Buprenorphin dura Sublingualtabletten

Substitutionstherapie bei Opi­o­id­ab­hän­gig­keit im Rahmen me­di­zinischer, sozialer und psy­chotherapeutischer Maßnahmen.

Dosierung
Die Be­handlung mit Bu­pre­nor­phin dura ist angezeigt für Erwachsene und Jugendliche ab 16 Jahren, die ei­ner Be­handlung der Opi­o­id­ab­hän­gig­keit zugestimmt haben.

Vorsichtsmaßnahmen vor der Einnahme
Vor Einleitung der Be­handlung mit Bu­pre­nor­phin dura muss der Arzt berücksichtigen, dass Bu­pre­nor­phin ein par­ti­el­ler Opioid-Agonist an den Opiatrezeptoren ist, was bei opioidabhängigen Patienten Ent­zugs­er­schei­nun­gen herbeiführen kann. Zudem ist die Art der Opi­o­id­ab­hän­gig­keit (d. h. ein lang- oder kurzwirksames Opioid) zu berücksichtigen sowie die Zeit seit der letzten Opioidanwendung und die Schwere der Abhängigkeit. Um Ent­zugs­er­schei­nun­gen zu vermeiden, sollte die Be­handlung mit Bu­pre­nor­phin dura begonnen werden, wenn objektive und eindeutige Ent­zugs­er­schei­nun­gen erkennbar sind (z. B. durch eine Punktzahl, die eine leichte bis mäßige Entzugssymptomatik auf der Clinical Opioid Withdrawal Scale (COWS) anzeigt).

• Bei heroinabhängigen oder von kurzwirksamen Opi­o­iden abhängigen Patienten: die erste Dosis Bu­pre­nor­phin dura Sublingualtabletten bei den ersten objektiven Anzeichen von Entzugsymptomen, frühestens jedoch 6 Stunden nach der letzten Anwendung des Opioids.

• Bei Patienten, die Methadon erhalten: Vor Beginn der Be­handlung mit Bu­pre­nor­phin sollte die Methadon-Dosis auf eine Tageshöchstdosis von 30 mg gesenkt werden. Bu­pre­nor­phin kann bei methadonabhängigen Patienten Ent­zugs­er­schei­nun­gen auslösen. Die erste Dosis Bu­pre­nor­phin sollte erst beim Auftreten von Ent­zugs­er­schei­nun­gen eingenommen werden und, aufgrund der langen Halbwertszeit von Methadon, im Allgemeinen frühestens 24 Stunden nachdem der Patient zuletzt Methadon eingenommen hat.

Es wird empfohlen, vor Beginn der Be­handlung die Le­ber­funk­tions­wer­te zu untersuchen und den Antikörperstatus ge­gen virale Hepatitiden zu dokumentieren.

Einleitung:
Die Anfangsdosis beträgt 0,8 mg bis 4 mg als tägliche Einzeldosis.

Dosis­an­pas­sung und Erhaltungsdosis:
Die Dosis von Bu­pre­nor­phin dura ist ent­sprechend der klinischen Wirkung beim einzelnen Patienten zunehmend zu erhöhen und darf eine maximale tägliche Einzeldosis von 32 mg Bu­pre­nor­phin nicht übersteigen. Die Dosiseinstellung erfolgt auf Grundlage ei­ner Neubewertung des klinischen und psy­cho­logischen Status des Patienten.

Be­handlungsziele, dosisreduktion und Beendigung der Be­handlung:
Vor Beginn der Be­handlung mit Bu­pre­nor­phin dura sollte eine Be­handlungsstrategie, einschließlich Be­hand­lungs­dauer und Be­handlungsziele gemeinsam mit dem Patienten vereinbart werden. Während der Be­handlung sollte ein häufiger Kontakt zwischen Arzt und Patient stattfinden, um die Notwendigkeit ei­ner Fortsetzung der Be­handlung zu beurteilen, die Beendigung der Be­handlung in Erwägung zu ziehen und die Dosis bei Bedarf anzupassen. Wenn ein Patient die Be­handlung mit Bu­pre­nor­phin dura nicht mehr benötigt, kann es ratsam sein, die Dosis schrittweise zu reduzieren, um Ent­zugs­er­schei­nun­gen zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4).

Nach Erreichen ei­ner aus­reichend langen Stabilisationsphase kann die Dosis allmählich auf eine nied­ri­gere Erhaltungsdosis re­du­ziert werden. Wenn es ange­mes­sen erscheint, kann die Therapie bei einigen Patienten beendet werden. Die zur Verfügung stehenden Dosierungsstärken der Sublingualtablette von 2 mg und 8 mg Bu­pre­nor­phin ermöglichen eine schrittweise Reduzierung der Dosis. Nach Beendigung der Bu­pre­nor­phin-Therapie sind die Patienten zu überwachen da die Möglichkeit ei­nes Rückfalls be­steht.

Bestimmte Patientengruppen

Ältere Patienten
Zur Sicherheit und Wirk­samkeit von Bu­pre­nor­phin bei älteren Patienten über 65 Jahren liegen keine Daten vor.

Le­berfunktionsstörung:
Bei Patienten mit positivem Testergebnis für eine virale He­pa­ti­tis, bei Patienten, die Begleitmedikationen erhalten (siehe Abschnitt 4.5) und/oder be­ste­hen­der Einschränkung der Le­berfunktion, be­steht das Risiko ei­ner schnelleren Le­berschädigung. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome ei­ner Toxizität oder Überdosierung durch erhöhte Bu­pre­nor­phinwerte überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4). Bu­pre­nor­phin dura sollte bei Patienten mit Le­berinsuffizienz mit Vorsicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit schwerer Le­berinsuffizienz ist Bu­pre­nor­phin dura kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung:
Bei niereninsuffizienten Patienten ist in der Regel keine Änderung der Bu­pre­nor­phin-Dosis notwendig. Vorsicht ist bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance [CLcr] < 30 ml/min) geboten, die möglicherweise eine Dosis­an­pas­sung erforderlich macht (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche
Bu­pre­nor­phin dura ist bei Kindern unter 16 Jahren kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Art der Anwendung
Die Anwendung erfolgt sublingual. Der Arzt muss den Patienten darüber informieren, dass die sublinguale Anwendung die einzige wirksame und sichere Art der Anwendung darstellt. Die Ta­blet­te wird bis zur Auflösung unter der Zunge gehalten. Dies geschieht üblicherweise innerhalb von 5 bis 10 Minuten.

- Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.
- Kinder und Jugendliche unter 16 Jahren.
- Schwere respiratorische Insuffizienz.
- Schwere Le­berinsuffizienz.
- Akuter Al­ko­holismus oder Delirium tremens.
- Die gleichzeitige Anwendung von Opioid-Antagonisten (Nal­tre­xon, Nal­me­fen) für die Be­handlung von Al­ko­hol- oder Opi­o­id­ab­hän­gig­keit.

Bu­pre­nor­phin dura wird nur zur Be­handlung ei­ner Opi­o­id­ab­hän­gig­keit empfohlen. Es wird auch empfohlen, dass die Be­handlung von ei­nem Arzt verordnet wird, der eine umfassende Betreuung des opioidabhängigen Patienten gewährleistet.

Nicht bestimmungsgemäßer Gebrauch, Missbrauch und Verbreitung:
Bu­pre­nor­phin kann, auf ähnliche Art wie andere legale oder illegale Opi­oi­de auch, missbräuchlich oder nicht bestimmungsgemäß angewandt werden. Risiken ei­ner missbräuchlichen oder nicht bestimmungsgemäßen Anwendung sind z. B. Überdosierung, Verbreitung von hämatogen übertragenen viralen oder lokalen Infektionen, Atem­de­pression und Le­berschädigung. Eine missbräuchliche Verwendung von Bu­pre­nor­phin durch Personen, denen das Arzneimit­tel nicht verordnet wurde, beinhaltet außerdem das Risiko neuer Dro­gen­abhängiger, die Bu­pre­nor­phin als Hauptdroge missbrauchen, wenn das Arzneimit­tel direkt vom betreffenden Patienten zum illegalen Gebrauch in Umlauf gebracht oder wenn es nicht genügend ge­gen Diebstahl gesichert wird.

Eine suboptimale Be­handlung mit Bu­pre­nor­phin dura kann einen Arzneimit­telmissbrauch durch den Patienten zur Folge haben, was zu Überdosierung oder Be­handlungsabbruch führen kann. Ein Patient, der eine zu nied­rige Dosis Bu­pre­nor­phin dura erhält, könnte auf unkontrollierte Entzugssymptome weiterhin mit der Selbstbehandlung mit Opi­o­iden, Al­ko­hol oder sonstigen Sedativa/Hypnotika, insbesondere Benzodiazepinen, re­agieren.

Toleranz und Opioidgebrauchsstörung (Missbrauch und Abhängigkeit):
Bei wiederholter Anwendung von Opi­o­iden wie Bu­pre­nor­phin kön­nen sich eine Toleranz, eine physische und psychische Abhängigkeit und eine Opioidgebrauchsstörung entwickeln. Durch Missbrauch oder absichtliche Falschanwendung von Bu­pre­nor­phin dura kann es zu ei­ner Überdosierung und/oder zum Tod kommen. Das Risiko, eine Opioidgebrauchsstörung zu entwickeln, ist bei Patienten mit ei­ner Substanzgebrauchsstörung (einschließlich Al­ko­holgebrauchsstörung) in der persönlichen oder familiären Vorgeschichte (Eltern oder Geschwister), bei Rauchern oder bei Patienten mit anderen psychischen Er­krankungen in der persönlichen Vorgeschichte (z. B. Major De­pression, Angst­störungen und Persönlichkeitsstörungen) erhöht.

Vor Beginn der Be­handlung mit Bu­pre­nor­phin dura und während der Be­handlung sollten die Be­handlungsziele und ein Plan für die Beendigung der Be­handlung mit dem Patienten vereinbart werden (siehe Abschnitt 4.2).

Die Patienten müssen auf Anzeichen für ein Suchtverhalten (drug-seeking behaviour) überwacht werden (z. B. zu frühe Anfrage nach Folgerezepten). Hierzu gehört auch die Überprüfung der gleichzeitigen Anwendung von Opi­o­iden und Psychopharmaka (wie Benzodiazepinen). Bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen ei­ner Opioidgebrauchsstörung sollte die Konsultation ei­nes Suchtspezialisten in Betracht gezogen werden.

Risiken ei­ner gleichzeitigen Anwendung von sedierenden Arzneimit­teln wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimit­tel:
Die gleichzeitige Anwendung von Bu­pre­nor­phin und sedierenden Arzneimit­teln wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimit­tel kann zu Sedierung, Atem­de­pression, Koma und Tod führen. Aufgrund dieser Risiken ist die gleichzeitige Verschreibung mit diesen sedierenden Arzneimit­teln nur bei den Patienten angebracht, für die es keine alterna­ti­ven Be­handlungsmöglichkeiten gibt. Wenn dennoch eine gleichzeitige Verschreibung von Bu­pre­nor­phin dura zusammen mit Sedativa für notwendig erachtet wird, sollte die nied­rigste wirksame Dosis verwendet werden und die Be­hand­lungs­dauer sollte so kurz wie möglich sein.

Es wurden einige Todesfälle infolge von Atem­de­pression beschrieben, insbesondere bei kombinierter Anwendung von Bu­pre­nor­phin mit Benzodiazepinen (siehe Abschnitt 4.5) oder wenn Bu­pre­nor­phin nicht gemäß der Fachinformation angewandt wurde. Todesfälle wurden auch in Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung von Bu­pre­nor­phin und anderen zen­tral dämpfenden Mitteln, z. B. Al­ko­hol und anderen Opi­o­iden, berichtet. Bei Ve­rabreichung von Bu­pre­nor­phin an nicht opioidabhängige Personen, die keine Toleranz ge­genüber den Wirkungen von Opi­o­iden haben, kann eine möglicherweise tödliche Atem­de­pression auftreten.

Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome von Atem­de­pression und Sedierung überwacht werden. In diesem Zusammenhang wird dringend empfohlen, Patienten und ihre Bezugspersonen über diese Symptome zu informieren (siehe Abschnitt 4.5).

Bu­pre­nor­phin dura sollte bei Patienten mit respiratorischer Insuffizienz (z. B. chronisch obstruktive Lungenerkrankung, Asthma, Cor pulmonale, eingeschränkte Atemreserve, Hypoxie, Hyperkapnie, vorbe­ste­hende Atem­de­pression oder Ky­pho­sko­li­ose (Verkrümmung der Wirbelsäule mit potentiell resultierender Atemnot) mit Vorsicht eingesetzt werden.

Bu­pre­nor­phin dura kann bei Kindern und nicht abhängigen Personen bei versehentlicher oder absichtlicher Einnahme zu ei­ner schweren, möglicherweise tödlichen Atem­de­pression führen. Patienten müssen ermahnt werden, die Blisterpackung an ei­nem sicheren Ort aufzubewahren, die Blisterpackung nie im Voraus zu öffnen, die Blisterpackung für Kinder und andere Haushaltsmitglieder unerreichbar aufzubewahren und dieses Arzneimit­tel nie vor Kindern einzunehmen. Bei versehentlicher Einnahme oder Verdacht auf Einnahme ist umgehend ein Notdienst zu verständigen.

ZNS-De­pression:
Bu­pre­nor­phin dura kann Be­nom­men­heit hervorrufen, insbesondere wenn es zusammen mit Al­ko­hol oder zen­tral dämpfenden Arzneimit­teln wie Benzodiazepinen, Tranquilizern, Sedativa oder Hypnotika eingenommen wird (siehe Abschnitte 4.5 und 4.7).

Abhängigkeit:
Bu­pre­nor­phin ist ein par­ti­el­ler µ‑Opiatrezeptoragonist. Die chronische Anwendung führt zu ei­ner Abhängigkeit vom Opioid-Typ. Studien an Tieren sowie klinische Er­fahrung haben gezeigt, dass Bu­pre­nor­phin eine Abhängigkeit hervorrufen kann, aber auf ei­nem nied­ri­geren Niveau als bei ei­nem vollen Agonisten.
Ein abruptes Absetzen der Be­handlung wird nicht empfohlen, da es zu verzögert ein­set­zen­den Ent­zugs­er­schei­nun­gen kommen kann.

He­pa­ti­tis und hepatische Er­eignisse:
In klinischen Studien und Nebenwirkungsberichten nach Markteinführung wurden bei Opioidabhängigen Fälle von aku­ter Le­berschädigung beschrieben. Das Spektrum der abnormen Ver­än­de­run­gen reicht von passageren asymptomatischen Erhöhungen der Le­ber­trans­ami­na­sen bis hin zu dokumentierten Fällen von zytolytischer He­pa­ti­tis, Le­berversagen, Le­bernekrose, hepatorenalem Syn­drom sowie hepatischer Enzephalopathie und Tod. In vielen Fällen könnten vorbe­ste­hende Abweichungen der Le­ber­enzymwerte, genetische Er­krankung, Infektionen mit dem He­pa­ti­tis B‑ oder He­pa­ti­tis C-Vi­rus, Al­ko­holmissbrauch, An­orexie, gleichzeitige Anwendung von anderen potentiell hepatotoxischen Arzneimit­teln (Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re, Amio­da­ron, Pro­te­asehemmer, Iso­ni­azid etc) oder ein fort­be­stehender intravenöser Drogenmissbrauch ursächlich sein oder dazu beitragen. Vor der Ve­rordnung von Bu­pre­nor­phin dura und während der Therapie müssen diese zugrunde liegenden Faktoren berücksichtigt werden. Bei Verdacht auf ein hepatisches Er­eignis ist eine weitergehende biologische und ätiologische Evaluierung erforderlich. Ausgehend von den Befunden kann Bu­pre­nor­phin dura vorsichtig abgesetzt werden, um Entzugssymptome und einen erneuten illegalen Drogenabusus zu verhindern. Bei Fortführung der Therapie ist die Le­berfunktion engmaschig zu überwachen.

Bei allen Patienten sollten in regelmäßigen Abständen Le­berfunktionstests vorgenommen werden.

Bei Patienten, die mit CYP3A4-In­hi­bi­toren behandelt werden, müssen Dosis­an­pas­sun­gen mit Vorsicht erfolgen, da CYP3A4-In­hi­bi­toren die Plasmaspiegel von Bu­pre­nor­phin erhöhen kön­nen (siehe Abschnitt 4.5). Patienten, die mit CYP3A4-In­hi­bi­toren behandelt werden, kön­nen nied­ri­gere Dosen erhalten.

Auslösung von Opioid-Ent­zugs­er­schei­nun­gen:
Zu Beginn der Be­handlung mit Bu­pre­nor­phin dura ist es wichtig, zu bedenken, dass es sich um einen par­tiel­len Opioid-Agonisten handelt. Sublingual an­ge­wendetes Bu­pre­nor­phin kann bei opioidabhängigen Patienten Ent­zugs­er­schei­nun­gen auslösen, wenn es verabreicht wird, bevor die agonistischen Wirkungen, die sich aus der jüngsten Opioidanwendung oder -missbrauch ergeben, nachgelassen haben. Um die Auslösung von Ent­zugs­er­schei­nun­gen zu vermeiden, sollte die Therapieeinleitung erst durchgeführt werden, wenn objektive Anzeichen und Symptome ei­nes mäßigen Entzugs sichtbar sind (siehe Abschnitt 4.2).

