Lamotrigin dura, Tabletten

Epilepsie

Erwachsene und Jugendliche ab 13 Jahren

• Zusatz- oder Mo­notherapie par­ti­el­ler und ge­ne­ra­li­sier­ter Anfälle einschließlich tonisch-klonischer Anfälle.

• Anfälle in Zusammenhang mit dem Lennox-Gastaut-Syn­drom. La­mo­tri­gin dura wird als Zusatztherapie gegeben, kann aber auch als initiales Antiepileptikum an­ge­wendet werden, um damit die Be­handlung des Lennox-Gastaut-Syn­droms zu beginnen.

Kinder und Jugendliche von 2 bis 12 Jahren

• Zusatztherapie bei par­tiel­len und ge­ne­ra­li­sier­ten Anfällen einschließlich tonisch-klonischer Anfälle sowie bei Anfällen in Zusammenhang mit dem Lennox-Gastaut-Syn­drom.

• Mo­notherapie typischer Absencen.

Bipolare Störung

Erwachsene ab 18 Jahren

• Prävention depressiver Episoden bei Patienten mit Bipolar-I-Störung und überwiegend depressiven Episoden (siehe Abschnitt 5.1).

La­mo­tri­gin dura ist nicht für die Akuttherapie manischer oder depressiver Episoden indiziert.

Dosierung

La­mo­tri­gin dura Ta­blet­ten kön­nen entweder gekaut, im Ganzen mit et­was Was­ser geschluckt oder in wenig Was­ser (mindestens so viel, dass die ganze Ta­blet­te bedeckt ist) aufgelöst und dann getrunken werden. Versuchen Sie nicht, Teilmengen der Ta­blet­ten zu verabreichen.

Wenn die berechnete Dosis von La­mo­tri­gin (z. B. für die Be­handlung von Kindern mit Epilepsie oder von Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion) nicht in ganzen Ta­blet­ten verabreicht werden kann, ist die nächst nied­ri­gere Dosis, die in ganzen Ta­blet­ten gegeben werden kann, zu verabreichen.

Wiederaufnahme der Therapie

Der verschreibende Arzt sollte bei Wiederaufnahme der Therapie bei Patienten, die La­mo­tri­gin dura aus irgendei­nem Grund abgesetzt haben, abwägen, ob eine schrittweise Steigerung bis zur Erhaltungsdosis erforderlich ist, da das Risiko ei­nes schweren Haut­aus­schlages mit hohen Anfangsdosen und ei­nem Überschreiten der empfohlenen Dosissteigerung von La­mo­tri­gin in Zusammenhang steht (siehe Abschnitt 4.4). Je länger das Absetzen von La­mo­tri­gin zurückliegt, desto eher sollte eine schrittweise Dosissteigerung bis zur Erhaltungsdosis in Betracht gezogen werden. Wenn der zeitliche Abstand seit dem Absetzen von La­mo­tri­gin mehr als fünf Halbwertszeiten (siehe Abschnitt 5.2) beträgt, soll La­mo­tri­gin dura generell gemäß dem ent­sprechenden Dosierungsschema bis zur Erhaltungsdosis schrittweise aufdosiert werden.

Es wird empfohlen, dass die Therapie mit La­mo­tri­gin dura bei Patienten, die die vorangegangene Be­handlung mit La­mo­tri­gin aufgrund ei­nes Haut­aus­schlages abgebrochen haben, nicht wieder aufgenommen wird, es sei denn, dass der mögliche Nutzen die Risiken klar überwiegt.

Epilepsie

Die empfohlene Dosissteigerung und die Erhaltungsdosen für Erwachsene und Jugendliche ab 13 Jahren (Tabelle 1) sowie für Kinder und Jugendliche von 2 bis 12 Jahren (Tabelle 2) sind im Folgenden angegeben. Die für den Be­handlungsbeginn und für die anschließende Dosissteigerung empfohlenen Dosen sollten wegen des Risikos von Haut­aus­schlägen nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 4.4).

Wenn eine Begleitmedikation mit Antiepileptika abgesetzt wird oder andere Antiepileptika/Arzneimit­tel den La­mo­tri­gin-haltigen Be­handlungsschemata hinzugefügt werden, sollte berücksichtigt werden, welche Auswirkungen dies möglicherweise auf die Pharmakokinetik von La­mo­tri­gin hat (siehe Abschnitt 4.5).

Tabelle 1: Erwachsene und Jugendliche ab 13 Jahren – empfohlenes Be­handlungsschema bei Epilepsie

Tabelle 2: Kinder und Jugendliche von 2 bis 12 Jahren – empfohlenes Be­handlungsschema bei Epilepsie (Gesamtdosis in mg/kg Körpergewicht/Tag)**

Um die Aufrechterhaltung ei­ner therapeutischen Dosis zu gewährleisten, muss das Gewicht des Kindes überwacht und die Dosis bei ei­ner Gewichtsänderung gegebenenfalls angepasst werden. Es ist davon auszugehen, dass bei Kindern im Alter von 2 bis 6 Jahren eine Erhaltungsdosis erforderlich ist, die sich am oberen Ende des empfohlenen Dosisbereichs befindet.

Wenn mit der Zusatztherapie die Epilepsie unter Kontrolle gebracht wurde, kön­nen die gleichzeitig verabreichten Antiepileptika möglicherweise abgesetzt und die Patienten mit der La­mo­tri­gin-Mo­notherapie weiterbehandelt werden.

Kinder unter 2 Jahren
Zur Wirk­samkeit und Sicherheit von La­mo­tri­gin als Zusatztherapie bei par­tiel­len Anfällen bei Kindern im Alter von 1 Monat bis 2 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor (siehe Abschnitt 4.4). Für Kinder im Alter bis zu 1 Monat liegen keine Daten vor. Deshalb wird La­mo­tri­gin dura für die Anwendung bei Kindern unter 2 Jahren nicht empfohlen. Falls trotzdem, basierend auf ei­ner klinischen Notwendigkeit, eine Entscheidung für eine Be­handlung getroffen wird, sind die Abschnitte 4.4, 5.1 und 5.2 zu beachten.

Bipolare Störung

Die empfohlene Dosissteigerung sowie die Erhaltungsdosen für Erwachsene ab 18 Jahren sind in den folgenden Tabellen angegeben. Das Übergangsbehandlungsschema umfasst die Steigerung der Dosis von La­mo­tri­gin bis zu ei­ner stabilisierenden Erhaltungsdosis über sechs Wochen (Tabelle 3). Danach kön­nen, falls dies klinisch indiziert ist, andere psy­chotrope Arzneimit­tel und/oder Antiepileptika abgesetzt werden (Tabelle 4). Die Dosis­an­pas­sun­gen nach Zugabe anderer psy­chotroper Arzneimit­tel und/oder von Antiepileptika sind ebenfalls im Folgenden angeführt (Tabelle 5). Die für den Be­handlungsbeginn und für die anschließende Dosissteigerung empfohlenen Dosen sollten wegen des Risikos von Haut­aus­schlägen nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 4.4).

Tabelle 3: Erwachsene ab 18 Jahren – empfohlene Dosissteigerung bis zur stabilisierenden Gesamterhaltungsdosis pro Tag bei der Be­handlung der bipolaren Störung

* Die stabilisierende Zieldosis ist abhängig vom klinischen Ansprechen.

Tabelle 4: Erwachsene ab 18 Jahren – stabilisierende Gesamterhaltungsdosis pro Tag nach Absetzen gleichzeitig verabreichter Arzneimit­tel bei der Be­handlung der bipolaren Störung
Sobald die tägliche stabilisierende Zielerhaltungsdosis erreicht wurde, kön­nen andere Arzneimit­tel wie folgt abgesetzt werden:

* Die Dosis kann bei Bedarf auf 400 mg/Tag erhöht werden.

Tabelle 5: Erwachsene ab 18 Jahren – Anpassung der täglichen La­mo­tri­gin-Dosis nach Zugabe anderer Arzneimit­tel bei der Be­handlung der bipolaren Störung
Zur Anpassung der täglichen La­mo­tri­gin-Dosis nach Zugabe anderer Arzneimit­tel liegen keine klinischen Er­fahrungen vor. Basierend auf Studien zu Wechselwirkungen mit anderen Arzneimit­teln kön­nen jedoch die folgenden Empfehlungen gegeben werden:

Absetzen von La­mo­tri­gin dura bei Patienten mit bipolarer Störung
In klinischen Studien trat nach abruptem Absetzen kein Anstieg der Häufigkeit, des Schwe­re­gra­des oder der Art von Nebenwirkungen von La­mo­tri­gin ge­genüber Placebo auf. Daher kön­nen Patienten La­mo­tri­gin dura ohne schrittweise Reduktion der Dosis absetzen.

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren
La­mo­tri­gin dura wird nicht für die Anwendung bei Kindern unter 18 Jahren empfohlen, da eine ran­do­mi­sier­te Studie keine signifikante Wirk­samkeit nachwies und eine erhöhte Meldung von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten (Suizidalität) zeigte (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Allgemeine Dosierungsempfehlungen für La­mo­tri­gin dura bei speziellen Patientengruppen

