Myalepta 3 mg/5,8 mg/11,3 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Myalepta ist eine Leptin‑Ersatztherapie, die in Kombination mit ei­ner Diät zur Be­handlung der Folgen ei­nes Leptinmangels bei Patienten mit Lipodystrophie (LD) eingesetzt wird:

• mit bestätigter angeborener ge­ne­ra­li­sier­ter LD (Berardinelli‑Seip‑Syn­drom) oder erworbener ge­ne­ra­li­sier­ter LD (Lawrence‑Syn­drom) bei Erwachsenen und Kindern ab 2 Jahren

• mit bestätigter familiärer par­ti­el­ler LD oder erworbener par­ti­el­ler LD (Barraquer‑Simons‑Syn­drom) bei Erwachsenen und Kindern ab 12 Jahren, bei denen durch Standardbehandlungen keine ange­mes­sene Einstellung des Stoffwechsels erreicht werden konnte.

Die Be­handlung sollte von ei­nem Arzt, der Er­fahrung in der Di­a­gno­se und Be­handlung von Stoff­wech­sel­stö­run­gen hat, eingeleitet und überwacht werden.

Dosierung

Die empfohlene Tagesdosis von Metreleptin hängt vom Körpergewicht ab, wie in Tabelle 1 angegeben.

Der verschreibende Arzt sollte die ent­sprechende Dosis sowohl in Milligramm als auch in Milliliter angeben, damit sicher­ge­stellt ist, dass die Patienten und Pflegepersonen zu Hause die richtige zu injizierende Dosis verstehen. Zur Vermeidung von Me­di­kationsfehlern, einschließlich Überdosierung, sollten die folgenden Dosisberechnungen und Richtlinien zur Dosis­an­pas­sung befolgt werden. Eine Überprüfung der Selbstverabreichungstechnik des Patienten wird während der Anwendung von Myalepta alle 6 Monate empfohlen.

Zur Berechnung der Dosis sollte immer das tatsächliche Körpergewicht zu Beginn der Be­handlung zugrunde gelegt werden.

Dosis­an­pas­sun­gen
Je nach klinischem Ansprechen (z. B. unzureichende metabolische Einstellung) oder anderen Überlegungen (z. B. Verträglichkeitsprobleme, übermä­ßi­ger Gewichtsverlust, insbesondere bei pä­di­atrischen Patienten) kann die Dosis verringert oder auf die in Tabelle 1 angegebene Höchstdosis erhöht werden. Die maximal verträgliche Dosis kann unter der in Tabelle 1 angegebenen Tageshöchstdosis liegen, was durch einen übermäßigen Gewichtsverlust gezeigt wird, selbst wenn das metabolische Ansprechen unvollständig ist.

Ein minimales klinisches Ansprechen ist definiert als mindestens:

• eine Verringerung des HbA1c‑Werts um 0,5 % und/oder eine 25%ige Verringerung des In­su­linbedarfs
  und/oder

• eine 15%ige Verringerung der Tri­gly­ceride (TG).

Wenn nach ei­ner 6‑monatigen Be­handlung kein klinisches Ansprechen be­ob­ach­tet wird, sollte der Arzt sicherstellen, dass der Patient die Ver­ab­rei­chungstechnik befolgt, die korrekte Dosis erhält und sich an die Diät hält. Vor Abbruch der Be­handlung sollte eine Dosis­er­höhung in Betracht gezogen werden.
Erhöhungen der Metreleptin‑Dosis bei Erwachsenen und Kindern aufgrund ei­nes unvollständigen klinischen Ansprechens kann nach ei­ner Be­hand­lungs­dauer von mindestens 6 Monaten in Betracht gezogen werden, wodurch die Verringerung des Bedarfs an begleitend verabreichtem In­su­lin, oralen Antidiabetika bzw. lipidsenkenden Arzneimit­teln ermöglicht wird.

Verringerungen der HbA1c‑Werte und der Tri­gly­ceride kön­nen bei Kindern möglicherweise nicht be­ob­ach­tet werden, da metabolische Anomalien zu Beginn der Be­handlung möglicherweise nicht vorliegen. Es wird davon ausgegangen, dass die meisten Kinder eine Erhöhung der Dosis pro kg benötigen, besonders wenn sie in die Pubertät kommen. Zunehmende Anomalien bei Tri­gly­ceriden und den HbA1c‑Werten kön­nen auftreten, die eine Dosis­er­höhung erforderlich machen kön­nen. Dosis­an­pas­sun­gen bei Kindern ohne metabolische Anomalien sollten in erster Linie auf der Grundlage von Ge­wichts­ver­änderungen vorgenommen werden.

Dosis­er­höhungen sollten nicht häufiger als alle 4 Wochen vorgenommen werden. Bei Gewichtsverlust kann die Dosis wöchentlich gesenkt werden.

Bei Patienten, die mit Myalepta behandelt werden und gleichzeitig Antidiabetika erhalten, be­steht das Risiko ei­ner Hypo­gly­kä­mie. In den ersten Be­handlungsphasen kann es erforderlich sein, dass die In­su­lindosis um 50 % oder mehr des Bedarfs bei Be­handlungsbeginn verringert wird. Sobald sich der In­su­linbedarf stabilisiert hat, kön­nen bei einigen Patienten zur Minimierung des Hypo­gly­kä­mierisikos auch Dosis­an­pas­sun­gen bei anderen Antidiabetika erforderlich werden (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8).

Absetzen bei Patienten, bei denen ein Risiko für Pan­krea­ti­tis be­steht
Wenn Myalepta bei Patienten mit Risikofak­toren für eine Pan­krea­ti­tis (z. B. Pan­krea­ti­tis in der Anamnese, schwere Hy­per­tri­gly­ce­rid­ämie) abgesetzt werden soll, wird ein Ausschleichen über einen Zeitraum von zwei Wochen in Verbindung mit ei­ner fettarmen Diät empfohlen. Während des Ausschleichens muss der Triglyceridspiegel überwacht werden und es sollte erwogen werden, ggf. Lipidsenker anzuwenden bzw. deren Dosis anzupassen. Anzeichen bzw. Symptome, die auf eine Pan­krea­ti­tis hindeuten, sollten ent­sprechend klinisch abgeklärt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Versäumte Anwendung
Falls eine Anwendung versäumt wurde, muss diese sobald wie möglich nachgeholt werden und der normale Dosierungsplan sollte am folgenden Tag wiederaufgenommen werden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Die klinischen Studien mit Metreleptin umfassten nicht genügend Patienten im Alter von 65 Jahren und älter, um festzustellen, ob sie anders als jüngere Patienten re­agieren. Allgemein sollte die Dosis bei älteren Patienten mit Vorsicht ausgewählt und geändert werden, auch wenn keine besondere Dosis­an­pas­sung empfohlen wird.