Le­berfunktionsstörung:
Die Auswirkungen ei­ner Le­berfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Bu­pre­nor­phin wurden in ei­ner Post-Marketing-Studie untersucht. Bu­pre­nor­phin wird in der Le­ber umfassend metabolisiert, die Plasmaspiegel von Bu­pre­nor­phin waren bei Patienten mit mä­ßi­ger und schwerer Le­berfunktionsstörung erhöht. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome ei­ner Auslösung ei­nes Opioid-Entzugs, ei­ner Toxizität oder ei­ner Überdosierung durch erhöhte Bu­pre­nor­phinspiegel hin überwacht werden. Bu­pre­nor­phin dura Sublingualtabletten sollten bei Patienten mit mä­ßi­ger Le­berfunktionsstörung mit Vorsicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2). Bei Patienten mit schwerer Le­berinsuffizienz ist die Anwendung von Bu­pre­nor­phin kon­tra­in­di­ziert.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung:
Die Ausscheidung über die Niere spielt in der Gesamt-Clearance von Bu­pre­nor­phin eine relativ geringe Rolle (et­wa 30 %); daher ist in der Regel keine auf der Nierenfunktion basierende Dosis­änderung erforderlich. Die Metaboliten von Bu­pre­nor­phin akkumulieren sich bei Patienten mit Niereninsuffizienz. Bei der Ve­rabreichung an Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Krea­tinin-Clearance < 30 ml/min) ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 5.2).

Eine besonders sorgfältige me­di­zinische Überwachung ist in folgenden Fällen erforderlich:

• Patienten mit nachweislichen oder vermuteten EKG-Ver­än­de­run­gen (Verlängerung des QT-Intervalls im EKG) oder ei­nem Ungleichgewicht des Elek­tro­lyt­haus­halts, vor allem Ka­li­ummangel (Hypokaliämie);

• Eine klinisch signifikante Verringerung der Herzfrequenz (Bradykardie) sowie

• Eine Be­handlung mit bestimmten Arzneimit­teln ge­gen Arrhythmie (Anti­ar­rhyth­mika der Klassen I und III).

Anwendung bei Jugendlichen
Aufgrund fehlender Daten mit der Anwendung bei Jugendlichen (Alter 16‑-18), sollten Patienten in dieser Altersgruppe während der Be­handlung stärker überwacht werden.

Schlafbezogene Atmungsstörungen
Opi­oi­de kön­nen schlafbezogene Atmungsstörungen einschließlich zen­tra­ler Schlafapnoe und schlafbezogener Hypox­ämie verursachen. Die Anwendung von Opi­o­iden geht mit ei­ner dosis­ab­hängigen Erhöhung des Risikos für eine zen­tra­le Schlafapnoe einher. Bei Patienten mit zen­tra­ler Schlafapnoe sollte eine Verringerung der Opioidgesamtdosis in Betracht gezogen werden.

Allgemeine Warnhinweise für die Ve­rabreichung von Opi­o­iden

Opi­oi­de kön­nen bei ambulant behandelten Patienten eine orthostatische Hypotonie verursachen.

Opi­oi­de kön­nen zu ei­nem erhöhten Liquordruck führen, der Krampfanfälle verursachen kann, so dass Opi­oi­de bei Patienten mit Kopfverletzungen, in­tra­kra­ni­el­len Läsionen, anderen Zuständen mit möglicher Erhöhung des Liquordrucks oder Krampfanfällen in der Krankengeschichte mit Vorsicht anzuwenden sind.

Vorsicht ist geboten, wenn Opi­oi­de bei Patienten mit Hypotonie, Prostatahypertrophie oder Urethralstenose an­ge­wendet werden.

Eine durch Opi­oi­de verursachte Miosis, Ver­än­de­run­gen des Be­wusst­seinszustands und Ver­än­de­run­gen der Schmerzwahrnehmung als Symptom ei­ner Krankheit kön­nen die Patientenbeurteilung beeinträchtigen und die Di­a­gno­se oder den klinischen Verlauf ei­ner Begleiterkrankung ver­schlei­ern.

Opi­oi­de sollten bei Patienten mit Myxödem, Hypothyreose oder Nebenniereninsuffizienz (z. B. Morbus Addison) mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Es hat sich gezeigt, dass Opi­oi­de den Druck im Gallengang erhöhen und bei Patienten mit Dysfunktion der Gallenwege mit Vorsicht an­ge­wendet werden sollten.

Bei der Anwendung von Opi­o­iden bei älteren und ge­schwäch­ten Patienten ist Vorsicht geboten.

Die gleichzeitige Einnahme von Mo­no­amin­oxi­da­se-Hem­mern (MAO-Hem­mern) kann, ausgehend von der Er­fahrung mit Mor­phin, zu ei­ner Verstärkung der Wirkung von Opi­o­iden führen (siehe Abschnitt 4.5).

Se­ro­to­ninsyndrom
Die gleichzeitige Anwendung von Buprinorphin mit anderen se­rotonergen Arzneimit­teln wie MAO-Hem­mern, selek­ti­ven Se­ro­to­nin-Wiederaufnahmehemmern (Selective Se­ro­to­nin Re-Uptake In­hi­bi­tors, SSRI), Se­ro­to­nin-Nor­adre­na­lin-Wiederaufnahmehemmern (Se­ro­to­nin Nor­epi­ne­phrine Re-Uptake In­hi­bi­tors, SNRI) oder trizyklischen Antidepressiva kann zu ei­nem Se­ro­to­ninsyndrom, ei­ner potenziell le­bens­be­droh­li­ch­en Er­krankung, führen (siehe Abschnitt 4.5).

Wenn eine gleichzeitige Be­handlung mit anderen se­rotonergen Arzneimit­teln klinisch angezeigt ist, wird eine sorgfältige Beobachtung des Patienten empfohlen, insbesondere bei Be­handlungsbeginn und Dosis­er­höhungen.

Die Symptome des Se­ro­to­ninsyndroms umfassen unter anderem Ver­än­de­run­gen des Gemütszustandes, autonome Instabilität, neuromuskuläre Auffälligkeiten und/oder gas­tro­in­tes­ti­nale Symptome.

