Steglujan^® Filmtabletten

Steglujan ist bei Erwachsenen ab 18 Jahren mit Typ‑2 Diabetes mellitus zusätzlich zu Diät und Bewegung angezeigt:

• zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Patienten, deren Blutzucker unter Met­for­min und/oder ei­nem Sul­fo­nyl­harn­stoff und ei­nem der in Steglujan enthaltenen Einzelwirkstoffe nicht aus­reichend gesenkt werden kann.

• bei Patienten, die bereits mit der Kombination aus Ertugliflozin und Si­ta­glip­tin in Form von einzelnen Ta­blet­ten behandelt werden.

(Zu Studienergebnissen für die Kombinationen und die Wirkung auf die Blutzuckerkontrolle, siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.1.)

Dosierung

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 5 mg Ertugliflozin/100 mg Si­ta­glip­tin einmal täglich. Sofern eine zusätzliche Blutzuckersenkung notwendig ist, kann die Dosis bei Patienten, welche die Anfangsdosis vertragen, auf 15 mg Ertugliflozin/100 mg Si­ta­glip­tin einmal täglich erhöht werden.

Bei Patienten, die mit Ertugliflozin behandelt werden und auf Steglujan umgestellt werden, kann die Ertugliflozin-Dosis beibehalten werden.

Wenn Steglujan in Kombination mit In­su­lin oder mit ei­nem In­su­lin-Se­kretagogum (ei­nem Arzneimit­tel zur Anregung der In­su­linsekretion) an­ge­wendet wird, kann es notwendig sein, die Dosis des In­su­lins oder des In­su­lin-Se­kretagogums zu verringern, um das Risiko ei­ner Hypo­gly­kä­mie zu reduzieren (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 4.8).

Bei Patienten mit ei­ner Hypo­vo­lä­mie wird empfohlen, diese vor Beginn der Be­handlung mit Steglujan ent­sprechend zu korrigieren (siehe Abschnitt 4.4).

Ausgelassene Dosis

Falls eine Einnahme vergessen wurde, sollte diese nachgeholt werden, sobald der Patient daran denkt. Die Patienten sollten nicht die doppelte Dosis Steglujan am selben Tag einnehmen.

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Überprüfung der Nierenfunktion wird vor Beginn der Be­handlung mit Steglujan und in regelmäßigen Abständen danach empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Der Beginn ei­ner Be­handlung mit diesem Arzneimit­tel wird bei Patienten mit ei­ner geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) unter 45 ml/min/1,73 m² oder ei­ner Krea­tinin-Clearance (CrCl) unter 45 ml/min nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit ei­ner eGFR ≥ 45 bis < 60 ml/min/1,73 m² sollte eine Steglujan Be­handlung mit 5 mg/100 mg begonnen und zur Blutzuckerkontrolle bei Bedarf auf 15 mg/100 mg hochtitriert werden.

Da die blutzuckersenkende Wirkung von Ertugliflozin bei Patienten mit moderater Einschränkung der Nierenfunktion verringert und bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion wahrscheinlich nicht vorhanden ist, sollte, falls eine wei­te­re Blutzuckerkontrolle erforderlich ist, die zusätzliche Gabe anderer antihyperglykämischer Arzneimit­tel in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei ei­ner eGFR anhaltend unter 45 ml/min/1,73 m² oder ei­ner CrCl anhaltend unter 45 ml/min sollte die Be­handlung mit Steglujan abgebrochen werden.

Die Fixdosiskombination aus Ertugliflozin und Si­ta­glip­tin sollte bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion, mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz (end stage renal disease, ESRD) oder bei dialysepflichtigen Patienten nicht an­ge­wendet werden, da keine klinischen Daten vorliegen, welche die Wirk­samkeit bei diesen Patienten belegen.

Eingeschränkte Le­berfunktion
Bei Patienten mit leichter oder moderater Einschränkung der Le­berfunktion ist eine Dosis­an­pas­sung für Steglujan nicht erforderlich. Die Anwendung von Steglujan wurde bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Le­berfunktion nicht untersucht und wird für diese Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten
Eine altersabhängige Dosis­an­pas­sung für Steglujan wird nicht empfohlen. Die Wahrscheinlichkeit ei­ner eingeschränkten Nierenfunktion ist bei älteren Patienten höher. Da Abweichungen der Nierenfunktion nach Beginn der Be­handlung mit Ertugliflozin auftreten kön­nen und Si­ta­glip­tin bekanntermaßen vornehmlich über die Nieren ausgeschieden wird, sollte die Nierenfunktion bei älteren Patienten häufiger kontrolliert werden. Die Nierenfunktion und das Risiko ei­ner Hypo­vo­lä­mie sollten beachtet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Steglujan bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Steglujan sollte einmal täglich am Morgen unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Bei Schluckbeschwerden kann die Ta­blet­te zerteilt oder zermahlen werden, da es sich um eine Darreichungsform mit sofortiger Wirk­stoff­frei­set­zung handelt.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Allgemei­nes

Steglujan sollte nicht bei Patienten mit Typ‑1 Diabetes mellitus an­ge­wendet werden. Es kann das Risiko ei­ner diabetischen Ke­to­azi­do­se (DKA) bei diesen Patienten erhöhen.

Akute Pan­krea­ti­tis

Die Anwendung von Dipeptidylpeptidase‑4 (DPP‑4) In­hi­bi­toren wurde mit ei­nem Risiko für die Entwicklung ei­ner aku­ten Pan­krea­ti­tis assoziiert. Die Patienten sollten informiert werden, dass anhaltende starke Bauchschmerzen das charakteristische Symptom ei­ner aku­ten Pan­krea­ti­tis sein kön­nen. Nach Absetzen von Si­ta­glip­tin wurde ein Abklingen der Pan­krea­ti­tis be­ob­ach­tet (mit oder ohne supportive Be­handlung), aber es wurde auch über sehr seltene schwerwiegende Fälle ne­kro­ti­sie­ren­der oder hämorrhagischer Pan­krea­ti­tis und/oder Todesfälle berichtet. Bei Verdacht auf eine Pan­krea­ti­tis sind Steglujan sowie andere potenziell eine Pan­krea­ti­tis verursachende Arzneimit­tel abzusetzen; im Falle der Bestätigung ei­ner aku­ten Pan­krea­ti­tis ist die Therapie mit Steglujan nicht wieder aufzunehmen. Bei Patienten mit ei­ner Pan­krea­ti­tis in der Krankengeschichte ist Vorsicht geboten.

Hypotonie/Hypo­vo­lä­mie

Ertugliflozin verursacht eine osmotische Diurese, die zu ei­nem intravaskulären Volumenmangel führen kann. Demzufolge kann eine symptomatische Hypotonie nach Beginn der Be­handlung mit Steglujan (siehe Abschnitt 4.8), insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR unter 60 ml/min/1,73 m² oder CrCl unter 60 ml/min), bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre), bei Patienten, die Diuretika einnehmen, oder bei Patienten unter Antihypertonika mit ei­ner Hypotonie in der Vorgeschichte, auftreten. Vor Beginn der Be­handlung mit Steglujan sollte der Volumenstatus überprüft und, sofern angezeigt, korrigiert werden. Die Patienten sind auf ent­sprechende Anzeichen und Symptome ei­ner Hypotonie/Hypo­vo­lä­mie nach Therapiebeginn zu überwachen.

Aufgrund des Wirkmechanismus induziert Ertugliflozin eine osmotische Diurese und führt zu ei­nem Anstieg des Serumkreatinins und ei­ner Abnahme der eGFR. Anstieg des Serumkreatinins und Abnahme der eGFR waren bei Patienten mit moderater Einschränkung der Nierenfunktion stärker ausgeprägt (siehe Abschnitt 4.8).

Im Fall von Er­krankungen, die zu ei­nem Flüs­sig­keitsverlust führen kön­nen (z. B. gas­tro­in­tes­ti­nale Er­krankungen), wird empfohlen, die Patienten, die Steglujan erhalten, sorgfältig hinsichtlich ihres Volumenstatus (z. B. körperliche Untersuchung, Blutdruckmessung, Laboruntersuchungen einschließlich Bestimmung des Hämatokriten) und ihrer Elek­tro­lytwerte zu überwachen. Eine vorübergehende Unterbrechung der Be­handlung mit Steglujan sollte in Betracht gezogen werden, bis der Flüs­sig­keitsverlust korrigiert wurde.

Diabetische Ke­to­azi­do­se

Seltene Fälle von DKA, einschließlich le­bens­be­droh­li­cher und tödlicher Fälle, wurden in klinischen Studien und nach Markteinführung bei Patienten berichtet, die eine Be­handlung mit Na­tri­um-Glu­co­se-Co-Transporter 2(SGLT2)-In­hi­bi­toren erhielten, einschließlich Ertugliflozin. In ei­ner Reihe von Fällen zeigte sich ein untypisches Krankheitsbild mit nur mäßig erhöhtem Blutzuckerspiegel unter 14 mmol/l (250 mg/dl). Ob eine DKA mit größerer Wahrscheinlichkeit bei hö­he­ren Dosen von Ertugliflozin auftritt, ist nicht bekannt.

Das Risiko ei­ner DKA muss beim Auftreten von unspezifischen Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen, An­orexie, Bauchschmerzen, übermäßigem Durst, Schwierigkeiten beim Atmen, Verwirrtheit, ungewöhnlicher Müdigkeit oder Schläfrigkeit in Betracht gezogen werden. Unabhängig vom Blutzuckerspiegel sollten Patienten beim Auftreten dieser Symptome unverzüglich auf eine Ke­to­azi­do­se hin untersucht werden.

Bei Patienten, bei denen ein Verdacht auf eine DKA be­steht oder eine DKA diagnostiziert wurde, ist die Be­handlung mit Steglujan sofort abzusetzen.

Die Be­handlung sollte bei Patienten unterbrochen werden, die aufgrund größerer chirurgischer Eingriffe oder aku­ter schwerer Er­krankungen in ein Krankenhaus kommen. Bei diesen Patienten wird eine Überwachung der Ketonkörperkon­zentration empfohlen. Die Ermittlung der Ketonkörperkon­zentration im Blut ist der Ermittlung der Kon­zen­tra­tion im Urin vorzuziehen. Die Be­handlung mit Steglujan kann erneut aufgenommen werden, wenn die Ketonkörperkon­zentration normal ist und der Zustand des Patienten sich stabilisiert hat.

Vor Beginn ei­ner Be­handlung mit Steglujan sind Faktoren in der Anamnese des Patienten, die ihn für eine Ke­to­azi­do­se prä­dis­po­nieren könnten, abzuwägen.

Zu den Patienten, für die ein erhöhtes Risiko ei­ner DKA be­stehen könnte, gehören Patienten mit ei­ner geringen Funktionsreserve der Beta-Zel­len (z. B. Patienten mit Typ‑2 Diabetes und nied­rigem C‑Peptid oder latentem Autoimmundiabetes bei Erwachsenen [LADA] oder Patienten mit anamnestisch bekannter Pan­krea­ti­tis), Patienten mit Er­krankungen, die zu eingeschränkter Nahrungsaufnahme oder schwerer De­hy­dra­ta­tion führen, Patienten, bei denen die In­su­lindosis herabgesetzt wird, und Patienten mit erhöhtem In­su­linbedarf infolge ei­ner aku­ten Krankheit, ei­ner Operation oder Al­ko­holmissbrauchs. Bei diesen Patienten sind SGLT2-In­hi­bi­toren mit Vorsicht anzuwenden.

Die Wiederaufnahme der Be­handlung mit ei­nem SGLT2-In­hi­bi­tor wird bei Patienten nicht empfohlen, die unter der Be­handlung mit ei­nem SGLT2-In­hi­bi­tor zuvor eine DKA entwickelt hatten, es sei denn, es wurde ein anderer eindeutiger auslösender Faktor ermit­telt und beseitigt.

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Steglujan bei Patienten mit Typ‑1 Diabetes ist bisher nicht belegt und Steglujan sollte nicht zur Be­handlung von Patienten mit Typ‑1 Diabetes an­ge­wendet werden. Auf der Grundlage begrenzter Daten aus klinischen Studien scheint eine DKA häufig aufzutreten, wenn Patienten mit Typ‑1 Diabetes mit SGLT2-In­hi­bi­toren behandelt werden.

Amputationen der unteren Gliedmaßen

Im Rahmen der Langzeitstudie zur Untersuchung der kardiovaskulären Endpunkte (cardiovasular outcome) VERTIS-CV (eValuation of ERTugliflozin effIcacy and Safety, CardioVascular), ei­ner Studie bei Patienten mit Typ-2 Diabetes mellitus und be­ste­hen­der athe­ro­skle­rotischer kardiovaskulärer Er­krankung, wurden hinsichtlich nicht-trau­matischer Amputationen der unteren Gliedmaßen (in erster Linie von Zehen) mit ei­ner Inzidenz von 2 % (0,57 Er­eignisse pro 100 Patientenjahre), 2,1 % (0,60 Er­eignisse pro 100 Patientenjahre) bzw. 1,6 % (0,47 Er­eignisse pro 100 Patientenjahre) für die Ertugliflozin 5 mg-, Ertugliflozin 15 mg- bzw. Placebogruppen be­ob­ach­tet. Die Er­eignisraten für Amputationen der unteren Gliedmaßen waren 0,75 bzw. 0,96 versus 0,74 Er­eignisse pro 100 Patientenjahre für Ertugliflozin 5 mg bzw. Ertugliflozin 15 mg versus Placebo. Eine erhöhte Anzahl von Amputationen der unteren Gliedmaßen (in erster Linie von Zehen) ist in klinischen Langzeitstudien bei Patienten mit Typ-2 Diabetes mellitus mit SGLT2-In­hi­bi­toren be­ob­ach­tet worden. Es ist nicht bekannt, ob dies einen Klasseneffekt darstellt. Daher ist es wichtig, Patienten mit Diabetes eine routinemäßige vorbeugende Fußpflege zu empfehlen.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Wirk­samkeit von Ertugliflozin hinsichtlich der Blutzuckerkontrolle hängt von der Nierenfunktion ab, sodass die glykämische Wirk­samkeit bei Patienten mit moderater Einschränkung der Nierenfunktion verringert ist, und wahrscheinlich bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion ausbleibt (siehe Abschnitt 4.2).

Der Beginn ei­ner Be­handlung mit Steglujan wird bei Patienten mit ei­ner eGFR unter 45 ml/min/1,73 m² oder ei­ner CrCl unter 45 ml/min nicht empfohlen. Bei ei­ner eGFR anhaltend unter 45 ml/min/1,73 m² oder ei­ner CrCl anhaltend unter 45 ml/min sollte die Be­handlung mit Steglujan aufgrund ei­ner verringerten Wirk­samkeit abgebrochen werden.

Die Überwachung der Nierenfunktion wird wie folgt empfohlen:

• Vor Beginn der Be­handlung mit Steglujan und in regelmäßigen Abständen während der Be­handlung (siehe Abschnitt 4.2).

• Häufiger bei Patienten mit ei­ner eGFR unter 60 ml/min/1,73 m² oder ei­ner CrCl unter 60 ml/min.

Hypo­gly­kä­mie bei gemeinsamer Anwendung mit In­su­lin und In­su­lin-Se­kretagoga

Ertugliflozin kann das Risiko ei­ner Hypo­gly­kä­mie erhöhen, wenn es gemeinsam mit In­su­lin und/oder ei­nem In­su­lin-Se­kretagogum an­ge­wendet wird, da diese bekanntlich Hypo­gly­kä­mien verursachen (siehe Abschnitt 4.8). Bei der Anwendung von Si­ta­glip­tin in Kombination mit In­su­lin oder ei­nem Sul­fo­nyl­harn­stoff wurden Hypo­gly­kä­mien be­ob­ach­tet. Demzufolge kann es bei gemeinsamer Anwendung mit Steglujan notwendig sein, die Dosis des In­su­lins oder des In­su­lin-Se­kretagogums zu verringern, um das Risiko für eine Hypo­gly­kä­mie zu minimieren (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Genitale Pilz­in­fek­tio­nen

Ertugliflozin erhöht das Risiko für genitale Pilz­in­fek­tio­nen. In klinischen Studien mit SGLT2-In­hi­bi­toren kam es bei Patienten mit Pilz­in­fek­tio­nen in der Vorgeschichte und bei Männern ohne Beschneidung mit hö­he­rer Wahrscheinlichkeit zu genitalen Pilz­in­fek­tio­nen (siehe Abschnitt 4.8). Diese Patienten sollten ent­sprechend überwacht und ggf. behandelt werden.

Harn­wegs­in­fek­tio­nen

Die Glu­co­seausscheidung über den Urin kann mit ei­nem erhöhten Risiko für Harn­wegs­in­fek­tio­nen einhergehen (siehe Abschnitt 4.8). Bei der Be­handlung ei­ner Pyelonephritis oder ei­ner Urosepsis sollte eine zeitweise Unterbrechung der Be­handlung mit Ertugliflozin in Betracht gezogen werden.

Nekrotisierende Fasziitis des Perineums (Fournier-Gangrän)

Nach dem Inverkehrbringen wurden Fälle von ne­kro­ti­sie­ren­der Fasziitis des Perineums (auch als Fournier-Gangrän bezeichnet) bei weib­li­chen und männlichen Patienten gemeldet, die SGLT2-Hem­mer einnahmen. Hierbei handelt es sich um ein seltenes, aber schwerwiegendes und potenziell lebensbedrohliches Er­eignis, das einen dringenden chirurgischen Eingriff und eine Be­handlung mit Antibiotika erfordert.

Den Patienten sollte empfohlen werden, sich an einen Arzt zu wenden, wenn bei ihnen die Symptome Schmerzen, Berührungsempfindlichkeit, Ery­them oder Schwellungen im Bereich der Genitalien oder des Perineums gleichzeitig mit Fieber oder Unwohlsein auftreten. Beachten Sie, dass im Vorfeld ei­ner ne­kro­ti­sie­ren­den Fasziitis Infektionen des Urogenitaltrakts oder Perinealabszesse auftreten kön­nen. Bei Verdacht auf Fournier-Gangrän ist Steglujan abzusetzen und unverzüglich eine Be­handlung (u. a. die Gabe von Antibiotika und chirurgisches Debridement) einzuleiten.

Über­emp­find­lich­keitsreaktionen

Nach Markteinführung wurde bei Patienten unter Si­ta­glip­tin über schwerwiegende Über­emp­find­lich­keitsreaktionen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Diese Reaktionen schließen Anaphylaxie, Angioödem und exfoliative Haut­er­schei­nun­gen einschließlich Stevens-Johnson-Syn­drom ein. Das Auftreten dieser Reaktionen erfolgte innerhalb der ersten 3 Monate nach Beginn der Be­handlung, einigen Berichten zufolge nach der ersten Dosis. Falls ein Verdacht auf eine Über­emp­find­lich­keitsreaktion be­steht, ist Steglujan abzusetzen. Andere mögliche Ursachen für das Er­eignis sind abzuklären und eine alterna­ti­ve Diabetesbehandlung ist einzuleiten.

Bullöses Pemphigoid

Nach Markteinführung wurde bei Patienten unter DPP‑4-In­hi­bi­toren einschließlich Si­ta­glip­tin über das Auftreten ei­nes bullösen Pemphigoids berichtet. Falls ein Verdacht auf bullöses Pemphigoid be­steht, ist Steglujan abzusetzen.

Ältere Patienten

Ältere Patienten kön­nen ein erhöhtes Risiko für eine Hypo­vo­lä­mie und eine eingeschränkte Nierenfunktion haben. Patienten über 65 Jahre, die mit Ertugliflozin behandelt wurden, hatten eine hö­he­re Inzidenz für Nebenwirkungen im Zusammenhang mit ei­ner Hypo­vo­lä­mie als jüngere Patienten. In der Langzeitstudie zur Untersuchung der kardiovaskulären Endpunkte VERTIS-CV waren Sicherheit und Wirk­samkeit ähnlich bei Patienten, die 65 Jahre oder älter waren, verglichen mit Patienten unter 65 Jahren (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Herzinsuffizienz

Es liegen keine Er­fahrungen aus klinischen Studien mit Ertugliflozin bei Patienten mit Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse IV vor.

Urin-Laboruntersuchungen

Aufgrund des Wirkmechanismus von Ertugliflozin fallen Urintests auf Glu­co­se bei mit Steglujan behandelten Patienten positiv aus. Zur Blutzuckerkontrolle sollten andere Methoden an­ge­wendet werden.

Einfluss auf den 1,5-Anhydroglu­ci­tol (1,5‑AG) Assay

Die Überwachung der Blutzuckerkontrolle mit Hil­fe des 1,5‑AG Assays wird aufgrund unzuverlässiger Messergebnisse des 1,5‑AG Assays bei Patienten, die Arzneimit­tel einnehmen, die SGLT2-In­hi­bi­toren enthalten, nicht empfohlen. Zur Blutzuckerkontrolle sollten andere Methoden an­ge­wendet werden.

Na­tri­um

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Ta­blet­te, d. h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Es wurden keine pharmakokinetischen Arzneimit­telwechselwirkungsstudien mit Steglujan durchgeführt. Diese Studien wurden jedoch mit Ertugliflozin und Si­ta­glip­tin, den in Steglujan enthaltenen Einzelwirkstoffen, durchgeführt.

Ertugliflozin

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Diuretika
Ertugliflozin kann die diuretische Wirkung von Diuretika verstärken und so das Risiko für eine De­hy­dra­ta­tion und Hypotonie erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

In­su­lin und In­su­lin-Se­kretagoga
In­su­lin und In­su­lin-Se­kretagoga wie Sul­fo­nyl­harn­stoffe verursachen Hypo­gly­kä­mien. Ertugliflozin kann das Risiko für eine Hypo­gly­kä­mie erhöhen, sofern es gemeinsam mit In­su­lin oder ei­nem In­su­lin-Se­kretagogum an­ge­wendet wird. Demzufolge kann es bei gemeinsamer Anwendung mit Steglujan notwendig sein, die Dosis des In­su­lins oder des In­su­lin-Se­kretagogums zu verringern, um das Risiko für eine Hypo­gly­kä­mie zu reduzieren (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.8).

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Wirkungen anderer Arzneimit­tel auf die Pharmakokinetik von Ertugliflozin
Ertugliflozin wird haupt­säch­lich mit­tels Metabolisierung durch UGT1A9 und UGT2B7 ausgeschieden.

Arzneimit­telwechselwirkungsstudien bei gesunden Probanden deuten darauf hin, dass die Pharmakokinetik von Ertugliflozin durch Si­ta­glip­tin, Met­for­min, Glimepirid oder Sim­va­sta­tin nach Einmalgabe nicht beeinflusst wird.

Die mehr­fache Gabe von Rifampicin (ein Uridin-5´-trihy­dro­gendiphos­phat-Glukuronosyltransferase [UGT]- und Cytochrom P450 [CYP]-Induktor) führt zu ei­ner Reduktion der Fläche unter der Kon­zen­tra­tions-Zeit-Kurve (Area under the curve, AUC) und der maximalen Plasmakon­zentration (C_max) von Ertugliflozin um 39 % bzw. 15 %. Diese Reduktion der Exposition wird als klinisch nicht relevant erachtet, sodass keine Dosis­an­pas­sung empfohlen wird. Ein klinisch relevanter Einfluss durch andere En­zym­in­duk­to­ren (z. B. Car­bama­ze­pin, Phe­ny­toin, Phe­no­bar­bi­tal) ist nicht zu erwarten.

Der Einfluss von UGT-In­hi­bi­toren auf die Pharmakokinetik von Ertugliflozin wurde klinisch nicht untersucht. Ein möglicher Anstieg der Exposition von Ertugliflozin durch Hemmung von UGT wird nicht als klinisch relevant angesehen.

Wirkungen von Ertugliflozin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimit­tel
Arzneimit­telwechselwirkungsstudien bei gesunden Probanden deuten darauf hin, dass Ertugliflozin keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Si­ta­glip­tin, Met­for­min und Glimepirid hat.

Die gemeinsame Anwendung von Sim­va­sta­tin mit Ertugliflozin führte zu ei­nem Anstieg der AUC und C_max von Sim­va­sta­tin um 24 % bzw. 19 % und zu ei­nem Anstieg der AUC und C_max von Sim­va­sta­tinsäure um 30 % bzw. 16 %. Der Mechanismus für den leichten Anstieg von Sim­va­sta­tin und Sim­va­sta­tinsäure ist nicht bekannt und wird nicht durch eine Hemmung vom Organo-Anion-Transporter (OATP) durch Ertugliflozin verursacht. Diese Anstiege werden als klinisch nicht relevant erachtet.

Si­ta­glip­tin

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Wirkungen anderer Arzneimit­tel auf Si­ta­glip­tin
Si­ta­glip­tin wird vorwiegend unverändert über den Urin eliminiert, seine Metabolisierung spielt eine untergeordnete Rolle. In vitro Studien deuten darauf hin, dass CYP3A4, unter Beteiligung von CYP2C8, das hauptverantwortliche Enzym für die begrenzte Metabolisierung von Si­ta­glip­tin ist.

Die Metabolisierung könnte jedoch bei schwerer Einschränkung der Nierenfunktion oder bei ESRD eine wichtigere Rolle bei der Ausscheidung von Si­ta­glip­tin spielen. Daher ist es möglich, dass potente CYP3A4-In­hi­bi­toren (z. B. Ke­to­con­azol, Itra­cona­zol, Ri­to­na­vir, Clari­thro­mycin) die Pharmakokinetik von Si­ta­glip­tin bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion oder mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz verändern.

Arzneimit­telwechselwirkungsstudien bei Patienten mit Typ‑2 Diabetes oder bei gesunden Probanden deuten darauf hin, dass Met­for­min und Ci­clo­spo­rin keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Si­ta­glip­tin haben.

Wirkungen von Si­ta­glip­tin auf andere Arzneimit­tel
In Arzneimit­telwechselwirkungsstudien hatte Si­ta­glip­tin keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Met­for­min, Ro­si­gli­ta­zon, Gli­ben­cla­mid, Sim­va­sta­tin, War­farin oder oralen Kon­tra­zep­ti­va.

Di­go­xin:
Si­ta­glip­tin hatte eine geringe Wirkung auf die Plasmakon­zentrationen von Di­go­xin. Nach Gabe von 0,25 mg Di­go­xin mit 100 mg Si­ta­glip­tin pro Tag über 10 Tage erhöhte sich die Plasma-AUC von Di­go­xin um durchschnittlich 11 %, die Plasma-C_max stieg um durchschnittlich 18 % an. Für Di­go­xin wird keine Dosis­an­pas­sung empfohlen. Patienten mit ei­nem Risiko für eine Di­go­xin-Toxizität sollten jedoch unter ei­ner gemeinsamen Be­handlung mit Si­ta­glip­tin und Di­go­xin ent­sprechend überwacht werden.

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Steglujan bei Schwangeren vor. Es liegen begrenzte Daten zur Anwendung von Ertugliflozin bei Schwangeren vor. Basierend auf den Ergebnissen tierexperimenteller Studien kann Ertugliflozin die Entwicklung und Reifung der Nieren beeinflussen (siehe Abschnitt 5.3). Deshalb sollte Steglujan während der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob die in Steglujan enthaltenen Einzelwirkstoffe in die Muttermilch übergehen oder ob diese Auswirkungen auf gestillte Neugeborene/Kinder oder auf die Milchbildung haben. Es wurden keine Studien bei lak­tie­ren­den Tieren mit der in Steglujan enthaltenen Wirkstoffkombination durchgeführt. Ertugliflozin und Si­ta­glip­tin gehen in die Milch von lak­tie­ren­den Ratten über. Ertugliflozin hatte Auswirkungen auf deren Nachkommen. Bei juvenilen Ratten wurden pharmakologisch vermit­telte Auswirkungen be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.3). Da die Reifung der Nieren beim Men­schen in der Gebärmutter und während der ersten 2 Lebensjahre bei möglicher Exposition durch das Stillen stattfindet, kann ein Risiko für Neugeborene/Kinder nicht ausgeschlossen werden. Steglujan sollte während der Stillzeit nicht an­ge­wendet werden.

Fertilität

Die Auswirkung von Steglujan auf die menschliche Fertilität wurde nicht untersucht. In tierexperimentellen Studien wurden keine Auswirkungen von Ertugliflozin oder Si­ta­glip­tin auf die Fertilität be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.3).

Steglujan hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Jedoch sollte man bei Fahrtätigkeit oder beim Bedienen von Maschinen beachten, dass unter Si­ta­glip­tin über Schwindel und Schläfrigkeit berichtet wurde. Zudem sollten die Patienten darauf aufmerksam gemacht werden, dass bei Anwendung von Steglujan in Kombination mit In­su­lin oder ei­nem In­su­lin-Se­kretagogum das Risiko für eine Hypo­gly­kä­mie be­steht und das Risiko für Nebenwirkungen im Zusammenhang mit ei­ner Hypo­vo­lä­mie wie z. B. orthostatischer Schwindel erhöht ist (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.8).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Ertugliflozin und Si­ta­glip­tin

Die Sicherheit von gemeinsam an­ge­wendetem Ertugliflozin und Si­ta­glip­tin wurde im Rahmen von drei Studien bei insgesamt 990 Patienten mit Typ‑2 Diabetes mellitus über einen Zeitraum von 26 Wochen untersucht: eine fak­torielle Studie zur Untersuchung von einmal täglich 5 mg oder 15 mg Ertugliflozin in Kombination mit 100 mg Si­ta­glip­tin im Vergleich zu den jeweiligen Einzelwirkstoffen, eine placebokontrollierte Studie zur Untersuchung von einmal täglich 5 mg oder 15 mg Ertugliflozin als Add-on-Therapie zu 100 mg Si­ta­glip­tin und Met­for­min und eine placebokontrollierte Studie zur Untersuchung von einmal täglich 5 mg oder 15 mg Ertugliflozin in Kombination mit 100 mg Si­ta­glip­tin als initiale Kombinationstherapie (siehe Abschnitt 5.1). Die Inzidenz und Art der Nebenwirkungen, die im Rahmen dieser drei Studien be­ob­ach­tet wurden, waren mit den Nebenwirkungen, die unter Be­handlung mit den jeweiligen Mo­notherapien Ertugliflozin und Si­ta­glip­tin allein be­ob­ach­tet wurden, vergleichbar, wie in Tabelle 1 aufgeführt.

Ertugliflozin

Die Sicherheit und Verträglichkeit von Ertugliflozin wurde in 7 placebo- oder aktivkontrollierten Studien bei insgesamt 3 409 Patienten mit Typ-2 Diabetes mellitus untersucht, die mit Ertugliflozin 5 mg oder 15 mg behandelt wurden. Zusätzlich wurde im Rahmen der VERTIS-CV Studie (siehe Abschnitt 5.1) die Sicherheit und Verträglichkeit von Ertugliflozin bei insgesamt 5 493 Patienten mit Typ-2 Diabetes und be­ste­hen­der athe­ro­skle­rotischer kardiovaskulärer Er­krankung untersucht, die mit Ertugliflozin 5 mg oder 15 mg über einen mittleren Be­handlungszeitraum von 2,9 Jahren behandelt wurden.

Gepoolte placebokontrollierte Studien
Die primäre Sicherheitsbewertung erfolgte anhand von drei gepoolten placebokontrollierten Studien über je­weils 26 Wochen. Ertugliflozin wurde in ei­ner der Studien als Mo­notherapie und in zwei der Studien als Add-on-Therapie an­ge­wendet (siehe Abschnitt 5.1). Diese Daten umfassen die Exposition von 1 029 Patienten mit Ertugliflozin mit ei­ner mittleren Expositionsdauer von ca. 25 Wochen. Die Patienten erhielten 5 mg Ertugliflozin (N = 519), 15 mg Ertugliflozin (N = 510) oder Placebo (N = 515) einmal täglich.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen über das klinische Entwicklungsprogramm hinweg waren Harn­wegs­in­fek­tio­nen, vulvovaginale Pilz­in­fek­tio­nen und andere genitale Pilz­in­fek­tio­nen bei Frauen. Schwerwiegende DKA traten selten auf (siehe Abschnitt 4.4).

Si­ta­glip­tin

Es wurden schwerwiegende Nebenwirkungen einschließlich Pan­krea­ti­tis und Über­emp­find­lich­keitsreaktionen berichtet. Hypo­gly­kä­mien wurden in der Kombination mit Sul­fo­nyl­harn­stoffen (4,7 % − 13,8 %) und In­su­lin (9,6 %) berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die unten angegebenen Nebenwirkungen sind gemäß ihrer Häufigkeit und der zugehörigen Systemor­ganklasse (SOC) eingeteilt, innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach absteigendem Schweregrad aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), ge­le­gentlich (≥1/1 000, <1/100), selten (≥1/10 000, <1/1 000), sehr selten (<1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1: Nebenwirkungen aus placebo- und aktivkontrollierten klinischen Studien und Er­fahrungen nach Markteinführung

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Ertugliflozin

Hypo­vo­lä­mie
Ertugliflozin induziert eine osmotische Diurese, die zu ei­ner intravaskulären Volumenkontraktion und zu Nebenwirkungen in Zusammenhang mit ei­ner Hypo­vo­lä­mie führen kann. Auf Datenbasis der gepoolten placebokontrollierten Studien war die Inzidenz von unerwünschten Er­eignissen in Zusammenhang mit ei­ner Hypo­vo­lä­mie (De­hy­dra­ta­tion, orthostatischer Schwindel, Präsynkope, Synkope, Hypotonie und orthostatische Hypotonie) gering (< 2 %) und zwischen den Patientengruppen unter Ertugliflozin oder Placebo nicht nennenswert unterschiedlich. Anhand des umfangreicheren Datenpools der Phase III Studien zeigte sich in den Subgruppenanalysen, dass Patienten mit ei­ner eGFR < 60 ml/min/1,73 m², Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren und Patienten, die Diuretika einnahmen, in den Ertugliflozingruppen im Vergleich zu den Kontrollgruppen eine hö­he­re Inzidenz für eine Hypo­vo­lä­mie hatten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Bei Patienten mit ei­ner eGFR < 60 ml/min/1,73 m² lag die Inzidenz bei 5,1 %, 2,6 % und 0,5 % in den Grup­pen unter 5 mg Ertugliflozin, 15 mg Ertugliflozin bzw. in der Kontrollgruppe. Bei Patienten mit ei­ner eGFR von 45 bis < 60 ml/min/1,73 m² lag die Inzidenz bei 6,4 %, 3,7 % und 0 % in den Grup­pen unter 5 mg Ertugliflozin, 15 mg Ertugliflozin bzw. in der Kontrollgruppe.

Hypo­gly­kä­mie
Auf Datenbasis der gepoolten placebokontrollierten Studien war die Häufigkeit bestätigter Hypo­gly­kä­mien bei Patienten unter Ertugliflozin 5 mg und 15 mg (5 % bzw. 4,5 %) im Vergleich zu Placebo (2,9 %) erhöht. In dieser Population betrug die Inzidenz schwerer Hypo­gly­kä­mien in jeder Subgruppe 0,4 %. Bei Anwendung von Ertugliflozin als Mo­notherapie lag die Inzidenz von hypogly­kä­mischen Er­eignissen in beiden Ertugliflozingruppen bei 2,6 % und in der Placebogruppe bei 0,7 %. Bei Anwendung als Add-on zu Met­for­min lag die Inzidenz von hypogly­kä­mischen Er­eignissen in der Grup­pe unter 5 mg Ertugliflozin bei 7,2 %, in der Grup­pe unter 15 mg Ertugliflozin bei 7,8 % und in der Placebogruppe bei 4,3 %.

Bei Anwendung von Ertugliflozin oder Sul­fo­nyl­harn­stoff als Add-on zu Met­for­min war die Inzidenz von Hypo­gly­kä­mien bei den Patienten unter Sul­fo­nyl­harn­stoff (27 %) höher als im Vergleich zu Ertugliflozin (5,6 % und 8,2 % für Ertugliflozin 5 mg bzw. 15 mg).

Im Rahmen der VERTIS-CV Substudien, bei denen Ertugliflozin als Add-on zu In­su­lin mit oder ohne Met­for­min gegeben wurde, lag die Inzidenz ei­ner dokumentierten Hypo­gly­kä­mie bei den Patienten unter Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo bei 39,4 %, 38,9 % bzw. 37,5 %. Bei Gabe von Ertugliflozin als Add-on zu Sul­fo­nyl­harn­stoffen lag die Inzidenz für eine Hypo­gly­kä­mie bei Patienten unter Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo bei 7,3 %, 9,3 % bzw. 4,2 %. Bei Gabe von Ertugliflozin als Add-on zu Met­for­min und ei­nem Sul­fo­nyl­harn­stoff lag die Inzidenz für eine Hypo­gly­kä­mie bei Patienten unter Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo bei 20 %, 26,5 % bzw. 14,5 %.

Bei Patienten mit moderater Einschränkung der Nierenfunktion, die In­su­line, Sul­fo­nyl­harn­stoffe oder Glinide als Hintergrundarzneimit­tel einnahmen, wurden bestätigte Hypo­gly­kä­mien bei 36 %, 27 % und 36 % der Patienten unter 5 mg Ertugliflozin, 15 mg Ertugliflozin bzw. Placebo be­ob­ach­tet (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.5).

Diabetische Ke­to­azi­do­se
Im Rahmen der VERTIS-CV Studie wurde eine Ke­to­azi­do­se bei 19 (0,3 %) Patienten unter Ertugliflozin und bei 2 (0,1 %) Patienten unter Placebo festgestellt. Über 7 andere Phase III Studien des klinischen Ertugliflozin-Entwicklungsprogramms hinweg wurde eine Ke­to­azi­do­se bei 3 (0,1 %) Patienten unter Ertugliflozin und bei 0 (0 %) der Patienten unter Vergleichsmedikation festgestellt (siehe Abschnitt 4.4).

Erhöhtes Krea­tinin im Blut/Verminderte glomeruläre Filtrationsrate und renale Er­eignisse
Initiale Erhöhungen des mittleren Krea­tinins und Abnahmen der mittleren eGFR waren bei Patienten unter Ertugliflozin bei durchgängiger Be­handlung im Allgemeinen vorübergehend. Patienten mit moderater Einschränkung der Nierenfunktion zu Studienbeginn hatten größere mittlere Abweichungen, welche bis Woche 26 nicht wieder auf das Ausgangsniveau zurückgingen, sich nach Absetzen der Be­handlung aber wieder nor­ma­li­sierten.

Im Rahmen der VERTIS-CV Studie war die Be­handlung mit Ertugliflozin mit ei­ner initialen Abnahme der mittleren eGFR verbunden (in Woche 6 −2,7, −3,8 bzw. −0,4 ml/min/1,73 m² bei Patienten unter Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo) gefolgt von ei­ner Rückkehr zum Ausgangswert. Im Zusammenhang mit ei­ner kontinuierlichen Langzeitbehandlung mit Ertugliflozin kam es zu ei­ner langsameren Abnahme der mittleren eGFR im Vergleich zu Placebo (über einen Zeitraum von bis zu 260 Wochen).

Im Rahmen der VERTIS-CV Studie lag die Inzidenz von renalen Nebenwirkungen (z. B. aku­te Nierenschädigung, eingeschränkte Nierenfunktion, aku­te prärenale Insuffizienz) bei den Patienten in der Gesamtpopulation unter Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo bei 4,2 %, 4,3 % bzw. 4,7 % und betrug bei den Patienten mit ei­ner eGFR von 30 bis klei­ner 60 ml/min/1,73 m² unter Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo 9,7 %, 10 % bzw. 10,2 %.

Genitale Pilz­in­fek­tio­nen

Auf Datenbasis der drei gepoolten placebokontrollierten klinischen Studien wurden genitale Pilz­in­fek­tio­nen bei Frauen (z. B. genitale Candidose, genitale Pilz­in­fektion, Va­gi­nal­in­fektion, Vulvitis, vulvovaginale Candidose, vulvovaginale Pilz­in­fektion, Vulvovaginitis) bei 9,1 %, 12 % bzw. 3 % der Patientinnen unter 5 mg Ertugliflozin, 15 mg Ertugliflozin und Placebo be­ob­ach­tet. Die Be­handlung wurde bei Frauen aufgrund von genitalen Pilz­in­fek­tio­nen unter Ertugliflozin und Placebo bei 0,6 % bzw. 0 % der Patientinnen abgebrochen (siehe Abschnitt 4.4).

Auf gleicher Datenbasis lag die Inzidenz von genitalen Pilz­in­fek­tio­nen bei Männern (z. B. Can­di­da-Balanitis, Balanoposthitis, Genitalinfektion, genitale Pilz­in­fektion) unter 5 mg Ertugliflozin, 15 mg Ertugliflozin und Placebo bei 3,7 %, 4,2 % bzw. 0,4 %. Genitale Pilz­in­fek­tio­nen traten bei Männern ohne Beschneidung häufiger auf. Die Be­handlung wurde bei Männern aufgrund von genitalen Pilz­in­fek­tio­nen unter Ertugliflozin und Placebo bei 0,2 % bzw. 0 % der Patienten abgebrochen. In seltenen Fällen wurde eine Phimose berichtet und in manchen Fällen wurde eine Beschneidung durchgeführt (siehe Abschnitt 4.4).

Harn­wegs­in­fek­tio­nen

Im Rahmen der VERTIS-CV Studie traten Harn­wegs­in­fek­tio­nen in 12,2 %, 12 % bzw. 10,2 % der Patienten unter Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo auf. Die Inzidenz von schweren Harn­wegs­in­fek­tio­nen betrug 0,9 %, 0,4 % bzw. 0,8 % unter Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo.

Über 7 andere klinische Phase III Studien aus dem Ertugliflozin-Entwicklungsprogramm hinweg betrug die Inzidenz für Harn­wegs­in­fek­tio­nen 4 %, 4,1 % bzw. 3,9 % unter Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo. Die meisten Er­eignisse waren leicht bis moderat und keine schweren Fälle wurden berichtet.

Si­ta­glip­tin

Zusätzlich zu den in der Tabelle oben beschriebenen Nebenwirkungen wurden Nebenwirkungen ungeachtet ei­nes Kausalzusammenhangs mit der Me­di­kation berichtet, wie beispielsweise Infektionen der oberen Atemwege und Naso­pha­ryn­gi­tis. Diese traten bei mindestens 5 % der Patienten auf und waren bei Patienten unter Si­ta­glip­tin häufiger. Weitere Nebenwirkungen, die ungeachtet ei­nes Kausalzusammenhangs mit der Me­di­kation berichtet wurden, wie beispielsweise Osteoarthrose und Schmerzen in den Gliedmaßen, traten bei Patienten unter Si­ta­glip­tin zwar häufiger auf (mit ei­ner Inzidenz von > 0,5 % häufiger unter Si­ta­glip­tin als in der Kontrollgruppe), blieben aber unter der 5-%-Schwelle.

Einige Nebenwirkungen wurden häufiger in Studien zur Untersuchung von Si­ta­glip­tin in Kombination mit anderen Antidiabetika be­ob­ach­tet als in Studien zur Untersuchung von Si­ta­glip­tin als Mo­notherapie. Dazu gehörten Hypo­gly­kä­mien (sehr häufig in Kombination mit Sul­fo­nyl­harn­stoffen und Met­for­min), In­flu­enza (häufig zusammen mit In­su­lin [mit oder ohne Met­for­min]), Übelkeit und Erbrechen (häufig zusammen mit Met­for­min), Flatulenz (häufig zusammen mit Met­for­min oder Pio­gli­ta­zon), Obstipation (häufig in Kombination mit Sul­fo­nyl­harn­stoffen und Met­for­min), periphere Ödeme (häufig zusammen mit Pio­gli­ta­zon oder der Kombination von Pio­gli­ta­zon und Met­for­min), Som­no­lenz und Diarrhö (ge­le­gentlich in Kombination mit Met­for­min) sowie Mundtro­ckenheit (ge­le­gentlich mit In­su­lin [mit oder ohne Met­for­min]).

TECOS („Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Si­ta­glip­tin“)
Die kardiovaskuläre Sicherheitsstudie zu Si­ta­glip­tin (TECOS) schloss in der „Intention to Treat Population“ 7 332 Patienten, die mit Si­ta­glip­tin 100 mg pro Tag behandelt wurden (oder 50 mg pro Tag, falls die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] zu Studienbeginn bei ≥ 30 und
< 50 ml/min/1,73 m² lag), sowie 7 339 Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, ein. Beide Be­handlungen wurden zusätzlich zu ei­ner Standardversorgung, die hinsichtlich Hämoglobin A1c (HbA1c)‑Zielwert und kardiovaskulärer (CV) Risikofak­toren den lokalen Therapierichtlinien angepasst war, gegeben. Die Gesamtinzidenz schwerwiegender unerwünschter Er­eignisse war bei den Patienten unter Si­ta­glip­tin und den Patienten unter Placebo ähnlich.

In der „Intention to Treat Population“ betrug die Inzidenz schwerer Hypo­gly­kä­mien bei den Patienten, die bei Studieneinschluss In­su­lin und/oder Sul­fo­nyl­harn­stoff erhielten, 2,7 % unter Be­handlung mit Si­ta­glip­tin und 2,5 % unter Be­handlung mit Placebo. Bei den Patienten, die bei Studieneinschluss weder In­su­lin noch Sul­fo­nyl­harn­stoff erhielten, betrug die Inzidenz schwerer Hypo­gly­kä­mien 1 % unter Be­handlung mit Si­ta­glip­tin und 0,7 % unter Be­handlung mit Placebo. Die Inzidenz me­di­zinisch bestätigter Er­eignisse von Pan­krea­ti­tis betrug 0,3 % unter Be­handlung mit Si­ta­glip­tin und 0,2 % bei Patienten unter Placebo.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

Im Fall ei­ner Überdosierung mit Steglujan sollten die üblichen un­ter­stüt­zen­den Maßnahmen (z. B. Elimination von noch nicht aufgenommenem Arzneimit­tel aus dem Gastroin­tes­ti­naltrakt, klinische Überwachung des Patienten einschließlich Aufnahme ei­nes Elek­tro­kar­dio­gramms und Einleiten un­ter­stüt­zen­der Maßnahmen) gemäß dem klinischen Allgemeinzustand des Patienten ergriffen werden.

Ertugliflozin

Bei gesunden Probanden gab es kei­nerlei Anzeichen von Toxizität bei der Einnahme von Ertugliflozin in Einzeldosen von bis zu 300 mg sowie Mehrfachdosen von bis zu 100 mg täglich über 2 Wochen. Es wurden keine potentiell aku­ten Symptome oder Anzeichen ei­ner Überdosierung be­ob­ach­tet. Die Elimination von Ertugliflozin mit­tels Hämodialyse wurde nicht untersucht.

Si­ta­glip­tin

Im Rahmen kontrollierter klinischer Studien mit gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu 800 mg Si­ta­glip­tin gegeben. Minimale QTc‑Verlängerungen, die nicht als klinisch relevant erachtet wurden, wurden in ei­ner Studie unter ei­ner Dosis von 800 mg Si­ta­glip­tin be­ob­ach­tet. Es gibt keine Er­fahrungen mit Dosen über 800 mg aus klinischen Studien. In Phase I Mehrfachdosisstudien wurden keine dosis­ab­hängigen klinischen Nebenwirkungen unter Dosen von bis zu 600 mg pro Tag über Zeiträume bis zu 10 Tagen und 400 mg pro Tag über Zeiträume bis zu 28 Tagen unter Si­ta­glip­tin be­ob­ach­tet.

Si­ta­glip­tin ist in geringem Umfang dialysierbar. In klinischen Studien wurden ca. 13,5 % der Dosis während ei­ner 3 − 4‑stündigen Hämodialyse eliminiert. Eine verlängerte Hämodialyse kann in Betracht gezogen werden, wenn dies klinisch angebracht ist. Es ist nicht bekannt, ob Si­ta­glip­tin mit­tels Peritonealdialyse eliminiert werden kann.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antidiabetika, Kombinationen oraler Antidiabetika, ATC-Code: A10BD24.

Wirkmechanismus

Steglujan kombiniert zwei antidiabetische Wirkstoffe mit komplementären Wirkmechanismen zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Typ‑2 Diabetes: Ertugliflozin, ein SGLT2-In­hi­bi­tor und Si­ta­glip­tin­phos­phat, ein DPP‑4-In­hi­bi­tor.

Ertugliflozin

SGLT2 ist der Haupttransporter, der für die Rückresorption von Glu­co­se aus dem glomerulären Filtrat in den Kreislauf verantwortlich ist. Ertugliflozin ist ein potenter, selektiver und reversibler In­hi­bi­tor von SGLT2. Durch die Hemmung von SGLT2 verringert Ertugliflozin die Rückresorption von renal filtrierter Glu­co­se und senkt die Nierenschwelle für Glu­co­se ab und steigert somit die Glu­co­seausscheidung im Urin.

Si­ta­glip­tin

Si­ta­glip­tin gehört zu ei­ner Substanzklasse oraler Antidiabetika, den sog. DPP‑4-In­hi­bi­toren, welche die Blutzuckerkontrolle bei Typ‑2 Diabetikern wahrscheinlich dadurch verbessern, indem sie die Spiegel der aktiven Inkretinhormone anheben. Inkretinhormone, wie das Glu­ca­gon-like-Peptide-1 (GLP‑1) und das Glu­co­se-dependent insulinotropic Poly­pep­tide (GIP), werden vom Darm über den Tag hinweg in die Blutbahn freigesetzt, und ihre Spiegel steigen als Reaktion auf eine Mahlzeit an. Die Inkretine sind Teil ei­nes endogenen Systems, das bei der physiologischen Regulation der Glu­co­sehomöostase eine Rolle spielt. Wenn die Blutglucosespiegel normal oder erhöht sind, erhöhen GLP‑1 und GIP die In­su­linsynthese und -freisetzung aus den Beta-Zel­len des Pan­kre­as über in­tra­zelluläre Signalwege unter Beteiligung von cyclischem Ade­no­sinmonophos­phat (cAMP). In Tiermodellen zu Typ‑2 Diabetes zeigte die Be­handlung mit GLP‑1 oder mit DPP‑4-In­hi­bi­toren eine Verbesserung der Sensibilität der Beta-Zel­len ge­genüber Glu­co­se und regte die In­su­linsynthese und ‑freisetzung an. Bei hö­he­ren In­su­linspiegeln wird die Glu­co­seaufnahme in das Ge­we­be verstärkt. Zusätzlich senkt GLP‑1 die Glu­ca­gonfreisetzung aus den Alpha-Zel­len des Pan­kre­as. Verringerte Glu­ca­gonkon­zentrationen führen zusammen mit erhöhten In­su­linspiegeln zu ei­ner verminderten hepatischen Glu­co­sepro­duktion. Dies führt zur Senkung der Blutglucosespiegel. Die Wirkungen von GLP‑1 und GIP sind glucoseabhängig, so dass bei nied­rigen Blutglucosespiegeln weder eine Stimulation der In­su­linfreisetzung noch die Unterdrückung der Glu­ca­gonfreisetzung durch GLP‑1 be­ob­ach­tet werden. Sowohl für GLP‑1 als auch GIP gilt, dass bei Glu­co­seanstieg über den Normalwert die In­su­linfreisetzung verstärkt angeregt wird. GLP‑1 beeinträchtigt zudem die normale Glu­ca­gonreaktion auf Hypo­gly­kä­mien nicht. Die Ak­ti­vi­tät von GLP‑1 und GIP wird durch das Enzym DPP‑4 begrenzt, welches die Inkretine rasch zu inaktiven Produkten abbaut. Si­ta­glip­tin verhindert den durch DPP‑4 bedingten Abbau der Inkretine und erhöht somit die Plasmakon­zentrationen der aktiven Formen von GLP‑1 und GIP. Indem Si­ta­glip­tin die Spiegel aktiver Inkretine erhöht, steigert es die In­su­linfreisetzung und senkt die Glu­ca­gonspiegel je­weils glucoseabhängig. Bei Typ‑2 Diabetikern mit Hyper­gly­kä­mie führen diese Ver­än­de­run­gen der In­su­lin- und Glu­ca­gonspiegel zu ei­ner Reduzierung des HbA1c und nied­ri­geren Nüchtern- und postprandialen Blutzuckerwerten. Der glucoseabhängige Wirkmechanismus von Si­ta­glip­tin unterscheidet sich von dem der Sul­fo­nyl­harn­stoffe, welche auch bei nied­rigen Glu­co­sespiegeln die In­su­linfreisetzung erhöhen, was bei Typ‑2 Diabetikern und gesunden Probanden zu Hypo­gly­kä­mien führen kann. Si­ta­glip­tin ist ein potenter und hoch selektiver In­hi­bi­tor des DPP‑4 Enzyms und hemmt in therapeutischen Kon­zen­tra­tio­nen nicht die eng verwandten En­zy­me DPP‑8 oder DPP‑9.

In ei­ner zweitägigen Studie mit gesunden Probanden erhöhte Si­ta­glip­tin allein die aktiven GLP‑1-Kon­zen­tra­tio­nen, während Met­for­min allein die aktiven und Gesamt-GLP‑1-Kon­zen­tra­tio­nen in ähnlichem Ausmaß erhöhte. Die gemeinsame Anwendung von Si­ta­glip­tin und Met­for­min hatte eine additive Wirkung auf die aktiven GLP‑1-Kon­zen­tra­tio­nen. Si­ta­glip­tin erhöhte die aktiven GIP-Kon­zen­tra­tio­nen, nicht aber Met­for­min.

Pharmakodynamische Wirkungen

Ertugliflozin

Glu­co­seausscheidung im Urin und Urinvolumen
Bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Typ‑2 Diabetes mellitus konnte eine dosis­ab­hängige Steigerung der Glu­co­seausscheidung im Urin nach Einzel- und Mehrfachgabe von Ertugliflozin be­ob­ach­tet werden. Dosis-Wirkungs-Modelle zeigen, dass 5 mg und 15 mg Ertugliflozin bei Patienten mit Typ‑2 Diabetes mellitus zu ei­ner annähernd maximalen Glu­co­seausscheidung im Urin führen, was 87 % bzw. 96 % der maximalen Hemmung ent­spricht.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Blutzuckersenkung

Die glykämische Wirk­samkeit und Sicherheit von Ertugliflozin in Kombination mit Si­ta­glip­tin wurde im Rahmen von 3 multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten, doppelblinden, placebo- und aktivkontrollierten, klinischen Phase III Studien an insgesamt 1 985 Patienten mit Typ‑2 Diabetes untersucht. Über die 3 Studien hinweg waren von den eingeschlossenen Patienten 72,9 % bis 90,4 % kaukasischer, 0 % bis 20,3 % asi­atischer, 1,9 % bis 4,5 % schwarzafrikanischer und 4,8 % bis 5,4 % sons­ti­ger ethnischer Herkunft. Patienten mit hispanischer oder lateinamerikanischer Herkunft waren in der Gesamtpopulation zu 15,6 % bis 36,1 % vertreten. Über die 3 Studien hinweg hatten die Patienten ein Durchschnittsalter von 55,1 bis 59,1 Jahren (Spanne 21 Jahre bis 85 Jahre), 16,2 % bis 29,9 % der Patienten waren ≥ 65 Jahre und 2,3 % bis 2,8 % der Patienten waren ≥ 75 Jahre alt.

Faktorielle Studie zur Untersuchung von Ertugliflozin und Si­ta­glip­tin als Add-on-Kombinationstherapie mit Met­for­min
Insgesamt 1 233 Patienten mit Typ‑2 Diabetes wurden im Rahmen ei­ner ran­do­mi­sier­ten, doppelblinden, multizentrischen, 26‑wöchigen, aktivkontrollierten Studie zur Untersuchung der Wirk­samkeit und Sicherheit von Ertugliflozin 5 mg oder 15 mg in Kombination mit 100 mg Si­ta­glip­tin im Vergleich zu den jeweiligen Einzelkomponenten eingeschlossen. Die Patienten mit Typ‑2 Diabetes, deren Blutzucker durch eine Met­for­min-Mo­notherapie (≥ 1 500 mg/Tag) nicht aus­reichend kontrolliert werden konnte, wurden randomisiert ei­nem der fünf aktiven Be­handlungsarme zugeteilt: Ertugliflozin 5 mg oder 15 mg, 100 mg Si­ta­glip­tin oder 100 mg Si­ta­glip­tin in Kombination mit Ertugliflozin 5 mg oder 15 mg, je­weils zur einmal täglichen Einnahme zusätzlich zur Fortsetzung ei­ner Hintergrundtherapie mit Met­for­min (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2: Ergebnisse ei­ner fak­toriellen Studie über 26 Wochen zur Untersuchung von Ertugliflozin und Si­ta­glip­tin als Add-on-Kombinationstherapie mit Met­for­min im Vergleich zu den jeweiligen Einzelkomponenten^*

Ertugliflozin als Add-on-Kombinationstherapie mit Met­for­min und Si­ta­glip­tin
Insgesamt 463 Patienten mit Typ‑2 Diabetes, deren Blutzucker durch eine Therapie mit Met­for­min (≥ 1 500 mg/Tag) und einmal täglich 100 mg Si­ta­glip­tin nicht aus­reichend kontrolliert werden konnte, wurden im Rahmen ei­ner ran­do­mi­sier­ten, doppelblinden, multizentrischen, 26‑wöchigen, placebokontrollierten Studie zur Untersuchung der Wirk­samkeit und Sicherheit von Ertugliflozin eingeschlossen. Die Patienten erhielten zusätzlich zu ei­ner fortgesetzten Hintergrundtherapie mit Met­for­min und Si­ta­glip­tin randomisiert einmal täglich Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg oder Placebo (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3: Ergebnisse ei­ner Add-on Studie über 26 Wochen zur Untersuchung von Ertugliflozin in Kombination mit Met­for­min und Si­ta­glip­tin^*

Kombinationstherapie mit Ertugliflozin und Si­ta­glip­tin
Insgesamt 291 Patienten mit Typ‑2 Diabetes, deren Blutzucker durch Diät und Bewegung nicht aus­reichend kontrolliert werden konnte, wurden im Rahmen ei­ner ran­do­mi­sier­ten, doppelblinden, multizentrischen, placebokontrollierten, 26‑wöchigen Studie zur Untersuchung der Wirk­samkeit und Sicherheit von Ertugliflozin in Kombination mit Si­ta­glip­tin eingeschlossen. Die Patienten erhielten ohne antidiabetische Hintergrundtherapie randomisiert einmal täglich Ertugliflozin 5 mg oder Ertugliflozin 15 mg in Kombination mit Si­ta­glip­tin (100 mg) oder Placebo (siehe Tabelle 4).

Tabelle 4: Ergebnisse ei­ner Studie über 26 Wochen zur Untersuchung von Ertugliflozin und Si­ta­glip­tin als Kombinationstherapie^*

Nüchternplasmaglucosespiegel
Im Rahmen von drei placebokontrollierten Studien führte die Be­handlung mit Ertugliflozin zu ei­ner statistisch signifikanten Senkung der Nüchternplasmaglucosespiegel (fasting plasma glucose, FPG). Die jeweilige Senkung der FPG lag für Ertugliflozin 5 mg und 15 mg in Differenz zu Placebo in der Mo­notherapie bei 1,92 bzw. 2,44 mmol/l, bei Anwendung als Add-on zu Met­for­min bei 1,48 bzw. 2,12 mmol/l und bei Anwendung als Add-on zu Met­for­min und Si­ta­glip­tin bei 1,40 mmol/l bzw. 1,74 mmol/l.

Die Be­handlung mit Ertugliflozin in Kombination mit Si­ta­glip­tin führte im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Si­ta­glip­tin, Ertugliflozin oder Placebo zu ei­ner signifikant stärkeren Senkung der FPG. Die Be­handlung mit Ertugliflozin 5 mg oder 15 mg in Kombination mit Si­ta­glip­tin führte im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Ertugliflozin zu ei­ner schrittweisen Senkung der FPG um 0,46 mmol/l bis 0,65 mmol/l bzw. im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Si­ta­glip­tin um 1,02 mmol/l bis 1,28 mmol/l. Die Be­handlung mit Ertugliflozin 5 mg oder 15 mg in Kombination mit Si­ta­glip­tin führte in Differenz zu Placebo zu ei­ner Senkung der FPG um 2,16 mmol/l bzw. 2,56 mmol/l.

Wirk­samkeit bei Patienten mit ei­nem HbA1c‑Ausgangswert ≥ 10 %
Im Rahmen der Studie bei Patienten mit HbA1c‑Ausgangswerten von 7,5 − 11 %, deren Blutzucker durch eine Therapie mit Met­for­min nicht aus­reichend kontrolliert werden konnte, betrug die Senkung der HbA1c‑Werte in der Subgruppe der Patienten mit ei­nem Ausgangswert von ≥ 10 % unter Be­handlung mit Ertugliflozin 5 mg oder 15 mg in Kombination mit Si­ta­glip­tin 2,35 % bzw. 2,66 %, im Vergleich zu 2,10 %, 1,30 % und 1,82 % unter Be­handlung mit den Einzelkomponenten Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Si­ta­glip­tin.

Postprandiale Plasmaglucosespiegel
Die Be­handlung mit Ertugliflozin 5 mg und 15 mg als Mo­notherapie führte in Differenz zu Placebo zu ei­ner statistisch signifikanten Senkung der postprandialen 2‑Stunden-Plasmaglucosespiegel (PPG) um 3,83 mmol/l bzw. 3,74 mmol/l.

Die Be­handlung mit Ertugliflozin 5 mg oder 15 mg in Kombination mit Si­ta­glip­tin führte in Differenz zu Placebo zu ei­ner statistisch signifikanten Senkung der postprandialen 2‑Stunden-Plasmaglucosespiegel (PPG) um 3,46 mmol/l bzw. 3,87 mmol/l.

Blutdruck
Die Be­handlung mit Ertugliflozin 5 mg oder 15 mg in Kombination mit Si­ta­glip­tin 100 mg führte nach 26 Wochen zu ei­ner statistisch signifikanten Senkung des systolischen Blutdrucks im Vergleich zu Si­ta­glip­tin allein (−2,8 mmHg und −3,0 mmHg für Ertugliflozin/Si­ta­glip­tin 5 mg/100 mg bzw. 15 mg/100 mg) oder im Vergleich zu Placebo (−4,4 mmHg und −6,4 mmHg für Ertugliflozin/Si­ta­glip­tin 5 mg/100 mg bzw. 15 mg/100 mg). Zudem führte die Be­handlung mit Ertugliflozin 5 mg oder 15 mg als Add-on zu ei­ner Hintergrundtherapie mit Met­for­min und Si­ta­glip­tin zu ei­ner statistisch signifikanten Senkung des systolischen Blutdrucks in Differenz zu Placebo von 2,9 mmHg bzw. 3,9 mmHg.

Subgruppenanalyse
Die Verbesserung der HbA1c‑Werte war bei Patienten mit Typ‑2 Diabetes unter Ertugliflozin in Kombination mit Si­ta­glip­tin über verschiedene Subgruppen hinweg, definiert nach Alter, Geschlecht, ethnischer Herkunft und Dauer der Typ‑2 Diabeteserkrankung, vergleichbar.

Kardiovaskuläre Endpunkte

Kardiovaskuläre Endpunkt-Studie zu Ertugliflozin (VERTIS-CV)
Die Wirkung von Ertugliflozin auf das kardiovaskuläre Risiko bei erwachsenen Patienten mit Typ-2 Diabetes mellitus und be­ste­hen­der athe­ro­skle­rotischer kardiovaskulärer Er­krankung wurde im Rahmen der VERTIS-CV Studie, ei­ner multizentrischen, multinationalen, ran­do­mi­sier­ten, doppelblinden, placebokontrollierten, endpunktbezogenen Studie, untersucht. Die Studie verglich das Risiko für das Auftreten von schweren kardiovaskulären Er­eignissen (ma­jor adverse cardiovascular event, MACE) unter Ertugliflozin im Vergleich zu Placebo als Add-on zu Standardtherapien zur Be­handlung von Diabetes und athe­ro­skle­rotischen kardiovaskulären Er­krankungen.

Insgesamt wurden 8 246 Patienten randomisiert (Placebo N = 2 747, Ertugliflozin 5 mg N = 2 752, Ertugliflozin 15 mg N = 2 747) und im Median über 3 Jahre be­ob­ach­tet. Das mittlere Alter lag bei 64 Jahren und ca. 70 % waren Männer.

Alle in der Studie eingeschlossenen Patienten hatten zu Studienbeginn einen unzureichend kontrollierten Typ-2 Diabetes mellitus (HbA1c ≥ 7 %). Die mittlere Dauer der Typ-2 Diabetes mellitus Er­krankung lag bei 13 Jahren, der mittlere HbA1c-Ausgangswert betrug 8,2 % und die mittlere eGFR lag bei 76 ml/min/1,73 m². Zu Studienbeginn wurden die Patienten mit ei­nem (32 %) oder mehreren (67 %) blutzuckersenkenden Arzneimit­teln einschließlich Met­for­min (76 %), In­su­lin (47 %), Sul­fo­nyl­harn­stoff (41 %), DPP‑4 In­hi­bi­toren (11 %) und GLP‑1 Re­zep­tor­ago­nis­ten (3 %) behandelt.

Nahezu alle Patienten (99 %) hatten zu Studienbeginn eine be­ste­hende athe­ro­skle­rotische kardiovaskuläre Er­krankung. Ca. 24 % der Patienten hatten eine Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte. Der primäre Endpunkt der VERTIS-CV Studie war die Zeit bis zum erstmaligen Auftreten ei­nes MACE (kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myo­kard­infarkt [MI] oder nicht-tödlicher Schlaganfall).

Ertugliflozin zeigte Nichtunterlegenheit im Vergleich zu Placebo hinsichtlich MACE (siehe Tabelle 5). Die Ergebnisse der Grup­pen unter 5 mg und 15 mg Ertugliflozin waren konsistent mit den Ergebnissen der kombinierten Dosis-Grup­pen.

Bei Patienten, die mit Ertugliflozin behandelt wurden, war die Hospitalisierungsrate aufgrund ei­ner Herzinsuffizienz geringer als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (siehe Tabelle 5 und Abbildung 1).

Tabelle 5: Auswertung der VERTIS-CV Studie bezüglich MACE, deren Komponenten und Hospitalisierung aufgrund ei­ner Herzinsuffizienz^*

Abbildung 1: Zeit bis zum erstmaligen Auftreten des Er­eignisses Hospitalisierung aufgrund ei­ner Herzinsuffizienz

Kardiovaskuläre Endpunkt-Studie zu Si­ta­glip­tin (TECOS)
Die TECOS-Studie war eine ran­do­mi­sier­te Studie mit 14 671 Patienten in der „Intention to Treat Population“ mit ei­nem HbA1c‑Wert von ≥ 6,5 bis 8,0 % und manifester kardiovaskulärer Er­krankung, die zusätzlich zur Standardversorgung, die hinsichtlich HbA1c-Zielwert und kardiovaskulärer Risikofak­toren den lokalen Therapierichtlinien angepasst war, entweder mit Si­ta­glip­tin 100 mg pro Tag (7 332 Patienten) (oder 50 mg pro Tag, falls die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] zu Studienbeginn bei ≥ 30 und < 50 ml/min/1,73 m² lag) oder mit Placebo (7 339 Patienten) behandelt wurden. Patienten mit ei­ner eGFR von < 30 ml/min/1,73 m² wurden nicht in die Studie eingeschlossen. Die Studienpopulation schloss 2 004 Patienten ≥ 75 Jahre und 3 324 Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²) ein.

Im Verlauf der Studie betrug die geschätzte mittlere Gesamtdifferenz (SD, Standardabweichung) der HbA1c‑Werte zwischen der Si­ta­glip­tin- und der Placebogruppe 0,29 % (0,01), 95 % KI (−0,32; −0,27); p < 0,001. Der primäre kardiovaskuläre Endpunkt setzte sich zusammen aus erstmaligem Auftreten von kardiovaskulärem Tod, nicht-töd­li­chem Myo­kard­infarkt, nicht-töd­li­chem Schlaganfall oder Kran­ken­haus­ein­wei­sung aufgrund instabiler Angina pectoris. Sekundäre kardiovaskuläre Endpunkte umfassten das erstmalige Auftreten von kardiovaskulärem Tod, nicht-töd­li­chem Myo­kard­infarkt oder nicht-töd­li­chem Schlaganfall; das erstmalige Auftreten ei­ner der Einzelkomponenten des primären kombinierten Endpunktes; Mortalität jeglicher Ursache und Kran­ken­haus­ein­wei­sung aufgrund von Herzinsuffizienz.

Nach ei­ner medianen Nachbeobachtung von 3 Jahren zeigte sich, dass bei Patienten mit Typ‑2 Diabetes die Gabe von Si­ta­glip­tin zusätzlich zur üblichen Standardversorgung das Risiko schwerer (ma­jor) kardiovaskulärer Er­eignisse oder das Risiko ei­ner Kran­ken­haus­ein­wei­sung aufgrund von Herzinsuffizienz im Vergleich zur üblichen Standardversorgung ohne Gabe von Si­ta­glip­tin nicht erhöhte (siehe Tabelle 6).

Tabelle 6: Inzidenzraten der kombinierten kardiovaskulären Endpunkte sowie wesentlicher sekundärer Endpunkte

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Steglujan eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pä­di­atrischen Altersklassen bei Typ‑2 Diabetes mellitus gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Steglujan

Für Steglujan konnte Bioäquivalenz im Vergleich zur gemeinsamen Anwendung der ent­sprechenden Dosen von Ertugliflozin- und Si­ta­glip­tin-Ta­blet­ten nachgewiesen werden.

Die Auswirkungen ei­ner fettreichen Mahlzeit auf die Pharmakokinetik von Ertugliflozin und Si­ta­glip­tin sind hinsichtlich der Gabe als Steglujan oder der Gabe der jeweiligen einzelnen Ta­blet­ten vergleichbar. Die Anwendung von Steglujan zu den Mahlzeiten senkte die C_max von Ertugliflozin um 29 % und hatte keine relevante Auswirkung auf die AUC_inf von Ertugliflozin oder die AUC_inf und C_max von Si­ta­glip­tin.

Ertugliflozin

Allgemeine Einführung

Die Pharmakokinetik von Ertugliflozin ist bei gesunden Probanden und Patienten mit Typ‑2 Diabetes vergleichbar. Die mittlere Steady State-Plasma-AUC und C_max lagen bei einmal täglicher Be­handlung mit Ertugliflozin 5 mg bei 398 ng·h/ml bzw. 81 ng/ml und bei einmal täglicher Be­handlung mit Ertugliflozin 15 mg bei 1 193 ng·h/ml bzw. 268 ng/ml. Der Steady State wird bei einmal täglicher Gabe von Ertugliflozin nach 4 bis 6 Tagen erreicht. Ertugliflozin zeigt keine zeitabhängige Pharmakokinetik und akkumuliert im Plasma bis zu 10 − 40 % nach Mehrfachgabe.

Resorption

Maximale Plasmaspiegel (mediane Zeit bis zur maximalen Plasmakon­zentration [T_max]) treten nüchtern 1 Stunde nach einmaliger oraler Gabe von 5 mg und 15 mg Ertugliflozin auf. Plasma C_max und AUC steigen dosisproportional für Ertugliflozin bei einmaliger Gabe im Bereich von 0,5 mg bis 300 mg und bei Mehrfachgabe im Bereich von 1 mg bis 100 mg. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Ertugliflozin nach Gabe von 15 mg liegt bei annähernd 100 %.

Die Einnahme von Ertugliflozin zu ei­ner fettreichen und kalorienreichen Mahlzeit senkt die C_max von Ertugliflozin um 29 % und verlängert die T_max von Ertugliflozin um 1 Stunde. Die AUC bleibt jedoch im Vergleich zum Nüchternzustand unverändert. Der be­ob­ach­tete Einfluss von Mahlzeiten auf die Pharmakokinetik von Ertugliflozin wird als klinisch nicht relevant erachtet, so dass Ertugliflozin unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden kann. Im Rahmen der klinischen Phase III Studien wurde Ertugliflozin unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen.

Ertugliflozin ist ein Substrat des P‑Gly­ko­pro­teins (P‑gp) und des Brustkrebs-Resistenz-Pro­te­in (BCRP) Transporters.

Verteilung

Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State für Ertugliflozin liegt nach intravenöser Gabe bei 86 Liter. Die Plas­ma­pro­teinbindung von Ertugliflozin liegt bei 93,6 % und ist unabhängig von der Ertugliflozin-Plasmakon­zentration. Die Plas­ma­pro­teinbindung ist bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Le­berfunktion nicht nennenswert verändert. Das Blut-Plasma-Kon­zen­tra­tionsverhältnis von Ertugliflozin liegt bei 0,66.

Ertugliflozin ist kein Substrat von or­ganischen Anionen-Transportern (OAT1, OAT3), or­ganischen Katio­nen-Transportern (OCT1, OCT2) oder or­ganischen Anionen-transportierenden Poly­pep­tiden (OATP1B1, OATP1B3) in vitro.

Biotransformation

Ertugliflozin wird primär mit­tels Metabolisierung ausgeschieden. Ertugliflozin wird haupt­säch­lich durch UGT1A9- und UGT2B7-vermit­telte O‑Glucuronidierung verstoffwechselt. Die zwei dabei entstehenden Glucuronide sind bei klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen pharmakologisch inaktiv. Die CYP-vermit­telte (oxidative) Verstoffwechselung von Ertugliflozin ist minimal (12 %).

Elimination

Die mittlere systemische Plasma-Clearance nach intravenöser Gabe von 100 µg lag bei 11 Liter/h. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit bei Typ‑2 Diabetikern mit normaler Nierenfunktion wurde auf Ba­sis ei­ner pharmakokinetischen Populationsanalyse ermit­telt und beträgt 17 Stunden. Bei gesunden Probanden wurden nach der oralen Gabe ei­ner [¹⁴C]‑Ertugliflozin Lö­sung ca. 41 % und 50 % der wirkstoffbezogenen Radioaktivität über die Fäzes bzw. Urin ausgeschieden. Nur 1,5 % der gegebenen Dosis wurden unverändert als Ertugliflozin über den Urin und 34 % unverändert als Ertugliflozin über die Fäzes ausgeschieden. Dies ist wahrscheinlich auf die biliäre Exkretion der Glucuronidmetaboliten mit nachfol­gen­der Hy­drolyse zum ursprünglichen Wirkstoff zurückzuführen.

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion
Im Rahmen ei­ner Phase I Studie zur Untersuchung der klinischen Pharmakologie bei Patienten mit Typ‑2 Diabetes und leichter, moderater oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (mit­tels eGFR bestimmt) betrug nach Einmalgabe von 15 mg Ertugliflozin der mittlere Anstieg der AUC von Ertugliflozin das ≤ 1,7‑Fache im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion. Dieser Anstieg der AUC von Ertugliflozin wird als klinisch nicht relevant erachtet. Zwischen den Patientengruppen mit unterschiedlicher Nierenfunktion gab es keine klinisch relevanten Unterschiede bzgl. der C_max von Ertugliflozin. Die Glu­co­seausscheidung im Urin über 24 Stunden nahm mit zunehmendem Schweregrad der Einschränkung der Nierenfunktion ab (siehe Abschnitt 4.4). Die Plas­ma­pro­teinbindung von Ertugliflozin war bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion unverändert.

Eingeschränkte Le­berfunktion
Eine moderate Einschränkung der Le­berfunktion (gemäß Child-Pugh-Klassifikation) führte zu kei­nem Anstieg der Exposition von Ertugliflozin. Die AUC und C_max von Ertugliflozin nahm um ca. 13 % bzw. ca. 21 % im Vergleich zu Patienten mit normaler Le­berfunktion ab. Diese Abnahme der Exposition von Ertugliflozin wird als klinisch nicht relevant erachtet. Es liegen keine klinischen Er­fahrungen bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Le­berfunktion (Child-Pugh-Klasse C) vor. Die Plas­ma­pro­teinbindung von Ertugliflozin war bei Patienten mit moderater Einschränkung der Le­berfunktion unverändert.

Kinder und Jugendliche
Es wurden keine Studien mit Ertugliflozin bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt.

Auswirkungen von Alter, Körpergewicht, Geschlecht und ethnischer Herkunft
Basierend auf den Ergebnissen ei­ner pharmakokinetischen Populationsanalyse haben Alter, Körpergewicht, Geschlecht und ethnische Herkunft keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Ertugliflozin.

Si­ta­glip­tin

Resorption

Nach oraler Gabe ei­ner 100‑mg-Dosis an gesunde Probanden wurde Si­ta­glip­tin schnell resorbiert, wobei die mediane T_max 1 − 4 Stunden nach Einnahme der Dosis auftraten. Die mittlere Plasma-AUC von Si­ta­glip­tin betrug 8,52 µM·h, die C_max 950 nM. Die absolute Bioverfügbarkeit von Si­ta­glip­tin beträgt ca. 87 %. Da die Einnahme von Si­ta­glip­tin zu ei­ner fettreichen Mahlzeit keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Si­ta­glip­tin hatte, kann Steglujan unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Die Plasma-AUC von Si­ta­glip­tin stieg dosisproportional an. Für die C_max und die C_{24 h} wurde keine Dosisproportionalität festgestellt (die C_max stieg mehr, die C_{24 h} weni­ger als dosisproportional an).

Verteilung

Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State nach intravenöser Gabe ei­ner Einzeldosis von 100 mg Si­ta­glip­tin an gesunde Probanden beträgt ca. 198 Liter. Der An­teil reversibel an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­denen Si­ta­glip­tins ist gering (38 %).

Biotransformation

Si­ta­glip­tin wird vorwiegend unverändert über den Urin eliminiert, seine Metabolisierung spielt eine untergeordnete Rolle. Ca. 79 % von Si­ta­glip­tin werden unverändert über den Urin ausgeschieden.

Nach oraler Gabe ei­ner [¹⁴C]markierten Si­ta­glip­tin-Dosis wurden ca. 16 % der Radioaktivität in Form von Si­ta­glip­tin-Metaboliten ausgeschieden. Sechs Metaboliten wurden in Spu­ren gefunden, die jedoch nicht zu der DPP‑4-inhibitorischen Ak­ti­vi­tät von Si­ta­glip­tin im Plasma beitragen dürften. In vitro Studien deuten darauf hin, dass CYP3A4, mit Beteiligung von CYP2C8, das hauptverantwortliche Enzym für die begrenzte Metabolisierung von Si­ta­glip­tin ist.

In vitro Daten zeigten, dass Si­ta­glip­tin kein In­hi­bi­tor der CYP-Isoenzyme CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 oder 2B6 und kein Induktor von CYP3A4 und CYP1A2 ist.

Elimination

Innerhalb ei­ner Woche nach oraler Gabe ei­ner [¹⁴C]markierten Si­ta­glip­tin-Dosis an gesunde Probanden wurden ca. 100 % der gegebenen Radioaktivität über die Fäzes (13 %) oder über den Urin (87 %) ausgeschieden. Die Halbwertzeit (t½) ei­ner oralen 100‑mg-Dosis Si­ta­glip­tin betrug ca. 12,4 Stunden. Si­ta­glip­tin akkumuliert kaum bei wiederholter Gabe. Die renale Clearance betrug ca. 350 ml/min.

Si­ta­glip­tin wird überwiegend renal mit Hil­fe aktiver tubulärer Se­kre­tion ausgeschieden. Si­ta­glip­tin ist beim Men­schen ein Substrat für den or­ganischen Anionentransporter 3 (hu­man or­ganic anionic transporter-3, hOAT3), der an der renalen Elimination von Si­ta­glip­tin beteiligt sein könnte. Die klinische Bedeutung von hOAT3 für den Si­ta­glip­tin-Transport ist noch unbekannt. Si­ta­glip­tin ist auch ein Substrat des P‑Gly­ko­pro­teins (P‑gp), welches ebenfalls an der Vermittlung der renalen Elimination von Si­ta­glip­tin beteiligt sein könnte. Jedoch verminderte Ci­clo­spo­rin, ein P‑gp-In­hi­bi­tor, die renale Clearance von Si­ta­glip­tin nicht. Si­ta­glip­tin ist kein Substrat für den OCT2, OAT1 oder PEPT1/2 vermit­telten Transport. Si­ta­glip­tin hemmte in vitro bei therapeutisch relevanten Plasmakon­zentrationen weder den OAT3 (IC₅₀ = 160 µM), noch den P‑gp (bis zu 250 µM) vermit­telten Transport. In ei­ner klinischen Studie hatte Si­ta­glip­tin eine geringe Wirkung auf die Plasmakon­zentrationen von Di­go­xin, was darauf hinweist, dass Si­ta­glip­tin P‑gp leicht hemmen könnte.

Arzneimit­telwechselwirkungen

Es wurden keine Arzneimit­telwechselwirkungsstudien mit Steglujan und anderen Arzneimit­teln durchgeführt. Diese Studien wurden jedoch mit den Einzelwirkstoffen durchgeführt.

In vitro Untersuchungen von Ertugliflozin

Im Rahmen von in vitro Studien zeigten Ertugliflozin und Ertugliflozin-Glucuronide weder eine Hemmung oder Inaktivierung der CYP450 Isoenzyme CYP1A2, 2C9, 2C19, 2C8, 2B6, 2D6 oder 3A4 noch eine Induktion von CYP1A2, 2B6 oder 3A4. Ertugliflozin und Ertugliflozin-Glucuronide zeigten keine Hemmung der Ak­ti­vi­tät von UGT1A6, 1A9 oder 2B7 in vitro. Ertugliflozin zeigte in hö­he­ren, klinisch nicht relevanten Kon­zen­tra­tio­nen eine leichte Hemmung von UGT1A1 und 1A4 in vitro. Ertugliflozin-Glucuronide hatten keinen Einfluss auf diese Isoformen. Insgesamt ist es unwahrscheinlich, dass Ertugliflozin die Pharmakokinetik von gemeinsam an­ge­wendeten Arzneimit­teln, welche über diese En­zy­me eliminiert werden, beeinflusst.

Ertugliflozin oder Ertugliflozin-Glucuronide zeigen in klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen keine relevante Hemmung von P‑gp, OCT2-, OAT1- oder OAT3-Transportern oder von transportierenden Poly­pep­tiden OATP1B1 und OATP1B3 in vitro. Insgesamt ist es unwahrscheinlich, dass Ertugliflozin die Pharmakokinetik von gemeinsam an­ge­wendeten Arzneimit­teln, welche Substrate dieser Transporter sind, beeinflusst.

In vitro Untersuchungen von Si­ta­glip­tin

In vitro Daten legen nahe, dass Si­ta­glip­tin CYP450-Isoenzyme weder hemmt noch induziert. Si­ta­glip­tin hatte in klinischen Studien keinen relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Met­for­min, Gli­ben­cla­mid, Sim­va­sta­tin, Ro­si­gli­ta­zon, War­farin oder oralen Kon­tra­zep­ti­va, was in vivo zeigt, dass Si­ta­glip­tin eine geringe Neigung zu Wechselwirkungen mit Substraten von CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 und or­ganischen Katio­nen­trans­por­tern (OCT) hat. Si­ta­glip­tin könnte in vivo ein schwacher In­hi­bi­tor des P‑Gly­ko­pro­teins sein.

In vitro Transportstudien zeigten, dass Si­ta­glip­tin ein Substrat für das P‑Glykoprotein und den or­ganischen Anionentransporter 3 (OAT3) ist. Der Transport von Si­ta­glip­tin über OAT3 wurde in vitro durch Pro­be­ne­cid gehemmt, wobei jedoch das Risiko klinisch relevanter Wechselwirkungen als gering eingeschätzt wird. Die gleichzeitige Anwendung mit OAT3-In­hi­bi­toren wurde bisher nicht in vivo untersucht.

Besondere Patientengruppen

Die Pharmakokinetik von Si­ta­glip­tin war bei gesunden Probanden und Typ‑2 Diabetikern im Allgemeinen ähnlich.

Einschränkung der Nierenfunktion

Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion spielt die Metabolisierung, einschließlich der über CYP3A4, nur eine geringe Rolle für die Ausscheidung von Si­ta­glip­tin. Bei schwerer Einschränkung der Nierenfunktion oder bei ESRD kann die Metabolisierung möglicherweise eine größere Bedeutung für die Elimination von Si­ta­glip­tin haben.

Im Vergleich zur Kontrollgruppe gesunder Probanden kam es bei Patienten mit ei­ner GFR ≥ 45 bis < 90 ml/min zu ei­nem moderaten Anstieg der Plasma-AUC von Si­ta­glip­tin. Da Anstiege dieser Größenordnung klinisch nicht relevant sind, ist eine Dosis­an­pas­sung bei diesen Patienten nicht erforderlich.

Einschränkung der Le­berfunktion

Bei Patienten mit leichter bis moderater Einschränkung der Le­berfunktion (Child-Pugh-Score ≤ 9) ist keine Dosis­an­pas­sung von Si­ta­glip­tin notwendig. Es gibt keine klinischen Er­fahrungen mit Si­ta­glip­tin bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Le­berfunktion (Child-Pugh-Score > 9). Da Si­ta­glip­tin jedoch überwiegend renal eliminiert wird, ist nicht zu erwarten, dass die Pharmakokinetik von Si­ta­glip­tin durch eine schwere Einschränkung der Le­berfunktion beeinflusst wird.

Ältere Patienten

Eine altersabhängige Dosis­an­pas­sung ist nicht erforderlich. In ei­ner pharmakokinetischen Populationsanalyse der Phase-I- und Phase-II-Studiendaten hatte Alter keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Si­ta­glip­tin. Bei älteren Personen (65 bis 80 Jahre) waren die Plasmakon­zentrationen von Si­ta­glip­tin ca. 19 % höher als bei jüngeren Personen.

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine Studien mit Si­ta­glip­tin bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt.

Weitere Patientengruppen

Eine Dosis­an­pas­sung aufgrund von Geschlecht, ethnischer Herkunft oder Body Mass Index (BMI) ist nicht erforderlich. Diese Eigenschaften hatten in ei­ner kombinierten Analyse der pharmakokinetischen Phase-I-Studiendaten und ei­ner pharmakokinetischen Populationsanalyse der Phase-I- und Phase-II-Studiendaten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Si­ta­glip­tin.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, aku­ten Toxizität, Toxizität bei wiederholter Ver­ab­rei­chung, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Ertugliflozin

Toxizität allgemein

Toxizitätsstudien mit wiederholter oraler Ver­ab­rei­chung wurden an Mäusen, Ratten und Hunden über einen Zeitraum von 13, 26 bzw. 39 Wochen durchgeführt. Anzeichen von unerwünschter Toxizität wurden im Allgemeinen bei Expositionen be­ob­ach­tet, die mindestens 77‑fach höher waren als beim Men­schen (AUC) bei ei­ner für den Men­schen empfohlenen Maximaldosis (maximum recommended hu­man dose, MRHD) von 15 mg/Tag. Die meisten Fälle von Toxizität ent­sprachen der Pharmakologie und standen im Zusammenhang mit renalem Glu­co­severlust. Dazu zählten vermindertes Körpergewicht und Körperfett, gesteigerte Nahrungsaufnahme, Diarrhö, De­hy­dra­ta­tion, ernied­rigte Serumglucosespiegel und Anstieg anderer Serumparameter, die auf einen erhöhten Pro­te­instoffwechsel hindeuten, Gluconeogenese und Elek­tro­lyt­un­gleich­ge­wichte und Ver­än­de­run­gen des Urins wie Polyurie, Glucosurie und Hypercalciurie. Mikroskopische Ver­än­de­run­gen bzgl. Glucosurie und/oder Hypercalciurie wurden nur bei Nagetieren be­ob­ach­tet und schlossen eine Dilatation der renalen Tubuli, Hypertrophie der Zona glomerulosa in den Nebennieren (Ratten) und ei­ner Zunahme der trabekulären Strukturen im Knochen (Ratten) ein. Außer Erbrechen gab es keine Anzeichen unerwünschter Toxizität bei Hunden bei ei­ner 379‑fach hö­he­ren, unge­bun­denen Exposition als beim Men­schen (AUC) bei ei­ner MRHD von 15 mg/Tag.

Kanzerogenität

Im Rahmen der 2‑jährigen Studie zur Untersuchung der Kanzerogenität bei Mäusen wurde Ertugliflozin in Dosen von 5, 15 und 40 mg/kg/Tag oral per Sonde verabreicht. Es gab keine Ertugliflozin-bedingten neoplastischen Befunde bei Dosen bis zu 40 mg/kg/Tag (was basierend auf der AUC ei­ner ca. 41‑fach hö­he­ren unge­bun­denen Exposition als beim Men­schen bei ei­ner MRHD von 15 mg/Tag ent­spricht). Im Rahmen der 2‑jährigen Studie zur Untersuchung der Kanzerogenität bei Ratten wurde Ertugliflozin in Dosen von 1,5, 5 und 15 mg/kg/Tag oral per Sonde verabreicht. Bei männlichen Ratten kam es bei ei­ner Dosis von 15 mg/kg/Tag zu Ertugliflozin-bedingten neoplastischen Befunden wie ei­nem Anstieg der Inzidenz benigner Phäochromozytome im Nebennierenmark. Dieser Befund wurde auf eine unzureichende Koh­lehydrataufnahme mit einhergehender veränderter Cal­ciumhomöostase zurückgeführt und wurde als nicht relevantes Risiko für den Men­schen erachtet. Die maximale nicht wirksame Dosis (no observed effect level, NOEL) für Neo­pla­sien betrug 5 mg/kg/Tag (ca. 16‑fach hö­he­re unge­bun­dene Exposition als beim Men­schen bei ei­ner MRHD von 15 mg/Tag).

Mutagenität

Ertugliflozin war sowohl mit als auch ohne metabolische Aktivierung weder in der mikrobiellen Rückmutation, noch in zytogenetischen in vitro Tests (hu­mane Lym­pho­zy­ten) oder in in vivo Mikronukleustests an Ratten mutagen oder clastogen.

Repro­duktionstoxizität

Im Rahmen der Studie zur Untersuchung der Fertilität und em­bryonalen Entwicklung bei männlichen und weib­li­chen Ratten, wurde Ertugliflozin in Dosen von 5, 25 und 250 mg/kg/Tag verabreicht. Es wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität bei ei­ner Dosis von 250 mg/kg/Tag be­ob­ach­tet (was basierend auf der AUC ei­ner ca. 386‑fach hö­he­ren unge­bun­denen Exposition als beim Men­schen bei ei­ner MRHD von 15 mg/Tag ent­spricht). Die Entwicklung von Ratten und Ka­nin­chen wurde durch Ertugliflozin nach maternaler Exposition, die basierend auf der AUC 239‑ bzw. 1 069‑fach höher war als die maximale klinische Dosis beim Men­schen von 15 mg/Tag, nicht nachteilig beeinflusst. Bei ei­ner für Ratten maternal toxischen Dosis (250 mg/kg/Tag), welche 510‑fach höher als die maximale klinische Dosis von 15 mg/Tag war, wurden eine verringerte fötale Lebensfähigkeit und eine erhöhte Inzidenz von viszeralen Fehlbildungen be­ob­ach­tet.

Im Rahmen der Studie zur Untersuchung der prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten wurde nach Ver­ab­rei­chung von Ertugliflozin ≥ 100 mg/kg/Tag (was basierend auf der AUC ei­ner ca. 239‑fach hö­he­ren Exposition als beim Men­schen bei ei­ner maximalen klinischen Dosis von 15 mg/Tag ent­spricht) von Tag 6 der Trächtigkeit bis zu Tag 21 der Säugezeit ein verringertes postnatales Wachstum und eine verminderte Entwicklung be­ob­ach­tet. Bei ei­ner Dosis von 250 mg/kg/Tag war die Geschlechtsreife bei beiden Geschlechtern verzögert (was basierend auf der AUC ei­ner ca. 620‑fach hö­he­ren Exposition als beim Men­schen bei ei­ner MRHD von 15 mg/Tag ent­spricht).

Bei der Ver­ab­rei­chung von Ertugliflozin an juvenile Ratten postnatal nach 21 bis 90 Tagen, ei­nem Zeitraum, in dem die Entwicklung der Nieren stattfindet und welcher dem späten zweiten und dritten Trimester der Schwangerschaft beim Men­schen ent­spricht, wurden bei ei­ner Exposition, die basierend auf der AUC 13‑fach höher als die maximale klinische Dosis beim Men­schen von 15 mg/Tag war, erhöhtes Gewicht der Nieren, Dilatation der Nierenbecken und Nierentubuli und Mineralisation der Nierentubuli be­ob­ach­tet. Auswirkungen auf die Knochenentwicklung (Verkürzung des Oberschenkelknochens und Erhöhung des trabekulären Knochenanteils im Oberschenkelknochen) sowie verzögerte Geschlechtsreife wurden bei ei­ner Exposition, die basierend auf der AUC 817‑fach höher als beim Men­schen bei ei­ner MRHD von 15 mg/Tag war, be­ob­ach­tet. Die Auswirkungen auf Nieren- und Knochenentwicklung waren innerhalb der einmonatigen Erholungsphase nicht vollständig reversibel.

Si­ta­glip­tin

Bei Nagern wurden Zeichen von Le­ber- und Nierentoxizität be­ob­ach­tet bei ei­ner systemischen Expositionsdosis, die dem 58‑Fachen der hu­mantherapeutischen Exposition ent­sprach, wobei die No-Effect-Dosis (Schwellenwert) dem 19‑Fachen der hu­mantherapeutischen Expositionsdosis ent­sprach. Bei Ratten wurden Fehlbildungen der Schneidezähne bei der 67‑fachen klinischen Expositionsdosis be­ob­ach­tet. Die No-Effect-Dosis für diese in ei­ner 14‑wöchigen Rattenstudie erhobenen Befunde ent­sprach dem 58‑Fachen der hu­mantherapeutischen Dosis. Die Relevanz dieser Ergebnisse für den Men­schen ist nicht bekannt. Vorübergehende, auf die Be­handlung zurückzuführende, physische Anzeichen, die auf neurotoxische Wirkungen hinweisen, darunter Atmung mit offenem Maul, ver­mehrter Speichelfluss, Emesis mit wei­ßem Schaum, Ataxie, Zittern, verminderte Ak­ti­vi­tät und/oder gekrümmte Haltung wurden bei Hunden bei ei­ner Exposition be­ob­ach­tet, die der ca. 23‑fachen klinischen Expositionsdosis ent­sprach. Zusätzlich wurde bei systemischer Exposition, deren Dosis der ca. 23‑fachen hu­mantherapeutischen klinischen Expositionsdosis ent­sprach, histologisch eine sehr geringe bis geringe Degeneration der Skelettmuskulatur festgestellt. Die No-Effect-Dosis für diese Befunde lag beim 6‑Fachen der hu­mantherapeutischen klinischen Expositionsdosis.

Si­ta­glip­tin zeigte in präklinischen Studien keine genotoxischen Wirkungen. Si­ta­glip­tin war bei Mäusen nicht kanzerogen. Bei Ratten kam es zu ei­nem häufigeren Auftreten von Le­beradenomen und ‑karzinomen bei der 58‑fachen hu­mantherapeutischen Expositionsdosis. Da bei Ratten nachweislich eine hepatotoxische Wirkung mit der Induktion hepatischer Neo­pla­sien einhergeht, ist diese erhöhte Inzidenz hepatischer Tumoren bei Ratten vermutlich ein Sekundäreffekt der chronischen hepatischen Toxizität in dieser hohen Dosis. Aufgrund der hohen Sicherheitsspanne (19‑Faches bei der ent­sprechenden No-Effect-Dosis) wird diesen neoplastischen Ver­än­de­run­gen keine Relevanz beim Men­schen zuge­mes­sen.

Nach Gabe von Si­ta­glip­tin vor und nach der Paarung wurden weder bei männlichen noch bei weib­li­chen Ratten unerwünschte Wirkungen auf die Fertilität festgestellt.

In ei­ner prä-/postnatalen Entwicklungsstudie bei Ratten kam es unter Si­ta­glip­tin nicht zu unerwünschten Wirkungen.

Studien zur Repro­duktionstoxizität zeigten bei Expositionsdosen über dem 29‑Fachen der hu­mantherapeutischen Exposition eine geringfügige, behandlungsbedingte Erhöhung der Inzidenz fe­taler Missbildungen der Rippen (fehlende, unterentwickelte und gewellte Rippen) bei den Nachkommen der Ratten. Zeichen maternaler Toxizität wurden bei Ka­nin­chen bei Expositionsdosen über dem 29‑Fachen der hu­mantherapeutischen Exposition be­ob­ach­tet. Aufgrund der hohen Sicherheitsspanne legen diese Ergebnisse kein relevantes Risiko für die menschliche Fortpflanzung nahe. Si­ta­glip­tin tritt in erheblichen Men­gen in die Muttermilch laktierender Ratten über (Verhältnis Muttermilch/Plasma: 4:1).

Ta­blet­tenkern

Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se (E 460)
Cal­cium­hy­dro­gen­phos­phat
Cros­car­mel­lo­se-Na­tri­um
Na­tri­um­stea­ryl­fu­ma­rat (Ph. Eur.) (E 487)
Ma­gne­si­um­stea­rat (E 470b)
Pro­pyl­gal­lat

Filmüberzug

Hypro­mel­lo­se (E 464)
Hypro­lo­se (E 463)
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Ei­sen(III)-oxid (E 172)
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E 172)
Ei­sen(II,III)-oxid (E 172)
Car­nau­ba­wachs (E 903)

Nicht zutreffend.

2 Jahre

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Alu­mi­ni­um/PVC/PA/Alu­mi­ni­um Blisterpackung.
Packungen zu 14, 28, 30, 84, 90 und 98 Film­ta­blet­ten in nicht perforierten Blisterpackungen.
Packungen zu 30 x 1 Film­ta­blet­ten in perforierten Einzeldosis-Blisterpackungen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.