Eingeschränkte Le­ber‑ oder Nierenfunktion
Metreleptin wurde nicht an Patienten mit eingeschränkter Nieren‑ oder Le­berfunktion untersucht. Es kön­nen keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Metreleptin bei Kindern im Alter von 0 bis 2 Jahren mit ge­ne­ra­li­sier­ter LD sowie bei Kindern im Alter von 0 bis 12 Jahren mit par­ti­el­ler LD ist nicht erwiesen. Bei Kindern mit ge­ne­ra­li­sier­ter LD, insbesondere unter 6 Jahren, liegen nur sehr begrenzte Daten vor.

Art der Anwendung

Subkutane Anwendung.

Me­di­zi­ni­sches Fachpersonal sollte die Patienten und Pflegepersonen in der Rekonstitution des Arzneimit­tels und der richtigen subkutanen In­jektionstechnik unterweisen, damit eine intramuskuläre In­jektion bei Patienten mit sehr wenig subkutanem Fettgewebe vermieden wird.

Patienten und/oder Pflegepersonen sollten die erste Dosis des Arzneimit­tels unter Aufsicht ei­ner qualifizierten me­di­zi­ni­schen Fachkraft zubereiten und anwenden.

Die In­jektion sollte jeden Tag zum glei­chen Zeitpunkt an­ge­wendet werden. Sie kann zu jeder Tageszeit ohne Rücksicht auf Mahlzeiten an­ge­wendet werden.

Die rekonstituierte Lö­sung sollte in den Bauch, Oberschenkel oder das Oberarmgewebe injiziert werden. Es wird empfohlen, dass die Patienten jeden Tag eine andere In­jektionsstelle verwenden, wenn sie im glei­chen Bereich injizieren. Dosen über 1 ml kön­nen als zwei In­jektionen verabreicht werden (die gesamte Tagesdosis wird gleichmäßig aufgeteilt), so kön­nen mögliche Beschwerden an der In­jektionsstelle aufgrund des In­jektionsvolumens minimiert werden. Wenn Dosen aufgrund des Volumens aufgeteilt werden, kön­nen die Dosen nach­ei­nan­der an ver­schie­de­nen In­jektionsstellen an­ge­wendet werden.

Wenn kleine Dosen/Volumen verabreicht werden (z. B. bei Kindern), bleiben die Durchstechflaschen nach der Entnahme der erforderlichen Dosis fast vollständig mit Arzneimit­tel gefüllt. Das verbleibende rekonstituierte Arzneimit­tel ist nach Gebrauch zu entsorgen.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimit­tels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6 und in den an die Patienten gerichteten Informationen in der Pa­ckungs­bei­lage (Abschnitt 7).

Bei Patienten mit ei­nem Körpergewicht von 40 kg oder weni­ger sollte zur Berechnung der Dosis das tatsächliche Körpergewicht bei Be­handlungsbeginn verwendet werden; bei denjenigen, die 25 kg oder weni­ger wiegen, kann die Anfangsdosis der Tabelle 5 entnommen werden.

*Hinweis: Die Anfangsdosis und Dosisschritte sollten auf die nächsten 0,01 ml abgerundet werden

Die einmal täglich verabreichte Dosis von Myalepta kann in Schritten wie in Tabelle 6 gezeigt bis zur Tageshöchstdosis gesteigert werden.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Die Daten aus den klinischen Studien unterstützen die Sicherheit und Wirk­samkeit bei Patienten mit HIV‑induzierter LD nicht.

Über­emp­find­lich­keitsreaktionen

Es gibt Berichte über ge­ne­ra­li­sierte Über­emp­find­lich­keitsreaktionen (z. B. Anaphylaxie, Urtikaria oder ge­ne­ra­li­sier­ter Ausschlag) bei Patienten, die Myalepta anwenden (s. Abschnitt 4.8). Anaphylaktische Reaktionen kön­nen unmit­telbar nach der Anwendung von Myalepta auftreten. Tritt eine ana­phy­laktische Reaktion oder eine andere schwerwiegende allergische Reaktion auf, muss Myalepta sofort und dauerhaft abgesetzt und eine geeignete Be­handlung eingeleitet werden.

Akute Pan­krea­ti­tis im Zusammenhang mit dem Absetzen von Myalepta

Die Nichteinhaltung des Dosierungsplans oder das abrupte Absetzen von Myalepta kann zu ei­ner Verschlechterung der Hy­per­tri­gly­ce­rid­ämie und ei­ner damit zusammenhängenden Pan­krea­ti­tis führen, insbesondere bei Patienten mit Risikofak­toren für eine Pan­krea­ti­tis (z. B. Pan­krea­ti­tis in der Anamnese, schwere Hy­per­tri­gly­ce­rid­ämie) (siehe Abschnitt 4.8). Wenn bei ei­nem Patienten eine Pan­krea­ti­tis unter der Be­handlung mit Metreleptin auftritt, wird empfohlen, dass die Be­handlung mit Metreleptin ohne Unterbrechung fortgesetzt wird, da ein plötzlicher Abbruch der Be­handlung die Er­krankung verschlimmern kann. Wenn Metreleptin aus irgendei­nem Grund abgesetzt werden muss, wird ein Ausschleichen der Dosis über einen Zeitraum von zwei Wochen in Verbindung mit ei­ner fettarmen Diät empfohlen, siehe Abschnitt 4.2. Überwachen Sie während des Ausschleichens die Triglyceridspiegel und erwägen Sie bei Bedarf, die Anwendung von Lipidsenkern zu beginnen oder deren Dosis anzupassen. Anzeichen bzw. Symptome, die auf eine Pan­krea­ti­tis hindeuten, sollten ent­sprechend klinisch abgeklärt werden.

Hypo­gly­kä­mie bei gleichzeitiger Anwendung von In­su­lin und anderen Antidiabetika

Bei Patienten, die mit Myalepta behandelt werden, be­steht das Risiko ei­ner Hypo­gly­kä­mie, wenn sie mit Antidiabetika, insbesondere In­su­lin oder In­su­linsekretagoga (z. B. Sul­fo­nyl­harn­stoffe) behandelt werden. In den ersten beiden Be­handlungswochen kön­nen bei In­su­lin große Dosisreduktionen von 50 % und mehr ge­genüber dem In­su­linbedarf vor Be­handlungsbeginn erforderlich sein. Sobald sich der In­su­linbedarf stabilisiert hat, kön­nen bei einigen Patienten zur Minimierung des Hypo­gly­kä­mierisikos auch Dosis­an­pas­sun­gen bei anderen Antidiabetika erforderlich werden.

Die Blutzuckerwerte bei Patienten mit gleichzeitiger In­su­lintherapie, insbesondere bei hohen Dosen, oder In­su­linsekretagoga und unter Kombinationsbehandlung, sollten engmaschig überwacht werden. Patienten und Pflegepersonen sollten in der Erkennung der Anzeichen und Symptome ei­ner Hypo­gly­kä­mie geschult werden.