Wenn ein Se­ro­to­ninsyndrom vermutet wird, sind je nach der Schwere der Symptome eine Dosisverringerung oder das Absetzen der Be­handlung in Erwägung zu ziehen.

Fehlgebrauch zu Dopingzwe­cken
Die Anwendung dieses Arzneimit­tels kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Zudem kann es bei Missbrauch von Bu­pre­nor­phin dura als Dopingmit­tel zu ei­ner Gefährdung der Gesundheit kommen.

Se­ro­to­ninsyndrom
Die gleichzeitige Anwendung von Bu­pre­nor­phin dura mit anderen se­rotonergen Arzneimit­teln wie MAO-Hem­mern, selek­ti­ven Se­ro­to­nin-Wiederaufnahmehemmern (Selective Se­ro­to­nin Re-Uptake In­hi­bi­tors, SSRI), Se­ro­to­nin-Nor­adre­na­lin-Wiederaufnahmehemmern (Se­ro­to­nin Nor­epi­ne­phrine Re-Uptake In­hi­bi­tors, SNRI) oder trizyklischen Antidepressiva kann zu ei­nem Se­ro­to­ninsyndrom, ei­ner potenziell le­bens­be­droh­li­ch­en Er­krankung, führen (siehe Abschnitt 4.5).

Wenn eine gleichzeitige Be­handlung mit anderen se­rotonergen Arzneimit­teln klinisch angezeigt ist, wird eine sorgfältige Beobachtung des Patienten empfohlen, insbesondere bei Be­handlungsbeginn und Dosis­er­höhungen.

Die Symptome des Se­ro­to­ninsyndroms umfassen unter anderem Ver­än­de­run­gen des Gemütszustandes, autonome Instabilität, neuromuskuläre Auffälligkeiten und/oder gas­tro­in­tes­ti­nale Symptome.
Wenn ein Se­ro­to­ninsyndrom vermutet wird, sind je nach der Schwere der Symptome eine Dosisverringerung oder das Absetzen der Be­handlung in Erwägung zu ziehen.

Diese Arzneimit­tel enthalten Lac­to­se und Na­tri­um
Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimit­tel nicht anwenden.
Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Ta­blet­te, d.h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Bu­pre­nor­phin dura sollte nicht zusammen mit alkoholischen Getränken oder alkoholhaltigen Arzneimit­teln eingenommen werden. Al­ko­hol verstärkt die sedative Wirkung von Bu­pre­nor­phin (siehe Abschnitt 4.7).

Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Bu­pre­nor­phin dura zusammen mit:

• Sedativa wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimit­tel: Die gleichzeitige Anwendung von Opi­o­iden zusammen mit sedierenden Arzneimit­teln wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimit­tel erhöht das Risiko von Sedierung, Atem­de­pression, Koma und Tod aufgrund ei­ner additiven ZNS-dämpfenden Wirkung. Die Dosis und Dauer der gleichzeitigen Anwendung sollten begrenzt werden (siehe Abschnitt 4.4). Die Patienten sollten gewarnt werden, dass es extrem gefährlich ist, nicht verordnete Benzodiazepine gleichzeitig mit diesem Arzneimit­tel einzunehmen. Die Patienten sind außerdem darauf hinzuweisen, dass Benzodiazepine zusammen mit diesem Arzneimit­tel nur in der vom Arzt verschriebenen Dosierung eingenommen werden dürfen (siehe Abschnitt 4.4).

• anderen zen­tral dämpfenden Arzneimit­teln; anderen Opioidderivaten (z. B. Methadon, An­alge­ti­ka und Antitussiva); bestimmten Antidepressiva, sedativen H₁-Re­zep­tor­an­t­a­go­nist­en, Barbituraten, Anxiolytika außer Benzodiazepinen, Neuroleptika, Clo­ni­din und verwandte Sub­stan­zen. Diese Kombinationen verstärken die dämpfende Wirkung auf das zen­tra­le Nervensystem. Aufgrund der herabgesetzten Aufmerksamkeit kann es gefährlich sein, Fahrzeuge zu führen und Maschinen zu bedienen.

• Opioid-An­alge­ti­ka: Es kann schwierig sein, eine aus­reichende An­alge­sie zu erreichen, wenn Patienten, die Bu­pre­nor­phin dura erhalten, ein Opioid-Vollagonist verabreicht wird. Die Möglichkeit ei­ner Überdosierung be­steht auch mit ei­nem Vollagonisten, insbesondere wenn versucht wird, die par­tiell agonistische Wirkung von Bu­pre­nor­phin zu überwinden oder wenn die Bu­pre­nor­phin-Plasmaspiegel sinken.

• Nal­tre­xon und Nal­me­fen: Hierbei handelt es sich um Opi­o­id­an­ta­go­nis­ten, die die pharmakologischen Wirkungen von Bu­pre­nor­phin blo­ckieren kön­nen. Bei opioidabhängigen Patienten, die derzeit mit Bu­pre­nor­phin behandelt werden, kann Nal­tre­xon und Nal­me­fen zum plötzlichen Einsetzen anhaltender und starker Opi­o­identzugssymptome führen. Bei Patienten, die derzeit mit Nal­tre­xon und Nal­me­fen behandelt werden, kön­nen die beabsichtigten therapeutischen Wirkungen der Bu­pre­nor­phingabe durch die Antagonisten Nal­tre­xon und Nal­me­fen blo­ckiert werden.

• CYP3A4-Hem­mer: In ei­ner Studie zur Wechselwirkung von Bu­pre­nor­phin mit Ke­to­con­azol (ei­nem starken CYP3A4-Hem­mer) wurden erhöhte C_max‑ und AUC‑Werte für Bu­pre­nor­phin (ca. 50 % bzw. 70 %) und zu ei­nem geringeren Grad für den Metaboliten Norbuprenorphin ge­mes­sen. Patienten, die Bu­pre­nor­phin dura erhalten, sind engmaschig zu überwachen und bedürfen bei kombinierter Anwendung mit starken CYP3A4-Hem­mern (z. B. den Pro­te­asehemmern Ri­to­na­vir, Nelfinavir oder Indinavir oder Antimykotika vom Azol-Typ, z. B. Ke­to­con­azol oder Itra­cona­zol, oder Makro­lid­an­ti­bi­o­ti­ka) möglicherweise ei­ner Dosisreduzierung.

