Eliquis® 2,5 mg Filmtabletten, Pfizer

Erwachsene

Zur Prophylaxe venöser Thromboembolien (VTE) bei erwachsenen Patienten nach elek­ti­ven Hüft‑ oder Knie­ge­lenks­er­satzoperationen.

Zur Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei erwachsenen Patienten mit nicht‑valvulärem Vor­hof­flim­mern (NVAF) und ei­nem oder mehreren Risikofak­toren, wie Schlaganfall oder TIA (transitorischer ischämischer Attacke) in der Anamnese, Alter ≥ 75 Jahren, Hypertonie, Diabetes mellitus, symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA Klasse ≥ II).

Be­handlung von tiefen Ve­nen­throm­bo­sen (TVT) und Lungenembolien (LE) sowie Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE bei Erwachsenen (bei hämodynamisch instabilen LE Patienten siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Be­handlung venöser Thromboembolien (VTE) und Prophylaxe von rezidivierenden VTE bei pä­di­atrischen Patienten ab ei­nem Alter von 28 Tagen bis unter 18 Jahren.

Dosierung

Prophylaxe von VTE (VTEp) nach elek­ti­ven Hüft‑ oder Knie­ge­lenks­er­satzoperationen bei Erwachsenen
Die empfohlene orale Dosis Api­xa­ban ist 2,5 mg, 2 x täglich. Die erste Gabe sollte 12 bis 24 Stunden nach der Operation erfolgen.

Ärzte sollten bei der Entscheidung über den Anwendungszeitpunkt innerhalb dieses Zeitfensters den möglichen Nutzen ei­ner früheren Antikoagulation zur Prophylaxe venöser Thromboembolien ge­gen das Risiko post‑operativer Blutungen abwägen.

Bei Patienten mit ei­ner Hüftgelenksersatzoperation
Die empfohlene Be­hand­lungs­dauer beträgt 32 bis 38 Tage.

Bei Patienten mit ei­ner Knie­ge­lenks­er­satzoperation
Die empfohlene Be­hand­lungs­dauer beträgt 10 bis 14 Tage.

Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei erwachsenen Patienten mit nicht‑valvulärem Vor­hof­flim­mern (NVAF)
Die empfohlene orale Dosis Api­xa­ban ist 5 mg, 2 x täglich eingenommen.

Dosis­an­pas­sung
Bei Patienten mit Vor­hof­flim­mern und mindestens 2 der folgenden Kriterien (Alter ≥ 80 Jahre, Körpergewicht ≤ 60 kg oder Serumkreatinin ≥ 1,5 mg/dl (133 Micromol/l) ist die empfohlene orale Dosis von Api­xa­ban 2,5 mg, 2 x täglich.

Die Be­handlung sollte dauerhaft erfolgen.

Be­handlung von TVT und Be­handlung von LE sowie Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE (VTEt) bei Erwachsenen
Die empfohlene orale Dosis von Api­xa­ban zur Be­handlung ei­ner aku­ten TVT und zur Be­handlung von LE beträgt initial 2 x täglich 10 mg über einen Zeitraum von 7 Tagen gefolgt von 2 x täglich 5 mg. Entsprechend den verfügbaren me­di­zi­ni­schen Leitlinien sollte eine kurze Therapiedauer (mind. 3 Monate) nur bei Patienten mit transienten Risikofak­toren (z.B. vorausgegangene Operation, Trauma, Immobilisierung) erwogen werden.

Die empfohlene orale Dosis von Api­xa­ban zur Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE beträgt 2 x täglich 2,5 mg. Wenn eine Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE indiziert ist, sollte mit dieser Dosierung (2 x täglich 2,5 mg) erst nach Abschluss ei­ner 6 monatigen Be­handlung (mit entweder 2 x täglich Api­xa­ban 5 mg, oder ei­nem anderen Antikoagulans) begonnen werden (siehe Tabelle 1 und Abschnitt 5.1).

Tabelle 1: Dosierungsempfehlung (VTEt)

Die Gesamt‑Therapiedauer sollte nach sorgfältiger Abwägung des Nutzens der Be­handlung ge­gen das Blu­tungs­ri­si­ko individualisiert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Be­handlung von VTE und Prophylaxe von rezidivierenden VTE bei pä­di­atrischen Patienten
Die Be­handlung mit Api­xa­ban bei pä­di­atrischen Patienten ab ei­nem Alter von 28 Tagen bis unter 18 Jahren sollte nach ei­ner mindestens 5‑tägigen initialen paren­te­ra­len Antikoagulationstherapie eingeleitet werden (siehe Abschnitt 5.1).

Die Be­handlung mit Api­xa­ban bei pä­di­atrischen Patienten basiert auf ei­ner nach Körpergewicht gestaffelten Dosierung. Die empfohlene Dosis von Api­xa­ban bei pä­di­atrischen Patienten mit ei­nem Körpergewicht von ≥ 35 kg ist in Tabelle 2 gezeigt.

Tabelle 2: Dosis­emp­fehlung für die Be­handlung von VTE und die Prophylaxe von rezidivierenden VTE bei pä­di­atrischen Patienten mit ei­nem Körpergewicht von ≥ 35 kg

Für pä­di­atrische Patienten mit ei­nem Körpergewicht von < 35 kg ist die Fachinformation zu Eliquis Granulat in Kapseln zum Öffnen und Eliquis über­zo­ge­nes Granulat in Beuteln heranzuziehen.

Basierend auf den VTE‑Be­handlungsleitlinien für Kinder und Jugendliche sollte die Gesamt-Therapiedauer nach sorgfältiger Abwägung des Nutzens der Be­handlung ge­gen das Blu­tungs­ri­si­ko individualisiert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Vergessene Einnahme bei Erwachsenen und pä­di­atrischen Patienten
Eine vergessene morgendliche Dosis sollte unverzüglich nach Feststellung des Versäumnisses eingenommen werden, und die Einnahme kann zusammen mit der abendlichen Dosis erfolgen. Eine vergessene abendliche Dosis darf nur am selben Abend eingenommen werden; der Patient sollte am nächsten Morgen nicht zwei Dosen einnehmen. Der Patient sollte die Einnahme der gewohnten Dosis zweimal täglich gemäß den Empfehlungen am Folgetag fortsetzen.

Umstellung
Die Umstellung der Be­handlung von paren­te­ra­len Antikoagulanzien auf Eliquis (und umgekehrt) kann bei der nächsten planmäßigen Dosis erfolgen (siehe Abschnitt 4.5). Diese Arzneimit­tel sollten nicht gleichzeitig gegeben werden.

Umstellung von Therapie mit Vi­ta­min‑K‑Antagonisten (VKA) auf Eliquis
Bei Umstellung von Therapie mit Vi­ta­min‑K‑Antagonisten (VKA) auf Eliquis sollte die Therapie mit War­farin oder anderen VKA beendet werden. Die Be­handlung mit Eliquis kann beginnen, sobald der In­ter­na­tio­nal Normalised Ratio‑(INR‑) Wert < 2 ist.

Umstellung von Eliquis auf VKA‑Therapie
Bei Patienten, die von Eliquis auf VKA‑Therapie umgestellt werden, sollte Eliquis mindestens für die ersten 2 Tage mit VKA gleichzeitig gegeben werden. Nach 2 Tagen gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung von Eliquis und VKA sollte der INR‑Wert vor der nächsten Eliquis‑Einnahme bestimmt werden. Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Eliquis und VKA sollte fortgesetzt werden, bis der INR‑Wert ≥ 2 ist.

Ältere Patienten
VTEp und VTEt - Keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

NVAF - Keine Dosis­an­pas­sung erforderlich solange die Kriterien für eine Dosisreduktion nicht erfüllt sind (siehe Dosis­an­pas­sung am Anfang des Abschnittes 4.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Erwachsene Patienten
Für erwachsene Patienten mit leichter oder mä­ßi­ger Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung gelten die folgenden Empfehlungen:

• -

  in der Prophylaxe von VTE nach elek­ti­ven Hüft‑ oder Knie­ge­lenks­er­satzoperationen (VTEp), für die Be­handlung von TVT, die Be­handlung von LE sowie die Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE (VTEt) ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

• -

  in der Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit NVAF ist bei Patienten mit Serum‑Krea­tinin ≥ 1,5 mg/dl (133 Micromol/l), die außerdem ≥ 80 Jahre alt sind oder ein Körpergewicht ≤ 60 kg haben, eine Dosisreduktion notwendig (siehe vorstehender Unterabschnitt bezüglich Dosis­an­pas­sung). Bei Abwesenheit wei­te­rer Kriterien für eine Dosisreduktion (Alter, Körpergewicht) ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Für erwachsene Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Krea­tinin‑Clearance 15 ‑ 29 ml/min) gelten die folgenden Empfehlungen (siehe auch Abschnitte 4.4 und 5.2):

• -

  in der Prophylaxe von VTE nach elek­ti­ven Hüft‑ oder Knie­ge­lenks­er­satzoperationen (VTEp), für die Be­handlung von TVT, die Be­handlung von LE sowie die Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE (VTEt) sollte Api­xa­ban nur mit ent­sprechender Vorsicht eingesetzt werden;

• -

  in der Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit NVAF sollten Patienten die nied­ri­gere Dosis von 2 x täglich 2,5 mg Api­xa­ban erhalten.

Da keine klinischen Er­fahrungen bei Patienten mit ei­ner Krea­tinin‑Clearance < 15 ml/min oder für dialysepflichtige Patienten vorliegen, wird Api­xa­ban bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche
Basierend auf Daten zu Erwachsenen und limitierten Daten bei pä­di­atrischen Patienten (siehe Abschnitt 5.2) ist bei pä­di­atrischen Patienten mit leichter bis mä­ßi­ger Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Api­xa­ban wird bei pä­di­atrischen Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Le­berfunktion
Eliquis ist bei erwachsenen Patienten mit ei­ner Le­bererkrankung in Verbindung mit ei­ner Koagulopathie und ei­nem klinisch relevanten Blu­tungs­ri­si­ko kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die Anwendung bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Bei Patienten mit leichter oder mä­ßi­ger Le­berfunktionsstörung (Child‑Pugh A oder B) kann es mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Eine Dosis­an­pas­sung ist bei Patienten mit leichter oder mä­ßi­ger Le­berfunktionsstörung nicht erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Patienten mit erhöhten Le­ber­enzymen Ala­nin‑Amino­trans­ferase (ALT)/Aspartat‑Amino­trans­ferase (AST) > 2‑Fache des oberen Grenzwertes des Normbereichs (upper limit of normal; ULN) oder mit Gesamt‑Bilirubinwerten ≥ 1,5 x ULN wurden aus den klinischen Studien ausgeschlossen. Daher sollte Eliquis bei solchen Patienten mit Vorsicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Vor Beginn der Be­handlung mit Eliquis sollten die Le­berwerte bestimmt werden.

Api­xa­ban wurde bei pä­di­atrischen Patienten mit Le­berfunktionsstörung nicht untersucht.

Körpergewicht
VTEp und VTEt - Bei Erwachsenen keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

NVAF - Keine Dosis­an­pas­sung erforderlich solange die Kriterien für eine Dosisreduktion nicht erfüllt sind (siehe Dosis­an­pas­sung am Anfang des Abschnittes 4.2).

Die Anwendung von Api­xa­ban bei pä­di­atrischen Patienten basiert auf ei­nem nach Körpergewicht gestaffelten Be­handlungsschema mit fester Dosis (siehe Abschnitt 4.2).

Geschlecht
Keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten, die sich ei­ner Katheter‑Ablation unterziehen (NVAF)
Patienten kön­nen Api­xa­ban während ei­ner Katheter‑Ablation weiter einnehmen (siehe Abschnitte 4.3, 4.4. und 4.5).

Patienten, die sich ei­ner Kardioversion unterziehen
Api­xa­ban kann bei erwachsenen NVAF‑Patienten, bei denen eine Kardioversion erforderlich sein kann, begonnen oder fortgesetzt werden.

Bei Patienten, die bisher nicht mit Antikoagulanzien behandelt wurden, sollte der Ausschluss ei­nes linken Vorhofthrombus mit ei­nem bildgesteuerten Ansatz (z.B. transösophageale Echokardiographie (TEE) oder Computertomographie (CT)) vor der Kardioversion in Betracht gezogen werden, in Über­ein­stimmung mit be­ste­henden me­di­zi­ni­schen Richtlinien.

Bei Patienten, die zuvor nicht mit Api­xa­ban behandelt wurden, sollten 5 mg zweimal täglich für mindestens 2,5 Tage (5 Einzeldosen) vor der Kardioversion gegeben werden, um eine aus­reichende Antikoagulation sicherzustellen (siehe Abschnitt 5.1). Das Dosisregime sollte re­du­ziert werden auf 2,5 mg Api­xa­ban zweimal täglich für mindestens 2,5 Tage (5 Einzeldosen), wenn der Patient für eine Dosisreduktion in Frage kommt (siehe hierzu die Abschnitte Dosisreduktion und Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung oben).

Wenn eine Kardioversion erforderlich ist, bevor 5 Dosen Api­xa­ban verabreicht werden kön­nen, sollte eine Aufsättigungsdosis von 10 mg eingenommen werden, gefolgt von 5 mg zweimal täglich. Das Dosierungsschema sollte auf eine 5 mg‑Aufsättigungsdosis gefolgt von 2,5 mg zweimal täglich re­du­ziert werden, wenn der Patient die Kriterien für eine Dosisreduktion erfüllt (siehe oben, Abschnitte Dosisreduktion und Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung). Die Gabe der Aufsättigungsdosis sollte mindestens 2 Stunden vor der Kardioversion erfolgen (siehe Abschnitt 5.1).

Für alle Patienten, die sich ei­ner Kardioversion unterziehen, sollte vor der Kardioversion eine Bestätigung verlangt werden, dass der Patient Api­xa­ban wie verschrieben eingenommen hat. Bei Entscheidungen bezüglich Therapiebeginn und Therapiedauer sind die gängigen Leitlinien zur Antikoagulanzientherapie bei Patienten, die sich ei­ner Kardioversion unterziehen, zu befolgen.

Patienten mit NVAF und aku­tem Koronarsyndrom (ACS) und/oder perkutaner Koronar‑Intervention (PCI)
Es liegen begrenzte Er­fahrungen mit der Api­xa­ban‑Be­handlung in der für NVAF‑Patienten empfohlenen Dosierung vor, wenn Api­xa­ban in Kombination mit Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­mern bei Patienten mit ACS und/oder PCI nach Erreichen der Hämostase an­ge­wendet wird (siehe Abschnitte 4.4, 5.1).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Eliquis bei pä­di­atrischen Patienten im Alter von 28 Tagen bis unter 18 Jahren ist für andere Indikationen als die Be­handlung venöser Thromboembolien (VTE) und die Prophylaxe von rezidivierenden VTE nicht erwiesen. Es liegen keine Daten zu Neugeborenen und zu anderen Indikationen vor (siehe auch Abschnitt 5.1). Daher wird Eliquis für die Anwendung bei Neugeborenen nicht empfohlen. Bei pä­di­atrischen Patienten im Alter von 28 Tagen bis unter 18 Jahren wird Eliquis für andere Indikationen als die Be­handlung von VTE und die Prophylaxe von rezidivierenden VTE nicht empfohlen.

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Eliquis bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist für die Indikation der Primärprophylaxe von Thromboembolien nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten zur Primärprophylaxe von Thromboembolien werden in Abschnitt 5.1 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung bei Erwachsenen und pä­di­atrischen Patienten

Zum Einnehmen
Eliquis sollte mit Was­ser und kann unabhängig von den Mahlzeiten geschluckt werden.

Falls Patienten keine ganzen Ta­blet­ten schlucken kön­nen, kön­nen Eliquis Ta­blet­ten zerstoßen und in Was­ser, 5 % Glu­co­se in Was­ser oder Ap­felsaft gelöst oder mit Ap­felmus gemischt werden und sofort eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Alterna­tiv kön­nen die Eliquis Ta­blet­ten auch zerstoßen und in 60 ml Was­ser oder 5% Glu­co­se in Was­ser gelöst werden und sofort über eine Magensonde verabreicht werden (siehe Abschnitt 5.2).
Zerstoßene Eliquis Ta­blet­ten sind in Was­ser, 5% Glu­co­se in Was­ser, Ap­felsaft und Ap­felmus bis zu 4 Stunden stabil.

• •

  Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

• •

  Akute, klinisch relevante Blutung.

• •

  Le­bererkrankungen, die mit ei­ner Koagulopathie und ei­nem klinisch relevanten Blu­tungs­ri­si­ko verbunden sind (siehe Abschnitt 5.2).

• •

  Läsionen oder klinische Situationen, falls sie als signifikanter Risikofak­tor für eine schwere Blutung angesehen werden. Dies umfasst aku­te oder kürzlich aufgetretene gas­tro­in­tes­ti­nale Ulzerationen, maligne Neo­pla­sien mit hohem Blu­tungs­ri­si­ko, kürzlich aufgetretene Hirn- oder Rückenmarksverletzungen, kürzlich erfolgte chirurgische Eingriffe an Gehirn, Rückenmark oder den Augen, kürzlich aufgetretene in­tra­kra­ni­el­le Blutungen, bekannte oder vermutete Ösophagusvarizen, arteriovenöse Fehlbildungen, vaskuläre Aneurysmen oder größere intraspi­nale oder intraze­re­brale vaskuläre Anomalien.

• •

  Die gleichzeitige Anwendung von anderen Antikoagulanzien z.B. un­fraktionierte He­pa­rine (UFH), niedermolekulare He­pa­rine (Eno­xa­pa­rin, Dal­te­pa­rin etc.), He­pa­rinderivate (Fon­da­pa­ri­nux etc.), orale Antikoagulanzien (War­farin, Ri­va­ro­xa­ban, Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat etc.) außer in speziellen Situationen ei­ner Umstellung der Antikoagulationstherapie (siehe Abschnitt 4.2), wenn UFH in Dosen gegeben wird, die notwendig sind, um die Durchgängigkeit ei­nes zen­tralvenösen oder ar­te­ri­ellen Katheters zu erhalten oder wenn UFH während der Katheterablation von Vor­hof­flim­mern gegeben wird (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Blu­tungs­ri­si­ko

Wie bei anderen Antikoagulanzien müssen Patienten, die mit Api­xa­ban behandelt werden, sorgfältig auf Anzeichen ei­ner Blutung überwacht werden. Es wird empfohlen, es bei Er­krankungen mit erhöhtem Blu­tungs­ri­si­ko mit Vorsicht anzuwenden. Beim Auftreten ei­ner schweren Blutung sollte die Be­handlung mit Api­xa­ban abgebrochen werden (siehe Abschnitte 4.8 und 4.9).

Auch wenn eine Be­handlung mit Api­xa­ban keine Routineüberwachung der Exposition erfordert, kann ein kalibrierter quantitativer Anti‑Faktor Xa Test in Ausnahmesituationen nützlich sein, wenn die Kenntnis der Api­xa­ban‑Exposition bei klinischen Entscheidungen hilfreich sein könnte, z.B. bei Überdosierungen und Notfalloperationen (siehe Abschnitt 5.1).

Für Erwachsene ist ein spezifisches Arzneimit­tel zur Aufhebung der pharmakodynamischen Wirkung von Api­xa­ban (Andexanet al­fa) erhältlich. Seine Sicherheit und Wirk­samkeit ist jedoch bei pä­di­atrischen Patienten nicht erwiesen (siehe die Fachinformation zu Andexanet al­fa). Es kann eine Transfusion von gefrorenem Frischplasma, eine Ver­ab­rei­chung von Pro­throm­bin­kom­plexkon­zentrat (PPSB) oder eine Ver­ab­rei­chung von re­kom­bi­nan­tem Faktor VIIa in Erwägung gezogen werden. Allerdings liegen keine klinischen Er­fahrungen mit der Anwendung von 4‑Faktor PPSB Produkten zum Stillen von Blutungen bei pä­di­atrischen und erwachsenen Patienten, die Api­xa­ban erhalten haben, vor.

Wechselwirkung mit anderen Arzneimit­teln, die die Hämostase beeinflussen

Auf Grund des erhöhten Blu­tungs­ri­si­kos ist die gleichzeitige Anwendung mit anderen Antikoagulanzien kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Einnahme von Api­xa­ban und Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­mern erhöht das Blu­tungs­ri­si­ko (siehe Abschnitt 4.5).

Vorsicht ist geboten, wenn Patienten gleichzeitig mit selek­ti­ven Se­ro­to­nin‑Wiederaufnahmehemmern (SSRI) oder Se­ro­to­nin‑Nor­adre­na­lin‑Wiederaufnahmehemmern (SNRI) oder nicht­ste­ro­ida­len Antirheumatika (NSAR), einschließlich Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re behandelt werden.

Nach ei­nem chirurgischen Eingriff wird die Anwendung anderer Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­mer gleichzeitig mit Api­xa­ban nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patienten mit Vor­hof­flim­mern und Er­krankungen, für die eine einfache oder duale Plättchenhemmung angezeigt ist, sollte vor Beginn der gleichzeitigen Be­handlung mit Api­xa­ban eine sorgfältige Nutzen‑Risiko‑Abwägung erfolgen.

In ei­ner klinischen Studie mit erwachsenen Patienten mit Vor­hof­flim­mern erhöhte die gleichzeitige Anwendung von ASS das Risiko ei­ner größeren Blutung unter Api­xa­ban von 1,8 % pro Jahr auf 3,4 % pro Jahr und das Blu­tungs­ri­si­ko unter War­farin von 2,7 % pro Jahr auf 4,6 % pro Jahr. In dieser Studie war nur eine begrenzte Anzahl von Patienten (2,1 %) unter gleichzeitiger dualer Plättchenhemmung (siehe Abschnitt 5.1).

In eine klinische Studie wurden Patienten mit Vor­hof­flim­mern und ACS und/oder PCI und ei­ner geplanten Be­hand­lungs­dauer mit ei­nem P2Y12‑In­hi­bi­tor, mit oder ohne ASS, und ei­nem oralen Antikoagulans (entweder Api­xa­ban oder VKA) für 6 Monate eingeschlossen. Die gleichzeitige Anwendung von ASS erhöhte das Risiko für ISTH (In­ter­na­tio­nal Society on Thrombosis and Hemostasis) schwere oder CRNM‑Blutungen (klinisch relevant, nicht schwer) bei mit Api­xa­ban behandelten Patienten von 16,4 % pro Jahr auf 33,1 % pro Jahr (siehe Abschnitt 5.1).

In ei­ner klinischen Studie mit Patienten mit hohem Risiko nach aku­tem Koronarsyndrom ohne Vor­hof­flim­mern (gekennzeichnet durch mehrere kardiale und nicht‑kardiale Komorbiditäten), die ASS oder ASS+Clo­pi­do­grel erhielten, wurde ein signifikanter Anstieg des Risikos für schwere Blutungen (gemäß ISTH‑Klassifikation) für Api­xa­ban (5,13 % pro Jahr) vs. Placebo (2,04 % pro Jahr) be­ob­ach­tet.

In Studie CV185325 wurden bei den 12 pä­di­atrischen Patienten, die gleichzeitig mit Api­xa­ban und ASS ≤ 165 mg täglich behandelt wurden, keine klinisch bedeutsamen Blu­tungs­er­eig­nis­se berichtet.

Gebrauch von Fibrinolytika zur Be­handlung des aku­ten ischämischen Schlaganfalls

Es liegen nur begrenzte Er­fahrungen zum Gebrauch von Fibrinolytika zur Be­handlung ei­nes aku­ten ischämischen Schlaganfalls bei Patienten, die mit Api­xa­ban behandelt werden, vor (siehe Abschnitt 4.5).

Patienten mit künstlichen Herzklappen

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Api­xa­ban wurden nicht bei Patienten mit künstlichen Herzklappen untersucht, weder mit noch ohne Vor­hof­flim­mern. Daher wird die Be­handlung mit Api­xa­ban bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Api­xa­ban wurde bei pä­di­atrischen Patienten mit künstlichen Herzklappen nicht untersucht; daher wird die Anwendung von Api­xa­ban hier nicht empfohlen.

Patienten mit ei­nem Anti­phos­pho­li­pid‑Syn­drom

Direkt wirkende orale Antikoagulanzien (DOACs) einschließlich Api­xa­ban werden nicht für Patienten mit ei­ner Thrombose in der Krankheitsgeschichte, bei denen ein Anti­phos­pho­li­pid‑Syn­drom diagnostiziert wurde, empfohlen. Insbesondere bei dreifach positiven Patienten (für Lupus‑Antikoagulans, Anticardiolipin‑Antikörper und Anti‑Beta‑2‑Glykoprotein I‑Antikörper) könnte eine Be­handlung mit direkt wirkenden oralen Antikoagulanzien im Vergleich mit ei­ner Vi­ta­min‑K‑Antagonisten‑Therapie mit ei­ner erhöhten Rate rezidivierender thrombotischer Er­eignisse verbunden sein.

Operationen und invasive Eingriffe

Api­xa­ban sollte mindestens 48 Stunden vor geplanten Operationen oder invasiven Eingriffen mit mittlerem bis hohem Blu­tungs­ri­si­ko abgesetzt werden. Dies schließt Eingriffe ein, für die ein klinisch relevantes Blu­tungs­ri­si­ko nicht ausgeschlossen werden kann oder für die ein Blu­tungs­ri­si­ko nicht akzeptabel ist.

Api­xa­ban sollte mindestens 24 Stunden vor geplanten Operationen oder invasiven Eingriffen mit nied­rigem Blu­tungs­ri­si­ko abgesetzt werden. Dies schließt Eingriffe ein, für die jegliche mögliche Blutung als minimal eingeschätzt wird, deren Lo­ka­li­sa­tion unkritisch ist oder die leicht zu kontrollieren ist.

Wenn die Operation bzw. der invasive Eingriff nicht verschoben werden kann, sollten unter Berücksichtigung des Blu­tungs­ri­si­kos ent­sprechende Vorsichtsmaßnahmen ergriffen werden. Das Blu­tungs­ri­si­ko sollte ge­gen die Dringlichkeit des Eingriffes abgewogen werden.

Die Therapie mit Api­xa­ban sollte, unter Berücksichtigung der klinischen Situation und aus­rei­chen­der Hämostase, nach dem invasiven Eingriff bzw. der Operation so bald wie möglich wieder aufgenommen werden (zu Kardioversion siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, die sich ei­ner Katheter‑Ablation wegen Vor­hof­flim­mern unterziehen, muss die Be­handlung mit Api­xa­ban nicht unterbrochen werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.5).

Vorübergehende Unterbrechung der Therapie

Das Absetzen von Antikoagulanzien, einschließlich Api­xa­ban, wegen aktiver Blutungen, geplanten Operationen oder invasiven Eingriffen erhöht das Thrombose-Risiko der Patienten. Unterbrechungen in der Therapie sollten vermieden werden. Wenn die Therapie mit Api­xa­ban begründet unterbrochen werden muss, sollte sie schnellstmöglich wieder aufgenommen werden.

Spinal‑/Epiduralanästhesie oder ‑punktion

Bei der Anwendung von neuraxialer Anästhesie (Spinal‑/Epiduralanästhesie) oder Spinal‑/ Epiduralpunktion be­steht bei Patienten unter Be­handlung mit Antithrombotika zur Prophylaxe ge­gen thromboembolische Kom­plikationen ein Risiko für ein Epidural‑ oder Spinalhämatom, das eine langfristige oder dauerhafte Lähmung zur Folge haben kann. Das Risiko für solche Er­eignisse kann durch die postoperative Verwendung ei­nes epiduralen Verweilkatheters oder die gleichzeitige Anwendung von anderen, auf die Hämostase wirkenden Arzneimit­teln erhöht werden. Epidurale oder in­tra­thekale Verweilkatheter müssen mindestens 5 Stunden vor der ersten Dosis von Api­xa­ban entfernt werden. Das Risiko kann auch durch trau­matische oder wiederholte Epidural‑ oder Spinalpunktion erhöht werden. Die Patienten sind engmaschig auf Anzeichen und Symptome von neurologischen Störungen zu kontrollieren (z.B. Taubheits‑ oder Schwächegefühl in den Beinen, Störungen der Darm‑ oder Blasenfunktion). Wenn eine neurologische Beeinträchtigung festgestellt wird, ist eine Di­a­gno­se­stel­lung und Be­handlung dringend erforderlich. Vor ei­nem neuraxialen Eingriff sollte der Arzt bei Patienten, die mit Antikoagulanzien behandelt werden oder Patienten, die Antikoagulanzien zur Thromboseprophylaxe erhalten sollen, den potentiellen Nutzen ge­gen das Risiko abwägen.

Es gibt keine klinische Er­fahrung bei der Anwendung von Api­xa­ban mit in­tra­thekalen oder epiduralen Verweilkathetern. Falls eine Notwendigkeit be­steht, sollte basierend auf den pharmakokinetischen Daten von Api­xa­ban, zwischen der letzten Dosis Api­xa­ban und der Katheterentfernung ein Zeitraum von 20‑30 Stunden (d.h. 2 x Halbwertszeit) liegen und es sollte mindestens eine Dosis vor der Katheterentfernung ausgelassen werden. Die nächste Einnahme von Api­xa­ban kann frühestens 5 Stunden nach der Entfernung des Katheters erfolgen. Wie bei allen neuen Antikoagulanzien ist die Er­fahrung mit neuraxialer Anästhesie begrenzt und daher ist äußerste Vorsicht bei der Verwendung von Api­xa­ban bei ei­ner neuraxialen Anästhesie geboten.

Es liegen keine Daten zum Zeitpunkt der Anlage oder Entfernung ei­nes neuroaxialen Katheters bei pä­di­atrischen Patienten unter Api­xa­ban vor. In solchen Fällen ist Api­xa­ban abzusetzen und ein kurz wirksames paren­te­ra­les Antikoagulans in Erwägung zu ziehen.

Hämodynamisch instabile LE‑Patienten oder Patienten, die eine Thrombolyse oder pulmonale Embolektomie benötigen

Api­xa­ban wird bei Patienten mit ei­ner Lungenembolie, die hämodynamisch instabil sind oder eventuell eine Thrombolyse oder pulmonale Embolektomie benötigen, nicht als Alterna­ti­ve zu un­fraktioniertem He­pa­rin empfohlen, da die Sicherheit und Wirk­samkeit von Api­xa­ban unter diesen klinischen Bedingungen nicht untersucht wurden.

Patienten mit aktiver Krebserkrankung

Patienten mit aktiver Krebserkrankung kön­nen ein hohes Risiko sowohl für venöse Thromboembolien als auch für Blutungen haben. Wenn Api­xa­ban zur Be­handlung von TVT oder LE bei Krebspatienten in Erwägung gezogen wird, sollte eine sorgfältige Abwägung des Nutzens ge­gen das Risiko erfolgen (siehe auch Abschnitt 4.3).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Erwachsene Patienten
Begrenzte klinische Daten deuten darauf hin, dass die Plasmakon­zentration von Api­xa­ban bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Krea­tinin‑Clearance 15 ‑ 29 ml/min) erhöht ist, was zu ei­nem erhöhten Blu­tungs­ri­si­ko führen kann. Daher sollte Eliquis in der Prophylaxe von VTE nach elek­ti­ven Hüft‑ oder Knie­ge­lenks­er­satzoperationen (VTEp), für die Be­handlung von TVT, die Be­handlung von LE sowie die Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE (VTEt) bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Krea­tinin‑Clearance 15 ‑ 29 ml/min) nur mit Vorsicht eingesetzt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

In der Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit NVAF, sollten Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Krea­tinin‑Clearance 15 ‑ 29 ml/min) und Patienten mit Serum‑Krea­tinin ≥ 1,5 mg/dl (133 Micromol/l), die außerdem ≥ 80 Jahre alt sind oder ein Körpergewicht ≤ 60 kg haben, die nied­ri­gere Dosis von 2 x täglich 2,5 mg Api­xa­ban erhalten (siehe Abschnitt 4.2).

Da keine klinischen Er­fahrungen bei Patienten mit ei­ner Krea­tinin‑Clearance < 15 ml/min oder für dialysepflichtige Patienten vorliegen, wird Api­xa­ban bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Pädiatrische Patienten
Pädiatrische Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung wurden nicht untersucht und sollten Api­xa­ban daher nicht erhalten (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Ältere Patienten

Höheres Alter kann mit erhöhtem Blu­tungs­ri­si­ko einhergehen (siehe Abschnitt 5.2).

Auch die Kombination von Api­xa­ban mit ASS sollte bei älteren Patienten aufgrund ei­nes potentiell hö­he­ren Blu­tungs­ri­si­kos nur mit Vorsicht eingesetzt werden.

Körpergewicht

Bei Erwachsenen kann ein geringes Körpergewicht (< 60 kg) mit erhöhtem Blu­tungs­ri­si­ko einhergehen (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion

Api­xa­ban ist bei Patienten mit ei­ner Le­bererkrankung in Verbindung mit ei­ner Koagulopathie und ei­nem klinisch relevanten Blu­tungs­ri­si­ko kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die Anwendung bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter oder mä­ßi­ger Le­berfunktionsstörung (Child‑Pugh A oder B) sollte es mit Vorsicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Patienten mit erhöhten Le­ber­enzymen ALT/AST > 2 x ULN oder mit Gesamt‑Bilirubinwerten ≥ 1,5 x ULN wurden aus den klinischen Studien ausgeschlossen. Daher sollte Api­xa­ban bei solchen Patienten mit Vorsicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 5.2). Vor Beginn der Be­handlung mit Api­xa­ban sollten die Le­berwerte bestimmt werden.

Api­xa­ban wurde bei pä­di­atrischen Patienten mit Le­berfunktionsstörung nicht untersucht.

Wechselwirkung mit In­hi­bi­toren von Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) und P‑Glykoprotein (P‑gp)

Die Anwendung von Api­xa­ban wird nicht empfohlen bei Patienten, die gleichzeitig eine systemische Be­handlung mit starken In­hi­bi­toren von sowohl CYP3A4 als auch P‑gp erhalten, wie Azol-Antimykotika (z.B. Ke­to­con­azol, Itra­cona­zol, Vo­ri­co­na­zol und Po­sa­co­na­zol) und HIV‑Pro­te­ase-In­hi­bi­toren (z.B. Ri­to­na­vir). Diese Arzneimit­tel kön­nen die Api­xa­ban‑Exposition in Anwesenheit von zusätzlichen Faktoren, die die Api­xa­ban‑Exposition erhöhen (z.B. schwere Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung) um das 2‑Fache oder stärker erhöhen (siehe Abschnitt 4.5).

Es liegen keine klinischen Daten zu pä­di­atrischen Patienten vor, die gleichzeitig eine systemische Be­handlung mit starken In­hi­bi­toren von sowohl CYP 3A4 als auch P‑gp erhalten (siehe Abschnitt 4.5).

Wechselwirkung mit Induktoren von CYP3A4 und P‑gp

Die gleichzeitige Anwendung von Api­xa­ban mit starken Induktoren von CYP3A4 und P‑gp (z.B. Rifampicin, Phe­ny­toin, Car­bama­ze­pin, Phe­no­bar­bi­tal oder Jo­han­nis­kraut) kann zu ei­ner Reduktion der Api­xa­ban‑Exposition um ca. 50 % führen. In ei­ner klinischen Studie mit Patienten mit Vor­hof­flim­mern wurden eine verringerte Wirk­samkeit und ein erhöhtes Blu­tungs­ri­si­ko bei Patienten, die Api­xa­ban gleichzeitig mit starken Induktoren von CYP3A4 und P‑gp erhielten, im Vergleich zu Patienten, die nur Api­xa­ban erhielten, be­ob­ach­tet.

Für Patienten, die gleichzeitig mit starken Induktoren von sowohl CYP3A4 als auch P‑gp behandelt werden, gelten die folgenden Empfehlungen (siehe auch Abschnitt 4.5):

• -

  in der Prophylaxe von VTE nach elek­ti­ven Hüft‑ oder Knie­ge­lenks­er­satzoperationen, in der Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit NVAF sowie in der Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE sollte Api­xa­ban nur mit ent­sprechender Vorsicht eingesetzt werden;

• -

  für die Be­handlung von TVT und die Be­handlung von LE sollte Api­xa­ban nicht eingesetzt werden, da die Wirk­samkeit beeinträchtigt sein kann.

Es liegen keine klinischen Daten zu pä­di­atrischen Patienten vor, die gleichzeitig eine systemische Be­handlung mit starken Induktoren von sowohl CYP 3A4 als auch P‑gp erhalten (siehe Abschnitt 4.5).

Operationen nach Hüftfraktur

Api­xa­ban wurde nicht in klinischen Studien zur Bewertung von Wirk­samkeit und Sicherheit an Patienten, die sich ei­ner Operation nach Hüftfraktur unterzogen haben, untersucht. Daher wird die Anwendung von Api­xa­ban bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Laborparameter

Ge­rinnungstests [z.B. Pro­throm­bin­zeit (PT), INR und ak­ti­vierte par­tielle Thromboplastinzeit (aPTT)] werden wie erwartet durch den Wirkmechanismus von Api­xa­ban beeinflusst. Die bei diesen Ge­rinnungstests be­ob­ach­teten Ver­än­de­run­gen bei der erwarteten therapeutischen Dosis sind gering und zeigen einen hohen Grad an Variabilität (siehe Abschnitt 5.1).

Informationen über sonstige Be­stand­tei­le

Eliquis enthält Lac­to­se. Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se‑Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se‑Ga­lac­to­se‑Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimit­tel nicht einnehmen.
Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Ta­blet­te, d.h. es ist nahezu „natri­umfrei,“.

In­hi­bi­toren von CYP3A4 und P‑gp

Die gleichzeitige Anwendung von Api­xa­ban und Ke­to­con­azol (400 mg einmal täglich), ei­nem starken In­hi­bi­tor von sowohl CYP3A4 als auch P‑gp, führte zu ei­ner Erhöhung der mittleren AUC von Api­xa­ban um das 2‑Fache und der mittleren C_max um das 1,6‑Fache.

Die Anwendung von Api­xa­ban wird bei Patienten mit gleichzeitiger systemischer Therapie mit starken In­hi­bi­toren von sowohl CYP3A4 als auch P‑gp, wie Azol‑Antimykotika (z.B. Ke­to­con­azol, Itra­cona­zol, Vo­ri­co­na­zol und Po­sa­co­na­zol) und HIV‑Pro­te­ase‑In­hi­bi­toren (z.B. Ri­to­na­vir) nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Wirk­stof­fen, die nicht als starke In­hi­bi­toren von sowohl CYP3A4 als auch P‑gp gesehen werden (z.B. Amio­da­ron, Clari­thro­mycin, Dil­tia­zem, Flu­cona­zol, Na­pro­xen, Chinidin, Ve­ra­pa­mil), ist zu erwarten, dass sie die Plasmakon­zentration von Api­xa­ban in geringerem Maße erhöhen. Es ist keine Dosis­an­pas­sung von Api­xa­ban nötig, wenn es zusammen mit Wirk­stof­fen verabreicht wird, die keine starken In­hi­bi­toren von sowohl CYP3A4 als auch P‑gp sind. So führte Dil­tia­zem (360 mg einmal täglich), das als mä­ßi­ger CYP3A4‑ und als schwacher P‑gp‑In­hi­bi­tor gilt, zu ei­ner Erhöhung der mittleren AUC von Api­xa­ban um das 1,4‑Fache und zu ei­ner Erhöhung der C_max um das 1,3‑Fache. Na­pro­xen (500 mg, Einmaldosis), ein In­hi­bi­tor von P‑gp, aber nicht von CYP3A4, führte zu ei­ner Erhöhung der mittleren AUC um das 1,5‑Fache bzw. zu ei­ner Erhöhung der mittleren C_max um das 1,6‑Fache. Clari­thro­mycin (500 mg, zweimal täglich), ein In­hi­bi­tor von P‑gp und ein starker In­hi­bi­tor von CYP3A4, führte zu ei­ner Erhöhung der mittleren AUC um das 1,6 Fache und zu ei­ner Erhöhung der mittleren C_max um das 1,3 Fache.

Induktoren von CYP3A4 und P‑gp

Die gleichzeitige Anwendung von Api­xa­ban und Rifampicin, ei­nem starken Induktor von CYP3A4 und P‑gp, führte zu ei­ner Verminderung der mittleren Api­xa­ban‑AUC um 54 % und der mittleren Api­xa­ban‑C_max um 42 %. Die gleichzeitige Anwendung von Api­xa­ban mit anderen starken CYP3A4‑ und P‑gp‑Induktoren (z.B. Phe­ny­toin, Car­bama­ze­pin, Phe­no­bar­bi­tal oder Jo­han­nis­kraut) kann ebenfalls zu re­du­zierten Plasmakon­zentrationen von Api­xa­ban führen. Während der gleichzeitigen Be­handlung mit solchen Arzneimit­teln ist keine Dosis­an­pas­sung von Api­xa­ban erforderlich, dennoch sollte Api­xa­ban in der Prophylaxe von VTE nach elek­ti­ven Hüft‑ oder Knie­ge­lenks­er­satzoperationen, in der Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit NVAF sowie in der Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE nur mit Vorsicht gleichzeitig mit systemischen starken Induktoren von sowohl CYP3A4 als auch P‑gp eingesetzt werden.

Api­xa­ban wird nicht empfohlen für die Be­handlung von TVT und LE bei Patienten, die gleichzeitig systemisch mit starken Induktoren von sowohl CYP3A4 als auch P‑gp behandelt werden, da die Wirk­samkeit beeinträchtigt sein kann (siehe Abschnitt 4.4).

Antikoagulanzien, Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­mer, SSRI/SNRI und NSARs

Wegen des erhöhten Blu­tungs­ri­si­kos ist die gleichzeitige Be­handlung mit anderen Antikoagulanzien kon­tra­in­di­ziert außer in speziellen Situationen ei­ner Umstellung der Antikoagulationstherapie, wenn UFH in Dosen gegeben wird, die notwendig sind, um die Durchgängigkeit ei­nes zen­tralvenösen oder ar­te­ri­ellen Katheters zu erhalten oder wenn UFH während der Katheterablation von Vor­hof­flim­mern gegeben wird (siehe Abschnitt 4.3).

Nach gemeinsamer Anwendung von Eno­xa­pa­rin (40 mg als Einzeldosis) mit Api­xa­ban (5 mg als Einzeldosis) wurde eine additive Wirkung auf die Anti‑Faktor Xa‑Ak­ti­vi­tät be­ob­ach­tet.

Bei gleichzeitiger Gabe von Api­xa­ban und 325 mg ASS einmal täglich wurden keine pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Wechselwirkungen be­ob­ach­tet.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Api­xa­ban mit Clo­pi­do­grel (75 mg einmal täglich) oder mit der Kombination von Clo­pi­do­grel 75 mg und ASS (162 mg einmal täglich) oder mit Pra­su­grel (60 mg gefolgt von 10 mg einmal täglich) in Phase I‑Studien zeigte sich keine relevante Verlängerung der Blu­tungs­zeit oder weitergehende Inhibition der Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­tion im Vergleich zu ei­ner Anwendung von Thrombozytenhemmern ohne Api­xa­ban. Änderungen in Ge­rinnungstests (PT, INR und aPTT) waren konsistent mit den Effekten von Api­xa­ban allein.

Na­pro­xen (500 mg), ein In­hi­bi­tor von P‑gp, führte zu ei­ner Erhöhung der mittleren AUC von Api­xa­ban um das 1,5‑Fache und der C_max um das 1,6‑Fache. Entsprechende Erhöhungen bei Ge­rinnungstests wurden für Api­xa­ban be­ob­ach­tet. Es wurden keine veränderte Auswirkung von Na­pro­xen auf die Arachidonsäure‑induzierte Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­tion und keine klinisch relevante Erhöhung der Blu­tungs­zeit nach gleichzeitiger Gabe von Api­xa­ban und Na­pro­xen be­ob­ach­tet.

Ungeachtet dieser Befunde kann es einzelne Personen mit ei­ner stärker ausgeprägten pharmakodynamischen Antwort geben, wenn ein Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­mer gleichzeitig mit Api­xa­ban verabreicht wird. Api­xa­ban sollte bei gleichzeitiger Gabe von SSRI/SNRI, NSARs, ASS und/oder P2Y12‑In­hi­bi­toren mit Vorsicht eingesetzt werden, da diese Arzneimit­tel typischerweise das Blu­tungs­ri­si­ko erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

Es liegen begrenzte Er­fahrungen mit der gleichzeitigen Ver­ab­rei­chung mit anderen Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­tionsinhibitoren (wie GPIIb/IIIa‑Re­zep­tor­an­t­a­go­nist­en, Di­py­ri­da­mol, Dex­tran oder Sulfinpyrazon) oder Thrombolytika vor. Da solche Mittel das Blu­tungs­ri­si­ko erhöhen, wird die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimit­tel mit Api­xa­ban nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

In Studie CV185325 wurden bei den 12 pä­di­atrischen Patienten, die gleichzeitig mit Api­xa­ban und ASS ≤ 165 mg täglich behandelt wurden, keine klinisch bedeutsamen Blu­tungs­er­eig­nis­se berichtet.

Andere Begleittherapien

Bei gleichzeitiger Gabe von Api­xa­ban und Ate­no­lol oder Famotidin wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Wechselwirkungen be­ob­ach­tet. Die gleichzeitige Gabe von 10 mg Api­xa­ban und 100 mg Ate­no­lol hatte keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Api­xa­ban. Nach der gleichzeitigen Gabe der beiden Arzneimit­tel war die AUC bzw. die C_max von Api­xa­ban um 15 % bzw. um 18 % nied­ri­ger als bei alleini­ger Ver­ab­rei­chung. Die Gabe von 10 mg Api­xa­ban gemeinsam mit 40 mg Famotidin hatte keinen Einfluss auf die AUC oder die C_max von Api­xa­ban.