In klinischen Studien wurde eine Hypo­gly­kä­mie durch die Aufnahme von Nahrung/Getränken und durch die Dosis­an­pas­sung der Antidiabetika behandelt. Bei nicht schwerwiegenden hypogly­kä­mischen Er­eignissen kann eine ent­sprechende Diät bzw. Ernährungsumstellung als eine Alterna­ti­ve zur Dosis­an­pas­sung der Antidiabetika nach Maßgabe des behandelnden Arztes angesehen werden.

Patienten, die In­su­lin (oder andere subkutane Arzneimit­tel) und Myalepta injizieren, wird empfohlen, die In­jektionsstellen täglich zu wechseln.

T‑Zell‑Lymphom

Fälle von T‑Zell‑Lymphomen (siehe Abschnitt 4.8) wurden in klinischen Studien unter der Anwendung von Metreleptin berichtet. Ein kausaler Zusammenhang zwischen der Arzneimit­telbehandlung und der Entwicklung und/oder Progression von Lymphomen konnte nicht festgestellt werden.

Nutzen und Risiko ei­ner Be­handlung sollten bei Patienten mit erworbener ge­ne­ra­li­sier­ter LD bzw. bei Patienten mit signifikanten hämatologischen Anomalien (einschließlich Leukopenie, Neu­tro­pe­nie, Kno­chen­mark­ano­ma­lien, Lymphom bzw. Lymph­ade­no­pa­thie) sorgfältig abgewogen werden.

Immunogenität

In klinischen Studien traten bei Patienten sehr häufig Anti‑Drug‑Antikörper (ADA) ge­gen Metreleptin (88 %) auf. Eine blo­ckierende Ak­ti­vi­tät der Reaktion zwischen Metreleptin und ei­nem re­kom­bi­nanten Leptinrezeptor wurde in vitro im Blut ei­nes Großteils der Patienten be­ob­ach­tet, wobei die Auswirkungen auf die Wirk­samkeit von Metreleptin nicht eindeutig festgestellt werden konnten (siehe Abschnitt 4.8).

Obwohl dies in klinischen Studien nicht bestätigt wurde, kön­nen neu­tralisierende Antikörper theoretisch die Ak­ti­vi­tät des endogenen Leptins beeinflussen.

Schwere und schwerwiegende Infektionen

Bei Patienten mit schwerwiegenden und schweren Infektionen liegt die Fortsetzung der Be­handlung mit Metreleptin im Ermessen des verschreibenden Arztes. Ein Zusammenhang zwischen der Bildung ei­ner blo­ckie­ren­den Ak­ti­vi­tät und schwerwiegenden und schweren Infektionen kann nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Autoimmunerkrankungen

Bei einigen Patienten, die mit Myalepta behandelt wurden, wurde ein Fortschreiten/Aufflammen von Autoimmunerkrankungen einschließlich schwerer Autoimmunhepatitis be­ob­ach­tet, aber ein kausaler Zusammenhang zwischen der Be­handlung mit Metreleptin und dem Fortschreiten der Autoimmunerkrankung konnte nicht nachgewiesen werden. Eine genaue Überwachung der zugrunde liegenden Autoimmunerkrankungen (plötzliches Einsetzen schwerer Symptome) wird empfohlen. Der po­ten­zielle Nutzen und die Risiken ei­ner Be­handlung mit Myalepta sollten bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen sorgfältig abgewogen werden.

Schwangerschaft

Ungeplante Schwangerschaften kön­nen auftreten, aufgrund erneuter Freisetzung von luteinisierendem Hormon (LH), siehe Abschnitt 4.6.

Sonstige Be­stand­tei­le

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu „natri­umfrei”.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen am Men­schen durchgeführt.

Leptin ist ein Zytokin und kann die Bildung von Cytochrom P450 (CYP450) En­zy­men verändern. Da nicht ausgeschlossen werden kann, dass Metreleptin die Exposition ge­genüber CYP3A‑Substraten durch En­zym­in­duk­tion verringert, kann die Wirk­samkeit von hormonellen Kon­tra­zep­ti­va bei gleichzeitiger Anwendung von Metreleptin verringert sein (siehe Abschnitt 4.6). Deshalb sollte während der Be­handlung eine wei­te­re nicht‑hormonelle Verhütungsmethode in Betracht gezogen werden. Die Wirkung von Metreleptin auf CYP450‑En­zy­me kann bei CYP450‑Substraten mit ei­nem eng gefassten therapeutischen Index, bei denen die Dosis individuell angepasst wird, klinisch relevant sein. Nach Therapiebeginn oder Absetzen von Metreleptin sollte bei Patienten, die mit diesen Wirk­stoff­klas­sen behandelt werden, eine therapeutische Überwachung der Wirkung (z. B. War­farin) oder der Arzneimit­telkon­zentrationen (z. B. Cyclosporin oder Theo­phyl­lin) durchgeführt und die individuelle Dosis des Wirk­stoffs nach Bedarf eingestellt werden. Bei Patienten, die eine Be­handlung mit Myalepta beginnen, be­steht das Risiko ei­ner Hypo­gly­kä­mie, wenn sie mit Antidiabetika, insbesondere In­su­lin oder In­su­linsekretagoga, behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter

Patientinnen im gebärfä­hi­gen Alter sollte empfohlen werden, während der Be­handlung mit Metreleptin gegebenenfalls eine ange­mes­sene Empfängnisverhütung anzuwenden. Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Myalepta mit hormonellen Kon­tra­zep­ti­va verringert möglicherweise die Bioverfügbarkeit der hormonellen Kon­tra­zep­ti­va (siehe Abschnitt 4.5). Wenn Myalepta zusammen mit hormonellen Kon­tra­zep­ti­va an­ge­wendet wird, sollte den Frauen angeraten werden, eine alterna­ti­ve nicht‑hormonelle Verhütungsmethode zu verwenden.

Schwangerschaft

Die Anwendung von Myalepta wird während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die nicht verhüten, nicht empfohlen. Es wurden Fehlgeburten, Totgeburten und Frühgeburten bei Frauen berichtet, die während der Schwangerschaft ge­genüber Metreleptin exponiert waren, obwohl es derzeit keine Hinweise gibt, die einen kausalen Zusammenhang mit der Be­handlung nahelegen. Tierexperimentelle Studien haben eine Repro­duktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt ob Metreleptin oder dessen Metabolite in die Muttermilch ausgeschieden werden. Endogenes Leptin ist in der Muttermilch vorhanden.

Ein Risiko für Neugeborene / Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob die Be­handlung mit Myalepta zu unterbrechen ist / auf die Be­handlung mit Myalepta verzichtet werden soll. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Es liegen Daten vor, die darauf hindeuten, dass Metreleptin die Fertilität aufgrund von Wirkungen auf das luteinisierende Hormon (LH) erhöhen kann, was zu ei­ner ungeplanten Schwangerschaft führen kann (siehe Abschnitt 4.4).

Tierexperimentelle Studien zeigten keine nach­tei­li­gen Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Myalepta hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen, da Müdigkeit und Schwindel auftreten kön­nen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Insgesamt erhielten 148 Patienten mit ge­ne­ra­li­sier­ter und par­ti­el­ler LD im Rahmen klinischer Studien Metreleptin.

Die Sicherheits‑ und Wirk­samkeitsdaten wurden in ei­ner Untergruppe von Patienten mit par­ti­el­ler LD mit folgenden Merkmalen analysiert: 12 Jahre und älter mit ei­nem Leptinspiegel < 12 ng/ml, TG ≥ 5,65 mmol/l und/oder ei­nem HbA1c‑Wert von ≥ 8 %.

Die Nebenwirkungen, die bei Patienten mit ge­ne­ra­li­sier­ter LD und in der Untergruppe mit par­ti­el­ler LD gemeldet wurden, sind in Tabelle 7 aufgeführt. Zusätzlich werden die Nebenwirkungen von Anwendungsbeobachtungen dargestellt. Die in den klinischen Studien am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen waren Hypo­gly­kä­mie (14 %) und Gewichtsverlust (17 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA‑Systemor­ganklasse und absoluter Häufigkeit in Tabelle 7 klassifiziert. Bei den Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Aufgrund der Anzahl von Patienten mit ge­ne­ra­li­sier­ter und par­ti­el­ler LD, die im Rahmen von klinischen Studien behandelt wurden, kön­nen Er­eignisse mit ei­ner Häufigkeit von < 1 % nicht mit Gewissheit erkannt werden.

* Weltweite Anwendungsbeobachtungen nach der Markteinführung

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Akute Pan­krea­ti­tis im Zusammenhang mit dem Absetzen von Metreleptin
In klinischen Studien trat bei 6 Patienten (4 mit ge­ne­ra­li­sier­ter und 2 mit par­ti­el­ler LD) eine behandlungsbedingte Pan­krea­ti­tis auf. In der Anamnese aller Patienten gab es Pan­krea­ti­tis und Hy­per­tri­gly­ce­rid­ämie. Es wurde vermutet, dass ein abruptes Absetzen bzw. die Nichteinhaltung der Metreleptin‑Dosierung bei 2 Patienten zum Auftreten der Pan­krea­ti­tis beigetragen haben. Als Ursache der Pan­krea­ti­tis wurden bei diesen Patienten die Rückkehr der Hy­per­tri­gly­ce­rid­ämie und das damit erhöhte Pan­krea­ti­tis‑Risiko bei Absetzen ei­nes wirksamen Arzneimit­tels ge­gen Hy­per­tri­gly­ce­rid­ämie angenommen.

Hypo­gly­kä­mie
Metreleptin kann die In­su­linresistenz bei Diabetikern verringern, was bei Patienten mit LD und gleichzeitig be­ste­hendem Diabetes zu Hypo­gly­kä­mien führen kann. Eine Hypo­gly­kä­mie, die mit der Be­handlung mit Metreleptin in Zusammenhang steht, trat bei 14,2 % der untersuchten Patienten auf. Alle Berichte über Hypo­gly­kä­mien bei Patienten mit ge­ne­ra­li­sier­ter LD und in der Untergruppe mit par­ti­el­ler LD waren leicht und wiesen kein Einsatzmuster auf bzw. hatten keine klinischen Folgen. Allgemein konnte die Mehrheit der Er­eignisse durch die Aufnahme von Nahrungsmit­teln bewältigt werden, wobei nur relativ wenige Ver­än­de­run­gen an der Dosierung der Antidiabetika erforderlich wurden.

T‑Zell‑Lymphom
Drei Fälle von T‑Zell‑Lymphomen wurden in klinischen Studien bei der Anwendung von Metreleptin gemeldet. Alle drei Patienten litten unter ei­ner erworbenen ge­ne­ra­li­sier­ten LD. Bei zwei dieser Patienten wurde während der Be­handlung mit dem Arzneimit­tel ein peripheres T‑Zell‑Lymphom diagnostiziert. Beide wiesen vor Beginn der Be­handlung eine Immunschwäche und signifikante hämatologische Anomalien einschließlich schwerer Knochenmarksanomalien auf. Ein anderer Fall ei­nes anaplas­ti­schen großzelligen Lymphoms wurde bei ei­nem pä­di­atrischen Patienten gemeldet, der das Arzneimit­tel erhalten hatte, und der vor der Be­handlung keine hämatologischen Anomalien aufwies.

Immunogenität
In klinischen Studien (Studien NIH 991265/20010769 und FHA101) lag die ADA‑Quote bei den Patienten mit ge­ne­ra­li­sier­ter und mit par­ti­el­ler LD mit verfügbaren Daten bei 88 % (65 von 74 Patienten). Eine blo­ckierende Ak­ti­vi­tät der Reaktion zwischen Metreleptin und ei­nem re­kom­bi­nanten Leptinrezeptor wurde in vitro im Blut ei­nes Großteils ei­ner ausgedehnten Patientengruppe be­ob­ach­tet (98 von 102 Patienten bzw. 96 %), wobei die Auswirkungen auf die Wirk­samkeit von Metreleptin nicht eindeutig festgestellt werden konnten.
Bei 5 Patienten mit ge­ne­ra­li­sier­ter LD traten schwerwiegende bzw. schwere Infektionen auf, die zeitlich mit ei­ner blo­ckie­ren­den Ak­ti­vi­tät ge­gen Metreleptin von > 80 % einhergingen. Zu diesen Er­eignissen gehörten eine schwerwiegende und schwere Appendizitis bei ei­nem Patienten, schwerwiegende und schwere Pneumonie bei zwei Patienten, eine einzelne schwerwiegende und schwere Sepsis und nicht schwerwiegende, schwere Gingivitis bei ei­nem Patienten und 6 Er­eignisse mit schwerwiegender und schwerer Sepsis bzw. Bakteriämie sowie eine nicht schwerwiegende, schwere Ohrinfektion bei ei­nem Patienten. Eine schwerwiegende und schwere Blinddarmentzündung ging zeitlich mit ei­ner blo­ckie­ren­den Ak­ti­vi­tät ge­gen Metreleptin bei ei­nem Patienten mit par­ti­el­ler LD, der nicht zur Untergruppe mit par­ti­el­ler LD gehörte, einher. Obwohl in ei­nem zeitlichen Zusammenhang stehend, kann auf der Grundlage der derzeit verfügbaren Evidenzlage eine direkte Be­ziehung zur Metreleptin‑Be­handlung weder eindeutig bestätigt noch in Abrede gestellt werden. LD‑Patienten mit blo­ckierender Ak­ti­vi­tät ge­gen Metreleptin und gleichzeitigen Infektionen sprachen auf eine Standardbehandlung an (siehe Abschnitt 4.4).

Reaktionen an der In­jektionsstelle
Reaktionen an der In­jektionsstelle wurden bei 3,4 % der Patienten mit LD, die mit Metreleptin behandelt wurden, gemeldet. Alle Er­eignisse, die im Rahmen von klinischen Studien bei Patienten mit LD gemeldet wurden, waren von ihrem Schweregrad her leicht oder mäßig und kei­nes führte zu ei­nem Abbruch der Be­handlung. Die meisten Er­eignisse traten während der ersten 1 – 2 Monate nach Beginn der Be­handlung auf.

Kinder und Jugendliche

In zwei abgeschlossenen klinischen Studien (NIH 991265/20010769 und FHA101) wurden 52 Patienten im Kindesalter (4 in der Untergruppe mit par­ti­el­ler LD und 48 mit ge­ne­ra­li­sier­ter LD) eingeschlossen und erhielten Metreleptin. Bei Kindern unter 2 Jahren liegen nur begrenzte klinische Daten für Patienten mit ge­ne­ra­li­sier­ter LD vor, ebenso wie für Patienten unter 12 Jahren mit par­ti­el­ler LD.

Insgesamt sind die Sicherheit und Verträglichkeit von Metreleptin bei Kindern und Erwachsenen ähnlich.

Bei Patienten mit ge­ne­ra­li­sier­ter LD war das Auftreten von Nebenwirkungen unabhängig vom Alter vergleichbar. Schwerwiegende Nebenwirkungen wurden bei 2 Patienten berichtet, nämlich Verschlechterung der Hypertonie und anaplas­ti­sches großzelliges Lymphom.

Bei Patienten mit par­ti­el­ler LD ist die Beurteilung nach Altersgruppen aufgrund der geringen Stichprobengröße begrenzt. Es wurden keine Nebenwirkungen bei pä­di­atrischen Patienten in der Untergruppe mit par­ti­el­ler LD gemeldet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen‑Risiko‑Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das

Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de

anzuzeigen.

In ei­nem Fall nach der Markteinführung erhielt ein Säugling 8 Monate lang eine 10‑fache Überdosis von Metreleptin. In diesem Fall ging die lang anhaltende Überdosierung mit ei­ner schweren An­orexie einher, die zu Vi­ta­min‑ und Zinkmangel, Ei­sen­man­gel­an­ämie, Pro­te­inkalorienmangelernährung und ei­ner zu geringen Gewichtszunahme führte, was nach ei­ner un­ter­stüt­zen­den Be­handlung und Dosis­an­pas­sung abklang.

Im Falle ei­ner Überdosierung sollten Patienten engmaschig auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen hin überwacht werden und eine unterstützende Be­handlung sollte eingeleitet werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Andere Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel, Ami­no­säu­ren und Derivate, ATC‑Code: A16AA07

Wirkmechanismus

Metreleptin ahmt die physiologischen Wirkungen von Leptin nach, indem es sich an den menschlichen Leptinrezeptor, der zu den Re­zep­tor­en der Zytokinfamilie Klasse I, die den JAK/STAT‑Signalweg nutzen, gehört, bindet und diesen ak­ti­viert.

Es wurden nur die metabolischen Effekte von Metreleptin untersucht. Auswirkungen auf die Verteilung von Unterhautfett sind nicht zu erwarten.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Die Wirk­samkeit und Sicherheit der Be­handlung mit Metreleptin wurde in ei­ner offenen einarmigen Studie (Studie NIH 991265/20010769) bei Patienten mit angeborener oder erworbener ge­ne­ra­li­sier­ter LD oder familiärer oder erworbener par­ti­el­ler LD untersucht. Patienten konnten aufgenommen werden, wenn sie älter als 6 Monate waren, einen Leptinspiegel von < 12 ng/ml und mindestens eine der folgenden drei metabolischen Anomalien aufwiesen:

• Diabetes mellitus oder

• Nüchterninsulinkon­zentration > 30 μU/ml oder

• Nüchtern‑Triglyceridkon­zentration > 2,26 mmol/l oder postprandial erhöhte Tri­gly­ceride > 5,65 mmol/l

Die beiden primären Wirk­samkeitsendpunkte in dieser Studie wurden wie folgt definiert:

• die tatsächliche Änderung von HbA1c ge­genüber dem Ausgangswert nach 12 Monaten und

• die prozentuale Veränderung des Serumtriglyceridwerts im nüchternen Zustand ge­genüber dem Ausgangswert nach 12 Monaten

Die Studie NIH 991265/20010769 wurde über 14 Jahre durchgeführt, wobei die primären Wirk­samkeitsbewertungen sowohl bei Patienten mit ge­ne­ra­li­sier­ter LD als auch bei Patienten mit par­ti­el­ler LD nach ei­ner 12‑monatigen Be­handlung durchgeführt wurden. Während der NIH‑Studie wurden mehrere Dosierungsschemata untersucht, was zu der in Abschnitt 4.2 empfohlenen Dosierung führte.

Begleitende antidiabetische und lipidsenkende Dosierungsschemata wurden während der Studie nicht konstant gehalten, wobei sich in den Analysen keine signifikanten Unterschiede in der Wirk­samkeit zwischen den Patienten, bei denen keine Erhöhungen oder Ergänzungen ihrer antidiabetischen oder lipidsenkenden Be­handlungen vorgenommen wurden, und der gesamten Studienpopulation, ergaben.

Generalisierte LD
45 (68 %) der 66 untersuchten Patienten mit ge­ne­ra­li­sier­ter LD hatten eine angeborene ge­ne­ra­li­sierte LD und 21 (32 %) eine erworbene ge­ne­ra­li­sierte LD. Insgesamt waren 51 (77 %) Patienten weiblich, 31 (47 %) waren kaukasoid, 11 (17 %) lateinamerikanisch und 16 (24 %) negrid. Das mediane Alter zu Studienbeginn betrug 15 Jahre (Bereich: 1‑68 Jahre), wobei 45 (68 %) Patienten unter 18 Jahre alt waren. Die mediane Leptinkon­zentration im Nüchternzustand betrug zu Beginn 1,0 ng/ml bei Männern (Bereich: 0,3‑3,3 ng/ml) und 1,1 ng/ml bei Frauen (Bereich: 0,2‑5,3 ng/ml), Messung mit der RIA Testmethode von LINCO.

Die mediane Dauer der Be­handlung mit Metreleptin betrug 4,2 Jahre (Bereich: 3,4 Monate‑13,8 Jahre). Das Arzneimit­tel wurde entweder einmal täglich oder zweimal täglich (in zwei glei­chen Dosen) subkutan injiziert. Die gewichtete durchschnittliche Tagesdosis (d. h. die durchschnittliche Dosis unter Berücksichtigung der Be­hand­lungs­dauer bei un­ter­schied­lichen Dosen) betrug für die 48 Patienten mit ei­nem Körpergewicht von mehr als 40 kg 2,6 mg bei Männern und 5,2 mg bei Frauen im ersten Be­handlungsjahr und 3,7 mg bei Männern und 6,5 mg bei Frauen über den gesamten Studienzeitraum. Für die 18 Patienten mit ei­nem Körpergewicht von weni­ger als oder genau 40 kg betrug die gewichtete durchschnittliche Tagesdosis 2,0 mg bei Männern und 2,3 mg bei Frauen im ersten Be­handlungsjahr und 2,5 mg bei Männern und 3,2 mg bei Frauen über den gesamten Studienzeitraum.

SA = Standardabweichung

Unter den 45 Patienten mit ge­ne­ra­li­sier­ter LD, die einen HbA1c‑Ausgangswert von 7 % oder mehr aufwiesen und deren Daten nach 12 Monaten verfügbar waren, betrug der mittlere (SA) HbA1c‑Ausgangswert 9,6 % (1,63) und die mittlere HbA1c‑Senkung lag nach 12 Monaten bei 2,8 %. Unter den 24 Patienten mit ge­ne­ra­li­sier­ter LD, die einen Ausgangswert der Tri­gly­ceride von 5,65 mmol/l oder mehr aufwiesen und deren Daten nach 12 Monaten verfügbar waren, betrug der mittlere (SA) Triglyceridausgangswert 31,7 mmol/l (33,68) und der mittlere prozentuale Rückgang des Triglyceridwerts lag nach 12 Monaten bei 72 %.

16 (41 %) der 39 Patienten mit ge­ne­ra­li­sier­ter LD, die zu Beginn der Studie In­su­lin erhielten, konnten die In­su­linbehandlung nach Beginn der Be­handlung mit Metreleptin vollständig beenden. Die meisten dieser Patienten (13 von 16) konnten die In­su­linbehandlung innerhalb des ersten Jahres ihrer Metreleptinbehandlung beenden. 7 (22 %) der 32 Patienten mit ge­ne­ra­li­sier­ter LD, die zu Beginn der Studie orale Antidiabetika erhalten hatten, konnten deren Einnahme beenden. Insgesamt 8 (24 %) der 34 Patienten mit ge­ne­ra­li­sier­ter LD, die zu Studienbeginn lipidsenkende Arzneimit­tel erhielten, beendeten deren Einnahme während der Be­handlung mit Metreleptin.

Es gab Hinweise auf eine Verbesserung der Nieren‑ und Le­berfunktion bei Patienten mit ge­ne­ra­li­sier­ter LD, die mit Metreleptin behandelt wurden. Bei den 24 Patienten, deren Nierenwerte verfügbar waren, betrug die mittlere Veränderung der Pro­te­inausscheidungsrate im Vergleich zum Ausgangswert (1.675,7 mg/24 h) nach 12 Monaten ‑906,1 mg/24 h. Bei den 43 Patienten, deren Le­berwerte verfügbar waren, hatte sich nach 12 Monaten der Mittelwert der Ala­nin­amino­trans­fer­ase im Vergleich zum Ausgangswert (112,5 U/l) um ‑53,1 U/l verändert und der der As­par­tat­amino­trans­ferase im Vergleich zum Ausgangswert (75,3 U/l) um ‑23,8 U/l.

Untergruppe mit par­ti­el­ler LD
Eine Untergruppe von Patienten mit par­ti­el­ler LD mit den Ausgangswerten TG ≥ 5,65 mmol/l und/oder HbA1c ≥ 6,5 % wurde betrachtet. 27 (87 %) der 31 ausgewerteten Patienten aus der Untergruppe mit par­ti­el­ler LD hatten eine familiäre par­tielle LD und 4 (13 %) eine erworbene par­tielle LD. Insgesamt waren 30 (97 %) Patienten weiblich, 26 (84 %) waren kaukasoid, 2 (7 %) lateinamerikanisch und 0 negrid. Das mediane Alter zu Studienbeginn betrug 38 Jahre (Bereich: 15‑64 Jahre), wobei 5 (16 %) Patienten unter 18 Jahre alt waren. Die mediane Leptinkon­zentration im Nüchternzustand betrug bei Studienbeginn 5,9 ng/ml (1,6‑16,9), Messung mit der RIA Testmethode von LINCO.

Die mediane Dauer der Be­handlung mit Metreleptin betrug 2,4 Jahre (Bereich: 6,7 Monate ‑14,0 Jahre). Das Arzneimit­tel wurde entweder einmal täglich oder zweimal täglich (in zwei glei­chen Dosen) subkutan injiziert. Die gewichtete durchschnittliche Tagesdosis (d. h. die durchschnittliche Dosis unter Berücksichtigung der Be­hand­lungs­dauer bei un­ter­schied­lichen Dosen) betrug für alle 31 Patienten mit ei­nem Körpergewicht von mehr als 40 kg 7,0 mg im ersten Be­handlungsjahr und 8,4 mg über den gesamten Studienzeitraum.

SA = Standardabweichung

Unter den 15 Patienten in der Untergruppe mit par­ti­el­ler LD, die einen Triglyceridausgangswert von 5,65 mmol/l oder mehr aufwiesen und deren Daten nach 12 Monaten verfügbar waren, betrug der mittlere (SA) Triglyceridwert bei Studienbeginn 27,6 mmol/l (32,88) und der mittlere prozentuale Rückgang des Triglycerid‑Werts lag nach 12 Monaten bei 53,7 %.

Unter den 18 Patienten in der Untergruppe mit par­ti­el­ler LD, die einen HbA1c‑Ausgangswert von 8 % oder mehr aufwiesen und deren Daten nach 12 Monaten verfügbar waren, betrug der mittlere (SA) HbA1c‑Ausgangswert 9,9 % (1,59) und der mittlere Rückgang des HbA1c‑Werts nach 12 Monaten 1,3 %.

Kinder und Jugendliche

In der Grup­pe mit ge­ne­ra­li­sier­ter LD war die Anzahl der Patienten nach Altersgruppen wie folgt verteilt: 5 Patienten < 6 Jahren (einschließlich ei­nes einzelnen Patienten < 2 Jahren), 12 Patienten ≥ 6 bis < 12 Jahren und 28 Patienten ≥ 12 bis < 18 Jahren; in der Untergruppe mit par­ti­el­ler LD gab es keine Patienten < 12 Jahren und 4 Patienten ≥ 12 bis < 18 Jahren.

In der Grup­pe mit ge­ne­ra­li­sier­ter LD wurden in allen Altersgruppen ≥ 6 Jahren ein mittlerer Rückgang des HbA1c‑Werts ge­genüber dem Ausgangswert festgestellt; die mittleren Rückgänge bis zum Ablauf von 12 Monaten/letzter Beobachtungswert (Last‑Observation Carried‑Forward‑Methode (LOCF) waren in den beiden älteren Altersgruppen ähnlich (‑1,1 % und ‑2,6 %). Die mittlere Veränderung bei den 5 Patienten < 6 Jahren betrug 0,2 %. Diese Unterschiede zwischen den Altersgruppen hängen wahrscheinlich mit den Unterschieden im mittleren HbA1c‑Wert zu Studienbeginn zusammen, der bei Patienten < 6 Jahren (5,7 %) im Normbereich lag und bei Patienten ≥ 6 bis < 12 Jahren (6,4 %) nied­ri­ger war als in der Grup­pe mit hö­he­rem Alter (9,7 %). Die mittlere Abnahme bei den Tri­gly­ceriden in der Grup­pe mit ge­ne­ra­li­sier­ter LD vom Ausgangspunkt bis zum Ablauf von 12 Monaten/LOCF wurde in allen Altersgruppen festgestellt, wobei die größeren mittleren Ver­än­de­run­gen in der älteren Altersgruppe (‑42,9 %) im Vergleich zu den jüngeren Altersgruppen (‑10,5 % und ‑14,1 %) be­ob­ach­tet wurden.