• CYP3A4-Induktoren: Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Induktoren mit Bu­pre­nor­phin dura kann die Bu­pre­nor­phin-Plasmakon­zentrationen senken und somit möglicherweise zu ei­ner suboptimalen Be­handlung der Opi­o­id­ab­hän­gig­keit mit Bu­pre­nor­phin führen. Es wird empfohlen, Patienten, die Bu­pre­nor­phin dura zusammen mit CYP3A4-Induktoren (z. B. Phe­no­bar­bi­tal, Car­bama­ze­pin, Phe­ny­toin, Rifampicin) erhalten, engmaschig zu überwachen. Die Bu­pre­nor­phin- oder CYP3A4-Induktor-Dosis muss gegebenenfalls ent­sprechend angepasst werden.

• Mo­no­amin­oxi­da­se-Hem­mer (MAO-Hem­mer): Ausgehend von der Er­fahrung mit Mor­phin ist eine Wirkungssteigerung von Opi­o­iden möglich (siehe Abschnitt 4.4 Se­ro­to­ninsyndrom). Bei der vorherigen Be­handlung von Patienten mit bestimmten Antidepressiva (MAO-Hemm­stof­fen) innerhalb der letzten 14 Tage vor der Opioid-Anwendung be­steht theoretisch die Möglichkeit für lebensbedrohliche Wechselwirkungen mit Einfluss auf die Hirn-, Atem und Kreislauffunktion. Die Kombination sollte für bis zu 2 Wochen nach dem Absetzen von MAO-Hem­mern vermieden werden.

• Serotonerge Arzneimit­tel wie MAO-Hem­mer, selektive Se­ro­to­nin-Wiederaufnahmehemmer (Selective Se­ro­to­nin Re-Uptake In­hi­bi­tors, SSRI), Se­ro­to­nin-Nor­adre­na­lin-Wiederaufnahmehemmer (Se­ro­to­nin Nor­epi­ne­phrine Re-Uptake In­hi­bi­tors, SNRI) oder trizyklische Antidepressiva, da das Risiko ei­nes Se­ro­to­ninsyndroms, ei­ner potenziell le­bens­be­droh­li­ch­en Er­krankung, erhöht ist (siehe Abschnitt 4.4).

• Die gleichzeitige Anwendung von Bu­pre­nor­phin und Ga­ba­pen­tinoiden (Ga­ba­pen­tin und Pre­ga­ba­lin) kann zu Atem­de­pression, Hypotonie, starker Sedierung, Koma oder Tod führen.

• Die gleichzeitige Anwendung von Bu­pre­nor­phin und Anticho­linergika oder Arzneimit­teln mit anticho­linerger Wirkung (z. B. trizyklische Antidepressiva, Antihistaminika, Antipsy­chotika, Muskelrelaxantien, Antiparkinson-Arzneimit­teln) kann zu verstärkten anticho­linergen Nebenwirkungen führen.

Schwangerschaft
Es liegen keine oder nur begrenzte Daten zur Anwendung von Bu­pre­nor­phin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Repro­duktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Bu­pre­nor­phin dura sollte während der Schwangerschaft nur an­ge­wendet werden, wenn der mögliche Nutzen das mögliche Risiko für den Feten überwiegt.

Gegen Ende der Schwangerschaft kann Bu­pre­nor­phin auch nach kurzer Anwendungsdauer eine Atem­de­pression beim Neugeborenen hervorrufen. Eine Langzeitanwendung von Bu­pre­nor­phin während der letzten drei Schwangerschaftsmonate kann zu ei­nem Entzugssyndrom bei Neugeborenen führen (z. B. Hypertonie, neonataler Tremor, neonatale Agitation, Myoklonus oder Krämpfe). Das Syn­drom tritt im Allgemeinen mit ei­ner Verzögerung von einigen Stunden bis einigen Tagen nach der Geburt auf.

Wegen der langen Halbwertszeit von Buprenophin sollte am Ende der Schwangerschaft eine Überwachung der Neugeborenen für mehrere Tage in Betracht gezogen werden, um dem Risiko ei­ner Atem­de­pression oder ei­nes Entzugssyndroms bei Neugeborenen vorzubeugen.

Stillzeit
Bu­pre­nor­phin und dessen Metaboliten werden in die Muttermilch ausgeschieden. Bu­pre­nor­phin sollte während des Stillens mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Fertilität
Tierexperimentelle Studien haben eine Verringerung der weib­li­chen Fertilität unter hohen Dosen gezeigt (systemische Exposition > 2,4-Fache der Exposition des Men­schen bei der empfohlenen Höchstdosis von 24 mg Bu­pre­nor­phin, basierend auf den AUC-Werten). Siehe Abschnitt 5.3.

Bu­pre­nor­phin hat einen geringen bis moderaten Einfluss auf die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen, wenn es opioidabhängigen Patienten verabreicht wird. Bu­pre­nor­phin kann Be­nom­men­heit, Schwindel oder eine Beeinträchtigung des Denkens verursachen, insbesondere bei Therapieeinleitung und Dosis­an­pas­sung. Diese Wirkung kann sich verstärken, wenn es gleichzeitig mit Al­ko­hol oder zen­tral wirksamen Sedativa an­ge­wendet wird (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Daher sollten Patienten davor gewarnt werden, gefährliche Maschinen zu bedienen, falls Bu­pre­nor­phin ihre Fä­higkeit beeinflusst, solche Ak­ti­vi­täten durchzuführen.