Frauen, die hormonelle Kon­tra­zep­ti­va einnehmen
Die gleichzeitige Anwendung ei­ner Kombination aus Ethinyl­es­tra­diol/Le­vo­nor­ges­trel (30 µg/150 µg) mit La­mo­tri­gin erhöht die Clearance von La­mo­tri­gin um ca. das 2-Fache, was zu ei­ner Abnahme der La­mo­tri­ginspiegel führt. Nach der Aufdosierung kön­nen daher hö­he­re Erhaltungsdosen (bis zum 2-Fachen) erforderlich sein, um ein maximales therapeutisches Ansprechen zu erzielen. Während der pillenfreien Woche wurde eine 2‑fache Zunahme der La­mo­tri­ginspiegel be­ob­ach­tet. Dosisabhängige Nebenwirkungen kön­nen nicht ausgeschlossen werden. Deshalb sollte die Anwendung ei­ner Kon­tra­zep­ti­on ohne pillenfreie Woche als Therapie der ersten Wahl erwogen werden (zum Beispiel kontinuierliche hormonelle Kon­tra­zep­ti­va oder nicht-hormonelle Methoden; siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Beginn der Anwendung hormoneller Kon­tra­zep­ti­va bei Patientinnen, die bereits Erhaltungsdosen von La­mo­tri­gin und KEINE Induktoren der Glucuronidierung von La­mo­tri­gin einnehmen
Die Erhaltungsdosis von La­mo­tri­gin muss in den meisten Fällen bis auf das 2-Fache erhöht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Es wird empfohlen, ab dem Beginn der Einnahme des hormonellen Kon­tra­zeptivums die La­mo­tri­gin-Dosis jede Woche je nach dem individuellen klinischen Ansprechen um 50 bis 100 mg/Tag zu erhöhen. Die Dosissteigerungen sollten dieses Maß nicht übersteigen, es sei denn, das klinische Ansprechen verlangt größere Steigerungen. Messungen der Se­rum­kon­zen­tra­tionen von La­mo­tri­gin vor und nach Beginn der Anwendung hormoneller Kon­tra­zep­ti­va kön­nen als Bestätigung für die Aufrechterhaltung der Ausgangskon­zentration von La­mo­tri­gin in Betracht gezogen werden. Falls erforderlich, sollte die Dosis angepasst werden. Bei Frauen, die ein hormonelles Kon­tra­zeptivum nehmen, bei dem eine Woche aus ei­ner inaktiven Be­handlung be­steht („pillenfreie Woche“), sollte die Überwachung der Serumspiegel von La­mo­tri­gin in Woche 3 der aktiven Be­handlung, d. h. an den Tagen 15 bis 21 des Pillenzyklus’ erfolgen. Deshalb sollte die Anwendung ei­ner Kon­tra­zep­ti­on ohne pillenfreie Woche als Therapie der ersten Wahl erwogen werden (zum Beispiel kontinuierliche hormonelle Kon­tra­zep­ti­va oder nicht-hormonelle Methoden; siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Beendigung der Anwendung hormoneller Kon­tra­zep­ti­va bei Patientinnen, die bereits Erhaltungsdosen von La­mo­tri­gin und KEINE Induktoren der Glucuronidierung von La­mo­tri­gin einnehmen
Die Erhaltungsdosis von La­mo­tri­gin muss in den meisten Fällen um bis zu 50 % re­du­ziert werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Es wird empfohlen, die tägliche Dosis von La­mo­tri­gin schrittweise jede Woche um 50 bis 100 mg (wobei pro Woche 25 % der gesamten Tagesdosis nicht überschritten werden sollten) über einen Zeitraum von 3 Wochen zu reduzieren, sofern das klinische Ansprechen nichts anderes erfordert. Messungen der Se­rum­kon­zen­tra­tionen von La­mo­tri­gin vor und nach Beendigung der Anwendung hormoneller Kon­tra­zep­ti­va kön­nen als Bestätigung für die Aufrechterhaltung der Ausgangskon­zentration von La­mo­tri­gin in Betracht gezogen werden. Bei Frauen, die die Anwendung ei­nes hormonellen Kon­tra­zeptivums beenden möchten, bei dem eine Woche des Zyklus’ aus ei­ner inaktiven Be­handlung be­steht („pillenfreie Woche“), sollte die Überwachung der Serumspiegel von La­mo­tri­gin in Woche 3 der aktiven Be­handlung, d. h. an den Tagen 15 bis 21 des Pillenzyklus’ erfolgen. Blutproben zur Beurteilung der La­mo­tri­ginspiegel nach dauerhafter Beendigung der Anwendung des hormonellen Kon­tra­zeptivums sollten nicht in der ersten Woche nach Absetzen der Pille entnommen werden.

Beginn der Be­handlung mit La­mo­tri­gin bei Patientinnen, die bereits hormonelle Kon­tra­zep­ti­va anwenden
Die Dosissteigerung sollte ent­sprechend den in den Tabellen angegebenen üblichen Dosierungsempfehlungen erfolgen.

Beginn und Beendigung der Anwendung hormoneller Kon­tra­zep­ti­va bei Patientinnen, die bereits Erhaltungsdosen von La­mo­tri­gin MIT Induktoren der Glucuronidierung von La­mo­tri­gin einnehmen
Eine Anpassung der empfohlenen Erhaltungsdosis von La­mo­tri­gin ist möglicherweise nicht erforderlich.

Gleichzeitige Einnahme von Ata­za­na­vir/Ri­to­na­vir
Es sollten keine Anpassungen an die empfohlene Dosissteigerung von La­mo­tri­gin notwendig sein, wenn La­mo­tri­gin zu ei­ner be­ste­henden Be­handlung mit Ata­za­na­vir/Ri­to­na­vir hinzugefügt wird.
Bei Patienten, die schon Erhaltungsdosen von La­mo­tri­gin und keine Induktoren der Glucuronidierung einnehmen, muss die La­mo­tri­gin-Dosis möglicherweise erhöht werden, wenn Ata­za­na­vir/Ri­to­na­vir zusätzlich eingenommen wird, oder verringert werden, wenn Ata­za­na­vir/Ri­to­na­vir abgesetzt wird. Die Plasmaspiegel von La­mo­tri­gin sollten vor und innerhalb von 2 Wochen nach dem Beginn der Einnahme oder dem Absetzen von Ata­za­na­vir/Ri­to­na­vir kontrolliert werden, um zu sehen, ob eine Anpassung der La­mo­tri­gin-Dosis notwendig ist (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Einnahme von Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir
Es sollten keine Anpassungen an die empfohlene Dosissteigerung von La­mo­tri­gin notwendig sein, wenn La­mo­tri­gin zu ei­ner be­ste­henden Be­handlung mit Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir hinzugefügt wird.
Bei Patienten, die schon Erhaltungsdosen von La­mo­tri­gin und keine Induktoren der Glucuronidierung einnehmen, muss die La­mo­tri­gin-Dosis möglicherweise erhöht werden, wenn Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir zusätzlich eingenommen wird, oder verringert werden, wenn Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir abgesetzt wird. Die Plasmaspiegel von La­mo­tri­gin sollten vor und innerhalb von 2 Wochen nach dem Beginn der Einnahme oder dem Absetzen von Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir kontrolliert werden, um zu sehen, ob eine Anpassung der La­mo­tri­gin-Dosis notwendig ist (siehe Abschnitt 4.5).

Ältere Patienten (über 65 Jahre)
Bei älteren Patienten ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Die Pharmakokinetik von La­mo­tri­gin in dieser Altersgruppe unterscheidet sich nicht signifikant von der ei­ner Population jüngerer Erwachsener (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Die Ver­ab­rei­chung von La­mo­tri­gin dura an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte mit Vorsicht erfolgen. Bei Patienten mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz sollten die Anfangsdosen von La­mo­tri­gin auf den gleichzeitig verabreichten Arzneimit­teln basieren. Bei Patienten mit erheblich eingeschränkter Nierenfunktion kann bereits eine re­du­zierte Erhaltungsdosis wirksam sein (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion
Generell sollten die Initial-, Steigerungs- und Erhaltungsdosen bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh Grad B) um ca. 50 % und bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh Grad C) um ca. 75 % re­du­ziert werden. Die Steigerungs- und die Erhaltungsdosen sollten dem klinischen Ansprechen angepasst werden (siehe Abschnitt 5.2).

Art der Anwendung
Zum Einnehmen.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Haut­aus­schläge

Es liegen Berichte über unerwünschte Hautreaktionen vor, die im Allgemeinen innerhalb der ersten acht Wochen nach Beginn der Be­handlung mit La­mo­tri­gin auftraten. Die Mehrzahl der Haut­aus­schläge ist leicht und selbstlimitierend, jedoch wurden auch schwere Haut­aus­schläge berichtet, die eine stationäre Be­handlung und das Absetzen von La­mo­tri­gin erforderlich machten. Dazu gehörten potenziell lebensbedrohliche Hautreaktionen wie das Stevens-Johnson-Syn­drom (SJS), die toxische epidermale Nekrolyse (TEN) und das Arz­nei­mit­tel­ex­an­them mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS); auch bekannt als Hypersensitivitätssyndrom (HSS) (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Erwachsenen, die an Studien teilnahmen, in denen die derzeitigen Dosierungsempfehlungen für La­mo­tri­gin befolgt wurden, betrug die Inzidenz schwerer Haut­aus­schläge et­wa 1 von 500 Patienten mit Epilepsie. Ungefähr die Hälfte dieser Fälle wurde als Stevens-Johnson-Syn­drom berichtet (1 von 1 000 Patienten). In klinischen Studien mit Patienten mit bipolarer Störung lag die Inzidenz schwerer Haut­aus­schläge bei et­wa 1 von 1 000.

Das Risiko schwerer Haut­aus­schläge ist bei Kindern höher als bei Erwachsenen. Bisher vorliegende Daten aus ei­ner Reihe von Studien lassen bei Kindern auf eine Inzidenz stationär zu behandelnder Haut­aus­schläge von 1 von 300 bis 1 von 100 schließen.

Bei Kindern kann das erstmalige Auftreten ei­nes Haut­aus­schlages fälschlicherweise für eine Infektion gehalten werden. Es sollte bei Kindern, die während der ersten acht Be­handlungswochen Anzeichen ei­nes Haut­aus­schlages und Fieber entwickeln, die Möglichkeit ei­ner Reaktion auf die Therapie mit La­mo­tri­gin in Betracht gezogen werden.

Außerdem scheint das Risiko ei­nes Haut­aus­schlages generell in engem Zusammenhang zu stehen mit:

• hohen Anfangsdosen von La­mo­tri­gin und ei­nem Überschreiten der empfohlenen schrittweisen Dosissteigerung (siehe Abschnitt 4.2).

• der gleichzeitigen Anwendung von Valproat (siehe Abschnitt 4.2).

Vorsicht ist auch bei der Be­handlung von Patienten geboten, die in ihrer Vorgeschichte bereits eine Allergie oder einen Haut­aus­schlag auf andere Antiepileptika entwickelt haben, da die Häufigkeit von nicht schwerwiegenden Haut­aus­schlägen unter der Be­handlung mit La­mo­tri­gin bei diesen Patienten ungefähr dreimal höher war als bei Patienten ohne eine solche Anamnese.

Es hat sich gezeigt, dass das HLA-B*1502 Allel bei Personen asi­atischer Herkunft (vor allem Han-Chinesen und Thailändern) bei der Be­handlung mit La­mo­tri­gin mit dem Risiko der Entwicklung von SJS/TEN verbunden ist. Wenn bekannt ist, dass diese Patienten HLA-B*1502 positiv sind, sollte die Anwendung von La­mo­tri­gin sorgfältig abgewogen werden.

Alle Patienten (Erwachsene und Kinder), die einen Haut­aus­schlag entwickeln, sollten umgehend untersucht und La­mo­tri­gin sollte sofort abgesetzt werden, es sei denn, der Haut­aus­schlag steht eindeutig nicht mit der La­mo­tri­gintherapie in Zusammenhang. Es wird empfohlen, die Therapie mit La­mo­tri­gin dura bei Patienten, die La­mo­tri­gin aufgrund ei­nes in Zusammenhang mit der vorangegangenen Be­handlung aufgetretenen Haut­aus­schlages abgesetzt haben, nicht erneut zu beginnen, es sei denn, der po­ten­zielle Nutzen überwiegt eindeutig das Risiko. Nach Auftreten ei­nes Stevens-Johnson-Syn­droms (SJS), ei­ner Toxisch-Epidermalen Nekrolyse (TEN) oder ei­nes Arz­nei­mit­tel­ex­an­thems mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) in Zusammenhang mit der Anwendung von La­mo­tri­gin darf der Patient/die Patientin nie wieder mit La­mo­tri­gin behandelt werden.

Haut­aus­schläge wurden auch im Rahmen ei­nes Arz­nei­mit­tel­ex­an­thems mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), auch bekannt als Über­emp­find­lich­keitssyndrom, berichtet. Diese Er­krankung ist mit ei­nem variablen Muster systemischer Symptome, wie Fieber, Lymph­ade­no­pa­thie,
Gesichtsödemen, abnormen Blut-, Le­ber- und Nierenwerten sowie aseptischer Meningitis verbunden (siehe Abschnitt 4.8). Das Syn­drom zeigt ein breites Spektrum klinischer Ausprägung und kann in seltenen Fällen zu disseminierter intravaskulärer Ge­rinnung und Multior­ganversagen führen. Es ist wichtig zu beachten, dass frühe Manifestationen von Über­emp­find­lich­keitsreaktionen (z. B. Fieber, Lymph­ade­no­pa­thie) ohne Anzeichen ei­nes Haut­aus­schlages auftreten kön­nen. Bei Auftreten der­ar­ti­ger Symptome sollte der Patient daher umgehend untersucht und La­mo­tri­gin sofort abgesetzt werden, wenn keine andere Ursache festgestellt werden kann.

Die aseptische Meningitis war nach Beendigung der La­mo­tri­gin-Einnahme in den meisten Fällen reversibel, trat aber in mehreren Fällen bei erneuter Anwendung von La­mo­tri­gin wieder auf. Bei erneuter Anwendung kam es zu schnellem Wiederauftreten der Symptome, die häufig schwerwiegender waren. Patienten, die aufgrund der Anwendung von La­mo­tri­gin an ei­ner aseptischen Meningitis erkrankt waren, sollten das Arzneimit­tel nicht wieder einnehmen.

Unter Anwendung von La­mo­tri­gin wurde auch über Licht­emp­find­lichkeitsreaktionen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). In einigen Fällen trat die Reaktion bei hohen Dosen (400 mg oder mehr), nach Dosis­er­höhung oder schnellem Auftitrieren auf. Bei Verdacht auf eine mit La­mo­tri­gin assoziierte Licht­emp­find­lichkeit bei ei­nem Patienten, der Zeichen von Licht­emp­find­lichkeit (wie et­wa starkem Sonnenbrand) aufweist, sollte ein Absetzen der Be­handlung in Erwägung gezogen werden. Wenn ein Fortsetzen der Be­handlung mit La­mo­tri­gin als klinisch gerechtfertigt erachtet wird, sollte der Patient angewiesen werden, Sonneneinstrahlung und künst­li­ches UV-Licht zu vermeiden und Schutzmaßnahmen zu ergreifen (z. B. Schutzkleidung und Sonnencreme).

Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH)

HLH wurde bei Patienten, die La­mo­tri­gin einnehmen, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). HLH ist charakterisiert durch Anzeichen und Symptome wie Fieber, Haut­aus­schlag, neurologische Symptome, Hepatosplenome­galie, Lymph­ade­no­pa­thie, Zytopenien, hohe Serum-Ferritin-Werte,
Hy­per­tri­gly­ce­rid­ämie sowie Anomalitäten der Le­berfunktion und der Blut­ge­rinnung. Die Symptome treten nor­mal­erweise innerhalb der ersten 4 Wochen nach Be­handlungsbeginn auf. HLH kann lebensbedrohlich sein.

Patienten sollten über die Symptome in Zusammenhang mit HLH informiert und darauf hingewiesen werden sofort me­di­zinische Hil­fe aufzusuchen, wenn sie diese Symptome während der Therapie mit La­mo­tri­gin bemerken.

Untersuchen Sie Patienten, welche diese Anzeichen und Symptome entwickeln, sofort und ziehen Sie eine HLH-Di­a­gno­se in Betracht. La­mo­tri­gin muss sofort abgesetzt werden, sofern keine andere Ursache festgestellt werden kann.

Klinische Verschlechterung und Suizidrisiko

Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in ver­schie­de­nen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse ran­do­mi­sier­ter, placebokontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit ei­nes erhöhten Risikos bei der Einnahme von La­mo­tri­gin nicht aus.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Be­handlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden me­di­zinische Hil­fe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Patienten mit ei­ner bipolaren Störung kön­nen eine Verschlechterung ihrer depressiven Symptome und/oder das Aufkommen von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten (Suizidalität) erfahren, unabhängig davon, ob sie Arzneimit­tel zur Be­handlung der bipolaren Störung einschließlich La­mo­tri­gin dura einnehmen oder nicht. Deshalb sollten Patienten, die La­mo­tri­gin dura zur Be­handlung ei­ner bipolaren Störung erhalten, insbesondere zu Beginn ei­ner Be­handlung oder bei Dosis­an­pas­sun­gen engmaschig auf eine klinische Verschlechterung (einschließlich der Entwicklung neuer Symptome) und auf Suizidalität überwacht werden. Bei bestimmten Patienten, wie Patienten mit suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken in der Anamnese, jungen Erwachsenen und jenen, die vor Therapiebeginn in erheblichem Umfang Suizidgedanken (Suizidalität) gezeigt haben, kann das Risiko von Suizidgedanken oder -versuchen erhöht sein. Sie sollten daher während der Be­handlung sorgfältig überwacht werden.

Bei Patienten, die eine klinische Verschlechterung (einschließlich des Auftretens neuer Symptome) und/oder das Aufkommen von Suizidgedanken oder suizidalem Verhalten zeigen, sollte ein Wechsel des Therapieregimes einschließlich der Möglichkeit ei­nes Abbruchs der medikamentösen Be­handlung in Betracht gezogen werden. Dies gilt insbesondere dann, wenn es sich um schwerwiegende, plötzlich auftretende oder bisher bei dem Patienten noch nicht vorhandene Symptome handelt.

Hormonelle Kon­tra­zep­ti­va

Beeinflussung der Wirk­samkeit von La­mo­tri­gin durch hormonelle Kon­tra­zep­ti­va
Die gleichzeitige Anwendung ei­ner Kombination aus Ethinyl­es­tra­diol/Le­vo­nor­ges­trel (30 µg/150 µg) mit La­mo­tri­gin erhöht die Clearance von La­mo­tri­gin um ca. das 2-Fache, was zu ei­ner Abnahme der La­mo­tri­ginspiegel führt (siehe Abschnitt 4.5). Eine Abnahme der La­mo­tri­ginspiegel wurde mit dem Verlust der Anfallskontrolle in Zusammenhang gebracht. Nach der Aufdosierung werden daher in den meisten Fällen hö­he­re Erhaltungsdosen (bis zum 2-Fachen) erforderlich sein, um ein maximales therapeutisches Ansprechen zu erzielen. Wenn die Anwendung hormoneller Kon­tra­zep­ti­va beendet wird, kann sich die Clearance von La­mo­tri­gin um die Hälfte reduzieren. Anstiege der La­mo­tri­ginkon­zentrationen kön­nen mit dosis­ab­hängigen Nebenwirkungen verbunden sein. Deshalb sollten die Patientinnen diesbezüglich überwacht werden.

Bei Frauen, die nicht bereits einen Induktor der Glucuronidierung von La­mo­tri­gin einnehmen und ein orales Kon­tra­zeptivum anwenden, bei dem eine Woche des Zyklus’ aus ei­ner inaktiven Be­handlung be­steht (zum Beispiel „pillenfreie Woche“), kommt es während dieser Woche der inaktiven Be­handlung zu graduellen vorübergehenden Anstiegen der La­mo­tri­ginspiegel (siehe Abschnitt 4.2). Schwan­kun­gen der La­mo­tri­ginspiegel in dieser Größenordnung kön­nen mit Nebenwirkungen verbunden sein. Deshalb sollte die Anwendung ei­ner Kon­tra­zep­ti­on ohne pillenfreie Woche als Therapie der ersten Wahl erwogen werden (zum Beispiel kontinuierliche hormonelle Kon­tra­zep­ti­va oder nicht-hormonelle Methoden).

Die Wechselwirkungen zwischen anderen oralen Kon­tra­zep­ti­va oder Hormonersatztherapien und La­mo­tri­gin wurden nicht untersucht, obgleich diese möglicherweise die pharmakokinetischen Parameter von La­mo­tri­gin in ähnlicher Weise beeinflussen.

Beeinflussung der Wirk­samkeit hormoneller Kon­tra­zep­ti­va durch La­mo­tri­gin
Eine Wechselwirkungsstudie mit 16 gesunden Probandinnen hat gezeigt, dass bei gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung von La­mo­tri­gin und ei­nem hormonellen kontrazeptiven Kombinationspräparat (Ethinyl­es­tra­diol/Le­vo­nor­ges­trel) die Le­vo­nor­ges­trel-Clearance mäßig ansteigt und sich die FSH- und LH-Spiegel im Serum ändern (siehe Abschnitt 4.5). Der Einfluss dieser Änderungen auf die Ovulationsaktivität in den Ovarien ist nicht bekannt. Jedoch kann die Möglichkeit nicht ausgeschlossen werden, dass diese Änderungen bei einigen Patientinnen, die Hormonpräparate zusammen mit La­mo­tri­gin einnehmen, zu ei­ner Verminderung der kontrazeptiven Wirk­samkeit führen. Daher sollen Patientinnen angehalten werden, jede Veränderung ihrer Mens­tru­a­tion wie z. B. Zwischenblutungen umgehend zu berichten.

Dihydrofolatreduktase

Da La­mo­tri­gin die Dihydrofolatreduktase geringfügig hemmt, be­steht während der Langzeittherapie die Möglichkeit ei­ner Beeinflussung des Fol­säu­restoffwechsels (siehe Abschnitt 4.6). Bei der langfristigen Gabe bis zu 1 Jahr induzierte La­mo­tri­gin jedoch keine klinisch bedeutsamen Änderungen der Hä­mo­glo­bin­konzentration, des mittleren Ery­thro­zy­tenvolumens oder der Fol­säu­rekon­zentration im Serum oder in den Ery­thro­zy­ten; gleiches gilt für die Fol­säu­rekon­zentration in den Ery­thro­zy­ten nach Ver­ab­rei­chung von La­mo­tri­gin über einen Zeitraum von bis zu 5 Jahren.

Niereninsuffizienz

In Einzeldosisstudien mit Probanden mit Niereninsuffizienz im Endstadium waren die Plasmakon­zentrationen von La­mo­tri­gin nicht signifikant verändert. Trotzdem sollte die Be­handlung von Patienten mit Niereninsuffizienz mit Vorsicht erfolgen, da eine Anreicherung des Glucuronidmetaboliten erwartet wird.

Patienten, die andere La­mo­tri­gin-haltige Präparate einnehmen

La­mo­tri­gin dura sollte von Patienten, die bereits mit ei­nem anderen La­mo­tri­gin-haltigen Präparat behandelt werden, nicht ohne Rücksprache mit dem Arzt eingenommen werden.

Brugada-EKG und andere Herzrhythmus- und Reizleitungsanomalien
Arrhythmogene ST-T Anomalien und typische Brugada-EKG-Muster wurden bei Patienten, welche mit La­mo­tri­gin behandelt wurden, berichtet. Auf der Grundlage von In-vitro-Ergebnissen könnte La­mo­tri­gin in therapeutisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen bei Patienten mit ei­ner Herzerkrankung möglicherweise die ven­trikuläre Reizleitung verlangsamen (Verbreiterung des QRS-Kom­plexes) und Proarrhythmie auslösen. La­mo­tri­gin verhält sich wie ein schwaches Anti­ar­rhyth­mi­kum der Klasse IB mit ei­nem damit verbundenen po­ten­ziellen Risiko für schwerwiegende oder tödliche kardiale Er­eignisse. Die gleichzeitige Anwendung von anderen Na­tri­umkanalblockern kann das Risiko weiter erhöhen (siehe Abschnitt 5.3). In ei­ner umfassenden QT-Studie führte La­mo­tri­gin bei therapeutischen Dosen von bis zu 400 mg/Tag bei gesunden Personen nicht zu ei­ner Verlangsamung der ven­trikulären Reizleitung (Verbreiterung des QRS-Kom­plexes) oder zu ei­ner QT-Verlängerung. Die Anwendung von La­mo­tri­gin sollte bei Patienten mit ei­ner klinisch bedeutsamen strukturellen oder funktionellen Herzerkrankung wie Brugada-Syn­drom oder anderen Herzkanalerkrankungen, Herzversagen, ischämischer Herzkrankheit, Herzblock oder ven­trikulären Arrhythmien sorgfältig abgewogen werden.

Wenn die Anwendung von La­mo­tri­gin bei diesen Patienten klinisch gerechtfertigt ist, sollte eine Rücksprache mit ei­nem Kardiologen vor Be­handlungsbeginn mit La­mo­tri­gin in Betracht gezogen werden.

Entwicklung von Kindern

Über die Wirkung von La­mo­tri­gin auf Wachstum, sexuelle Reifung sowie kognitive, emotionale und verhaltensbezogene Entwicklung bei Kindern liegen keine Daten vor.

Vorsichtsmaßnahmen in Zusammenhang mit Epilepsie

Wie bei anderen Antiepileptika kann das plötzliche Absetzen von La­mo­tri­gin Rebound-Anfälle hervorrufen. Daher sollte die Dosis von La­mo­tri­gin dura schrittweise über einen Zeitraum von 2 Wochen re­du­ziert werden, es sei denn, dass Sicherheitserwägungen (z. B. Haut­aus­schlag) einen plötzlichen Abbruch erforderlich machen.

Es gibt Berichte in der Literatur, wonach schwere Krampfanfälle einschließlich ei­nes Status epilepticus zu Rhabdomyolyse, Multior­ganversagen und disseminierter intravaskulärer Ge­rinnung mit ge­le­gentlich töd­li­chem Ausgang führen kön­nen. Ähnliche Fälle sind in Zusammenhang mit der Anwendung von La­mo­tri­gin aufgetreten.

Möglicherweise kann es zu ei­ner klinisch signifikanten Verschlechterung der Anfallsfrequenz statt zu ei­ner Besserung kommen. Bei Patienten mit mehr als ei­ner Anfallsart ist der be­ob­ach­tete Nutzen der Kontrolle ei­ner Anfallsart ge­gen jede be­ob­ach­tete Verschlechterung ei­ner anderen Anfallsart abzuwägen.

Myoklonische Anfälle kön­nen durch La­mo­tri­gin verstärkt werden.

Die vorliegenden Daten liefern Hinweise darauf, dass das Ansprechen in Kombination mit En­zym­in­duk­to­ren geringer ist als in Kombination mit nicht en­zym­in­du­zierenden Antiepileptika. Der Grund ist unklar.

Bei Kindern, die La­mo­tri­gin zur Be­handlung typischer Absencen einnehmen, lässt sich die Wirk­samkeit möglicherweise nicht bei allen Patienten aufrechterhalten.

Vorsichtsmaßnahmen in Zusammenhang mit bipolarer Störung

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren
Eine Be­handlung mit Antidepressiva ist bei Kindern und Jugendlichen mit ei­ner depressiven Störung (Major De­pression) und anderen psy­chia­tri­schen Er­krankungen mit ei­nem erhöhten Risiko suizidaler Gedanken und suizidalen Verhaltens verbunden.

Sonstige Be­stand­tei­le

La­mo­tri­gin dura enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Ta­blet­te, d.h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Wechselwirkungsstudien wurden nur an Erwachsenen durchgeführt.

Uridin-5´-diphos­pho (UDP)-Glucuronyltransferasen (UGTs) wurden als die En­zy­me identifiziert, die für die Metabolisierung von La­mo­tri­gin verantwortlich sind. Arzneimit­tel, die die Glucuronidierung induzieren oder hemmen, kön­nen daher die scheinbare Clearance von La­mo­tri­gin beeinflussen. Starke oder moderate Induktoren des Cytochrom-P450-3A4 (CYP3A4)-Enzyms, von denen ebenfalls bekannt ist, dass sie UGTs induzieren, kön­nen den Metabolismus von La­mo­tri­gin auch verstärken. Es gibt keinen Beleg, dass La­mo­tri­gin eine klinisch signifikante Induktion oder Inhibition der Cytochrom-P450-En­zy­me verursacht. La­mo­tri­gin kann zwar seinen eigenen Metabolismus induzieren, aber die Wirkung ist mäßig ausgeprägt und relevante klinische Folgen sind unwahrscheinlich.

Diese Arzneimit­tel, die nachweislich einen klinisch relevanten Einfluss auf die La­mo­tri­gin-Kon­zen­tra­tion haben, sind in Tabelle 6 aufgeführt. Spezifische Dosieranweisungen bei Anwendung dieser Arzneimit­tel sind in Abschnitt 4.2 enthalten. Die nachfolgende Tabelle listet zusätzlich die Arzneimit­tel mit geringer oder kei­ner Wirkung auf die La­mo­tri­gin-Kon­zen­tra­tion auf. Bei der gleichzeitigen Ver­ab­rei­chung solcher Arzneimit­tel sind im Allgemeinen keine klinischen Auswirkungen zu erwarten. Es sollten jedoch Patienten berücksichtigt werden, deren Epilepsie besonders empfindlich auf Kon­zen­tra­tionsschwankungen von La­mo­tri­gin re­agiert.

Tabelle 6: Wirkungen von Arzneimit­teln auf die La­mo­tri­gin-Kon­zen­tra­tion

* Für Hinweise zur Dosierung (siehe Abschnitt 4.2) und für Frauen, die hormonelle Kon­tra­zep­ti­va einnehmen, siehe auch „Hormonelle Kon­tra­zep­ti­va“ in Abschnitt 4.4

Wechselwirkungen mit anderen Antiepileptika

Valproat, das die Glucuronidierung von La­mo­tri­gin hemmt, vermindert die Metabolisierung von La­mo­tri­gin und erhöht die mittlere Halbwertszeit von La­mo­tri­gin um annähernd das 2-Fache. Bei Patienten, die gleichzeitig mit Valproat behandelt werden, sollte das ent­sprechende Be­handlungsschema an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bestimmte Antiepileptika (wie zum Beispiel Phe­ny­toin, Car­bama­ze­pin, Phe­no­bar­bi­tal und Pri­mi­don), die Cytochrom-P450-En­zy­me induzieren, induzieren auch UGTs und verstärken dadurch den Abbau von La­mo­tri­gin. Bei Patienten, die gleichzeitig mit Phe­ny­toin, Car­bama­ze­pin, Phe­no­bar­bi­tal oder Pri­mi­don behandelt werden, sollte das ent­sprechende Be­handlungsschema an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, die nach der Einleitung der La­mo­tri­gintherapie zusätzlich Car­bama­ze­pin einnahmen, wurde über zen­tral­ner­vöse Störungen wie Schwindel, Ataxie, Diplopie, Verschwommensehen und Übelkeit berichtet. Diese Er­eignisse gehen im Allgemeinen nach Reduktion der Car­bama­ze­pin-Dosis wieder zurück. Eine ähnliche Wirkung wurde während ei­ner Studie mit La­mo­tri­gin und Ox­car­ba­ze­pin bei gesunden erwachsenen Probanden be­ob­ach­tet, aber der Effekt ei­ner Dosisreduktion wurde nicht untersucht.

Es gibt in der Literatur Berichte über einen ernied­rigten La­mo­tri­ginspiegel, wenn La­mo­tri­gin zusammen mit Ox­car­ba­ze­pin an­ge­wendet wurde. Allerdings veränderte Ox­car­ba­ze­pin in ei­ner prospektiven Studie mit gesunden erwachsenen Probanden, die 200 mg La­mo­tri­gin und 1 200 mg Ox­car­ba­ze­pin anwendeten, nicht den Metabolismus von La­mo­tri­gin und umgekehrt veränderte La­mo­tri­gin nicht den Metabolismus von Ox­car­ba­ze­pin. Deshalb sollte bei Patienten, die eine be­glei­ten­de Therapie mit Ox­car­ba­ze­pin erhalten, das Be­handlungsschema wie für eine La­mo­tri­gin Zusatztherapie ohne Valproat und ohne Induktoren der Glucuronidierung an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

In ei­ner Studie mit gesunden erwachsenen Probanden schien Fel­ba­mat (1 200 mg zweimal täglich) bei gleichzeitiger Gabe mit La­mo­tri­gin (100 mg zweimal täglich für 10 Tage) keine klinisch relevanten Wirkungen auf den Metabolismus von La­mo­tri­gin auszuüben.

Auf Ba­sis ei­ner retrospektiven Analyse der Plasmaspiegel von Patienten, die La­mo­tri­gin mit und ohne Ga­ba­pen­tin erhielten, scheint Ga­ba­pen­tin die apparente Clearance von La­mo­tri­gin nicht zu verändern.

Potenzielle Wechselwirkungen zwischen Le­ve­tir­ace­tam und La­mo­tri­gin wurden durch Beurteilung der Se­rum­kon­zen­tra­tionen beider Sub­stan­zen in placebokontrollierten klinischen Studien untersucht. Die Daten weisen darauf hin, dass La­mo­tri­gin nicht die Pharmakokinetik von Le­ve­tir­ace­tam und Le­ve­tir­ace­tam nicht die Pharmakokinetik von La­mo­tri­gin beeinflusst.

Die Steady-state-Talspiegel von La­mo­tri­gin wurden durch die gleichzeitige Gabe von Pre­ga­ba­lin (200 mg dreimal täglich) nicht beeinflusst. Zwischen La­mo­tri­gin und Pre­ga­ba­lin be­stehen keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen.

To­pi­ra­mat änderte die Plasmakon­zentrationen von La­mo­tri­gin nicht. Die Ver­ab­rei­chung von La­mo­tri­gin führte zu ei­nem Anstieg der To­pi­ra­matkon­zentrationen von 15 %.

In ei­ner Studie mit Epilepsiepatienten hatte die gleichzeitige Gabe von Zo­ni­sa­mid (200 bis 400 mg/Tag) und La­mo­tri­gin (150 bis 500 mg/Tag) für 35 Tage keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von La­mo­tri­gin.

In placebokontrollierten klinischen Studien an Patienten mit fokalen Anfällen wurden die Plasmakon­zentrationen von La­mo­tri­gin durch die gleichzeitige Gabe von La­co­sa­mid (200, 400 oder 600 mg/Tag) nicht beeinflusst.

Bei ei­ner gepoolten Analyse von Daten aus drei placebokontrollierten klinischen Studien, in denen die be­glei­ten­de Therapie mit Perampanel bei Patienten mit fokalen und primär ge­ne­ra­li­sier­ten tonisch-klonischen Anfällen untersucht wurde, erhöhte die höchste untersuchte Perampanel-Dosis (12 mg/Tag) die La­mo­tri­gin-Clearance um weni­ger als 10 %.

Obgleich Änderungen der Plasmakon­zentrationen anderer Antiepileptika durch La­mo­tri­gin beschrieben wurden, konnte in kontrollierten Studien kein Einfluss von La­mo­tri­gin auf die Plasmakon­zentrationen gleichzeitig verabreichter Antiepileptika festgestellt werden. Ergebnisse ent­sprechender In-vitro-Untersuchungen zeigen, dass La­mo­tri­gin andere Antiepileptika nicht aus ihren Pro­te­inbindungsstellen verdrängt.

Wechselwirkungen mit anderen psychoaktiven Arzneimit­teln

Bei 20 gesunden Probanden, die 6 Tage lang 100 mg/Tag La­mo­tri­gin und zweimal täglich 2 g was­ser­freies Li­thi­umgluconat erhielten, zeigte sich keine Veränderung der Pharmakokinetik von Li­thi­um.

Multiple orale Dosen von Bu­pro­pion hatten bei 12 Probanden keinen statistisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik ei­ner Einzeldosis La­mo­tri­gin und führten lediglich zu ei­nem leichten Anstieg der AUC von La­mo­tri­ginglucuronid.

In ei­ner Studie mit gesunden Erwachsenen re­du­zierten 15 mg Olan­za­pin die AUC und C_max von La­mo­tri­gin um durchschnittlich 24 % bzw. 20 %. 200 mg La­mo­tri­gin veränderten nicht die Pharmakokinetik von Olan­za­pin.

Multiple orale Dosen von 400 mg La­mo­tri­gin pro Tag hatten bei 14 gesunden erwachsenen Probanden keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik ei­ner Einzeldosis von 2 mg Ris­peri­don. Nach der gleichzeitigen Gabe von 2 mg Ris­peri­don und La­mo­tri­gin berichteten 12 der 14 Probanden Som­no­lenz im Vergleich zu 1 von 20 Probanden, wenn Ris­peri­don allein verabreicht wurde, und zu kei­nem, wenn La­mo­tri­gin allein verabreicht wurde.

In ei­ner Studie mit 18 erwachsenen Patienten mit ei­ner Bipolar-I-Störung, die ein gängiges Dosierungsschema von La­mo­tri­gin anwendeten (100 bis 400 mg/Tag), wurden die Dosierungen von
Ari­pi­pra­zol von 10 mg/Tag auf eine Zieldosis von 30 mg/Tag in ei­nem Zeitraum von 7 Tagen gesteigert. Die Einnahme wurde mit einmal täglicher Dosierung für wei­te­re 7 Tage fortgeführt. Es wurde eine durchschnittliche Reduktion von et­wa 10 % der C_max und der AUC von La­mo­tri­gin festgestellt.

In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass die Bildung des Hauptmetaboliten von La­mo­tri­gin, des 2-N-Glucuronids, durch die gleichzeitige Inkubation mit Ami­trip­ty­lin, Bu­pro­pion, Clo­na­ze­pam, Ha­lo­pe­ri­dol oder Lora­ze­pam minimal gehemmt wird. Diese Untersuchungen lassen außerdem darauf schließen, dass der Metabolismus von La­mo­tri­gin vermutlich nicht durch Clo­za­pin, Fluo­xe­tin, Phenelzin, Ris­peri­don, Ser­tra­lin oder Tra­zo­don beeinflusst wird. Darüber hinaus deutet eine Untersuchung des Metabolismus von Bufuralol, bei der hu­mane Le­bermikrosomenpräparate verwendet wurden, darauf hin, dass La­mo­tri­gin die Clearance von Arzneimit­teln, die haupt­säch­lich über das Enzym CYP2D6 metabolisiert werden, nicht vermindert.

Wechselwirkungen mit hormonellen Kon­tra­zep­ti­va

Einfluss hormoneller Kon­tra­zep­ti­va auf die Pharmakokinetik von La­mo­tri­gin
In ei­ner Studie mit 16 Probandinnen führte die Gabe ei­nes oralen kontrazeptiven Kombinationspräparates aus 30 µg Ethinyl­es­tra­diol/150 µg Le­vo­nor­ges­trel zu ei­nem ca. 2‑fachen Anstieg der oralen Clearance von La­mo­tri­gin, wodurch die AUC und die C_max von La­mo­tri­gin um durchschnittlich 52 % bzw. 39 % sanken. Die Se­rum­kon­zen­tra­tionen von La­mo­tri­gin stiegen während der wirkstofffreien Be­handlungswoche ei­nes Zyklus (einschließlich der „pillenfreien Woche“) wieder an und waren am Ende dieser Be­handlungswoche durchschnittlich et­wa 2‑fach höher als während der gemeinsamen Einnahme von La­mo­tri­gin mit dem Kon­tra­zeptivum (siehe Abschnitt 4.4). Allein auf Ba­sis der Anwendung hormoneller Kon­tra­zep­ti­va dürften Anpassungen der in den Dosierungsrichtlinien für die Dosissteigerung empfohlenen Dosen nicht erforderlich sein, aber die Erhaltungsdosis von La­mo­tri­gin muss in den meisten Fällen erhöht oder verringert werden, wenn die Anwendung hormoneller Kon­tra­zep­ti­va begonnen bzw. beendet wird (siehe Abschnitt 4.2).

Einfluss von La­mo­tri­gin auf die Pharmakokinetik hormoneller Kon­tra­zep­ti­va
In ei­ner Studie mit 16 Probandinnen hatte eine Steady-state-Dosis von 300 mg La­mo­tri­gin keinen Einfluss auf die Ethinyl­es­tra­diol-Komponente ei­nes oralen Kombinationspräparates. Es wurde ein mä­ßi­ger Anstieg der oralen Clearance der Le­vo­nor­ges­trel-Komponente be­ob­ach­tet, wodurch die AUC und die C_max von Le­vo­nor­ges­trel um durchschnittlich 19 % bzw. 12 % sanken. Die Messungen von FSH, LH und Es­tra­diol im Serum während der Studie zeigten bei einigen Frauen einen teil­weisen Verlust der Suppression der ovariellen Hormonaktivität, obwohl die Messung des Pro­ges­te­rons im Serum zeigte, dass es bei kei­ner der 16 Frauen zu ei­ner hormonell bestätigten Ovulation kam. Der Einfluss des mäßigen Anstiegs der Clearance von Le­vo­nor­ges­trel und die Änderungen der Se­rum­kon­zen­tra­tionen von FSH und LH auf die ovulatorische Ak­ti­vi­tät der Ovarien ist unbekannt (siehe Abschnitt 4.4). Die Wirkungen anderer Dosen außer 300 mg La­mo­tri­gin pro Tag wurden nicht untersucht, und es wurden keine Studien mit anderen Präparaten mit weib­li­chen Geschlechtshormonen durchgeführt.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimit­teln

In ei­ner Studie mit 10 männlichen Probanden erhöhte Rifampicin die Clearance von La­mo­tri­gin und verringerte die Halbwertszeit von La­mo­tri­gin durch Induktion der Le­ber­enzyme, die für die Glucuronidierung verantwortlich sind. Bei Patienten, die gleichzeitig mit Rifampicin behandelt werden, sollte das ent­sprechende Be­handlungsschema an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

In ei­ner Studie mit gesunden Probanden senkte Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir die Plasmakon­zentrationen von La­mo­tri­gin um et­wa die Hälfte, was wahrscheinlich auf die Induktion der Glucuronidierung zurückzuführen ist. Bei Patienten, die gleichzeitig mit Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir behandelt werden, sollte das ent­sprechende Be­handlungsschema an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

In ei­ner Studie an gesunden erwachsenen Freiwilligen re­du­zierte Ata­za­na­vir/Ri­to­na­vir (300 mg/100 mg), das für 9 Tage verabreicht wurde, die Plasma-AUC und C_max von La­mo­tri­gin (100 mg Einzeldosis) durchschnittlich um 32 % bzw. 6 %. Bei Patienten, die eine gleichzeitige Be­handlung mit Ata­za­na­vir/Ri­to­na­vir erhalten, sollte das geeignete Be­handlungsschema an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.2).
In ei­ner Studie an gesunden erwachsenen Freiwilligen re­du­zierte 1 g Pa­ra­ceta­mol (viermal täglich) die Plasma-AUC und C_min von La­mo­tri­gin durchschnittlich um 20 % bzw. 25 %.

Daten aus In-vitro-Untersuchungen zeigen, dass La­mo­tri­gin, jedoch nicht der 2-N-Glucuronid-Metabolit, bei potenziell klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen ein In­hi­bi­tor des or­ganischen Transporters 2 (OCT 2) ist. Diese Daten zeigen, dass La­mo­tri­gin ein In­hi­bi­tor von OCT 2 ist, mit ei­nem IC50-Wert von 53,8 µM. Die gleichzeitige Einnahme von La­mo­tri­gin mit Arzneimit­teln, die renal ausgeschieden werden und Substrate von OCT 2 sind (z. B. Met­for­min, Ga­ba­pen­tin und Va­re­ni­clin) kann zu erhöhten Plasmaspiegeln dieser Arzneimit­tel führen.
Die klinische Signifikanz hiervon ist noch nicht eindeutig geklärt. Bei Patienten, die diese Arzneimit­tel gleichzeitig einnehmen, ist jedoch Vorsicht geboten.

Risiko im Zusammenhang mit Antiepileptika im Allgemeinen

Bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollte eine Beratung durch den Facharzt erfolgen. Wenn eine Frau plant schwanger zu werden, sollte die antiepileptische Therapie überdacht werden. Bei Frauen, die wegen ihrer Epilepsie behandelt werden, ist ein plötzliches Absetzen der antiepileptischen Therapie zu vermeiden, da dies zu Durchbruchsanfällen mit schwerwiegenden Folgen für die Mutter und das ungeborene Kind führen kann. Eine Mo­notherapie sollte wann immer möglich bevorzugt werden, da eine Therapie mit mehreren Antiepileptika im Vergleich zur Mo­notherapie, abhängig von den beteiligten Antiepileptika, mit ei­nem hö­he­ren Risiko für kongenitale Fehlbildungen verbunden sein kann.

Risiko im Zusammenhang mit La­mo­tri­gin

Schwangerschaft
Eine große Men­ge an Daten über schwangere Frauen, die während des ersten Trimenon eine La­mo­tri­gin-Mo­notherapie erhalten haben (mehr als 8 700), zeigt keinen wesentlichen Anstieg des Risikos für große kongenitale Fehlbildungen, einschließlich Lippen-Kie­fer-Gaumenspalten. Tierexperimentelle Studien haben Entwicklungstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Wenn eine La­mo­tri­gintherapie während der Schwangerschaft als notwendig erachtet wird, wird die nied­rigstmögliche therapeutische Dosis empfohlen.

La­mo­tri­gin hemmt geringfügig die Dihydrofolatreduktase und könnte daher theoretisch durch Senkung der Fol­säu­respiegel zu ei­nem erhöhten Risiko ei­ner em­bryofe­talen Schädigung führen. Bei Planung ei­ner Schwangerschaft und während der Frühschwangerschaft kann die Einnahme von Fol­säu­re in Betracht gezogen werden.

Die physiologischen Ver­än­de­run­gen während der Schwangerschaft kön­nen die La­mo­tri­ginspiegel und/oder die therapeutische Wirkung beeinflussen. Es gab Berichte über ernied­rigte La­mo­tri­ginspiegel während der Schwangerschaft mit ei­nem po­ten­ziellen Risiko des Verlusts der Anfallskontrolle. Nach der Entbindung kön­nen die La­mo­tri­ginspiegel rasch ansteigen mit dem Risiko dosis­ab­hängiger Nebenwirkungen. Deshalb sollten die Se­rum­kon­zen­tra­tionen von La­mo­tri­gin vor, während und nach der Schwangerschaft sowie kurz nach der Entbindung überwacht werden. Falls erforderlich, sollte die Dosis angepasst werden, um die Se­rum­kon­zen­tra­tion von La­mo­tri­gin auf der glei­chen Höhe wie vor der Schwangerschaft zu halten, oder sie muss dem klinischen Ansprechen angepasst werden. Darüber hinaus ist auf dosis­ab­hängige Nebenwirkungen nach der Entbindung zu achten.

Stillzeit
Es wurde berichtet, dass La­mo­tri­gin in sehr un­ter­schied­lichen Kon­zen­tra­tio­nen in die Muttermilch übergeht, was zu Gesamtspiegeln von La­mo­tri­gin bei Kleinkindern führt, die bei bis zu 50 % des Spiegels der Mutter liegen. Daher kön­nen die Se­rum­kon­zen­tra­tionen von La­mo­tri­gin bei einigen gestillten Säuglingen Werte erreichen, bei denen pharmakologische Wirkungen auftreten.

Der po­ten­zielle Nutzen des Stillens sollte ge­gen das po­ten­zielle Risiko von Nebenwirkungen beim Säugling abgewogen werden. Sollte sich eine Frau während der Therapie mit La­mo­tri­gin für das Stillen entscheiden, muss der Säugling auf mögliche Nebenwirkungen wie Sedierung, Haut­aus­schlag und schlechte Gewichtszunahme überwacht werden.

Fertilität
Tierexperimentelle Studien ergaben keine Beeinträchtigung der Fertilität durch La­mo­tri­gin (siehe Abschnitt 5.3).

Da Patienten auf alle antiepileptischen Therapien individuell unterschiedlich ansprechen, sollten sich Patienten, die zur Be­handlung der Epilepsie La­mo­tri­gin dura einnehmen, von ihrem Arzt zu dem spezifischen Thema der Verkehrstüchtigkeit und Epilepsie beraten lassen.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Zwei Studien an Probanden haben gezeigt, dass sich La­mo­tri­gin hinsichtlich der Wirkung auf die visuomo­to­ri­sche Koordination/Feinmotorik, die Augenbewegungen, die Körperschwankungen und auf subjektive sedierende Wirkungen nicht von Placebo unterscheidet. In klinischen Studien mit La­mo­tri­gin wurden Nebenwirkungen neurologischen Charakters wie Schwindel und Diplopie berichtet. Deshalb sollten Patienten darauf achten, wie die La­mo­tri­gintherapie auf sie wirkt, bevor sie ein Kraftfahrzeug führen oder Maschinen bedienen.

Die Nebenwirkungen für die Indikationen Epilepsie und bipolare Störung basieren auf den verfügbaren Daten aus kontrollierten klinischen Studien sowie wei­te­ren klinischen Er­fahrungen und sind in der nachfolgenden Tabelle aufgelistet. Die Häufigkeitskategorien ergeben sich aus kontrollierten klinischen Studien (Mo­notherapie der Epilepsie (gekennzeichnet mit ei­nem Kreuz ^†) und bipolaren Störungen (gekennzeichnet mit ei­nem Paragrafen ^§)). Unterscheiden sich die Häufigkeitskategorien zwischen den klinischen Studiendaten zu Epilepsie und bipolaren Störungen, ist die konservativste Häufigkeit angegeben. Wo jedoch keine kontrollierten Daten aus klinischen Studien vorhanden sind, wurden die Häufigkeitskategorien aus wei­te­ren klinischen Er­fahrungen gebildet.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Beschreibung von ausgewählten Nebenwirkungen

¹ Blutbildveränderungen und Lymph­ade­no­pa­thie kön­nen sowohl in Verbindung mit ei­nem Arz­nei­mit­tel­ex­an­them mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) / Über­emp­find­lich­keitssyndrom als auch allein auftreten (siehe „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“ und „Er­krankungen des Immunsystems“).

² Haut­aus­schläge wurden auch im Rahmen dieses Syn­droms, auch bekannt als DRESS, berichtet. Diese Er­krankung ist mit ei­nem variablen Muster systemischer Symptome, wie Fieber, Lymph­ade­no­pa­thie, Gesichtsödemen und abnormen Blut-, Le­ber- und Nierenwerten verbunden. Das Syn­drom zeigt ein breites Spektrum klinischer Ausprägung und kann in seltenen Fällen zu disseminierter intravaskulärer Ge­rinnung und Multior­ganversagen führen. Es ist wichtig zu beachten, dass frühe Manifestationen von Über­emp­find­lich­keitsreaktionen (z. B. Fieber, Lymph­ade­no­pa­thie) auch ohne Anzeichen ei­nes Haut­aus­schlages auftreten kön­nen. Bei Auftreten der­ar­ti­ger Symptome sollte der Patient daher umgehend untersucht und La­mo­tri­gin sofort abgesetzt werden, wenn keine andere Ursache festgestellt werden kann (siehe Abschnitt 4.4).

³ Diese Effekte sind während wei­te­rer klinischer Er­fahrung berichtet worden. Es liegen Berichte vor, dass La­mo­tri­gin die Parkinson-Symptome bei Patienten mit vorbe­ste­hen­der Parkinson-Krankheit verschlimmern sowie in Einzelfällen auch bei Patienten ohne diese Grund­erkrankung zu ex­tra­py­ra­mi­da­len Wirkungen und Choreoathetose führen kann.

⁴ Le­ber­funk­tions­stö­run­gen treten im Allgemeinen in Verbindung mit Über­emp­find­lich­keitsreaktionen auf, es wurden aber auch Einzelfälle ohne offenkundige Zeichen von Über­emp­find­lich­keit berichtet.

⁵ In klinischen Studien mit Erwachsenen traten Haut­aus­schläge bei bis zu 8 bis 12 % der Patienten, die La­mo­tri­gin einnahmen, und bei 5 bis 6 % der Patienten unter Placebo auf. Die Haut­aus­schläge führten bei 2 % der mit La­mo­tri­gin behandelten Patienten zum Abbruch der Therapie. Die meist makulopapulären Haut­er­schei­nun­gen treten in der Regel innerhalb der ersten acht Be­handlungswochen auf und klingen nach Absetzen von La­mo­tri­gin wieder ab (siehe Abschnitt 4.4).

Es wurden schwere, potenziell lebensbedrohliche Haut­aus­schläge einschließlich Stevens-Johnson-Syn­drom und toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syn­drom), sowie Arz­nei­mit­tel­ex­an­them mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) berichtet. Auch wenn sich die Mehrzahl nach Absetzen der La­mo­tri­gintherapie zurückbildet, bleiben bei einigen Patienten irreversible Narben zurück. Selten traten dabei Fälle mit töd­li­chem Ausgang auf (siehe Abschnitt 4.4).

Insgesamt scheint das Risiko ei­nes Haut­aus­schlages in engem Zusammenhang zu stehen mit:

• hohen Anfangsdosen von La­mo­tri­gin und ei­nem Überschreiten der empfohlenen Dosissteigerung (siehe Abschnitt 4.2)

• der gleichzeitigen Anwendung von Valproat (siehe Abschnitt 4.2).

Es gibt Fallberichte über die Abnahme der Knochendichte, Osteopenie und Osteoporose und pathologische Frakturen bei Patienten, die La­mo­tri­gin über eine lange Zeit an­ge­wendet haben. Der Mechanismus, über den La­mo­tri­gin den Knochen-Metabolismus beeinflusst, ist nicht bekannt.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

Symptome und Anzeichen

Es wurde die aku­te Einnahme von Dosen, die mehr als das 10- bis 20-Fache der maximalen therapeutischen Dosis betrugen, berichtet; darunter waren auch Todesfälle. Die Überdosierung führte zu Symptomen wie Nystagmus, Ataxie, Be­wusst­seins­störungen, Grand-Mal-Anfällen und Koma. Außerdem wurden eine Verbreiterung des QRS-Kom­plexes (intraven­trikuläre Reizleitungsverzögerung) und QT-Verlängerung bei Patienten mit Überdosis be­ob­ach­tet. Verlängerungen der QRS-Dauer auf über 100 Millisekunden (ms) kön­nen mit ei­ner schwereren Toxizität in Verbindung gebracht werden.

Be­handlung

Im Falle ei­ner Überdosierung sollte der Patient in ein Krankenhaus eingewiesen werden und ange­mes­sene unterstützende Maßnahmen erhalten. Falls indiziert, sollte eine Be­handlung zur Verringerung der Resorption (Ak­tiv­koh­le) durchgeführt werden. Die wei­te­re Be­handlung sollte ent­sprechend den klinischen Erfordernissen unter Berücksichtigung möglicher Auswirkungen auf die kardiale Reizleitung erfolgen (siehe Abschnitt 4.4). Eine intravenöse Lipidtherapie kann zur Be­handlung der Kardiotoxizität in Betracht gezogen werden, wenn diese unzureichend auf Na­tri­um­hy­dro­gen­car­bo­nat anspricht. Zur Hämodialyse als Therapiemaßnahme bei Überdosierung liegen keine Er­fahrungen vor. Bei 6 Probanden mit Niereninsuffizienz wurden 20 % des La­mo­tri­gins während ei­ner 4-stündigen Hämodialyse-Be­handlung aus dem Körper entfernt (siehe Abschnitt 5.2).

Pharmakotherapeutische Grup­pe: andere Antiepileptika, ATC-Code: N03AX09.

Wirkmechanismus

Die Ergebnisse pharmakologischer Studien deuten darauf hin, dass La­mo­tri­gin ein aktions- und spannungsabhängiger Blocker der spannungsgesteuerten Na­tri­umkanäle ist. Es hemmt die anhaltenden repetitiven Entladungen der Neurone und die Freisetzung von Glutamat (der Neurotransmitter, der bei der Erzeugung epileptischer Anfälle eine Schlüsselrolle spielt). Diese Wirkungen tragen wahrscheinlich zu den antikonvulsiven Eigenschaften von La­mo­tri­gin bei.

Hinge­gen sind die Mechanismen, durch die La­mo­tri­gin seine therapeutische Wirkung bei bipolaren Störungen entfaltet, noch nicht eindeutig geklärt. Wahrscheinlich ist die Interaktion mit den spannungsgesteuerten Na­tri­umkanälen von Bedeutung.

Pharmakodynamische Wirkungen

In Studien zur Bewertung von Arzneimit­telwirkungen auf das zen­tra­le Nervensystem unterschieden sich die bei gesunden Probanden nach Gabe von 240 mg La­mo­tri­gin erzielten Ergebnisse nicht von denen nach Ver­ab­rei­chung von Placebo, während 1 000 mg Phe­ny­toin und 10 mg Di­aze­pam die visuomo­to­ri­sche Koordination/Feinmotorik und die Augenbewegungen signifikant beeinträchtigten, die Körperschwankungen verstärkten und zu subjektiven sedierenden Wirkungen führten.

In ei­ner anderen Studie zeigten orale Einzeldosen von 600 mg Car­bama­ze­pin eine signifikante Beeinträchtigung der visuomo­to­ri­schen Koordination/Feinmotorik und der Augenbewegungen sowie eine Zunahme von Körperschwankungen und der Herzfrequenz, während sich die Ergebnisse mit La­mo­tri­gin in Dosen von 150 mg und 300 mg nicht von Placebo unterschieden.

Studie zur Wirkung von La­mo­tri­gin auf die kardiale Reizleitung
In ei­ner Studie mit gesunden erwachsenen Probanden wurde die Wirkung wiederholter Dosen von La­mo­tri­gin (bis zu 400 mg/Tag) auf die kardiale Reizleitung mit Hil­fe von 12-Kanal-EKGs beurteilt. Im Vergleich mit Placebo ergab sich keine klinisch signifikante Wirkung von La­mo­tri­gin auf das QT-Intervall.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Prävention von Stimmungsepisoden bei Patienten mit bipolarer Störung
Die Wirk­samkeit von La­mo­tri­gin bei der Prävention von Stimmungsepisoden bei Patienten mit Bipolar-I-Störung wurde in zwei Studien beurteilt.

Bei der klinischen Studie SCAB2003 handelte es sich um eine multizentrische, doppelblinde, Doppel-Dummy-, placebo- und lithiumkontrollierte, ran­do­mi­sier­te Fixdosis-Studie zur Beurteilung der Langzeitprävention von Rückfall und Rezidiv ei­ner De­pression und/oder Manie bei Patienten mit Bipolar-I-Störung, die kürzlich oder aktuell an ei­ner typischen depressiven Episode litten. Nach Stabilisierung der Patienten mit La­mo­tri­gin als Mo­no- oder Zusatztherapie wurden die Patienten randomisiert ei­ner der fünf folgenden Be­handlungsgruppen für maximal 76 Wochen (18 Monate) zugeordnet: La­mo­tri­gin (50, 200, 400 mg/Tag), Li­thi­um (Serumspiegel von 0,8 bis 1,1 mmol/l) oder Placebo. Der primäre Endpunkt war die „Zeit bis zur Intervention wegen ei­ner Stimmungsepisode (TIME = Time to Intervention for a Mood Episode)“, wobei die Interventionen aus zusätzlicher Pharmakotherapie oder elektrokonvulsiver Therapie (EKT) bestanden. Die Studie SCAB2006 hatte ein ähnliches Design wie die Studie SCAB2003, unterschied sich aber von der Studie SCAB2003 durch die Beurteilung ei­ner flexiblen Dosierung von La­mo­tri­gin (100 bis 400 mg/Tag) und durch den Einschluss von Patienten mit Bipolar-I-Störung, die kürzlich oder aktuell an ei­ner manischen Episode litten. Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 zusammengefasst.

Tabelle 7: Zusammenfassung der Ergebnisse aus Studien zur Untersuchung der Wirk­samkeit von La­mo­tri­gin bei der Prävention von Stimmungsepisoden bei Patienten mit Bipolar-I-Störung

In un­ter­stüt­zen­den Analysen der Zeit bis zur ersten depressiven Episode und der Zeit bis zur ersten manischen/hypomanischen oder gemischten Episode war die Zeit bis zur ersten depressiven Episode bei den mit La­mo­tri­gin behandelten Patienten signifikant länger als bei den Patienten unter Placebo. Der Unterschied hinsichtlich der Zeit bis zu manischen/hypomanischen oder gemischten Episoden war jedoch nicht statistisch signifikant.

Die Wirk­samkeit von La­mo­tri­gin in Kombination mit Stimmungsstabilisierern wurde noch nicht aus­reichend untersucht.

Pädiatrische Population

Kinder im Alter von 1 bis 24 Monaten
Die Wirk­samkeit und Sicherheit der Zusatztherapie bei par­tiel­len Anfällen bei Patienten im Alter von 1 bis 24 Monaten wurden in ei­ner kleinen doppelblinden placebokontrollierten Entzugsstudie beurteilt. Die Therapie wurde bei 177 Patienten mit ei­nem Dosistitrationsschema eingeleitet, welches dem von Kindern im Alter von 2 bis 12 Jahren ähnlich war. Da La­mo­tri­gin 2 mg Ta­blet­ten die geringste verfügbare Wirkstärke sind, wurde das Standarddosierschema in einigen Fällen während der Ti­trationsphase angepasst (z. B. durch Gabe ei­ner 2 mg Ta­blet­te jeden zweiten Tag, wenn die errechnete Dosis weni­ger als 2 mg betrug). Die Serumspiegel wurden am Ende der Woche 2 der Ti­trationsphase ge­mes­sen und die nachfolgende Dosis entweder re­du­ziert oder nicht erhöht, wenn die Kon­zen­tra­tion mehr als 0,41 µg/ml betrug, was zu diesem Zeitpunkt der erwarteten Kon­zen­tra­tion bei Erwachsenen ent­spricht. Am Ende von Woche 2 waren bei einigen Patienten Dosisreduktionen von bis zu 90 % erforderlich. 38 Responder (> 40 % Abnahme der Anfallsfrequenz) wurden randomisiert der Be­handlung mit Placebo oder der Weiterbehandlung mit La­mo­tri­gin zugeordnet. Der An­teil der Patienten mit Therapieversagen betrug 84 % (16/19 Patienten) im Placebo-Arm und 58 % (11/19 Patienten) im La­mo­tri­gin-Arm. Der Unterschied war nicht statistisch signifikant: 26,3 %, 95 % KI: ‑2,6 %; 50,2 %, p = 0,07.

Insgesamt erhielten 256 Patienten im Alter von 1 bis 24 Monaten La­mo­tri­gin in ei­nem Dosisbereich von 1 bis 15 mg/kg/Tag für bis zu 72 Wochen. Das Sicherheitsprofil von La­mo­tri­gin bei Kindern im Alter von 1 Monat bis 2 Jahren war jenem bei älteren Kindern ähnlich, außer dass eine klinisch signifikante Verschlechterung der Anfälle (≥ 50 %) häufiger bei Kindern unter 2 Jahren (26 %) als bei älteren Kindern (14 %) berichtet wurde.

Lennox-Gastaut-Syn­drom
Es liegen keine Daten zur Mo­notherapie von Anfällen in Zusammenhang mit dem Lennox-Gastaut-Syn­drom vor.

Prävention von Stimmungsepisoden bei Kindern (10-12 Jahre) und Jugendlichen (13-17 Jahre)
Eine multizentrische, placebokontrollierte, doppelblinde, ran­do­mi­sier­te Entzugsstudie mit parallelen Grup­pen untersuchte die Sicherheit und Wirk­samkeit von La­mo­tri­gin mit sofortiger Wirk­stoff­frei­set­zung als zusätzliche Erhaltungstherapie bei männlichen und weib­li­chen Kindern und Jugendlichen (im Alter von 10 bis 17 Jahren), die mit ei­ner Bipolar-I-Störung diagnostiziert waren und bei denen es unter Be­handlung mit La­mo­tri­gin in Kombination mit be­glei­ten­den antipsy­chotischen oder stimmungsstabilisierenden Medikamenten zu ei­ner Remission oder Verbesserung ei­ner bipolaren Episode gekommen war, mit dem Ziel Stimmungsepisoden zu verzögern. Das Ergebnis der primären Wirk­samkeitsanalyse (Zeit bis zum Auftreten ei­nes bipolaren Er­eignisses) erreichte keine statistische Signifikanz (p = 0,0717). Somit wurde keine Wirk­samkeit nachgewiesen. Zusätzlich zeigten die Ergebnisse in Bezug auf die Sicherheit eine erhöhte Berichtsrate von suizidalem Verhalten bei Patienten, die mit La­mo­tri­gin behandelt wurden: 5 % (4 Patienten) im La­mo­tri­gin-Arm, verglichen mit 0 Patienten im Placebo-Arm (siehe Abschnitt 4.2).

Resorption

La­mo­tri­gin wird schnell und vollständig aus dem Darm ohne signifikanten First-Pass-Effekt resorbiert. Maximale Plasmakon­zentrationen treten ca. 2,5 Stunden nach Einnahme von La­mo­tri­gin auf. Nach Mahlzeiten wird die maximale Plasmakon­zentration geringfügig später erreicht, das Ausmaß der Resorption bleibt jedoch unverändert. Die maximalen Steady-state-Kon­zen­tra­tio­nen schwanken interindividuell beträchtlich, intraindividuell jedoch nur selten.

Verteilung

55 % des La­mo­tri­gins sind an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den. Es ist sehr unwahrscheinlich, dass eine Verdrängung aus der Plas­ma­pro­teinbindung zu Toxizität führt.

Das Verteilungsvolumen beträgt 0,92 bis 1,22 l/kg.

Biotransformation

UDP-Glucuronyltransferasen wurden als die für den Metabolismus von La­mo­tri­gin verantwortlichen En­zy­me identifiziert.

La­mo­tri­gin kann bis zu ei­nem gewissen Ausmaß seinen eigenen Metabolismus dosis­ab­hängig induzieren. Es gibt jedoch keine Hinweise, dass La­mo­tri­gin die Pharmakokinetik von anderen Antiepileptika beeinflusst, und die Daten lassen darauf schließen, dass Wechselwirkungen zwischen La­mo­tri­gin und Arzneimit­teln, die über Cytochrom-P450-En­zy­me metabolisiert werden, unwahrscheinlich sind.

Elimination

Die scheinbare Clearance bei gesunden Probanden beträgt et­wa 30 ml/min. Die Clearance von La­mo­tri­gin erfolgt haupt­säch­lich metabolisch mit an­schlie­ßen­der Ausscheidung der glucuronidierten Metaboliten im Urin. Weni­ger als 10 % werden unverändert mit dem Urin und nur 2 % von La­mo­tri­gin und seinen Metaboliten in den Fäzes ausgeschieden. Clearance und Halbwertszeit sind unabhängig von der Dosis. Die scheinbare Plasmahalbwertszeit wird bei gesunden Erwachsenen auf ungefähr 33 Stunden (Bereich 14 bis 103 Stunden) geschätzt. In ei­ner Studie mit Patienten mit Gilbert-Meulengracht-Syn­drom war die mittlere, scheinbare Clearance im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe um 32 % re­du­ziert, jedoch lagen die Werte in dem Bereich, der für die Allgemeinbevölkerung ermit­telt wurde.

Die Halbwertszeit von La­mo­tri­gin wird durch eine Begleitmedikation erheblich beeinflusst. Bei Komedikation mit Induktoren der Glucuronidierung wie Car­bama­ze­pin und Phe­ny­toin sinkt die mittlere Halbwertszeit auf et­wa 14 Stunden und bei Komedikation mit Valproat steigt sie auf im Mittel ca. 70 Stunden an (siehe Abschnitt 4.2).

Linearität

Die Pharmakokinetik verläuft bis zu 450 mg, der höchsten untersuchten Einzeldosis, linear.

Spezielle Patientenpopulationen

Kinder
Die Clearance bezogen auf das Körpergewicht ist bei Kindern höher als bei Erwachsenen, wobei Kinder unter 5 Jahren die höchsten Werte haben. Die Halbwertszeit von La­mo­tri­gin ist generell bei Kindern kürzer als bei Erwachsenen und beträgt im Mittel et­wa 7 Stunden, wenn La­mo­tri­gin gleichzeitig mit en­zym­in­du­zierenden Arzneimit­teln wie Car­bama­ze­pin und Phe­ny­toin verabreicht wird. Bei alleini­ger Komedikation mit Valproat steigt sie auf mittlere Werte von 45 bis 50 Stunden an (siehe Abschnitt 4.2).

Kleinkinder im Alter von 2 bis 26 Monaten
Bei 143 pä­di­atrischen Patienten im Alter von 2 bis 26 Monaten und ei­nem Körpergewicht von 3 bis 16 kg, die ähnliche orale Dosen pro kg Körpergewicht erhielten wie Kinder über 2 Jahre, war die Clearance im Vergleich zu älteren Kindern mit dem glei­chen Körpergewicht vermindert. Die mittlere Halbwertszeit wurde bei Kleinkindern unter 26 Monaten unter en­zym­in­du­zierender Therapie auf 23 Stunden geschätzt, bei gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung mit Valproat auf 136 Stunden und bei Probanden, die ohne En­zym­in­duk­to­ren/Enzymhemmer behandelt wurden, auf 38 Stunden. Die interindividuelle Schwankung der oralen Clearance war in der Grup­pe der pä­di­atrischen Patienten im Alter von 2 bis 26 Monaten hoch (47 %). Die erwarteten Se­rum­kon­zen­tra­tionen bei Kleinkindern im Alter von 2 bis 26 Monaten lagen im Allgemeinen in demselben Bereich wie jene bei älteren Kindern, obwohl wahrscheinlich bei einigen Kindern mit ei­nem Körpergewicht unter 10 kg hö­he­re C_max-Spiegel zu beobachten sind.

Ältere Patienten
Eine populationspharmakokinetische Analyse von jungen und älteren Epilepsie-Patienten, die in denselben klinischen Studien eingeschlossen waren, zeigte, dass sich die Clearance von La­mo­tri­gin nicht in ei­nem klinisch relevanten Ausmaß veränderte. Nach Einzeldosen nahm die scheinbare Clearance um 12 % von 35 ml/min bei den 20-Jährigen auf 31 ml/min bei den 70‑Jährigen ab. Nach 48 Be­handlungswochen betrug die Abnahme 10 %, d. h. sie nahm von 41 ml/min bei der jüngeren Patientengruppe auf 37 ml/min bei der älteren Patientengruppe ab. Zusätzlich wurde die Pharmakokinetik von La­mo­tri­gin bei 12 gesunden älteren Probanden nach ei­ner Einzeldosis von 150 mg untersucht. Die mittlere Clearance liegt bei den Älteren (0,39 ml/min/kg) im Bereich der mittleren Clearance-Werte (0,31 bis 0,65 ml/min/kg), die in neun Studien bei jüngeren Patienten nach Einzeldosen von 30 bis 450 mg erzielt wurden.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Es wurden 12 Probanden mit chronischem Nie­ren­ver­sa­gen und 6 dialysepflichtige Probanden nach Ver­ab­rei­chung ei­ner Einzeldosis von 100 mg La­mo­tri­gin untersucht. Die mittleren Clearance-Werte betrugen 0,42 ml/min/kg (chronisches Nie­ren­ver­sa­gen), 0,33 ml/min/kg (zwischen den Hämodialysen) und 1,57 ml/min/kg (während der Hämodialyse) im Vergleich zu 0,58 ml/min/kg bei gesunden Probanden. Die mittleren Plasmahalbwertszeiten lagen bei 42,9 Stunden (chronisches Nie­ren­ver­sa­gen), 57,4 Stunden (zwischen den Hämodialysen) und 13,0 Stunden (während der Hämodialyse) im Vergleich zu 26,2 Stunden bei gesunden Probanden. Im Durchschnitt wurden ca. 20 % (Bereich = 5,6 bis 35,1) des im Körper vorhandenen La­mo­tri­gins während ei­ner 4-stündigen Hämodialyse eliminiert. Bei dieser Patientenpopulation sollten die Anfangsdosen von La­mo­tri­gin auf den gleichzeitig verabreichten Arzneimit­teln basieren. Bei Patienten mit erheblich eingeschränkter Nierenfunktion kann bereits eine re­du­zierte Erhaltungsdosis wirksam sein (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Patienten mit Le­ber­funk­tions­stö­run­gen
Bei 24 Personen mit unterschiedlich stark ausgeprägter Le­berfunktionsstörung und 12 gesunden Probanden als Kontrollen wurde eine pharmakokinetische Einzeldosis-Studie durchgeführt. Die mediane scheinbare Clearance von La­mo­tri­gin betrug 0,31, 0,24 bzw. 0,10 ml/min/kg bei Patienten mit ei­ner Le­berfunktionsstörung Grad A, B oder C (Child-Pugh-Klassifizierung) im Vergleich zu 0,34 ml/min/kg bei den gesunden Kontrollen. Die Anfangsdosis, die Dosen für die Dosissteigerung und die Erhaltungsdosis sollten bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer oder schwerer Le­berfunktionsstörung generell re­du­ziert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

In Studien zur Repro­duktions- und Entwicklungstoxizität an Nagern und Ka­nin­chen wurden keine teratogenen Wirkungen, aber ein vermindertes Körpergewicht der Feten und eine verzögerte skelettale Ossifikation bei Expositionen be­ob­ach­tet, die unterhalb oder nahe bei der zu erwartenden klinischen Exposition lagen. Da aufgrund der Schwere der maternalen Toxizität keine hö­he­ren Dosen an Tieren getestet werden konnten, wurde das teratogene Potenzial von La­mo­tri­gin oberhalb der klinischen Exposition nicht bestimmt.

Bei Ratten wurde eine erhöhte fe­tale und postnatale Mortalität be­ob­ach­tet, wenn La­mo­tri­gin in der späten Phase der Gestation und der frühen postnatalen Phase verabreicht wurde. Diese Effekte wurden unterhalb der zu erwartenden klinischen Exposition be­ob­ach­tet.

Bei juvenilen Ratten wurden bei Expositionen, die, bezogen auf die Körperoberfläche, geringer waren als die therapeutischen Expositionen bei erwachsenen Men­schen, ein Einfluss auf das Lernverhalten im Biel-Maze-Test, eine leichte Verzögerung der balano-präputialen Separation und der vaginalen Durchgängigkeit sowie eine verminderte postnatale Körpergewichtszunahme bei F1-Tieren be­ob­ach­tet.

Tierexperimentelle Untersuchungen zeigten keine Beeinträchtigung der Fertilität durch La­mo­tri­gin. La­mo­tri­gin senkte bei Ratten die fe­talen Folatspiegel. Es wird angenommen, dass Folatmangel bei Tieren und Men­schen mit ei­nem erhöhten Risiko kongenitaler Fehlbildungen verbunden ist.

La­mo­tri­gin führte in hu­manen em­bryonalen Nierenzellen zu ei­ner dosis­ab­hängigen Hemmung des hERG-Kanal-Schweifstroms. Die IC50 betrug et­wa das 9-Fache der maximalen freien therapeutischen Kon­zen­tra­tion. Bei Tieren verursachte La­mo­tri­gin bei Expositionen, die ungefähr das 2-Fache der maximalen freien therapeutischen Kon­zen­tra­tion betrugen, keine QT-Verlängerung. In ei­ner klinischen Studie hatte La­mo­tri­gin bei gesunden erwachsenen Probanden keine klinisch signifikante Wirkung auf das QT-Intervall (siehe Abschnitt 5.1).

In-vitro-Studien zeigen, dass La­mo­tri­gin in therapeutisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen eine anti­ar­rhyth­mi­sche Ak­ti­vi­tät der Klasse IB aufweist. Es hemmt hu­mane kardiale Na­tri­umkanäle mit schneller Onset- und Offset-Kinetik und starker Spannungsabhängigkeit, übereinstimmend mit anderen Klasse IB-Anti­ar­rhyth­mika. In ei­ner umfassenden QT-Studie mit therapeutischen Dosen verlangsamte La­mo­tri­gin nicht die ven­trikuläre Reizleitung (Verbreiterung des QRS-Kom­plexes) bei gesunden Personen; bei Patienten mit ei­ner klinisch bedeutsamen strukturellen oder funktionellen Herzerkrankung könnte La­mo­tri­gin jedoch möglicherweise die ven­trikuläre Reizleitung verlangsamen (Verbreiterung des QRS-Kom­plexes) und Proarrhythmie auslösen (siehe Abschnitt 4.4).

Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Sac­cha­rin-Na­tri­um
Carboxy­me­thyl­stär­ke-Na­tri­um (Typ A) (Ph.Eur.)
Po­vi­don K29-32
Man­ni­tol (Ph.Eur.)
hoch­dis­per­ses Si­li­ci­um­di­oxid
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph.Eur.)
Schwar­ze-Jo­han­nis­beer-Aro­ma

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Alu­mi­ni­um/PVC-PVDC Blisterpackungen mit 20, 30 (nur 25 mg und 50 mg), 50, 100 und 200 Ta­blet­ten, sowie Bündelpackungen mit 200 (2x100) Ta­blet­ten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.