterol-Deme­thylierung bei Pil­zen, die ein es­sen­zi­el­ler Schritt der Ergosterol-Biosynthese von Pil­zen ist. Die Akkumulation von 14-alpha-Methyl-Sterolen korreliert mit dem nachfolgenden Ergosterol-Verlust in der Zellmembran der Pilze und könnte für die antimykotische Wirkung von Flu­cona­zol verantwortlich sein. Es hat sich gezeigt, dass Flu­cona­zol eine höhere Selektivität für Cytochrom-P450-En­zy­me von Pil­zen als für verschiedene Cytochrom-P450-Enzymsysteme bei Säugetieren hat.

Die Gabe von 50 mg Flu­cona­zol pro Tag über einen Zeitraum von bis zu 28 Tagen hatte keinen Einfluss auf die Tes­tos­te­ron-Plasmakon­zentrationen bei Männern oder die Steroidkon­zentrationen bei Frauen im gebärfähigen Alter. 200 mg bis 400 mg Flu­cona­zol pro Tag hat bei gesunden männlichen Probanden keinen klinisch relevanten Einfluss auf die endogenen Steroidspiegel oder eine ACTH-stimulierte Reaktion. Wechselwirkungsstudien mit Phe­na­zon zeigen, dass die einmalige oder wiederholte Ver­ab­rei­chung von 50 mg Flu­cona­zol dessen Metabolismus nicht beeinflusst.

In-vitro-Wirkspektrum
Flu­cona­zol weist in vitro eine antimykotische Wirk­samkeit ge­gen klinisch geläufige Can­di­da-Spezies auf (einschließlich C. al­bi­cans, C. pa­rap­si­lo­sis und C. tropicalis). C. glabrata zeigt eine verminderte Emp­find­lichkeit ge­genüber Flu­cona­zol, während C. krusei und C. auris ge­gen Flu­cona­zol resistent sind. Die MHK- und epidemiologischen Cut-off-Werte (ECOFF) von Flu­cona­zol sind für C. guilliermondii höher als für C. al­bi­cans.

Darüber hinaus ist Flu­cona­zol in vitro wirksam ge­gen Cryptococcus neoformans und Cryptococcus gattii sowie ge­gen die endemischen Schimmelpilze Blastomyces dermatiditis, Coc­cidioides immi­tis, Histoplasma capsulatum und Paracoc­cidioides brasiliensis.

Pharmakokinetische/ pharmakodynamische Zusammenhänge
In tierexperimentellen Untersuchungen zeigte sich bei experimentellen Mykosen durch Can­di­da-Spezies eine Korrelation zwischen den MHK-Werten und der Wirk­samkeit. In klinischen Studien wurde ein nahezu linearer Zusammenhang im Verhältnis 1:1 zwischen der AUC und der Flu­cona­zol-Dosis be­ob­ach­tet. Darüber hinaus be­steht ein direkter, wenn auch unvollständiger Zusammenhang zwischen der AUC oder Dosis und ei­nem erfolgreichen klinischen Ansprechen auf die Be­handlung bei oralen Candidosen und in geringeren Maß auch bei Candidämien. Ebenso ist eine Heilungschance bei Infektionen, die durch Stämme mit ei­ner höheren MHK für Flu­cona­zol ausgelöst wurden, weni­ger wahrscheinlich.

Resistenzmechanismen
Can­di­da-Spezies haben eine Reihe von Resistenzmechanismen ge­gen Azol-Antimykotika entwickelt. Pilzstämme, die einen oder mehrere dieser Resistenzmechanismen ausgebildet haben, weisen bekanntermaßen eine hohe minimale Hemmkon­zentration (MHK) für Flu­cona­zol auf, was negative Auswirkungen auf die In-vivo-Wirk­samkeit und die klinische Wirk­samkeit hat.

Bei nor­mal­erweise empfindlichen Can­di­da-Spezies sind die Zielenzyme der Azole, die für die Biosynthese von Ergosterol verantwortlich sind, beteiligt an dem am häufigsten anzutreffenden Mechanismus ei­ner Re­sis­tenz­ent­wick­lung. Resistenzen können durch Mutation, erhöhte Enzymproduktion, Arzneimit­tel-Efflux-Mechanismen oder die Entwicklung kompensatorischer Signalwege verursacht werden.

Es gibt Berichte über Su­per­in­fek­tio­nen mit anderen Can­di­da-Spezies als C. al­bi­cans, die oft eine von Natur aus verminderte Emp­find­lichkeit (C. glabrata) oder Resistenz (z. B. C. krusei, C. auris) ge­genüber Flu­cona­zol aufweisen. Solche Infektionen können eine alterna­ti­ve antimykotische Therapie erforderlich machen. Bei einigen intrinsisch resistenten (C. krusei) oder neu auftretenden (C. auris) Can­di­da-Spezies wurden die Resistenzmechanismen noch nicht abschließend geklärt.

EUCAST-Breakpoints
Ausgehend von ei­ner Analyse der pharmakokinetischen/ pharmakodynamischen (PK/ PD) Daten sowie der Daten zur In-vitro-Emp­find­lichkeit und zum klinischen Ansprechen hat die EUCAST-AFST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing – Subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing) Flu­cona­zol-Breakpoints für Can­di­da-Spezies festgelegt (EUCAST Flu­cona­zole rational document (2020) – version 3; European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, Antifungal Agents, Breakpoint tables for interpretation of MICs, Version 10.0, gültig ab 04.02.2020). Diese wurden unterteilt in speziesunabhängige Breakpoints, die überwiegend auf der Ba­sis von PK/ PD-Daten bestimmt wurden und unabhängig von der MHK-Verteilung bei bestimmten Spezies sind, und speziesabhängige Breakpoints für diejenigen Erreger, die am häufigsten für Infektionen beim Men­schen verantwortlich sind. Diese Breakpoints sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:

S = sensibel, R = resistent
A = Speziesunabhängige Breakpoints wurden überwiegend auf der Ba­sis von PK/ PD-Daten bestimmt und sind unabhängig von der MHK-Verteilung bei bestimmten Spezies. Sie gelten nur für Erreger ohne spezifische Breakpoints.
 -- = Emp­find­lichkeitstestung nicht empfohlen, da das betreffende Antimykotikum für diese Spezies nur wenig geeignet ist.
 * = Die gesamte Spezies C. glabrata befindet sich in der Kategorie I. Die MHK ge­gen C. glabrata sollten als resistent interpretiert werden, wenn sie über 16 mg/l liegen. Die Kategorie „empfindlich“ (≤ 0,001 mg/l) dient lediglich der Vermeidung ei­ner fälschlichen Klassifikation von „I“-Stämmen als „S“-Stämme. I – empfindlich bei erhöhter Exposition: Ein Mikroor­ganismus wird als empfindlich bei erhöhter Exposition kategorisiert, wenn eine hohe Wahrscheinlichkeit für einen therapeutischen Erfolg bei erhöhter Exposition des Infektionserregers ge­genüber der Substanz be­steht, entweder durch Anpassung des Dosierungsschemas oder durch dessen Konzentrierung am Infektionsort.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Flu­cona­zol nach intravenöser und oraler Ver­ab­rei­chung sind ähnlich.

Resorption
Flu­cona­zol wird nach oraler Ver­ab­rei­chung gut resorbiert und die Plasmaspiegel (und die systemische Bioverfügbarkeit) betragen mehr als 90 % der Kon­zen­tra­tio­nen nach intravenöser Gabe. Bei oraler Einnahme wird die Resorption durch eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst. Die maximalen Plasmakon­zentrationen werden bei nüchternen Patienten zwischen 0,5 und 1,5 Stunden nach der Einnahme erreicht. Die Plasmakon­zentrationen verhalten sich dosisproportional. Nach mehr­facher einmal täglicher Gabe von Flu­cona­zol werden nach 4 bis 5 Tagen Plasmaspiegel in Höhe von 90 % des Steady State erreicht. Bei Gabe ei­ner Aufsättigungsdosis (an Tag 1) in Höhe des Doppelten der üblichen Tagesdosis kön­nen an Tag 2 Plasmaspiegel in der Größenordnung von ca. 90 % des Steady State erreicht werden.

Verteilung
Das scheinbare Verteilungsvolumen ent­spricht im Wesentlichen dem Gesamtkörperwasser. Die Plas­ma­pro­teinbindung ist nied­rig (11 bis 12 %).

Flu­cona­zol erzielt eine gute Penetration in alle untersuchten Körperflüssigkeiten. Die Flu­cona­zol-Kon­zen­tra­tio­nen in Speichel und Sputum sind mit den Plasmakon­zentrationen vergleichbar. Bei Patienten mit ei­ner durch eine Pilz­in­fektion hervorgerufenen Meningitis beträgt der Flu­cona­zol-Spiegel im Liquor ungefähr 80 % der ent­sprechenden Werte im Plasma.

Flu­cona­zol erreicht im Stratum corneum, in der Epidermis/ Dermis und im Schweiß hohe Kon­zen­tra­tio­nen, die über der Se­rum­kon­zen­tra­tion liegen. Es akkumuliert im Stratum corneum. Unter ei­ner Dosis von einmal täglich 50 mg betrug die Flu­cona­zol-Kon­zen­tra­tion nach 12 Tagen 73 µg/g und 7 Tage nach Be­handlungsende immer noch 5,8 µg/g. Unter ei­ner Dosis von einmal wöchentlich 150 mg betrug die Flu­cona­zol-Kon­zen­tra­tion im Stratum corneum am 7. Tag 23,4 µg/g und 7 Tage nach der zweiten Dosis immer noch 7,1 µg/g.

Unter ei­ner Dosis von einmal wöchentlich 150 mg betrug die Flu­cona­zol-Kon­zen­tra­tion nach 4 Monaten in gesunden Nägeln 4,05 µg/g und in erkrankten Nägeln 1,8 µg/g. Selbst 6 Monate nach Therapieende war Flu­cona­zol noch in Nagelproben nachweisbar.

Biotransformation
Flu­cona­zol wird nur zu ei­nem geringen Teil metabolisiert. Von ei­ner radioaktiv markierten Dosis werden nur 11 % in veränderter Form im Urin ausgeschieden. Flu­cona­zol ist ein mä­ßi­ger In­hi­bi­tor der Isoenzyme CYP2C9 und CYP3A4 (siehe Abschnitt 4.5). Flu­cona­zol ist darüber hinaus ein starker In­hi­bi­tor des Isoenzyms CYP2C19.

Elimination
Die Plas­ma­eli­mi­nationshalbwertszeit von Flu­cona­zol beträgt et­wa 30 Stunden. Die Substanz wird vorwiegend renal ausgeschieden, wobei et­wa 80 % der verabreichten Dosis im Urin als unverändertes Arzneimit­tel auftreten. Die Flu­cona­zol-Clearance ist proportional zur Krea­tinin-Clearance. Es gibt keine Hinweise auf zirkulierende Metaboliten.

Die lange Plas­ma­eli­mi­nationshalbwertszeit ist die Grundlage für die Einzeldosis-Therapie bei Vaginal-Candidosen und die einmal tägliche bzw. einmal wöchentliche Dosierung bei den anderen Indikationen.

Pharmakokinetik bei eingeschränkter Nierenfunktion
Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 20 ml/min) erhöht sich die Halbwertszeit von 30 auf 98 Stunden. Dement­sprechend muss die Dosis re­du­ziert werden. Flu­cona­zol wird durch eine Hämodialyse und in geringerem Maße durch eine Peritonealdialyse eliminiert. Im Rahmen ei­ner 3-stündigen Hämodialyse wurden et­wa 50 % des Flu­cona­zols aus dem Blut entfernt.

Pharmakokinetik während der Laktation
Im Rahmen ei­ner Pharmakokinetik-Studie an zehn lak­tie­ren­den Frauen, die vorübergehend oder dauerhaft aufgehört hatten, ihre Kinder zu stillen, wurden die Flu­cona­zol-Kon­zen­tra­tio­nen im Plasma und in der Muttermilch über 48 Stunden nach Gabe ei­ner Einzeldosis von 150 mg Diflucan untersucht. In der Muttermilch wurde eine durchschnittliche Flu­cona­zol-Kon­zen­tra­tion nachgewiesen, die ca. 98 % der Kon­zen­tra­tion im Plasma der Mutter ent­sprach. Die mittlere Höchstkon­zentration in der Muttermilch betrug 5,2 Stunden nach der Dosisgabe 2,61 mg/l. Die geschätzte tägliche Flu­cona­zol-Dosis, die das Kind über die Muttermilch aufnimmt (eine mittlere Milchaufnahme von 150 ml/kg/Tag vorausgesetzt), beträgt auf Grundlage der mittleren Höchstkon­zentration in der Milch 0,39 mg/kg/Tag; dies ent­spricht ca. 40 % der empfohlenen Dosis für Neugeborene (Alter < 2 Wochen) bzw. 13 % der empfohlenen Dosis für Kleinkinder bei Schleimhaut-Candidose.

Pharmakokinetik bei Kindern
In 5 Studien wurden bei 113 pä­di­atrischen Patienten Pharmakokinetikdaten erhoben (2 Studien mit Einmalgabe, 2 Studien mit Mehrfachgabe und 1 Studie mit Frühgeborenen). Wegen ei­ner Änderung bei der Formulierung im Studienverlauf lassen sich die Ergebnisse ei­ner Studie nicht interpretieren. Weitere Daten liegen aus ei­ner Compassionate-Use-Studie vor.

Nach Ver­ab­rei­chung von 2 bis 8 mg/kg/Tag Flu­cona­zol an Kinder im Alter zwischen 9 Monaten und 15 Jahren wurde eine AUC von ca. 38 µg x h/ml je 1-mg/kg-Einheit der Dosis be­ob­ach­tet. Die durchschnittliche Plas­ma­eli­mi­nationshalbwertszeit von Flu­cona­zol bewegte sich zwischen 15 und 18 Stunden und das Verteilungsvolumen betrug nach Mehrfachgabe ca. 880 ml/kg. Nach Einmalgabe wurde eine hö­he­re Flu­cona­zol-Plas­ma­eli­mi­nationshalbwertszeit von et­wa 24 Stunden be­ob­ach­tet. Diese ist vergleichbar mit der Plas­ma­eli­mi­nationshalbwertszeit von Flu­cona­zol nach einmaliger i.v.-Gabe von 3 mg/kg an Kinder im Alter von 11 Tagen bis 11 Monaten. Das Verteilungsvolumen betrug in dieser Altersgruppe ca. 950 ml/kg.

Die Er­fahrungen mit Flu­cona­zol bei Neugeborenen be­schränken sich auf Pharmakokinetikstudien bei Frühgeborenen. Bei 12 Frühgeborenen, die im Durchschnitt um die 28. Schwangerschaftswoche geboren wurden, betrug das Durchschnittsalter bei der ersten Dosis 24 Stunden (Spanne 9 bis 36 Stunden) und das mittlere Geburtsgewicht 0,9 kg (Spanne 0,75 bis 1,1 kg). Sieben Patienten beendeten die Studie, in der maximal 5 intravenöse Infusionen von 6 mg/kg Flu­cona­zol im Abstand von 72 Stunden verabreicht wurden. Die durchschnittliche Halbwertszeit (Stunden) betrug 74 (Spanne 44 bis 185) an Tag 1 und verringerte sich im Laufe der Zeit auf durchschnittlich 53 (Spanne 30 bis 131) an Tag 7 und 47 (Spanne 27 bis 68) an Tag 13. Die Fläche unter der Kurve (Mi­kro­gramm x h/ml) betrug 271 (Spanne 173 bis 385) an Tag 1 und erhöhte sich auf durchschnittlich 490 (Spanne 292 bis 734) an Tag 7 mit an­schlie­ßen­der Verringerung auf durchschnittlich 360 (Spanne 167 bis 566) an Tag 13. Das Verteilungsvolumen (ml/kg) betrug 1.183 (Spanne 1.070 bis 1.470) an Tag 1 und erhöhte sich im Laufe der Zeit auf durchschnittlich 1.184 (Spanne 510 bis 2.130) an Tag 7 und 1.328 (Spanne 1.040 bis 1.680) an Tag 13.

Pharmakokinetik bei älteren Patienten
Es wurde eine Pharmakokinetikstudie mit 22 Personen im Alter von 65 Jahren und älter durchgeführt, die orale Einzeldosen von 50 mg Flu­cona­zol erhielten. 10 der Patienten erhielten begleitend Diuretika. Die C_max betrug 1,54 µg/ml und wurde 1,3 Stunden nach Einnahme erreicht. Die durchschnittliche AUC lag bei 76,4 ± 20,3 µg x h/ml und die mittlere ter­mi­na­le Halbwertszeit bei 46,2 Stunden. Diese pharmakokinetischen Werte liegen über den analogen Parametern, die bei jungen männlichen Probanden gefunden wurden. Die Begleitmedikation mit Diuretika hatte keine signifikante Änderung von AUC oder C_max zur Folge. Darüber hinaus waren die Krea­tinin-Clearance (74 ml/min), der prozentuale Wirkstoffanteil, der unverändert im Urin wiedergefunden wurde (0 bis 24 h: 22 %), und die geschätzte renale Clearance von Flu­cona­zol (0,124 ml/min/kg) bei älteren Men­schen generell nied­ri­ger als bei jüngeren Probanden. Daher scheint die veränderte Disposition von Flu­cona­zol bei älteren Men­schen mit der häufig eingeschränkten Nierenfunktion in dieser Grup­pe zusammenzuhängen.

In präklinischen Studien wurden Effekte nur unter Expositionen be­ob­ach­tet, die beträchtlich höher waren als beim Men­schen, und die damit auf eine geringe Bedeutung für die therapeutische Anwendung hinweisen.

Kanzerogenes Potenzial
Bei Mäusen und Ratten, die über 24 Monate mit oralen Dosen von 2,5 mg/kg/Tag, 5 mg/kg/Tag oder 10 mg/kg/Tag (et­wa dem 2- bis 7-Fachen der empfohlenen Dosis beim Men­schen) behandelt wurden, ergaben sich keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potenzial von Flu­cona­zol. Bei männlichen Ratten kam es unter ei­ner Be­handlung mit 5 und 10 mg/kg/Tag zu ei­nem ver­mehrten Auftreten von hepatozellulären Adenomen.

Mutagenes Potenzial
Flu­cona­zol war mit oder ohne metabolische Aktivierung in Mutagenitätstests an 4 Stäm­men von Sal­mo­nel­la Typhimurium (Ames) und im Maus-Lymphom-Test (Zelllinie L5178Y) negativ. Zytogenetische Studien in vivo (murine Knochenmarkzellen nach oraler Ver­ab­rei­chung von Flu­cona­zol) und in vitro (Humanlymphozyten bei ei­ner Flu­cona­zol-Exposition von 1.000 µg/ml) zeigten keinen Hinweis auf Chromosomenmutationen.

Reproduktionstoxizität
Flu­cona­zol hatte bei männlichen und weib­li­chen Ratten, die mit oralen Tagesdosen von 5, 10 oder 20 mg/kg oder mit paren­te­ra­len Dosen von 5, 25 oder 75 mg/kg behandelt wurden, keinen Einfluss auf die Fertilität.

Unter 5 oder 10 mg/kg zeigten sich keine Auswirkungen auf die Feten; unter 25 und 50 mg/kg und hö­he­ren Dosen wurde bei den Feten eine Zunahme anatomischer Varianten (überzählige Rippen, Erweiterung des Nierenbeckens) und eine verzögerte Ossifikation be­ob­ach­tet. Unter Dosen im Bereich von 80 bis 320 mg/kg war die em­bryonale Sterblichkeit bei den Ratten erhöht und unter den fe­talen Missbildungen wurden verkrümmte („wellenförmige“) Rippen, Gaumenspalten und eine gestörte kraniofaziale Ossifikation be­ob­ach­tet.
Unter 20 mg/kg per os war das Einsetzen des Geburtsvor­gangs leicht verzögert und bei 20 mg/kg und 40 mg/kg intravenös wurden bei einigen Muttertieren eine Dystokie und ein verlängerter Geburtsvor­gang be­ob­ach­tet. Die Störungen des Geburtsvor­gangs unter diesen Dosierungen spiegelten sich in ei­ner leicht erhöhten Zahl an Totgeburten und ei­ner verminderten neonatalen Überlebensrate wider. Derartige Auswirkungen auf den Geburtsvor­gang lassen sich durch die für diese Spezies spezifischen östrogensenkenden Eigenschaften hoher Flu­cona­zol-Dosen erklären. Bei mit Flu­cona­zol behandelten Frauen wurden keine der­ar­ti­gen hormonellen Ver­än­de­run­gen be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.1).

Sucro­se
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Xan­than­gum­mi (E 415)
Na­tri­um­ci­trat
Ci­tro­nen­säu­re
Na­tri­um­ben­zo­at (E 211)
Na­tür­li­ches Oran­gen-Aro­ma (mit Oran­gen­öl und Mal­to­dex­trin)

Nicht zutreffend.

Die Dauer der Haltbarkeit für das Pul­ver zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen beträgt 36 Monate.
Die Dauer der Haltbarkeit für die rekonstituierte Suspension beträgt 28 Tage.
Rekonstituierte Suspension: Nicht über 30 °C lagern, nicht einfrieren.

Pul­ver zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen 40 mg/ml

Nicht über 25 °C lagern. Die Flasche fest verschlossen halten.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

Eine 60-ml-Flasche aus Poly­ethy­len hoher Dich­te (HDPE) mit ei­nem kindersicheren Verschluss aus Plastik, die ein wei­ßes bis grauwei­ßes Pul­ver zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen enthält. Nach der Rekonstitution ergibt sich eine wei­ße bis grauwei­ße Suspension mit Oran­gen­ge­schmack.

Eine Flasche mit 60 ml Fassungsvermögen enthält 24,4 g Pul­ver zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen. Nach der Rekonstitution beträgt das Volumen der Suspension 35 ml.

Der Flasche liegt eine skalierte 5-ml-Spritze für die perorale Gabe mit Flaschenadapter bei. Die Spritze für die perorale Gabe ist in 0,2-ml-Schritten skaliert.

Hinweise für die Rekonstitution:
Nach der Rekonstitution ergibt sich eine weiße bis grauweiße Suspension mit Oran­gen­ge­schmack.

Pul­ver zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen 40 mg/ml in ei­ner Flasche mit 60 ml Fassungsvermögen: 35 ml Suspension nach der Rekonstitution:

1. Auf die Flasche klopfen, um das Pul­ver zu lösen.

2. Durch Hinzufügen von 24 ml Was­ser rekonstituieren. Zunächst et­was kohlensäurefreies Was­ser hinzufügen und kräftig schütteln. Anschließend bis zu der ent­sprechenden Markierung (➔) auf der Flasche Was­ser hinzufügen (die hinzugefügte Men­ge Was­ser ent­spricht 24 ml).

3. Für 1 bis 2 Minuten gut schütteln, um eine homogene Suspension zu erhalten.

4. Nach der Rekonstitution ergibt sich ein verwendbares Volumen von 35 ml.

5. Das Verfalldatum der rekonstituierten Suspension auf das Etikett der Flasche schreiben (die Dauer der Haltbarkeit der rekonstituierten Suspension beträgt 28 Tage).

Hinweise für den Gebrauch:
Die verschlossene Flasche mit der rekonstituierten Suspension vor jeder Anwendung kräftig schütteln.

Hinweise zum Gebrauch der Spritze für die perorale Gabe: Die fertige Suspension gut schütteln.

1. Die Flasche öffnen (Sicherheitsverschluss).

2. Den an der Spritze angebrachten Adapter in den Flaschenhals einführen (Abbildung 1).

3. Die Flasche mit der Spritze auf den Kopf drehen und die vom Arzt verordnete Men­ge an Suspension aufziehen (Abbildung 2). Die Skalierung auf der Spritze gibt Milliliter an. Eine maximale Dosis von 400 mg täglich sollte bei Kindern und Jugendlichen nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 4.2).

4. Die Flasche mit der Spritze für die perorale Gabe wieder richtig herum drehen und die Spritze von der Flasche abnehmen.

5. Das Arzneimit­tel kann direkt aus der Spritze in den Mund gegeben werden. Der Patient sollte während der Einnahme aufrecht sitzen. Die Spritze dazu in das Innere der Wange richten und die Suspension langsam in den Mund des Patienten fließen lassen (Abbildung 3).

6. Die Spritze ausspülen.

7. Die Flasche mit dem Sicherheitsverschluss verschließen; der Adapter verbleibt auf dem Flaschenhals.

Dosisumrechnung des Pul­vers zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen von mg/ml in ml/kg Körpergewicht bei Kindern und Jugendlichen:

Diflucan 40 mg/ml Pul­ver zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen:

Für Kinder sollte Diflucan 40 mg/ml Pul­ver zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen so genau wie möglich abge­mes­sen werden. Die genaue Men­ge wird mit der folgenden Gleichung berechnet:

Die Spritze für die perorale Gabe ist in 0,2-ml-Schritten skaliert. Daher sollte die anzuwendende Dosis für Zwischengewichte und -dosierungen in ml berechnet und dann auf die nächstliegende Skalierung der Spritze für die perorale Gabe auf- oder abgerundet werden.

Beispielsweise sollte ein Kind mit ei­nem Körpergewicht von 23 kg, dem eine Dosis von 6 mg Diflucan pro kg/Tag verordnet wurde, 138 mg pro Tag erhalten. Dies ent­spricht 3,45 ml der 40 mg/ml Suspension zum Einnehmen. Die Dosis kann auf die nächstgelegene Skalierung der Spritze für die perorale Gabe, also auf 3,4 ml abgerundet werden, um die adäquate Dosis zu erhalten.

Eine maximale Dosis von 400 mg täglich sollte bei Kindern und Jugendlichen nicht überschritten werden (siehe Tabelle*).
Die Anwendung von Diflucan 40 mg/ml Pul­ver zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen wird nicht bei ei­nem Körpergewicht unter 15 kg empfohlen. Bei ei­nem Körpergewicht unter 15 kg wird Diflucan 10 mg/ml Pul­ver zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen empfohlen.

Tabelle mit Dosierungsbeispielen:

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Eventuell verbleibende Suspension muss 28 Tage nach der Rekonstitution verworfen werden.