Dieses Arzneimit­tel kann die kognitive Funktion beeinflussen und die Fä­higkeit ei­nes Patienten, ein Fahrzeug sicher zu führen, beeinträchtigen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Obstipation und diejenigen, die mit Ent­zugs­er­schei­nun­gen (z. B. Schlaflosigkeit, Kopf­schmerzen, Übelkeit und Hyper­hi­dro­se) in Zusammenhang stehen und Schmerzen.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Tabelle 1 fasst zusammen:

• Nebenwirkungen, die im Rahmen zulassungsrelevanter klinischer Studien beschrieben wurden. Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen, die unten aufgelistet sind, werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); ge­le­gentlich (≥1/1.000, <1/100); selten (≥1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10,000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

• Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die nach Markteinführung be­ob­ach­tet wurden. Es sind Er­eignisse angegeben, die in mindestens 1 % der Berichte von Angehörigen von Gesundheitsberufen erwähnt und als erwartet angesehen werden. Die Häufigkeit von Er­eignissen, die nicht im Rahmen zulassungsrelevanter Studien berichtet werden, kann nicht berechnet werden und wird als nicht bekannt angegeben.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Nachfolgend eine Zusammenfassung von wei­te­ren nach Markteinführung berichteten Nebenwirkungsmeldungen, die als schwerwiegend oder aus anderem Grund nennenswert betrachtet werden:

• In Fällen von nicht bestimmungsgemäßem Gebrauch mit­tels intravenöser In­jektion wurde vom Auftreten lokaler, manchmal septischer Reaktionen (Abszess, Cellulitis) und potentiell schwerwiegender, aku­ter He­pa­ti­tis sowie andere Infektionen, wie Pneumonie und Endokarditis, berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

• Bei Patienten mit ausgeprägter Dro­gen­abhängigkeit kann die initiale Gabe von Bu­pre­nor­phin zu ei­nem ähnlichen Arzneimit­telentzugssysndrom führen, wie bei Na­lo­xon.

• Zu den häufigsten Anzeichen und Symptomen ei­ner Über­emp­find­lich­keit zählen Haut­aus­schläge, Urtikaria und Pruritus. Fälle von Bronchospasmus, Angioödem und ana­phy­laktischem Schock wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.3).

• Transaminasenerhöhung, He­pa­ti­tis, aku­te He­pa­ti­tis, zytolytische He­pa­ti­tis, Ikterus, hepatorenales Syn­drom, hepatische Enzephalopathie und hepatische Ne­kro­se sind aufgetreten (siehe Abschnitt 4.4).

• Ein neonatales Arz­nei­mit­tel­ent­zugs­syn­drom ist bei Neugeborenen berichtet worden, deren Mütter während der Schwangerschaft Bu­pre­nor­phin erhalten hatten. Dieses Syn­drom kann leichter sein als ein durch μ‑Opioid-Vollagonisten bedingtes Entzugssyndrom und kann verzögert auftreten. Die Art des Syn­droms kann in Abhängigkeit von der Vorgeschichte des Drogenkonsums der Mutter variieren (siehe Abschnitt 4.6).

• Halluzinationen, orthostatische Hypotonie, Harnverhalt und Schwindel wurden berichtet.

Arz­nei­mit­tel­ab­hän­gig­keit
Die wiederholte Anwendung von Bu­pre­nor­phin dura kann, auch in therapeutischer Dosierung, zu ei­ner Arz­nei­mit­tel­ab­hän­gig­keit führen. Das Risiko für eine Arz­nei­mit­tel­ab­hän­gig­keit kann je nach individuellen Risikofak­toren des Patienten, Dosierung und Dauer der Opioidbehandlung variieren (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D‑53175 Bonn, Website: https://www.bfarm.de anzuzeigen.

Symptome
Besonders bei nichttoleranten Personen (v.a. Kindern) kön­nen bedrohliche Vergiftungen (Intoxikationen) bereits durch nied­ri­gere als in der Substitutionstherapie übliche Dosen hervorgerufen werden. Anzeichen und Symptome ei­ner übermäßigen Bu­pre­nor­phin-Wirkung sind durch Beschwerden wie Desorientierung und orthostatische Hypotonie. Das primäre Symptom bei Überdosierung, das eine Intervention erforderlich macht, ist eine Atem­de­pression in Folge ei­ner De­pression des Zentralnervensystems, da diese zum Atemstillstand und zum Tod führen könnte. Zu den ersten Zeichen ei­ner Überdosierung kön­nen auch Som­no­lenz, Amblyopie, Miosis, Hypotension, Übelkeit, Erbrechen und/oder Sprachstörungen zählen.

Be­handlung
Es sind allgemeine supportive Maßnahmen einzuleiten, u. a. eine engmaschige Kontrolle der Atem- und Herzfunktionen des Patienten. Nach ei­ner standardmäßigen Intensivversorgung sind die Symptome der Atem­de­pression zu behandeln. Offene Atemwege und unterstützende oder kontrollierte Beatmung müssen sicher­ge­stellt werden. Der Patient sollte in eine Einrichtung gebracht werden, die mit ei­ner kompletten Apparatur zur Wiederbelebung ausgerüstet ist. Die Anwendung ei­nes Opioid-Antagonisten (z. B. Na­lo­xon) wird empfohlen. Dabei ist zu beachten, dass Opioid-Antagonisten wie Na­lo­xon bei der Behebung der durch Bu­pre­nor­phin verursachten Atemwegssymptome weni­ger wirksam sind als bei reinen Opioid-Agonisten.

Bei der Bestimmung der Be­hand­lungs­dauer zur Behebung der Überdosierungssymptome ist die lange Wirkdauer von Bu­pre­nor­phin zu berücksichtigen. Na­lo­xon kann schneller als Bu­pre­nor­phin ausgeschieden werden, was zu ei­nem erneuten Auftreten von zuvor kontrollierten Symptomen der Bu­pre­nor­phin Überdosierung führen kann.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Mittel zur Be­handlung der Opiatabhängigkeit, ATC-Code: N07 BC01

Wirkmechanismus
Bu­pre­nor­phin ist ein par­ti­el­ler Opioid-Agonist/Antagonist, der an die µ‑ und ‑Re­zep­tor­en des ZNS bindet. Seine Wirk­samkeit bei der Opioid-Erhaltungstherapie beruht auf sei­ner langsam reversiblen Bindung an die µ‑Re­zep­tor­en, die über einen längeren Zeitraum das Bedürfnis des opioidabhängigen Patienten weitgehend re­du­ziert.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit
In klinischen, pharmakologischen Studien mit opiatabhängigen Patienten zeigte Bu­pre­nor­phin bei ei­ner Reihe von Parametern, darunter positive Stimmung, „gute Wirkung“ und Atem­de­pression, einen Ceiling-Effekt.