Unter den 4 Patienten in der Untergruppe mit par­ti­el­ler LD zwischen 12 und 18 Jahren betrug die mittlere Veränderung bis zum Ablauf von 12 Monaten/LOCF bei HbA1c ‑0,7 % und bei den Tri­gly­ceriden ‑55,1 %.

Die Europäische Arzneimit­tel‑Agentur hat für Myalepta eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in ei­ner oder mehreren pä­di­atrischen Altersklassen bei der Be­handlung von Lipodystrophie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Außergewöhnliche Umstände

Dieses Arzneimit­tel wurde unter „Außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen. Das bedeutet, dass es aufgrund der Seltenheit der Er­krankung nicht möglich war, vollständige Informationen zu diesem Arzneimit­tel zu erhalten.
Die Europäische Arzneimit­tel‑Agentur wird alle neuen Informationen, die verfügbar werden, jährlich bewerten, und falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimit­tels aktualisiert werden.

Es liegen nur begrenzte Daten zur Pharmakokinetik von Metreleptin bei Patienten mit Lipodystrophie vor, deshalb wurde keine formale Dosis‑Wirkungs‑Analyse durchgeführt.

Resorption

Die Spitzenkon­zentration von Serumleptin (endogenes Leptin und Metreleptin) (C_max) trat bei gesunden erwachsenen Probanden ungefähr 4,0 Stunden nach der subkutanen In­jektion von Einzeldosen im Bereich von 0,1 bis 0,3 mg/kg ein. In ei­ner un­ter­stüt­zen­den Studie an LD‑Patienten betrug die mediane T_max nach einmaliger Ver­ab­rei­chung von Metreleptin 4 Stunden (Bereich: 2 bis 6 Stunden; N = 5).

Verteilung

In Studien an gesunden erwachsenen Probanden betrug das Verteilungsvolumen von Leptin nach intravenöser Anwendung von Metreleptin (endogenes Leptin und Metreleptin) ungefähr das 4‑ bis 5‑Fache des Plasmavolumens; die Volumina (Mittelwert ± Standardabweichung) betrugen 370 ± 184 ml/kg, 398 ± 92 ml/kg und 463 ± 116 ml/kg für Dosen mit 0,3, 1,0 bzw. 3,0 mg/kg/Tag.

Biotransformation

Es wurden keine formalen Stoffwechseluntersuchungen durchgeführt.

Elimination

Die nicht‑klinischen Daten deuten darauf hin, dass die Eliminierung von Metreleptin haupt­säch­lich über die Ausscheidung durch die Nieren stattfindet, ohne dass es einen offensichtlichen Beitrag des systemischen Metabolismus oder Abbau gibt. Nach der In­jektion einzelner subkutaner Dosen von 0,01 bis 0,3 mg Metreleptin/kg bei gesunden erwachsenen Probanden betrug die Halbwertszeit 3,8 bis 4,7 Stunden. Nach intravenöser Anwendung wurde an gesunden Probanden gezeigt, dass die Metreleptin‑Clearance 79,6 ml/kg/h beträgt. Die Metreleptin‑Clearance scheint bei Vorhandensein von ADAs verzögert abzulaufen. Bei hö­he­ren ADA‑Werten wird eine größere Akkumulation be­ob­ach­tet. Dosis­an­pas­sun­gen sollten je nach klinischem Ansprechen vorgenommen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Pharmakokinetik bei besonderen Populationen

Eingeschränkte Le­berfunktion
Es wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien an Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion durchgeführt.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Es wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. Die nicht­klinischen Daten deuten darauf hin, dass die Eliminierung von Metreleptin haupt­säch­lich über die Ausscheidung durch die Nieren stattfindet, ohne dass es einen offensichtlichen Beitrag des systemischen Metabolismus oder Abbau gibt. Deshalb kann die Pharmakokinetik bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verändert sein.

Alter, Geschlecht, ethnische Herkunft, Body‑Mass‑Index
Es wurden keine spezifischen klinischen Studien zur Bewertung der Auswirkungen von Alter, Geschlecht, ethnischer Herkunft oder Body‑Mass‑Index auf die Pharmakokinetik von Metreleptin bei Patienten mit Lipodystrophie durchgeführt.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren über die durch ein Übermaß der zu erwartenden pharmakodynamischen Reaktionen wie Appetitlosigkeit und Verlust an Körpergewicht hinaus, erkennen.

Es wurden keine Zweijahres‑Kanzerogenitätsstudien an Nagern durchgeführt. Metreleptin weist kein genotoxisches Potential auf und es wurden keine proliferativen oder präneoplastischen Läsionen bei Mäusen oder Hunden nach ei­ner Be­handlung über bis zu 6 Monaten be­ob­ach­tet.

An Mäusen durchgeführte Repro­duktionstoxizitätsstudien zeigten keine nach­tei­li­gen Auswirkungen auf die Paarung, Fertilität oder em­bryofe­tale Entwicklung bis zur maximal untersuchten Dosis, die ungefähr dem 15‑Fachen der maximal empfohlenen klinischen Dosis, bezogen auf die Körperoberfläche ei­nes 60 kg schweren Patienten, ent­sprach.

In ei­ner prä‑ und postnatalen Entwicklungsstudie an Mäusen verursachte Metreleptin bei allen untersuchten Dosierungen eine verlängerte Trächtigkeit und Dystokie, beginnend bei ungefähr der Dosis, die der maximal empfohlenen klinischen Dosis bezogen auf die Körperoberfläche ei­nes 60 kg schweren Patienten ent­sprach. Eine verlängerte Trächtigkeit führte zum Tod eini­ger Weibchen während der Geburt und zu ei­nem geringeren Überleben der Nachkommen in der Zeit unmit­telbar nach der Geburt. Es wird davon ausgegangen, dass diese Befunde indirekt mit der Pharmakologie von Metreleptin zusammenhängen, die zu ei­ner Unterernährung der behandelten Tiere führte und möglicherweise auch zu ei­ner hemmenden Wirkung auf spontane und Oxy­to­cin‑induzierte Kontraktionen, wie dies an Streifen von hu­manem Myometri­um be­ob­ach­tet wurde, die Leptin ausgesetzt waren. Ein vermindertes mütterliches Körpergewicht wurde von Beginn der Trächtigkeit und über die gesamte Laktationsperiode bei allen Dosen be­ob­ach­tet und führte zu ei­nem verringerten Gewicht der Nachkommen bei der Geburt, das bis ins Erwachsenenalter anhielt. Es wurden jedoch keine Ent­wick­lungs­stö­run­gen be­ob­ach­tet und die Fortpflanzungsfähigkeit der ersten oder zweiten Generationen war bei kei­ner Dosis beeinträchtigt.

Im Rahmen der Studien zur Repro­duktionstoxizität wurden keine toxikokinetischen Analysen durchgeführt. Allerdings zeigten separate Studien, dass die Metreleptin‑Exposition des Mausfötus nach subkutaner Metreleptin‑In­jektion an trächtigen Mäusen gering war (< 1 %). Die systemische Exposition (AUC; area under the concentration time curve) ge­genüber Metreleptin lag bei trächtigen Mäusen nach der subkutanen In­jektion von 10 mg Metreleptin/kg ungefähr 2‑bis 3‑mal über der nicht‑träch­ti­ger Mäuse. Ein 4‑5‑facher Anstieg der Halbwertszeit (t_1/2) wurde bei trächtigen Mäusen im Vergleich zu nicht‑trächtigen Mäusen ebenfalls be­ob­ach­tet. Die bei trächtigen Tieren be­ob­ach­tete größere Metreleptin‑Exposition und längere t_1/2 kann mit ei­ner verringerten Ausscheidungskapazität durch Bindung an lös­li­che Leptinrezeptoren zusammenhängen, die bei trächtigen Mäusen in hö­he­ren Kon­zen­tra­tio­nen festgestellt wurde.

Es wurden keine Studien durchgeführt, bei denen Metreleptin direkt an Jungtiere verabreicht wurde. In publizierten Studien hat die Be­handlung von euleptinämischen präpubertären weib­li­chen Mäusen mit Leptin allerdings zu ei­nem früheren Einsetzen der Pubertät geführt.

Gly­cin
Sac­cha­ro­se
Poly­sor­bat 20
Glu­ta­min­säu­re
Na­tri­um­hy­dro­xid (zur pH‑Einstellung)

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimit­tel, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

4 Jahre.

Nach Rekonstitution mit Was­ser für In­jektionszwe­cke muss das Arzneimit­tel sofort verwendet werden und darf nicht für eine zukünftige Verwendung aufbewahrt werden.

Im Kühlschrank lagern (2‑8 °C). Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

Myalepta 3 mg Pul­ver zur Herstellung ei­ner In­jektionslösung

Durchstechflasche aus Glas vom Typ I (3 ml) mit ei­nem Stopfen aus Chlorobu­tylgummi und ei­ner Alu­mi­ni­um‑Bördelkappe/ei­ner abnehmbaren ro­ten Kunststoffschutzkappe.

Myalepta 5,8 mg Pul­ver zur Herstellung ei­ner In­jektionslösung

Durchstechflasche aus Glas vom Typ I (3 ml) mit ei­nem Stopfen aus Chlorobu­tylgummi und ei­ner Alu­mi­ni­um‑Bördelkappe/ei­ner abnehmbaren blauen Kunststoffschutzkappe.

Myalepta 11,3 mg Pul­ver zur Herstellung ei­ner In­jektionslösung

Durchstechflasche aus Glas vom Typ I (5 ml) mit ei­nem Stopfen aus Chlorobu­tylgummi und ei­ner Alu­mi­ni­um‑Bördelkappe/ei­ner abnehmbaren wei­ßen Kunststoffschutzkappe.

Packungsgrößen mit 1 oder 30 Durchstechflaschen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Der Patient erhält je nach Packungsgröße einen Umkarton mit 1 oder 30 Durchstechflasche(n) mit Myalepta, die bis zum Tag der Verwendung im Kühlschrank gelagert werden müssen.

Der Patient erhält außerdem separat das Lö­sungs­mit­tel zur Rekonstitution (d. h. Was­ser für In­jektionszwe­cke), die Spritzen/Nadeln zur Rekonstitution, die Spritzen/Nadeln zur Anwendung, die Al­ko­holreinigungstupfer und ein durchstichsicheres Behältnis.

Anleitung zur Rekonstitution

1. Die Durchstechflasche aus dem Kühlschrank nehmen und die Durchstechflasche vor der Rekonstitution 10 Minuten auf Raumtemperatur (20 °C‑25 °C) erwärmen lassen.

2. Eine Sichtprüfung der Durchstechflasche mit dem Arzneimit­tel durchführen. Der Kuchen aus dem lyo­phi­li­sierten Pul­ver sollte intakt sein und eine wei­ße Far­be haben.

3. Rekonstitution:

   Myalepta 3 mg Pul­ver zur Herstellung ei­ner In­jektionslösung

0,6 ml Was­ser für In­jektionszwe­cke mit ei­ner 1 ml Spritze mit ei­ner Nadel mit ei­nem Durchmesser von 21 G oder weni­ger aufziehen. Nicht mit anderen Verdünnungsmit­teln rekonstituieren.

Myalepta 5,8 mg Pul­ver zur Herstellung ei­ner In­jektionslösung

1,1 ml Was­ser für In­jektionszwe­cke mit ei­ner 3 ml‑Spritze mit ei­ner Nadel mit ei­nem Durchmesser von 21 G oder weni­ger aufziehen. Nicht mit anderen Verdünnungsmit­teln rekonstituieren.

Myalepta 11,3 mg Pul­ver zur Herstellung ei­ner In­jektionslösung

2,2 ml Was­ser für In­jektionszwe­cke mit ei­ner 3 ml‑Spritze mit ei­ner Nadel mit ei­nem Durchmesser von 21 G oder weni­ger aufziehen. Nicht mit anderen Verdünnungsmit­teln rekonstituieren.

4. Die Nadel in die Durchstechflasche mit dem lyo­phi­li­sierten Pul­ver durch die Mitte des Stopfens einführen und den Lö­sungs­mit­telstrom zur Vermeidung übermäßigen Schäumens ge­gen die Wand der Durchstechflasche richten.
5. Die Nadel und die Spritze aus der Durchstechflasche ziehen und den Inhalt vorsichtig schwenken, bis die Flüs­sig­keit klar ist. Nicht schüt­teln oder kräftig aufrühren. Bis die rekonstituierte Lö­sung klar wird, vergehen weni­ger als 5 Minuten. Bei ordnungsgemäßer Mi­schung sollte die rekonstituierte Myalepta‑Lö­sung klar und farblos sein und auch keine Klumpen, tro­ckenes Pul­ver, Blasen oder Schaum enthalten. Die Lö­sung nicht verwenden, wenn sie verfärbt oder trüb ist oder wenn Schwebstoffe enthalten sind.
6. Nach der Rekonstitution enthält jeder ml 5 mg Metreleptin.
7. Hinweise zur Anwendung, siehe Abschnitt 4.2.

Mit Was­ser für In­jektionszwe­cke rekonstituiertes Myalepta ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt und sollte sofort verwendet werden.

Entsorgung

Nicht verwendete rekonstituierte Lö­sung darf nicht für eine spätere Verwendung aufbewahrt werden. Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.