Wirkung von Api­xa­ban auf andere Arzneimit­tel

In‑vitro‑Studien mit Api­xa­ban zeigten bei Kon­zen­tra­tio­nen, die signifikant höher sind als die bei Patienten be­ob­ach­teten maximalen Plasmakon­zentrationen, keine Hemmwirkung auf die Ak­ti­vi­tät von CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 oder CYP3A4 (IC50 > 45 μM) und eine schwache Hemmwirkung auf die Ak­ti­vi­tät von CYP2C19 (IC50 > 20 μM). Api­xa­ban zeigte keine Induktion von CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 bei ei­ner Kon­zen­tra­tion von bis zu 20 μM. Es ist daher nicht zu erwarten, dass Api­xa­ban die metabolische Elimination von gleichzeitig verabreichten Arzneimit­teln, die durch diese En­zy­me metabolisiert werden, verändert. Api­xa­ban ist kein signifikanter In­hi­bi­tor von P‑gp.

In Studien bei gesunden Probanden bewirkte Api­xa­ban keine wesentliche Änderung der Pharmakokinetik von Di­go­xin, Na­pro­xen oder Ate­no­lol, wie nachstehend beschrieben.

Di­go­xin
Die gleichzeitige Gabe von Api­xa­ban (20 mg einmal täglich) und Di­go­xin (0,25 mg einmal täglich), ei­nem Substrat von P‑gp, hatte keine Auswirkung auf die AUC oder die C_max von Di­go­xin. Folglich hemmt Api­xa­ban nicht den P‑gp vermit­telten Substrattransport.

Na­pro­xen
Die gleichzeitige Gabe von Einzeldosen von Api­xa­ban (10 mg) und Na­pro­xen (500 mg), ei­nem häufig eingesetzten NSAR, hatte keine Auswirkung auf die AUC oder die C_max von Na­pro­xen.

Ate­no­lol
Die gleichzeitige Gabe ei­ner Einzeldosis von Api­xa­ban (10 mg) und Ate­no­lol (100 mg), ei­nem häufig eingesetzten Betablocker, bewirkte keine Veränderung der Pharmakokinetik von Ate­no­lol.

Ak­tiv­koh­le

Die Gabe von Ak­tiv­koh­le re­du­ziert die Exposition mit Api­xa­ban (siehe Abschnitt 4.9).

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt.

Die vorstehenden Wechselwirkungsdaten wurden bei Erwachsenen ermit­telt, und die in Abschnitt 4.4 aufgeführten Warnhinweise sollten für Kinder und Jugendliche berücksichtigt werden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Er­fahrungen mit der Anwendung von Api­xa­ban bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Repro­duktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Api­xa­ban während der Schwangerschaft vermieden werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Api­xa­ban oder seine Metabolite in die Muttermilch übergehen. Die zur Verfügung stehenden Daten vom Tier zeigten, dass Api­xa­ban in die Milch übergeht (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Be­handlung mit Api­xa­ban verzichtet werden soll / die Be­handlung mit Api­xa­ban zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Tierstudien mit Api­xa­ban haben keine Auswirkung auf die Fertilität ergeben (siehe Abschnitt 5.3).

Eliquis hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Bei Erwachsenen wurde die Sicherheit von Api­xa­ban in 7 Phase III Studien mit mehr als 21 000 Patienten untersucht: über 5 000 Patienten in VTEp‑Studien, über 11 000 Patienten in NVAF‑Studien und über 4 000 Patienten in VTEt‑Studien. Die mittlere Exposition betrug dabei 20 Tage (VTEp), 1,7 Jahre (NVAF) bzw. 221 Tage (VTEt) (siehe Abschnitt 5.1).

Häufige Nebenwirkungen waren Blutungen, Kontusion, Epistaxis und Hämatome (siehe Tabelle 3 für die Nebenwirkungsprofile und Häufigkeiten nach Indikation).

In den VTEp‑Studien traten bei insgesamt 11 % der mit 2 x täglich 2,5 mg Api­xa­ban behandelten Patienten Nebenwirkungen auf. Die Gesamthäufigkeit von Nebenwirkungen, bei welchen es zu Blutungen im Zusammenhang mit der Einnahme von Api­xa­ban kam, betrug 10 % in den Api­xa­ban‑Eno­xa­pa­rin‑Vergleichsstudien.

In den beiden NVAF‑Studien betrug die Gesamthäufigkeit von Nebenwirkungen, bei welchen es zu Blutungen im Zusammenhang mit der Einnahme von Api­xa­ban kam, 24,3 % (Studie Api­xa­ban vs. War­farin) und 9,6 % (Studie Api­xa­ban vs. Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re). In der Api­xa­ban‑War­farin‑Vergleichsstudie betrug die Inzidenz schwerer (gem. ISTH‑Kriterien) gas­tro­in­tes­ti­naler Blutungen (einschließlich Blutungen des oberen und unteren Gastroin­tes­ti­naltrakts und Rek­tal­blu­tun­gen) 0,76 %/Jahr in der Api­xa­ban‑Grup­pe. Die Inzidenz schwerer (gem. ISTH‑Kriterien) Blutungen am Auge betrug 0,18 %/Jahr in der Api­xa­ban‑Grup­pe.

In den VTEt‑Studien betrug die Gesamthäufigkeit von Nebenwirkungen, bei welchen es zu Blutungen im Zusammenhang mit der Einnahme von Api­xa­ban kam, 15,6 % (Studie Api­xa­ban vs. Eno­xa­pa­rin/War­farin) und 13,3 % (Studie Api­xa­ban vs. Placebo) (siehe Abschnitt 5.1).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Tabelle 3 zeigt die Nebenwirkungen unterteilt in Organsysteme und unter Angabe der Häufigkeit, definiert nach folgenden Kriterien: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) bei Erwachsenen für VTEp, NVAF und VTEt sowie bei pä­di­atrischen Patienten im Alter von 28 Tagen bis < 18 Jahren für VTEt und die Prophylaxe von rezidivierenden VTE.

Die in Tabelle 3 für pä­di­atrische Patienten angegebenen Nebenwirkungen stammen aus der Studie CV185325, in der die Patienten Api­xa­ban zur Be­handlung von VTE und zur Prophylaxe von rezidivierenden VTE erhielten.

Tabelle 3: Tabellarische Übersicht der Nebenwirkungen

* Generalisierter Pruritus trat in der Studie CV185057 (Langzeit‑VTE‑Prophylaxe) nicht auf.
^† Der Begriff "Hirnblutung" umfasst alle in­tra­kra­ni­el­len oder intraspi­nalen Blutungen (z.B. hämorrhagischer Schlaganfall oder Pu­ta­menblutungen, Kleinhirnblutungen, intraven­trikuläre oder subdurale Blutungen).
‡ Umfasst ana­phy­laktische Reaktion, Arzneimit­telüberempfindlichkeit und Über­emp­find­lich­keit.
§ Umfasst starke Mens­tru­a­tionsblutung, Zwischenblutung und vaginale Blutung.

Die Anwendung von Api­xa­ban kann mit ei­nem erhöhten Risiko für okkulte oder sichtbare Blutungen aus jedem Ge­we­be oder Organ verbunden sein, die zu ei­ner posthämorrhagischen An­ämie führen kön­nen. Die Anzeichen, Symptome und der Schweregrad kön­nen je nach Lo­ka­li­sa­tion, Stär­ke oder Ausmaß der Blutung variieren (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit von Api­xa­ban wurde in 1 klinischen Phase I‑ und 3 klinischen Phase II/III‑Studien untersucht, an denen 970 Patienten teilnahmen. Von diesen Patienten erhielten 568 Patienten mindestens eine Dosis Api­xa­ban bei ei­ner durschnittlichen Gesamt‑Expositionsdauer von 1, 24, 331 bzw. 80 Tagen (siehe Abschnitt 5.1). Die Patienten erhielten nach Körpergewicht angepasste Dosen ei­ner altersange­mes­senen Formulierung von Api­xa­ban.

Insgesamt war das Sicherheitsprofil von Api­xa­ban bei pä­di­atrischen Patienten im Alter von 28 Tagen bis < 18 Jahren mit dem von Erwachsenen vergleichbar und im Allgemeinen über die ver­schie­de­nen pä­di­atrischen Altersgruppen hinweg konsistent.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei pä­di­atrischen Patienten waren Epistaxis und abnormale vaginale Blutung (siehe Tabelle 3 für das Nebenwirkungsprofil und die Häufigkeiten nach Indikation).

Bei pä­di­atrischen Patienten wurden Epistaxis (sehr häufig), abnormale vaginale Blutung (sehr häufig), Über­emp­find­lich­keit und Anaphylaxie (häufig), Pruritus (häufig), Hypotonie (häufig), Hämatochezie (häufig), erhöhte Aspartat‑Amino­trans­ferase (häufig), Alopezie (häufig) und postoperative Blutung (häufig) häufiger berichtet als bei mit Api­xa­ban behandelten Erwachsenen, jedoch in derselben Häufigkeitskategorie wie bei den pä­di­atrischen Patienten im Standardbehandlungs(Standard of Care, SOC)‑Arm; die einzige Ausnahme war abnormale vaginale Blutung, die im SOC‑Arm als „häufig“ berichtet wurde. In allen Fällen außer ei­nem wurden bei Patienten, die eine gleichzeitige Chemotherapie für eine maligne Grund­erkrankung erhielten, Erhöhungen der Le­ber­trans­ami­na­sen berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen‑Risiko‑Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung anzuzeigen am:
Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de

Eine Überdosierung mit Api­xa­ban kann zu ei­nem erhöhten Blu­tungs­ri­si­ko führen. Im Falle von Blu­tungs­kom­pli­ka­tio­nen muss die Be­handlung abgebrochen und die Ursache der Blutung bestimmt werden. Die Einleitung ei­ner geeigneten Therapie, z.B. chirurgische Blutstillung, Transfusion von gefrorenem Frischplasma oder ein Arzneimit­tel zur Aufhebung der Wirkung von FXa‑Hem­mern, ist in Erwägung zu ziehen (siehe Abschnitt 4.4).

In kontrollierten klinischen Studien hatte oral verabreichtes Api­xa­ban in Dosen bis zu 50 mg täglich über 3 bis 7 Tage (25 mg 2 x täglich (bid) über 7 Tage oder 50 mg einmal täglich (qd) über 3 Tage) bei gesunden erwachsenen Probanden keine klinisch relevanten Nebenwirkungen.

Bei gesunden erwachsenen Probanden re­du­zierte die Gabe von Ak­tiv­koh­le 2 bzw. 6 Stunden nach Einnahme von 20 mg Api­xa­ban die mittlere Api­xa­ban AUC um 50 % bzw. um 27 % und hatte keinen Einfluss auf die C_max. Die mittlere Halbwertszeit von Api­xa­ban wurde von 13,4 Stunden, wenn Api­xa­ban allein eingenommen wurde, auf 5,3 bzw. 4,9 Stunden re­du­ziert, wenn Ak­tiv­koh­le 2 bzw. 6 Stunden nach Api­xa­ban gegeben wurde. Daher könnte die Gabe von Ak­tiv­koh­le zur Be­handlung ei­ner Überdosierung oder versehentlichen Einnahme sinnvoll sein.

Hämodialyse verringerte die Api­xa­ban‑AUC um 14 % bei Probanden mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz (end‑stage renal disease, ESRD) nach ei­ner oralen Einzeldosis von 5 mg Api­xa­ban. Daher ist es unwahrscheinlich, dass die Hämodialyse ein effektives Mittel zur Be­handlung ei­ner Api­xa­ban‑Überdosis ist.

Für Situationen, in denen die Umkehrung der Antikoagulation aufgrund le­bens­be­droh­li­cher oder unkontrollierter Blutungen erforderlich ist, steht für Erwachsene ein Arzneimit­tel zur Aufhebung der Wirkung von FXa‑Hem­mern (Andexanet al­fa) zur Verfügung (siehe Abschnitt 4.4). Die Ver­ab­rei­chung von Pro­throm­bin­kom­plexkon­zentrat (PPSB) oder re­kom­bi­nan­tem Faktor VIIa kann auch in Erwägung gezogen werden. Eine Aufhebung der pharmakodynamischen Wirkungen von Api­xa­ban, gezeigt durch Ver­än­de­run­gen im Throm­binbildungs‑Assay, war bei gesunden Probanden am Ende der Infusion offensichtlich und erreichte innerhalb von 4 Stunden nach dem Start ei­ner 30‑minütigen 4‑Faktor PPSB‑Infusion wieder Ba­siswerte. Allerdings liegen keine klinischen Er­fahrungen mit der Anwendung von 4‑Faktor PPSB Produkten zum Stillen von Blutungen bei Personen unter Be­handlung mit Api­xa­ban vor. Bislang liegen noch keine Er­fahrungen mit der Anwendung von re­kom­bi­nan­tem Faktor VIIa bei Personen unter Be­handlung mit Api­xa­ban vor. Eine erneute Gabe von re­kom­bi­nan­tem Faktor VIIa und Ti­tration kann in Abhängigkeit von der Verbesserung der Blutung erwogen werden.

Die Anwendung ei­nes spezifischen Arzneimit­tels zur Aufhebung der pharmakodynamischen Wirkung von Api­xa­ban (Andexanet al­fa) wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht (siehe die Fachinformation zu Andexanet al­fa). Es kann auch eine Transfusion von gefrorenem Frischplasma oder eine Ver­ab­rei­chung von PPSB oder eine Ver­ab­rei­chung von re­kom­bi­nan­tem Faktor VIIa in Erwägung gezogen werden.

Bei schweren Blutungen sollte, je nach lokaler Verfügbarkeit, die Konsultation ei­nes Ge­rinnungsexperten in Betracht gezogen werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antithrombotische Mittel, direkte Faktor Xa‑In­hi­bi­toren, ATC‑Code: B01AF02

Wirkmechanismus

Api­xa­ban ist ein hochwirksamer, oraler, reversibler, direkter und hochselektiver In­hi­bi­tor des aktiven Zentrums von Faktor Xa. Für diese antithrombotische Ak­ti­vi­tät ist Anti­throm­bin III nicht erforderlich. Api­xa­ban hemmt die Ak­ti­vi­tät des freien und Blut­ge­rinnsel ge­bun­denen Faktors Xa sowie der Prothrombinase. Api­xa­ban hat keine direkten Wirkungen auf die Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­tion, hemmt aber indirekt die durch Throm­bin induzierte Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­tion. Durch Hemmung des Faktors Xa beugt Api­xa­ban der Bildung von Throm­bin und der Entstehung von Thromben vor. Präklinische Studien mit Api­xa­ban in Tiermodellen haben eine antithrombotische Wirk­samkeit bei der Vorbeugung ar­te­ri­eller und venöser Thrombosen in Dosierungen gezeigt, unter denen die Hämostase erhalten blieb.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die pharmakodynamischen Wirkungen von Api­xa­ban spiegeln den Wirkmechanismus (FXa‑Hemmung) wider. Als Folge der FXa‑Hemmung verlängert/erhöht Api­xa­ban Ge­rinnungsparameter wie die Pro­throm­bin­zeit (PT), die INR und die ak­ti­vierte par­tielle Thromboplastinzeit (aPTT). Unter den zu erwartenden therapeutischen Dosen sind bei Erwachsenen die be­ob­ach­teten Ver­än­de­run­gen der Ge­rinnungsparameter gering und sehr variabel. Sie werden nicht zur Beurteilung der pharmakodynamischen Wirkungen von Api­xa­ban empfohlen. Im Throm­binbildungs‑Assay re­du­zierte Api­xa­ban das endogene Throm­binpotential, ein Maß für die Throm­binbildung im menschlichen Plasma.

Die Anti‑Faktor Xa ‑Ak­ti­vi­tät durch Api­xa­ban ist anhand ei­ner verminderten Faktor‑Xa Enzymaktivität in mehreren kommerziell erhältlichen Anti‑Faktor Xa‑Test‑Kits nachweisbar; die Ergebnisse unterscheiden sich jedoch in den einzelnen Test‑Kits. Daten aus klinischen Studien an Erwachsenen liegen nur für den chromogenen Rotachrom^®‑He­pa­rin‑Test vor. Die Anti‑Faktor Xa‑Ak­ti­vi­tät steht in enger direkter linearer Be­ziehung zur Plasmakon­zentration von Api­xa­ban und erreicht zum Zeitpunkt der höchsten Plasmakon­zentrationen von Api­xa­ban maximale Werte. Die Be­ziehung zwischen der Api­xa­ban‑Plasmakon­zentration und der Anti‑Faktor Xa‑Ak­ti­vi­tät verläuft über einen weiten Dosisbereich näherungsweise linear. Die Ergebnisse aus Studien zu Api­xa­ban bei pä­di­atrischen Patienten deuten darauf hin, dass die lineare Be­ziehung zwischen der Api­xa­ban‑Kon­zen­tra­tion und der Anti‑Faktor Xa‑Ak­ti­vi­tät (AXA) mit der zuvor bei Erwachsenen dokumentierten Be­ziehung im Einklang steht. Dies stützt den dokumentierten Wirkmechanismus von Api­xa­ban als selek­ti­ven In­hi­bi­tor von FXa.

Die erwarteten Api­xa­ban‑Spiegel und Anti‑Faktor Xa‑Ak­ti­vi­tät im Steady State sind für die jeweiligen Indikationen bei Erwachsenen in Tabelle 4 dargestellt. Bei Patienten, die Api­xa­ban zur VTE‑Prophylaxe nach elek­ti­ven Hüft‑ oder Knie­ge­lenks­er­satzoperationen erhalten, beträgt die Schwankungsbreite zwischen maximaler und minimaler Ak­ti­vi­tät weni­ger als das 1,6‑Fache. Bei Patienten mit nicht‑valvulärem Vor­hof­flim­mern, die Api­xa­ban zur Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien erhalten, beträgt die Schwankungsbreite zwischen maximaler und minimaler Ak­ti­vi­tät weni­ger als das 1,7‑Fache. Bei Patienten, die Api­xa­ban zur Be­handlung von TVT, Be­handlung von LE sowie Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE einnehmen, beträgt die Schwankungsbreite zwischen maximaler und minimaler Ak­ti­vi­tät weni­ger als das 2,2‑Fache.

Tabelle 4: Erwartete Api­xa­ban‑Spiegel und Anti‑Faktor Xa‑Ak­ti­vi­tät im Steady State

* Patientenpopulation in der ARISTOTLE Studie, für die 2 von 3 Kriterien für eine Dosisreduktion erfüllt waren

Auch wenn eine Be­handlung mit Api­xa­ban keine Routineüberwachung der Exposition erfordert, kann ein kalibrierter quantitativer Anti‑Faktor Xa Test in Ausnahmesituationen nützlich sein, wenn die Kenntnis der Api­xa­ban‑Exposition bei klinischen Entscheidungen hilfreich sein könnte, z.B. bei Überdosierungen und Notfalloperationen.

Kinder und Jugendliche

In Studien zur Anwendung von Api­xa­ban bei pä­di­atrischen Patienten wurde der Api­xa­ban‑Assay STA^® Liquid Anti‑Xa verwendet. Die Ergebnisse aus diesen Studien deuten darauf hin, dass die lineare Be­ziehung zwischen der Api­xa­ban‑Kon­zen­tra­tion und der Anti‑Faktor Xa‑Ak­ti­vi­tät (AXA) mit der zuvor bei Erwachsenen dokumentierten Be­ziehung im Einklang steht. Dies stützt den dokumentierten Wirkmechanismus von Api­xa­ban als selek­ti­ven In­hi­bi­tor von FXa.

Über die Körpergewichtsstaffelungen 9 bis ≥ 35 kg in Studie CV185155 hinweg lag der geometrische Mittelwert (%VK) des AXA‑Mindestwerts und des AXA‑Höchstwerts zwischen 27,1 (22,2) ng/ml und 71,9 (17,3) ng/ml, was ei­nem geometrischen Mittelwert (%VK) für C_minss und C_maxss von 30,3 (22) ng/ml und 80,8 (16,8) ng/ml ent­spricht. Die bei diesen AXA‑Bereichen erreichten Expositionen unter Anwendung des Dosierungsschemas für pä­di­atrische Patienten waren mit jenen Expositionen vergleichbar, die bei Erwachsenen be­ob­ach­tet wurden, welche eine Api­xa­ban‑Dosis von 2,5 mg zweimal täglich erhielten.

Über die Körpergewichtsstaffelungen 6 bis ≥ 35 kg in Studie CV185362 hinweg lag der geometrische Mittelwert (%VK) des AXA‑Mindestwerts und des AXA‑Höchstwerts zwischen 67,1 (30,2) ng/ml und 213 (41,7) ng/ml, was ei­nem geometrischen Mittelwert (%VK) für C_minss und C_maxss von 71,3 (61,3) ng/ml und 230 (39,5) ng/ml ent­spricht. Die bei diesen AXA‑Bereichen erreichten Expositionen unter Anwendung des Dosierungsschemas für pä­di­atrische Patienten waren mit jenen Expositionen vergleichbar, die bei Erwachsenen be­ob­ach­tet wurden, welche eine Api­xa­ban‑Dosis von 5 mg zweimal täglich erhielten.

Über die Körpergewichtsstaffelungen 6 bis ≥ 35 kg in Studie CV185325 hinweg lag der geometrische Mittelwert (%VK) des AXA‑Mindestwerts und des AXA‑Höchstwerts zwischen 47,1 (57,2) ng/ml und 146 (40,2) ng/ml, was ei­nem geometrischen Mittelwert (%VK) für C_minss und C_maxss von 50 (54,5) ng/ml und 144 (36,9) ng/ml ent­spricht. Die bei diesen AXA‑Bereichen erreichten Expositionen unter Anwendung des Dosierungsschemas für pä­di­atrische Patienten waren mit jenen Expositionen vergleichbar, die bei Erwachsenen be­ob­ach­tet wurden, welche eine Api­xa­ban‑Dosis von 5 mg zweimal täglich erhielten.

Die prognostizierte Exposition im Steady State und die Anti‑Faktor Xa‑Ak­ti­vi­tät in den Studien zu pä­di­atrischen Patienten deuten darauf hin, dass die Schwankung im Steady State zwischen Spitzen‑ und Talwert für Api­xa­ban‑Kon­zen­tra­tio­nen und AXA‑Werten in der Gesamtpopulation et­wa das 3‑Fache (min, max: 2,65 – 3,22) beträgt.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Prophylaxe von VTE (VTEp) nach elek­ti­ven Hüft‑ oder Knie­ge­lenks­er­satzoperationen
Das klinische Studienprogramm für Api­xa­ban sollte die Wirk­samkeit und Sicherheit von Api­xa­ban bei der Prophylaxe von venösen Thromboembolien (VTE) bei ei­nem weiten Spektrum erwachsener Patienten mit elektiver Hüftgelenks‑ oder Knie­ge­lenks­er­satzoperation zeigen. Insgesamt wurden 8.464 Patienten in zwei für die Zulassung ausschlaggebende, doppelblinde, multinationale Studien randomisiert, in denen 2,5 mg Api­xa­ban oral 2 x täglich (4.236 Patienten) mit 40 mg Eno­xa­pa­rin einmal täglich (4.228 Patienten) verglichen wurde. Diese Gesamtpopulation umfasste auch 1.262 Patienten (618 in den Api­xa­ban‑Armen) im Alter ab 75 Jahren, 1.004 Patienten (499 in den Api­xa­ban‑Armen) mit geringem Körpergewicht (≤ 60 kg), 1.495 Patienten (743 in den Api­xa­ban‑Armen) mit ei­nem Body‑Mass‑Index (BMI) ≥ 33 kg/m² und 415 Patienten (203 in den Api­xa­ban‑Armen) mit mä­ßi­ger Niereninsuffizienz.

Die ADVANCE‑3‑Studie umfasste 5.407 Patienten mit elektiver Hüftgelenksersatzoperation und die ADVANCE‑2‑Studie 3.057 Patienten mit elektiver Kniegelenkersatzoperation. Die Patienten erhielten entweder Api­xa­ban 2,5 mg oral 2 x täglich (p.o. bid) oder Eno­xa­pa­rin 40 mg subkutan einmal täglich (s.c. qd). Die erste Dosis Api­xa­ban wurde 12 bis 24 Stunden postoperativ verabreicht, während die Be­handlung mit Eno­xa­pa­rin 9 bis 15 Stunden vor der Operation begonnen wurde. Sowohl Api­xa­ban als auch Eno­xa­pa­rin wurden über 32 ‑38 Tage in der Studie ADVANCE‑3 und über 10 ‑ 14 Tage in der Studie ADVANCE 2 verabreicht.

Entsprechend der Anamnesen der Patienten in der Studienpopulation für ADVANCE‑3 und ADVANCE‑2 (8.464 Patienten) hatten 46 % Hypertonie, 10 % hatten Hyper­lipid­ämie, 9 % Diabetes und 8 % eine koronare Herzerkrankung.

Api­xa­ban zeigte eine statistisch überlegene Reduktion im primären Endpunkt (ein kombinierter Endpunkt mit allen VTE/Tod jeglicher Ursache) und im Endpunkt mit schwerer VTE (ein kombinierter Endpunkt mit proximaler tiefer Ve­nen­throm­bo­se, nicht tödlicher Lungenembolie und VTE‑bedingtem Tod) im Vergleich zu Eno­xa­pa­rin sowohl nach elektiver Hüftgelenks‑ als auch nach elektiver Knie­ge­lenks­er­satzoperation (siehe Tabelle 5).

Tabelle 5: Ergebnisse zur Wirk­samkeit aus Phase III‑Zulassungsstudien

Die Sicherheitsendpunkte schwere Blutung, die Kombination von schweren und CRNM Blutungen und alle Blutungen zeigten ähnliche Raten für mit Api­xa­ban 2,5 mg behandelte Patienten wie mit Eno­xa­pa­rin 40 mg behandelte Patienten (siehe Tabelle 6). Alle Blutungskriterien schlossen Blutungen an der Operationsstelle ein.

Tabelle 6: Ergebnisse für Blutungen in Phase III‑Zulassungsstudien*

* Alle Blutungskriterien schlossen Blutungen an der Operationsstelle ein.
¹ Umfasst alle Er­eignisse, die nach der ersten Dosis von Eno­xa­pa­rin auftraten (prä­ope­ra­tiv)
² Umfasst alle Er­eignisse, die nach der ersten Dosis von Api­xa­ban auftraten (postoperativ)

Die Gesamtinzidenz von Blutungen, An­ämie und erhöhten Transaminasen (z.B. ALT‑Spiegel) war in den Phase II‑ und Phase III‑Studien bei Patienten mit elektivem Hüft‑ und Knie­ge­lenks­er­satz unter Api­xa­ban zahlenmäßig geringer als unter Eno­xa­pa­rin.

In der Studie zur Knie­ge­lenks­er­satztherapie wurden im Api­xa­ban‑Arm während des vorgesehenen Be­handlungszeitraums 4 Fälle von Lungenembolie diagnostiziert im Vergleich zu kei­nem Fall im Eno­xa­pa­rin‑Arm. Es kann keine Erklärung für die hö­he­re Anzahl der Lungenembolien gegeben werden.

Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit nicht‑valvulärem Vor­hof­flim­mern (NVAF)
Im klinischen Entwicklungsprogramm (ARISTOTLE: Api­xa­ban versus War­farin, AVERROES: Api­xa­ban versus ASS) wurden insgesamt 23.799 erwachsene Patienten, davon 11.927 zu Api­xa­ban, randomisiert. Das klinische Entwicklungsprogramm wurde geplant zum Beleg der Wirk­samkeit und Sicherheit von Api­xa­ban in der Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei erwachsenen Patienten mit nicht‑valvulärem Vor­hof­flim­mern (NVAF) und ei­nem oder mehreren zusätzlichen Risikofak­toren, wie z.B.:

• •

  Schlaganfall oder TIA (transitorische ischämische Attacke) in der Anamnese

• •

  Alter ≥ 75 Jahren

• •

  Hypertonie

• •

  Diabetes mellitus

• •

  symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA Klasse ≥ II).

ARISTOTLE Studie
In die ARISTOTLE Studie wurden insgesamt 18.201 erwachsene Patienten randomisiert, um doppelblind entweder 2 x täglich 5 mg Api­xa­ban (oder bei bestimmten Patienten [4,7 %] 2 x täglich 2,5 mg, siehe Abschnitt 4.2) oder War­farin (Ziel‑INR im Bereich von 2,0‑3,0) zu erhalten. Im Mittel erhielten die Patienten über 20 Monate ihre Studienmedikation. Das mittlere Alter betrug 69,1 Jahre, der mittlere CHADS₂‑Score 2,1 und 18,9 % der Patienten hatten einen Schlaganfall oder TIA in der Anamnese.

Api­xa­ban war War­farin in dieser Studie bezüglich der Reduktion des primären Endpunktes, der Verhinderung von Schlaganfällen (hämorrhagisch oder ischämisch) und systemische Embolien statistisch signifikant überlegen (siehe Tabelle 7).

Tabelle 7: Wichtigste Ergebnisse zur Wirk­samkeit bei Patienten mit Vor­hof­flim­mern in der ARISTOTLE Studie

Bei den Patienten in der War­farin Grup­pe waren die INR‑Werte durchschnittlich 66 % der Zeit im therapeutischen Bereich (INR 2 bis 3), (TTR time in therapeutic range).

Api­xa­ban re­du­zierte das Auftreten von Schlaganfällen und systemischen Embolien ge­genüber War­farin in allen Untergruppen, die ent­sprechend der TTR in den Zentren gebildet wurden. Für die Zentren in der höchsten TTR‑Quartile war die Hazard Ratio von Api­xa­ban ge­genüber War­farin 0,73 (95 % KI, 0,38 ‑ 1,40).

Die wichtigsten sekundären Endpunkte (schwere Blutungen und Tod jeglicher Ursache) wurden ent­sprechend ei­ner vorab festgelegten hierarchischen Test Strategie getestet, um den Typ‑I‑Fehler in der Studie möglichst nied­rig zu halten Statistisch signifikante Überlegenheit konnte auch für die wichtigsten sekundären Endpunkte (schwere Blutungen und Tod jeglicher Ursache) belegt werden (siehe Tabelle 8). Mit verbesserter INR‑Kontrolle verringert sich die be­ob­ach­tete Überlegenheit von Api­xa­ban versus War­farin in Bezug auf Tod jeglicher Ursache.

Tabelle 8: Sekundäre Endpunkte bei Patienten mit Vor­hof­flim­mern in der ARISTOTLE Studie

* schwere Blutungen, definiert nach In­ter­na­tio­nal Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) Kriterien.
† klinisch relevante, nicht schwere Blutung (CRNM/Clinically Relevant Non‑Major)

Die Gesamt‑Abbruchrate auf Grund von Nebenwirkungen in der ARISTOTLE Studie war 1,8 % für Api­xa­ban und 2,6 % für War­farin.

Die Ergebnisse zur Wirk­samkeit in vorab festgelegten Untergruppen, einschließlich CHADS₂‑Score, Alter, Körpergewicht, Geschlecht, Status der Nierenfunktion, Schlaganfall oder TIA in der Anamnese und Diabetes waren konsistent zu den primären Wirk­samkeitsergebnissen der gesamten in der Studie untersuchten Population.

Die Inzidenz schwerer (gem. ISTH) gas­tro­in­tes­ti­naler Blutungen (einschließlich Blutungen des oberen und unteren Gastroin­tes­ti­naltrakts und Rek­tal­blu­tun­gen) betrug 0,76 %/Jahr in der Api­xa­ban‑Grup­pe und 0,86 %/Jahr in der War­farin‑Grup­pe.

Das Auftreten schwerer Blutungen in vorab festgelegten Untergruppen, einschließlich CHADS₂‑Score, Alter, Körpergewicht, Geschlecht, Status der Nierenfunktion, Schlaganfall oder TIA in der Anamnese und Diabetes war konsistent zu den Sicherheitsergebnissen der gesamten in der Studie untersuchten Population.

AVERROES Studie
In die AVERROES Studie wurden insgesamt 5.598 erwachsene Patienten, die nach Beurteilung der behandelnden Ärzte für VKA ungeeignet waren, randomisiert, um doppelblind entweder 2 x täglich 5 mg Api­xa­ban (oder bei bestimmten Patienten [6,4 %] 2 x täglich 2,5 mg, siehe Abschnitt 4.2) oder ASS zu erhalten. Entsprechend der Entscheidung der behandelnden Ärzte wurden einmal täglich 81 mg (64 %), 162 mg (26,9 %), 243 mg (2,1 %) oder 324 mg (6,6 %) gegeben. Im Mittel erhielten die Patienten über 14 Monate ihre Studienmedikation. Das mittlere Alter betrug 69,9 Jahre, der mittlere CHADS₂‑Score 2,0 und 13,6 % der Patienten hatten einen Schlaganfall oder TIA in der Anamnese.

Häufige Gründe für die Einschätzung, dass Patienten für eine VKA‑Therapie ungeeignet sind, waren Unmöglichkeit oder Unwahrscheinlichkeit die INR‑Werte an den vorgegebenen Terminen zu erheben (42,6 %), die Weigerung der Patienten VKA einzunehmen (37,4 %), ein CHADS2‑Score = 1 und keine Empfehlung des Arztes ei­ner VKA‑Therapie (21,3 %), mangelndes Vertrauen der Ärzte, dass die Patienten die Anweisungen zu VKA‑Therapie einhalten (15,0 %) und die Schwierigkeit/erwartete Schwierigkeit den Patienten im Falle ei­ner dringend notwendigen Dosierungsänderung zu erreichen (11,7 %).

Die AVERROES Studie wurde vom unabhängigen Data Monitoring Committee nach eindeutiger Evidenz für eine Verringerung für das Auftreten von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei annehmbarem Sicherheitsprofil vorzeitig abgebrochen.

Die Gesamt‑Abbruchrate auf Grund von Nebenwirkungen in der AVERROES Studie war 1,5 % für Api­xa­ban und 1,3 % für ASS.

Api­xa­ban war ASS in dieser Studie bezüglich der Reduktion des primären Endpunktes, der Verhinderung von Schlaganfällen (hämorrhagisch, ischämisch oder nicht spezifiziert) und systemischen Embolien, statistisch signifikant überlegen (siehe Tabelle 9).

Tabelle 9: Wichtigste Ergebnisse zur Wirk­samkeit bei Patienten mit Vor­hof­flim­mern in der AVERROES Studie

*getestet an Hand ei­ner vorab festgelegten sequentiellen Test Strategie, um den Typ‑I‑Fehler in der Studie möglichst nied­rig zu halten.
† Sekundärer Endpunkt.

Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied in der Inzidenz schwerer Blutungen zwischen Api­xa­ban und ASS (siehe Tabelle 10).

Tabelle 10: Blu­tungs­er­eig­nis­se bei Patienten mit Vor­hof­flim­mern in der AVERROES Studie

* schwere Blutungen, definiert nach In­ter­na­tio­nal Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) Kriterien.
† klinisch relevante, nicht schwere Blutung (CRNM/Clinically Relevant Non‑Major)

NVAF‑Patienten mit ACS und/oder PCI
In die AUGUSTUS‑Studie, eine offene, ran­do­mi­sier­te, kontrollierte 2 x 2‑fak­torielle Studie, wurden 4614 erwachsene Patienten mit NVAF, die ACS (43 %) hatten und/oder bei denen eine PCI (56 %) durchgeführt wurde, eingeschlossen. Alle Patienten erhielten eine Hintergrundtherapie mit ei­nem P2Y12‑In­hi­bi­tor (Clo­pi­do­grel: 90,3 %), der gemäß dem lokalen Be­handlungsstandard verschrieben wurde.

Die Patienten wurden bis zu 14 Tage nach ACS und/oder PCI randomisiert und erhielten entweder Api­xa­ban 5 mg zweimal täglich (2,5 mg zweimal täglich, wenn zwei oder mehr der Dosisreduktionskriterien erfüllt waren; 4,2 % erhielten die nied­ri­gere Dosis) oder VKA und außerdem entweder ASS (81 mg einmal täglich) oder Placebo. Das mittlere Alter betrug 69,9 Jahre, 94 % der ran­do­mi­sier­ten Patienten hatten einen CHA₂DS₂‑VASc Score > 2 und 47 % hatten einen HAS‑BLED‑Score > 3. Bei den Patienten in der War­farin Grup­pe waren die INR‑Werte durchschnittlich 56 % der Zeit im therapeutischen Bereich (INR 2 ‑3), (TTR time in therapeutic range), wobei 32 % der Zeit unter TTR und 12 % über TTR lagen.

Das Hauptziel von AUGUSTUS war die Bewertung der Sicherheit; der primäre Endpunkt waren schwere oder CRNM‑Blutungen (gemäß ISTH). Im Vergleich Api­xa­ban und VKA trat der primäre Sicherheitsendpunkt schwere oder CRNM‑Blutung (ISTH) zu Monat 6 bei 241 Patienten (10,5 %) im Api­xa­ban‑Arm und bei 332 Patienten (14,7 %) im VKA‑Arm auf (HR = 0,69, 95 % KI: 0,58, 0,82; p‑Wert 2‑seitig p < 0,0001 für Nichtunterlegenheit und p < 0,0001 für Überlegenheit). Für VKA zeigten zusätzliche Analysen unter Verwendung von TTR‑Untergruppen, dass die höchste Blutungsrate mit dem nied­rigsten Quartil der TTR assoziiert war. Die Blutungsrate war zwischen Api­xa­ban und dem höchsten Quartil der TTR ähnlich.

Im Vergleich ASS und Placebo trat der primäre Sicherheitsendpunkt schwere oder CRNM‑Blutungen (ISTH) zu Monat 6 bei 367 Patienten (16,1 %) im ASS‑Arm und bei 204 Patienten (9,0 %) im Placebo-Arm auf (HR = 1,88, 95 % KI: 1,58, 2,23; p‑Wert 2‑seitig p < 0,0001).

Betrachtet man allein die mit Api­xa­ban behandelten Patienten, so traten bei 157 Patienten im ASS-Arm (13,7 %) und bei 84 Patienten im Placebo‑Arm (7,4 %) schwere oder CRNM‑Blutungen auf. Betrachtet man allein die mit VKA behandelten Patienten, so traten bei 208 Patienten im ASS‑Arm (18,5 %) und bei 122 Patienten im Placebo‑Arm (10,8 %) schwere oder CRNM‑Blutungen auf.

Andere Be­handlungseffekte wurden als sekundäre Endpunkte der Studie mit kombinierten Endpunkten ausgewertet.

Im Vergleich Api­xa­ban und VKA trat der kombinierte Endpunkt Tod oder Re‑Hospitalisierung bei 541 Patienten im Api­xa­ban‑Arm (23,5 %) und 632 Patienten im VKA‑Arm (27,4 %) auf. Der zu­sam­men­ge­setzte Endpunkt Tod oder ischämisches Er­eignis (Schlaganfall, Myo­kard­infarkt, Stentthrombose oder dringende Revaskularisation) trat bei 170 Patienten im Api­xa­ban‑Arm (7,4 %) und bei 182 Patienten im VKA‑Arm (7,9 %) auf.

Im Vergleich ASS und Placebo trat der kombinierte Endpunkt Tod oder Re‑Hospitalisierung bei 604 Patienten im ASS‑Arm (26,2 %) und bei 569 Patienten im Placebo‑Arm (24,7 %) auf. Der zu­sam­men­ge­setzte Endpunkt Tod oder ischämisches Er­eignis (Schlaganfall, Myo­kard­infarkt, Stentthrombose oder dringende Revaskularisation) trat bei 163 Patienten im ASS‑Arm (7,1 %) und bei 189 Patienten im Placebo‑Arm (8,2 %) auf.

Patienten, die sich ei­ner Kardioversion unterziehen
EMANATE, eine offene, multizentrische Studie, schloss 1500 erwachsene Patienten ein, die entweder nicht oder weni­ger als 48 Stunden mit oralen Antikoagulanzien vorbehandelt waren und für die eine Kardioversion für NVAF geplant war. Die Patienten wurden 1:1 zu Api­xa­ban oder zu He­pa­rin/VKA zur Prophylaxe von kardiovaskulären Er­eignissen randomisiert. Eine elektrische und/oder medikamentöse Kardioversion wurde nach mindestens 5 Dosen von 5 mg zweimal täglich Api­xa­ban (oder 2,5 mg zweimal täglich bei ausgewählten Patienten, siehe Abschnitt 4.2) oder, wenn eine frühere Kardioversion erforderlich war, mindestens 2 Stunden nach ei­ner 10 mg‑Aufsättigungsdosis (5 mg-Aufsättigungsdosis bei ausgewählten Patienten, siehe Abschnitt 4.2), durchgeführt. In der Api­xa­ban-Grup­pe erhielten 342 Patienten eine Aufsättigungsdosis (331 Patienten erhielten die 10 mg‑Dosis und 11 Patienten erhielten die 5 mg‑Dosis).

Es gab keine Schlaganfälle (0 %) in der Api­xa­ban‑Grup­pe (n = 753) und 6 (0,80 %) Schlaganfälle in der He­pa­rin/VKA‑Grup­pe (n = 747; RR 0,00, 95 % CI 0,00, 0,64). Tod jeglicher Ursache trat bei 2 Patienten (0,27 %) in der Api­xa­ban‑Grup­pe und 1 Patient (0,13 %) in der He­pa­rin/VKA‑Grup­pe auf. Es wurden keine systemischen Embolieereignisse berichtet.

Schwere Blutungen und CRNM‑Blu­tungs­er­eig­nis­se traten bei 3 (0,41 %) bzw. 11 (1,50 %) Patienten in der Api­xa­ban‑Grup­pe auf, verglichen mit 6 (0,83 %) und 13 (1,80 %) Patienten in der He­pa­rin/VKA‑Grup­pe.

Diese explorative Studie zeigte eine vergleichbare Wirk­samkeit und Sicherheit für die Be­handlung mit Api­xa­ban und He­pa­rin/VKA im Rahmen ei­ner Kardioversion.

Be­handlung von TVT, Be­handlung von LE sowie Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE (VTEt)
Im klinischen Studienprogramm für Erwachsene (AMPLIFY: Api­xa­ban vs. Eno­xa­pa­rin/War­farin, AMPLIFY‑EXT: Api­xa­ban vs. Placebo) sollte die Wirk­samkeit und Sicherheit von Api­xa­ban in der Be­handlung von TVT und/oder LE (AMPLIFY) sowie der Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE im Anschluss an eine 6 bis 12 monatige antikoagulatorische Be­handlung von TVT und/oder LE (AMPLIFY‑EXT) nachgewiesen werden. Beide Studien waren ran­do­mi­sier­te, in Parallelgruppen aufgeteilte, doppelblinde, multinationale Studien mit Patienten mit symptomatischer proximaler TVT oder symptomatischer LE. Die wichtigsten Sicherheits‑ und Wirk­samkeitsendpunkte wurden von ei­nem unabhängigen Komitee verblindet beurteilt.

AMPLIFY‑Studie
In die AMPLIFY‑Studie wurden insgesamt 5.395 erwachsene Patienten randomisiert, um entweder 6 Monate Api­xa­ban (7 Tage 2 x täglich oral 10 mg, gefolgt von 2 x täglich 5 mg oral) oder Eno­xa­pa­rin (1 mg/kg 2 x täglich s.c. für mind. 5 Tage; bis der INR ≥ 2 ist) und War­farin (Ziel‑INR im Bereich von 2,0 ‑ 3,0) zu erhalten.

Das mittlere Alter betrug 56,9 Jahre und 89,8 % der ran­do­mi­sier­ten Patienten hatten unprovozierte VTE‑Er­eignisse.

Bei den Patienten in der War­farin Grup­pe waren die INR‑Werte durchschnittlich 60,9 % der Zeit im therapeutischen Bereich (INR 2,0 bis 3,0). Api­xa­ban re­du­zierte das Wiederauftreten von symptomatischem VTE/ VTE‑bedingtem Tod in allen Untergruppen, die ent­sprechend der TTR (time in therapeutic range) in den Zentren gebildet wurden. Für die Zentren in der höchsten TTR‑Quartile war die Hazard Ratio von Api­xa­ban ge­genüber Eno­xa­pa­rin/War­farin 0,79 (95 % KI, 0,39 ‑ 1,61).

In dieser Studie konnte gezeigt werden, dass Api­xa­ban im primären Endpunkt (bestätigtes Wiederauftreten von symptomatischer VTE [nicht‑tödlicher TVT oder nicht‑tödlicher LE] oder VTE‑bedingter Tod) der Be­handlung mit Eno­xa­pa­rin/War­farin nicht unterlegen war (siehe Tabelle 11).

Tabelle 11: Ergebnisse zur Wirk­samkeit in der AMPLIFY‑Studie

* Nicht‑unterlegen im Vergleich zu Eno­xa­pa­rin / War­farin (p‑Wert < 0.0001)

Die Wirk­samkeit von Api­xa­ban in der initialen Be­handlung ei­ner venösen Thromboembolie war konsistent zwischen Patienten, die entweder wegen ei­ner LE [Relatives Risiko 0,9; 95 % CI (0,5; 1,6)] oder wegen ei­ner TVT [Relatives Risiko 0,8; 95 % CI (0,5; 1,3)] behandelt wurden. Die Ergebnisse zur Wirk­samkeit in vorab festgelegten Untergruppen, einschließlich Alter, Geschlecht, Body Mass Index (BMI), Status der Nierenfunktion, Ausprägung der LE zu Beginn, Lo­ka­li­sa­tion des TVT‑Thrombus und vorheriger He­pa­rin‑Anwendung waren generell konsistent.

Der primäre Sicherheitsendpunkt war das Auftreten schwerer Blutungen. Api­xa­ban war Eno­xa­pa­rin/War­farin in dieser Studie im primären Sicherheitsendpunkt signifikant überlegen [Relatives Risiko 0,31; 95 % CI (0,17; 0,55), p‑Wert < 0,0001] (siehe Tabelle 12).

Tabelle 12: Ergebnisse für Blutungen in der AMPLIFY‑Studie

Bestätigte schwere Blutungen und klinisch relevante nicht schwere Blutungen (CRNM/Clinically Relevant Non‑Major) in allen Körperbereichen waren generell seltener in der Api­xa­ban‑Grup­pe als in der Eno­xa­pa­rin/War­farin‑Grup­pe. Bestätigte schwere gas­tro­in­tes­ti­nale Blutungen (nach ISTH) traten bei 6 (0,2 %) der Api­xa­ban‑behandelten Patienten und bei 17 (0,6 %) der Eno­xa­pa­rin/War­farin‑behandelten Patienten auf.

AMPLIFY‑EXT‑Studie
In der AMPLIFY‑EXT‑Studie wurden insgesamt 2.482 erwachsene Patienten, die eine 6 bis 12 monatige initiale antikoagulatorische Be­handlung beendet hatten, randomisiert, um entweder Api­xa­ban 2,5 mg (2 x täglich oral), Api­xa­ban 5 mg (2 x täglich oral) oder Placebo für 12 Monate zu erhalten. Davon haben 836 Patienten (33,7 %) bereits an der AMPLIFY‑Studie teilgenommen bevor sie in die AMPLIFY-EXT‑Studie eingeschlossen wurden.

Das mittlere Alter betrug 56,7 Jahre und 91,7 % der ran­do­mi­sier­ten Patienten hatten unprovozierte VTE‑Er­eignisse.

In dieser Studie waren beide Api­xa­ban‑Dosierungen dem Placebo im primären Endpunkt symptomatische, rezidivierende VTE (nicht‑tödliche TVT oder nicht‑tödliche LE) oder Tod jeglicher Ursache statistisch signifikant überlegen (siehe Tabelle 13).

Tabelle 13: Ergebnisse zur Wirk­samkeit in der AMPLIFY‑EXT‑Studie

^¥ p‑Wert < 0,0001
* Bei Patienten mit mehr als ei­nem Er­eignis des zu­sam­men­ge­setzten Endpunktes wurde nur das erste Er­eignis gezählt (z.B. wenn ein Patient zuerst ein TVT, dann eine LE erlitt, wurde nur die TVT gezählt)
† Individuelle Patienten konnten mehrere Er­eignisse erleiden und werden damit in beiden Kategorien gezählt.

Die Wirk­samkeit von Api­xa­ban in der Prophylaxe von rezidivierenden VTE war konsistent in vorab festgelegten Untergruppen, einschließlich Alter, Geschlecht, Body Mass Index (BMI) und Status der Nierenfunktion.

Der primäre Sicherheitsendpunkt war das Auftreten schwerer Blutungen während der Be­handlungsphase. In dieser Studie war das Auftreten von schweren Blutungen in beiden Api­xa­ban‑Dosierungen nicht statistisch unterschiedlich zu Placebo. Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied im Auftreten von schweren + CRNM‑Blutungen, leichten Blutungen oder allen Blutungen zwischen dem Api­xa­ban 2,5 mg Arm und dem Placebo‑Arm (siehe Tabelle 14).

Tabelle 14: Ergebnisse für Blutungen in der AMPLIFY‑EXT‑Studie

Bestätigte schwere gas­tro­in­tes­ti­nale Blutungen (nach ISTH) traten bei 1 (0,1 %) mit Api­xa­ban 5mg (2 x täglich)‑behandelten Patienten, bei kei­nem mit Api­xa­ban 2,5mg (2 x täglich)‑behandelten Patienten und bei 1 (0,1 %) mit Placebo‑behandelten Patienten auf.

Kinder und Jugendliche

Be­handlung venöser Thromboembolien (VTE) und Prophylaxe von rezidivierenden VTE bei pä­di­atrischen Patienten ab ei­nem Alter von 28 Tagen bis < 18 Jahren
Studie CV185325 war eine ran­do­mi­sier­te, aktiv kontrollierte, offene, multizentrische Studie zur Untersuchung von Api­xa­ban zur Be­handlung von VTE bei pä­di­atrischen Patienten. Diese deskriptive Studie zur Wirk­samkeit und Sicherheit schloss 217 pä­di­atrische Patienten ein, die eine Antikoagulationstherapie zur Be­handlung von VTE und zur Prophylaxe von rezidivierenden VTE benötigten, und zwar in folgenden Altersgruppen: 137 Patienten in Altersgruppe 1 (12 bis < 18 Jahre), 44 Patienten in Altersgruppe 2 (2 bis < 12 Jahre), 32 Patienten in Altersgruppe 3 (28 Tage bis < 2 Jahre) und 4 Patienten in Altersgruppe 4 (Geburt bis < 28 Tage). Die VTE zu Studienbeginn wurden mit­tels bildgebender Verfahren bestätigt und unabhängig beurteilt. Vor der Ran­do­mi­sie­rung wurden die Patienten für eine Dauer von bis zu 14 Tagen mit ei­ner SOC‑Antikoagulation behandelt (die mittlere (SD) Dauer der Be­handlung mit der SOC‑Antikoagulation vor Beginn der Anwendung der Studienmedikation betrug 4,8 (2,5) Tage, und bei 92,3 % der Patienten begann die Anwendung der Studienmedikation nach ≤ 7 Tagen). Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert, um eine altersange­mes­sene Formulierung von Api­xa­ban (Anpassung der Dosen nach Gewicht, sodass das Äquivalent ei­ner Aufsättigungsdosis von 10 mg zweimal täglich für 7 Tage gefolgt von 5 mg zweimal täglich bei Erwachsenen erreicht wurde) oder SOC zu erhalten. Für Patienten im Alter von 2 bis < 18 Jahren umfasste die SOC niedermolekulare He­pa­rine (NMH), un­fraktionierte He­pa­rine (UFH) oder Vi­ta­min‑K‑Antagonisten (VKA). Für Patienten im Alter von 28 Tagen bis < 2 Jahren war die SOC auf He­pa­rine (UFH oder NMH) begrenzt. Die Hauptbehandlungsphase dauerte für Patienten im Alter von < 2 Jahren 42 bis 84 Tage und für Patienten im Alter von > 2 Jahren 84 Tage. Patienten im Alter von 28 Tagen bis < 18 Jahren, die nach Ran­do­mi­sie­rung Api­xa­ban erhielten, hatten die Option, die Api­xa­ban‑Be­handlung in der Verlängerungsphase über 6 bis 12 wei­te­re Wochen zu erhalten.

Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt war die Kombination aller mit­tels bildgebender Verfahren bestätigten und beurteilten symptomatischen und asymptomatischen rezidivierenden VTE und VTE‑bedingten Todesfälle. Bei kei­nem Patienten in irgendei­ner Be­handlungsgruppe trat ein VTE‑bedingter Todesfall auf. Insgesamt 4 (2,8 %) Patienten in der Api­xa­ban‑Grup­pe und 2 (2,8 %) Patienten in der SOC‑Grup­pe hatten mindestens 1 beurteiltes symptomatisches oder asymptomatisches Er­eignis im Zusammenhang mit ei­ner rezidivierenden VTE.

Die mediane Expositionsdauer bei 143 behandelten Patienten im Api­xa­ban‑Arm betrug 84,0 Tage. Bei 67 (46,9 %) Patienten dauerte die Exposition länger als 84 Tage. Der primäre Sicherheitsendpunkt, die Kombination aus schweren und CRNM‑Blutungen, wurde bei 2 (1,4 %) Patienten unter Api­xa­ban be­ob­ach­tet, im Vergleich zu 1 (1,4 %) Patienten unter SOC, wobei das relative Risiko (RR) 0,99 betrug (95 %-KI 0,1; 10,8). In allen Fällen betraf dies eine CRNM‑Blutung. Leichte Blutungen wurden bei 51 (35,7 %) Patienten in der Api­xa­ban‑Grup­pe und 21 (29,6 %) Patienten in der SOC‑Grup­pe berichtet, wobei das RR 1,19 betrug (95 %-KI 0,8; 1,8).

Schwere Blutungen waren definiert als Blutungen, die ei­nes oder mehrere der folgenden Kriterien erfüllen: (i) tödliche Blutungen; (ii) klinisch offensichtliche Blutungen im Zusammenhang mit ei­ner Abnahme des Hämoglobin-Werts von mindestens 20 g/l (2 g/dl) innerhalb ei­nes Zeitraums von 24 Stunden; (iii) Blutungen, die retroperitoneal, pulmonal oder intrakraniell sind oder anderweitig das zen­tra­le Nervensystem betreffen; und (iv) Blutungen, die einen chirurgischen Eingriff in ei­nem Operationssaal (einschließlich interventioneller Radiologie) erfordern.

CRNM-Blutungen waren definiert als Blutungen, die ei­nes oder beide der folgenden Kriterien erfüllen:(i) offensichtliche Blutungen, zu deren Be­handlung ein Blutpro­dukt verabreicht wird und die nicht direkt auf die Grund­erkrankung des Patienten zurückzuführen sind und (ii) Blutungen, die zur Wiederherstellung der Hämostase eine me­di­zinische Intervention oder einen chirurgischen Eingriff erfordern, die/der nicht in ei­nem Operationssaal erfolgt.

Leichte Blutungen waren definiert als jedes offensichtliche oder makroskopische Anzeichen für eine Blutung, die die vorstehenden Kriterien für schwere Blutungen oder klinisch relevante, nicht schwere Blutungen nicht erfüllt. Mens­tru­a­tionsblutungen wurden als leichte Blu­tungs­er­eig­nis­se und nicht als klinisch relevante nicht schwere Blu­tungs­er­eig­nis­se eingestuft.

Bei den 53 Patienten, die in die Verlängerungsphase eintraten und mit Api­xa­ban behandelt wurden, wurden keine Er­eignisse im Zusammenhang mit symptomatischen und asymptomatischen rezidivierenden VTE bzw. keine VTE‑bedingten Todesfälle berichtet. Bei kei­nem Patienten in der Verlängerungsphase trat ein beurteiltes Er­eignis im Zusammenhang mit ei­ner schweren oder ei­ner CRNM‑Blutung auf. Bei acht (8/53; 15,1 %) Patienten in der Verlängerungsphase traten leichte Blu­tungs­er­eig­nis­se auf.

Es gab 3 Todesfälle in der Api­xa­ban‑Grup­pe und 1 Todesfall in der SOC‑Grup­pe; alle diese Fälle wurden vom Prüfarzt als nicht mit der Be­handlung im Zusammenhang stehend bewertet. Kei­ner dieser Todesfälle war gemäß der Beurteilung durch das unabhängige Er­eignis‑Beurteilungskomitee auf eine VTE oder ein Blutungsereignis zurückzuführen.

Die Sicherheitsdatenbank für Api­xa­ban bei pä­di­atrischen Patienten basiert auf der Studie CV185325 zur Be­handlung von VTE und zur Prophylaxe von rezidivierenden VTE, ergänzt durch die PREVAPIX‑ALL‑Studie und die SAXOPHONE‑Studie zur Primärprophylaxe von VTE sowie durch die Einzeldosis‑Studie CV185118. Sie umfasst 970 pä­di­atrische Patienten, von denen 568 Api­xa­ban erhielten.

Es liegt kein zugelassenes Anwendungsgebiet für Kinder und Jugendliche für die Primärprophylaxe von VTE vor.

Prophylaxe von VTE bei pä­di­atrischen Patienten mit aku­ter lymphatischer Leukämie oder lymphoblastischem Lymphom (ALL, LL)
In der PREVAPIX‑ALL‑Studie wurden insgesamt 512 Patienten im Alter von ≥ 1 bis < 18 Jahren mit neu diagnostizierter ALL oder neu diagnostiziertem LL, die sich ei­ner Induktionschemotherapie, einschließlich As­pa­ra­gi­na­se über ein zen­tralvenöses Verweilsystem, unterzogen, 1:1 unverblindet zur Thromboseprophylaxe mit Api­xa­ban oder zur Standardbehandlung (ohne systemische Antikoagulation) randomisiert. Api­xa­ban wurde gemäß ei­nem nach Körpergewicht gestaffelten Be­handlungsschema mit fester Dosis verabreicht, womit Expositionen erreicht werden sollten, die mit denjenigen von Erwachsenen vergleichbar waren, die 2,5 mg zweimal täglich erhalten hatten (siehe Tabelle 15). Api­xa­ban wurde als 2,5 mg Ta­blet­te, 0,5 mg Ta­blet­te oder als Lö­sung zum Einnehmen mit 0,4 mg/ml bereitgestellt. Die mediane Expositionsdauer im Api­xa­ban‑Arm betrug 25 Tage.

Tabelle 15: Api­xa­ban‑Dosierung in der PREVAPIX‑ALL‑Studie

Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt war ein kombinierter Endpunkt aus bestätigter symptomatischer und asymptomatischer nicht tödlich verlaufender tiefer Ve­nen­throm­bo­se, Lungenembolie, ze­re­braler Sinusvenenthrombose und durch venöse Thromboembolie bedingtem Tod. Die Inzidenz des primären Wirk­samkeitsendpunktes lag im Api­xa­ban‑Arm bei 31 (12,1 %) ge­genüber 45 (17,6 %) im Arm mit der Standardbehandlung. Bezogen auf die Reduktion des relativen Risikos wurde keine Signifikanz erreicht.

Die Sicherheitsendpunkte wurden gemäß den ISTH‑Kriterien beurteilt. Eine schwere Blutung als primärer Sicherheitsendpunkt trat bei 0,8 % der Patienten in jedem Be­handlungsarm auf. Eine CRNM‑Blutung trat bei 11 Patienten (4,3 %) im Api­xa­ban‑Arm und bei 3 Patienten (1,2 %) im Arm mit der Standardbehandlung auf. Das häufigste CRNM‑Blutungsereignis, das zu dem Unterschied zwischen den Be­handlungen beitrug, war Epistaxis leichter bis mä­ßi­ger Intensität. Leichte Blu­tungs­er­eig­nis­se traten bei 37 Patienten im Api­xa­ban‑Arm (14,5 %) und bei 20 Patienten (7,8 %) im Arm mit der Standardbehandlung auf.

Prophylaxe von Thromboembolien (TE) bei pä­di­atrischen Patienten mit angeborener oder erworbener Herzerkrankung
SAXOPHONE war eine ran­do­mi­sier­te (2:1), offene, multizentrische Vergleichsstudie mit Patienten im Alter von 28 Tagen bis < 18 Jahren mit angeborener oder erworbener Herzerkrankung, bei denen eine Antikoagulation erforderlich war. Die Patienten erhielten entweder Api­xa­ban oder die als Standardbehandlung vorgesehene Thromboseprophylaxe mit ei­nem Vi­ta­min‑K‑Antagonisten oder niedermolekularem He­pa­rin. Api­xa­ban wurde gemäß ei­nem nach Körpergewicht gestaffelten Be­handlungsschema mit fester Dosis verabreicht, womit Expositionen erreicht werden sollten, die mit denjenigen von Erwachsenen vergleichbar waren, die eine Dosis von 5 mg zweimal täglich erhalten hatten (siehe Tabelle 16). Api­xa­ban wurde als 5 mg Ta­blet­te, 0,5 mg Ta­blet­te oder als Lö­sung zum Einnehmen mit 0,4 mg/ml bereitgestellt. Die mittlere Expositionsdauer im Api­xa­ban‑Arm betrug 331 Tage.

Tabelle 16: Api­xa­ban‑Dosierung in der SAXOPHONE‑Studie

Der primäre Sicherheitsendpunkt, ein kombinierter Endpunkt aus bestätigter, nach ISTH definierter schwerer Blutung und CRNM‑Blutung, trat bei 1 (0,8 %) der 126 Patienten im Api­xa­ban‑Arm und bei 3 (4,8 %) der 62 Patienten im Arm mit der Standardbehandlung auf. Die sekundären Sicherheitsendpunkte bestätigte schwere Blutung, CRNM‑Blutung und alle sonstigen Blu­tungs­er­eig­nis­se traten mit ähnlicher Inzidenz in den beiden Be­handlungsarmen auf. Der sekundäre Sicherheitsendpunkt Absetzen des Medikaments aufgrund ei­nes unerwünschten Er­eignisses, ei­ner Unverträglichkeit oder ei­ner Blutung wurde bei 7 (5,6 %) Patienten im Api­xa­ban‑Arm und bei 1 (1,6 %) Patient im Arm mit der Standardbehandlung berichtet. In beiden Be­handlungsarmen kam es bei kei­nem Patienten zu ei­nem thromboembolischen Er­eignis. In kei­nem der Be­handlungsarme traten Todesfälle auf.

Diese Studie wies aufgrund der erwarteten nied­rigen Inzidenz von TE und Blu­tungs­er­eig­nis­sen in dieser Population ein prospektives Studiendesign für die deskriptive Wirk­samkeit und Sicherheit auf. Aufgrund der be­ob­ach­teten nied­rigen Inzidenz von TE in dieser Studie konnte keine endgültige Risiko‑Nutzen‑Bewertung vorgenommen werden.

Die Europäische Arzneimit­tel‑Agentur hat für Eliquis eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in ei­ner oder mehreren pä­di­atrischen Altersklassen bei der Be­handlung venöser Thromboembolien gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Resorption

Bei Erwachsenen beträgt die absolute Bioverfügbarkeit von Api­xa­ban bei Dosierungen bis zu 10 mg et­wa 50 %. Api­xa­ban wird rasch resorbiert und die maximale Kon­zen­tra­tion (C_max) wird 3 bis 4 Stunden nach der Ta­blet­teneinnahme erreicht. Bei ei­ner Dosis von 10 mg hat die Einnahme zusammen mit Nahrungsmit­teln keinen Einfluss auf die AUC oder die C_max von Api­xa­ban. Api­xa­ban kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Api­xa­ban zeigt bei oraler Gabe von bis zu 10 mg eine lineare Pharmakokinetik, wobei die Exposition proportional zur Dosis zunimmt. Bei Dosen ≥ 25 mg zeigt Api­xa­ban eine durch die Löslichkeit begrenzte Resorption mit verminderter Bioverfügbarkeit. Die Expositionsparameter für Api­xa­ban zeigen eine geringe bis mäßige Variabilität, die sich in ei­ner intraindividuellen und interindividuellen Variabilität mit ei­nem VK von ca. 20 % bzw. ca. 30 % äußert.

Nach der Einnahme von 10 mg Api­xa­ban in Form von zwei zerstoßenen und in 30 ml Was­ser gelösten 5 mg Ta­blet­ten, war die Exposition vergleichbar mit derjenigen Exposition nach Einnahme von 2 ganzen 5 mg Ta­blet­ten. Nach der Einnahme von 10 mg Api­xa­ban in Form von zwei zerstoßenen 5 mg Ta­blet­ten mit 30 g Ap­felmus, waren C_max um 21 % und AUC um 16 % geringer als nach Einnahme von 2 ganzen 5 mg Ta­blet­ten. Die verringerte Exposition wird nicht als klinisch relevant angesehen.

Nach der Ver­ab­rei­chung ei­ner zerstoßenen 5 mg Api­xa­ban Ta­blet­te, welche in 60 ml 5% Glu­co­se in Was­ser gelöst und über eine Magensonde zugeführt wurde, war die Exposition vergleichbar mit der Exposition wie sie in anderen klinischen Studien zu sehen war, in welchen gesunde Probanden eine einzelne 5 mg Api­xa­ban Ta­blet­ten‑Dosis einnahmen.

In Anbetracht des vorhersagbaren, Dosis‑proportionalen pharmakokinetischen Profils von Api­xa­ban sind die Resultate zur Bioverfügbarkeit aus den durchgeführten Studien auch auf nied­ri­gere Api­xa­ban‑Dosen übertragbar.

Kinder und Jugendliche

Api­xa­ban wird rasch resorbiert, und die maximale Kon­zen­tra­tion (C_max) wird et­wa 2 Stunden nach Ver­ab­rei­chung ei­ner Einzeldosis erreicht.

Verteilung

Bei Erwachsenen beträgt die Plas­ma­pro­teinbindung et­wa 87 %. Das Verteilungsvolumen (Vss) liegt bei et­wa 21 Liter.

Biotransformation und Elimination

Api­xa­ban hat mehrere Eliminationswege. Bei Erwachsenen wurden et­wa 25 % der verabreichten Dosis von Api­xa­ban in Form von Metaboliten wieder gefunden, der Großteil davon in den Fäzes. Bei Erwachsenen machte die renale Ausscheidung von Api­xa­ban et­wa 27 % der Gesamt‑Clearance aus. Zusätzliche Beiträge durch biliäre und direkte in­tes­ti­nale Ausscheidung wurden in klinischen und nichtklinischen Studien festgestellt.

Bei Erwachsenen beträgt die Gesamt‑Clearance von Api­xa­ban et­wa 3,3 l/h und die Halbwertzeit rund 12 Stunden.

Bei pä­di­atrischen Patienten beträgt die apparente Gesamt‑Clearance von Api­xa­ban et­wa 3,0 l/h.

O‑Deme­thylierung und Hy­dro­xylierung an der 3‑Oxopiperidinyl‑Grup­pe sind die Hauptwege der Biotransformation. Api­xa­ban wird im Wesentlichen über CYP3A4/5 und in geringerem Umfang von CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 und 2J2 metabolisiert. Unverändertes Api­xa­ban ist beim Men­schen die wichtigste Wirkstoffkomponente im Plasma, ohne dass wirksame Metaboliten im Blut zirkulieren. Api­xa­ban ist Substrat der Transportproteine P‑gp und Breast Cancer Resistance Pro­te­in (BCRP).

Für Kinder und Jugendliche liegen keine spezifischen Daten zur Plas­ma­pro­teinbindung von Api­xa­ban vor.

Ältere Patienten

Ältere Patienten (> 65 Jahre) zeigten hö­he­re Plasmakon­zentrationen als jüngere Patienten, wobei die mittleren AUC‑Werte et­wa 32 % höher lagen und keine Unterschiede im C_max‑Wert bestanden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Eine Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung hatte keinen Einfluss auf die Ma­xi­mal­kon­zen­tra­tion von Api­xa­ban. Messungen der Krea­tinin‑Clearance ergaben eine Korrelation zwischen Abnahme der Nierenfunktion und der Zunahme der Api­xa­ban‑Exposition. Bei leichter (Krea­tinin‑Clearance 51 ‑ 80 ml/min), mä­ßi­ger (Krea­tinin‑Clearance 30 ‑ 50 ml/min) bzw. schwerer (Krea­tinin‑Clearance 15 ‑ 29 ml/min) Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung waren die Plasmakon­zentrationen von Api­xa­ban im Vergleich zu Personen mit normaler Krea­tinin‑Clearance um 16 %, 29 % bzw. 44 % erhöht. Eine beeinträchtigte Nierenfunktion hatte keinen erkennbaren Effekt auf das Verhältnis zwischen der Plasmakon­zentration von Api­xa­ban und der Anti‑Faktor Xa‑Ak­ti­vi­tät.

Bei Probanden mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz (end‑stage renal disease, ESRD) war die Api­xa­ban‑AUC um 36 % erhöht, wenn eine Einzeldosis von 5 mg Api­xa­ban direkt im Anschluss an eine Hämodialyse verabreicht wurde, verglichen mit der AUC bei Probanden mit normaler Nierenfunktion. Eine Hämodialyse, die zwei Stunden nach der Gabe ei­ner Einzeldosis von 5 mg Api­xa­ban begonnen wurde, verringerte die Api­xa­ban‑AUC in diesen ESRD‑ Probanden um 14 %, was ei­ner Api­xa­ban‑Dialyse‑Clearance von 18 ml/min ent­spricht. Daher ist es unwahrscheinlich, dass die Hämodialyse ein effektives Mittel zur Be­handlung ei­ner Api­xa­ban‑Überdosierung ist.

Bei pä­di­atrischen Patienten im Alter von ≥ 2 Jahren ist eine schwere Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung definiert als eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) von weni­ger als 30 ml/min/1,73 m² Körperoberfläche (KOF). Für die Studie CV185325 sind für Patienten im Alter von unter 2 Jahren die Schwellenwerte, die eine schwere Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung nach Geschlecht und postnatalem Alter definieren, in Tabelle 17 unten zusammengefasst; jeder dieser Schwellenwerte ent­spricht ei­ner eGRF < 30 ml/min/1,73 m² KOF bei Patienten im Alter von ≥ 2 Jahren.

Tabelle 17: eGFR‑Schwellenwerte für die Teilnahme an Studie CV185325

* Schwellenwert für die Teilnahme an der Studie CV185325, wobei die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) anhand der aktualisierten Schwartz‑Bedside‑Formel (Schwartz, GJ et al., CJASN 2009) berechnet wurde. Dieser Per‑Protokoll‑Schwellenwert ent­sprach der eGFR, unter der ein prospektiver Patient als eine „unzureichende Nierenfunktion aufweisend“ galt, was eine Teilnahme an der Studie CV185325 ausschloss. Jeder Schwellenwert war definiert als eine eGFR < 30 % von 1 Standardabweichung (SD) unter dem GFR‑Referenzbereich für Alter und Geschlecht. Die Schwellenwerte für Patienten im Alter von < 2 Jahren ent­sprechen ei­ner eGFR< 30 ml/min/1,73 m², der kon­ven­tio­nel­len Definition von schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung bei Patienten im Alter von > 2 Jahren.

Es nahmen keine pä­di­atrischen Patienten mit glomerulären Filtrationsraten ≤ 55 ml/min/1,73 m² an der Studie CV185325 teil, wenngleich Patienten mit leichter bis mä­ßi­ger Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (eGFR ≥ 30 bis < 60 ml/min/1,73 m² KOF) für eine Teilnahme infrage kamen. Basierend auf Daten zu Erwachsenen und aufgrund der begrenzten Datenmenge bei allen mit Api­xa­ban behandelten pä­di­atrischen Patienten ist bei pä­di­atrischen Patienten mit leichter bis mä­ßi­ger Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Api­xa­ban wird bei pä­di­atrischen Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Eingeschränkte Le­berfunktion

In ei­ner Studie zum Vergleich von 8 Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung (Child‑Pugh Stadium A Score 5 [n = 6] und Score 6 [n = 2]) und 8 Patienten mit mä­ßi­ger Le­berfunktionsstörung (Child‑Pugh Stadium B Score 7 [n = 6] und Score 8 [n = 2]) mit 16 gesunden Kontrollpersonen war die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik nach ei­ner Einzeldosis von 5 mg Api­xa­ban bei Patienten mit ei­ner Le­berfunktionsstörung nicht verändert. Die Ver­än­de­run­gen der Anti‑Faktor Xa‑Ak­ti­vi­tät und der INR waren bei Personen mit leichter bis mä­ßi­ger Le­berfunktionsstörung und gesunden Personen vergleichbar.

Api­xa­ban wurde bei pä­di­atrischen Patienten mit Le­berfunktionsstörung nicht untersucht.

Geschlecht

Die Api­xa­ban‑Exposition war bei Frauen um et­wa 18 % höher als bei Männern.

Geschlechtsspezifische Unterschiede hinsichtlich der pharmakokinetischen Eigenschaften wurden bei pä­di­atrischen Patienten nicht untersucht.

Ethnische Zugehörigkeit

Die Ergebnisse für alle Phase I‑Studien zeigten keinen erkennbaren Unterschied in der Pharmakokinetik von Api­xa­ban zwischen Personen wei­ßer Hautfarbe/Kaukasiern, Asiaten und Personen schwarzer Hautfarbe/Afroamerikanern. Die Ergebnisse ei­ner populationspharmakokinetischen Studie bei Patienten, die Api­xa­ban erhielten, standen generell in Einklang mit den Phase I‑Ergebnissen.

Unterschiede hinsichtlich der pharmakokinetischen Eigenschaften im Zusammenhang mit der ethnischen Zugehörigkeit wurden bei pä­di­atrischen Patienten nicht untersucht.

Körpergewicht

Im Vergleich zur Api­xa­ban‑Exposition bei Personen mit ei­nem Körpergewicht von 65 bis 85 kg war ein Körpergewicht von > 120 kg mit ei­ner um et­wa 30 % geringeren Exposition verbunden und ein Körpergewicht von < 50 kg war mit ei­ner um et­wa 30 % hö­he­ren Exposition verbunden.

Die Ver­ab­rei­chung von Api­xa­ban an pä­di­atrische Patienten basiert auf ei­nem nach Körpergewicht gestaffelten Be­handlungsschema mit fester Dosis.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge

Bei Erwachsenen wurde die pharmakokinetische/pharmakodynamische (PK/PD) Be­ziehung zwischen den Api­xa­ban‑Plasmakon­zentrationen und ver­schie­de­nen PD‑Endpunkten (Anti‑Faktor Xa‑Ak­ti­vi­tät [AXA], INR, PT, aPTT) über einen breiten Dosisbereich (0,5 ‑ 50 mg) untersucht. Die Be­ziehung zwischen der Api­xa­ban‑Plasmakon­zentration und der Anti‑Faktor Xa‑Ak­ti­vi­tät konnte am besten mit ei­nem linearen Modell beschrieben werden. Die PK/PD Be­ziehung bei Patienten stimmte mit derjenigen bei gesunden Personen überein.

Gleichermaßen deuten die Ergebnisse ei­ner Untersuchung der PK/PD bei pä­di­atrischen Patienten auf eine lineare Be­ziehung zwischen der Api­xa­ban‑Kon­zen­tra­tion und der AXA hin. Dies steht im Einklang mit der zuvor dokumentierten Be­ziehung bei Erwachsenen.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, zum kanzerogenen Potential, zur Fertilität und em­bryofe­talen Entwicklung und juveniler Toxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Die wichtigsten be­ob­ach­teten Auswirkungen in den Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe standen in Zusammenhang mit der pharmakodynamischen Wirkung von Api­xa­ban auf Blutkoagulationsparameter. In den Toxizitätsstudien wurde eine geringe bis keine Blu­tungs­nei­gung be­ob­ach­tet. Da diese Beobachtung jedoch möglicherweise auf eine geringere Sensitivität der nicht‑klinischen Spezies im Vergleich zum Men­schen zurückzuführen ist, sollten diese Ergebnisse bei der Extrapolation auf den Men­schen mit Vorsicht interpretiert werden.

In der Milch bei Ratten wurde ein hohes Verhältnis zwischen der Kon­zen­tra­tion in der Milch und der Plasmakon­zentration in den Muttertieren (C_max ca. 8, AUC ca. 30) festgestellt, möglicherweise aufgrund ei­nes aktiven Transportes in die Milch.

Ta­blet­tenkern

Lac­to­se
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se (E460)
Cros­car­mel­lo­se‑Na­tri­um
Na­tri­um­do­de­cyl­sul­fat
Ma­gne­si­um­stea­rat (E470b)

Filmüberzug

Lac­to­se‑Mo­no­hy­drat
Hypro­mel­lo­se (E464)
Ti­tan­di­oxid (E171)
Tria­ce­tin
Ei­sen(III)‑hy­dro­xid‑oxid x H₂O (E172)

Nicht zutreffend

3 Jahre

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Alu‑PVC/PVDC‑Blisterpackungen. Umkartons mit 10, 20, 60, 168 und 200 Film­ta­blet­ten.
Perforierte Alu‑PVC/PVDC‑Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen mit 60x1 und 100x1 Film­ta­blet­ten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.