Resorption
Bei oraler Anwendung unterliegt Bu­pre­nor­phin ei­nem First-Pass-Metabolismus, wobei es im Dünndarm zu ei­ner N‑Dealkylierung und Glukuronidierung kommt. Die orale Anwendung ist für dieses Medikament daher ungeeignet.

Die Plasmaspitzenkon­zentration wird 90 Minuten nach der sublingualen Anwendung erreicht. Das Verhältnis von Dosis zu maximaler Plasmakon­zentration ist im Dosisbereich zwischen 2 mg und 16 mg Bu­pre­nor­phin linear.

Verteilung
Auf die Resorption von Bu­pre­nor­phin folgt eine rasche Verteilungsphase. Die Halbwertszeit beträgt 2 bis 5 Stunden.

Biotransformation
Bu­pre­nor­phin wird über das Cytochrom P450-Isoenzym CYP3A4 durch 14‑N‑Dealkylierung oxidativ zu N‑Dealkylbuprenorphin (auch bekannt als Norbuprenorphin) und durch Glukuronidierung des Stammmoleküls und des dealkylierten Metaboliten metabolisiert. Norbuprenorphin ist ein μ‑Agonist mit schwacher intrinsischer Ak­ti­vi­tät.

Elimination
Die Elimination von Bu­pre­nor­phin verläuft mit ei­ner langen ter­mi­na­len Eliminationsphase von 20 bis 25 Stunden bi‑ oder tri‑exponentiell. Dies ist zum einen auf die Rückresorption von Bu­pre­nor­phin nach der Hy­drolyse des konjugierten Derivats im Darm und zum anderen auf den ausgeprägten lipophilen Charakter des Moleküls zurückzuführen.

Bu­pre­nor­phin wird nach biliärer Exkretion der glukuronidierten Metaboliten haupt­säch­lich (zu 70 %) über die Faeces ausgeschieden. Der Rest wird über den Urin ausgeschieden.

Le­berfunktionsstörung
Die Auswirkungen ei­ner Le­berfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Bu­pre­nor­phin und Na­lo­xon wurden in ei­ner Studie nach der Markteinführung untersucht.

In Tabelle 2 sind die Ergebnisse ei­ner klinischen Studie zusammengefasst, in welcher die Exposition von Bu­pre­nor­phin nach Einzeldosisverabreichung ei­ner Bu­pre­nor­phin/Na­lo­xon 2,0/0,5 mg-Sublingualtablette an gesunde Probanden sowie an Patienten mit Le­ber­funk­tions­stö­run­gen un­ter­schied­lichen Schwe­re­gra­des untersucht wurde.

Insgesamt erhöhte sich die Verfügbarkeit von Bu­pre­nor­phin im Plasma ungefähr um das 3‑Fache bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung.

Die aku­te Toxizität von Bu­pre­nor­phin wurde bei Mäusen und Ratten nach oraler und paren­te­ra­ler (intravenös, intraperitoneal) Gabe untersucht. Unerwünschte Wirkungen beruhten auf der bekannten pharmakologischen Ak­ti­vi­tät von Bu­pre­nor­phin.

Bu­pre­nor­phin zeigte geringe Ge­we­be- und biochemische Toxizität an Beagle Hunden, die einen Monat lang subkutan dosiert wurden, sowie an Ratten und Paviane (intramuskulär über 6 Monate).

Teratologie- und Repro­duktionstoxizitätsstudien an Ratten und Ka­nin­chen durch intramuskuläre Ve­rabreichung ließen die Schlussfolgerung zu, dass Bu­pre­nor­phin nicht em­bryotoxisch oder teratogen ist und keinen bedeutenden Einfluss auf das Entwöhnungspotential hat. An Ratten wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität oder auf die allgemeine Repro­duktionsfähigkeit festgestellt. Studien zur chronischen Toxizität bei Ratten und Hunden des für Bu­pre­nor­phin verwendeten Vehikels ergaben keine besondere Gefahr für den Men­schen.
Untersuchungen an Ratten und Ka­nin­chen haben Hinweise auf Fetotoxizität, einschließlich Postimplantationsverluste ergeben. Die orale Gabe hoher Dosen an das Muttertier während Trächtigkeit und Laktation führte bei Ratten außerdem zu leichten Entwicklungsverzögerungen eini­ger neurologischer Funktionen (Aufrichtungsreflex und Schreckreaktion) bei den Neugeborenen.

Bei Hunden kam es nach 52‑wöchiger oraler Gabe von 75 mg/kg/Tag zu ei­ner minimalen bis mäßig ausgeprägten Hyperplasie der Gallengänge und ei­ner damit verbundenen peribiliären Fibrose.

Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Man­ni­tol (Ph. Eur.)
Mais­stär­ke
Ci­tro­nen­säu­re
Na­tri­um­ci­trat
Po­vi­don K30
Na­tri­um­stea­ryl­fu­ma­rat (Ph. Eur.)

Nicht zutreffend

2 mg und 8 mg: 2 Jahre

Bu­pre­nor­phin dura 2 mg Sublingualtabletten
Für dieses Arzneimit­tel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuch­tigkeit zu schützen.

Bu­pre­nor­phin dura 8 mg Sublingualtabletten
Für dieses Arzneimit­tel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuch­tigkeit zu schützen.

PVC / Alu­mi­ni­um-Blisterpackungen.

Packungsgrößen: Packungen mit 7, 28, 49 Sublingualtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen