Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Mylan 600 mg/200 mg/245 mg Filmtabletten

Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil Mylan ist eine fixe Dosiskombination aus Efa­vi­renz, Em­tri­ci­ta­bin und Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil. Es wird zur Be­handlung von Erwachsenen im Alter von 18 Jahren und darüber mit HIV-1-Infektion (Infektion mit dem Hu­ma­nen Immundefizienzvirus 1) an­ge­wendet, die unter ihrer derzeitigen anti­retro­vira­len Kombinationstherapie seit mehr als drei Monaten virussupprimiert sind mit Plasmakon­zentrationen der HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml. Bei den Patienten darf es unter ei­ner früheren anti­retro­vira­len Therapie nicht zu ei­nem virologischen Versagen gekommen sein. Es muss bekannt sein, dass vor Beginn der initialen anti­retro­vira­len Therapie keine Vi­russtämme mit Mutationen vorhanden waren, die zu signifikanten Resistenzen ge­gen einen der drei Wirkstoffe von Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil Mylan führen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Der Beleg des Nutzens von Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil ist in erster Linie durch 48‑Wochen-Daten aus ei­ner klinischen Studie belegt, in der Patienten mit stabiler Vi­russuppression unter ei­ner anti­retro­vira­len Kombinationstherapie auf Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil umgestellt wurden (siehe Abschnitt 5.1). Zur Anwendung von Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil bei nicht vorbehandelten und bei intensiv vorbehandelten Patienten liegen derzeit keine Daten aus klinischen Studien vor.

Es liegen keine Daten zur Kombination von Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil und anderen anti­retro­vira­len Wirk­stof­fen vor.

Die Therapie sollte nur durch einen Arzt eingeleitet werden, der in der Be­handlung der HIV-Infektion erfahren ist.

Dosierung

Erwachsene
Die empfohlene Dosis Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil Mylan ist eine Ta­blet­te einmal täglich oral.

Wenn ein Patient die Einnahme von Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil Mylan um bis zu 12 Stunden ge­genüber der gewohnten Einnahmezeit versäumt, sollte er die Einnahme so bald wie möglich nachholen und das gewohnte Einnahmeschema fortsetzen. Wenn ein Patient die Einnahme von Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil Mylan um mehr als 12 Stunden versäumt und es fast Zeit für die nächste Dosis ist, sollte er die versäumte Dosis nicht nachholen und einfach das gewohnte Einnahmeschema fortsetzen.

Wenn der Patient innerhalb von 1 Stunde nach der Einnahme von Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil Mylan erbricht, sollte er eine wei­te­re Ta­blet­te einnehmen. Wenn der Patient später als 1 Stunde nach der Einnahme von Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil Mylan erbricht, ist keine wei­te­re Dosis erforderlich.

Es wird empfohlen, dass Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil Mylan auf nüchternen Magen eingenommen wird, da eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme zu erhöhter Efa­vi­renz-Exposition und damit zu ei­nem Anstieg der Häufigkeit von Nebenwirkungen führen kann (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Um die Verträglichkeit von Efa­vi­renz im Hinblick auf ZNS-Nebenwirkungen zu verbessern, wird die Einnahme vor dem Schlafengehen empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).

Es ist damit zu rechnen, dass die Exposition ge­genüber Tenofovir (AUC) nach Einnahme von Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil Mylan auf nüchternen Magen um rund 30 % geringer sein wird als nach Einnahme des Einzelwirkstoffs Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil mit Nahrungsmit­teln (siehe Abschnitt 5.2). Es liegen keine Daten zu den klinischen Auswirkungen der verminderten systemischen Verfügbarkeit vor. Bei virussupprimierten Patienten ist zu erwarten, dass diese Reduktion von begrenzter klinischer Relevanz ist (siehe Abschnitt 5.1).

Für den Fall, dass ein Absetzen der Therapie mit ei­nem der Wirkstoffe von Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil Mylan angezeigt ist oder falls eine Dosis­an­pas­sung notwendig ist, stehen Efa­vi­renz, Em­tri­ci­ta­bin und Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil auch als Einzelpräparate zur Verfügung. Bitte beachten Sie in diesem Fall die Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimit­tels (SmPCs) zu diesen Arzneimit­teln.

Wenn die Be­handlung mit Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil Mylan abgesetzt wird, ist die lange Halbwertzeit von Efa­vi­renz (siehe Abschnitt 5.2) ebenso zu bedenken wie die lange in­tra­zelluläre Halbwertzeit von Tenofovir und Em­tri­ci­ta­bin. Aufgrund von großen Unterschieden von Patient zu Patient bei diesen Parametern und Bedenken hinsichtlich ei­ner Re­sis­tenz­ent­wick­lung sind die aktuellen Leitlinien für die HIV-Therapie zu Rate zu ziehen; ebenso ist auch der Grund des Therapieabbruchs zu berücksichtigen.

Dosis­an­pas­sung
Wird Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil Mylan in Kombination mit Rifampicin bei Patienten, die 50 kg oder mehr wiegen, an­ge­wendet, so kann eine zusätzliche Gabe von 200 mg Efa­vi­renz pro Tag (800 mg insgesamt) in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil Mylan sollte bei älteren Patienten mit Vorsicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil Mylan wird nicht empfohlen bei Patienten mit ei­ner mit­telgradigen oder schweren Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Krea­tinin-Clearance < 50 ml/min), weil bei dieser Patientengruppe eine Anpassung des Dosierungsintervalls von Em­tri­ci­ta­bin und Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil erforderlich ist, die mit der Kombinationstablette nicht erreicht werden kann (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Le­berfunktionsstörung
Die Pharmakokinetik von Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil wurde bei Patienten mit Le­ber­funk­tions­stö­run­gen nicht untersucht. Patienten mit leichter Le­bererkrankung (Klasse A nach Child-Pugh-Turcotte [CPT]) kön­nen die normale empfohlene Dosis Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil Mylan erhalten (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2). Diese Patienten müssen sorgfältig auf Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Efa­vi­renz, vor allem auf ZNS‑Symptome, überwacht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Wenn Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil Mylan bei Patienten, die mit HIV und HBV koinfiziert sind, abgesetzt wird, sollten diese Patienten engmaschig auf Anzeichen ei­ner Exazerbation der He­pa­ti­tis hin überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil bei Kindern im Alter von unter 18 Jahren ist nicht erwiesen (siehe Abschnitt 5.2).

Art der Anwendung

Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil Mylan Ta­blet­ten sollten einmal täglich unzerkaut mit Was­ser eingenommen werden.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Schwere Le­berschädigung (CPT-Klasse C) (siehe Abschnitt 5.2).

Gleichzeitige Anwendung mit Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Mi­da­zo­lam, Triazolam, Pimozid, Bepridil oder Mutterkorn-Alkaloiden (z. B. Er­got­a­min, Di­hy­dro­er­gotamin, Er­go­me­trin und Me­thyl­ergo­me­trin). Efa­vi­renz kann über seine Konkurrenz um Cytochrom P450 (CYP) 3A4 zur Hemmung des Metabolismus führen und schwerwiegende und/oder lebensbedrohliche Nebenwirkungen (z. B. Arrhythmien, verlängerte Sedierung oder Atem­de­pression) hervorrufen (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Elbasvir/Grazoprevir, da ein signifikantes Absinken der Plasmakon­zentrationen von Elbasvir und Grazoprevir zu erwarten ist. Diese Wirkung ist auf die Induktion von CYP3A4 bzw. P‑gp durch Efa­vi­renz zurückzuführen und kann zum Verlust der therapeutischen Wirkung von Elbasvir/Grazoprevir führen (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Vo­ri­co­na­zol. Efa­vi­renz verringert die Vo­ri­co­na­zol-Plasmakon­zentration signifikant, während Vo­ri­co­na­zol die Efa­vi­renz-Plasmakon­zentration signifikant erhöht. Da Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil Mylan ein Fixkombinationspräparat ist, kann die Efa­vi­renz-Dosis nicht verändert werden (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit pflanz­lichen Zu­be­reitungen, die Jo­han­nis­kraut (Hy­pe­ri­cum per­fora­tum) enthalten, aufgrund des Risikos ei­ner Verringerung der Plasmakon­zentration und der klinischen Wirkung von Efa­vi­renz (siehe Abschnitt 4.5).

Anwendung bei Patienten mit:

• ei­ner familiären Anamnese mit plötzlichen Todesfällen oder mit angeborener Verlängerung des QTc-Intervalls im Elek­tro­kar­dio­gramm oder mit jeglichen anderen klinischen Zuständen, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern.

• symptomatischen Herzarrhythmien oder klinisch relevanter Bradykardie oder kongestiver Herzinsuffizienz, begleitet von re­du­zierter links­ven­trikulärer Aus­wurf­frak­tion in der Anamnese.

• schweren Störungen des Elek­tro­lyt­haus­halts, z. B. Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie.

Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimit­teln, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern (proarrhythmisch). Zu diesen Arzneimit­teln gehören:

• Anti­ar­rhyth­mika der Klassen IA und III,

• Neuroleptika, Antidepressiva,

• bestimmte Antibiotika, einschließlich einigen Vertretern der folgenden Klassen: Ma­kro­li­de, Fluorchinolone, Imidazol- und Triazol-Antimykotika

• bestimmte, nicht sedierende Antihistaminika (Terfenadin, Astemizol),

• Cisaprid,

• Flecainid,

• bestimmte Antimalariamit­tel,

• Methadon (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.1).

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimit­teln

Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil darf als Fixkombination nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimit­teln an­ge­wendet werden, die seine Wirkstoffe Em­tri­ci­ta­bin oder Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil enthalten. Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil sollte nicht gleichzeitig mit Arzneimit­teln an­ge­wendet werden, die Efa­vi­renz enthalten, es sei denn, dies ist zur Dosis­an­pas­sung z. B. bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin notwendig (siehe Abschnitt 4.2). Aufgrund der Ähnlichkeit mit Em­tri­ci­ta­bin dürfen keine anderen Cytidin-Ana­lo­ga wie La­mi­vu­din gleichzeitig mit Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.5). Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil darf nicht gleichzeitig mit Ade­fo­vir­di­pi­vo­xil oder mit Arzneimit­teln, die Te­no­fo­vir­ala­fenamid enthalten, an­ge­wendet werden.

Die gleichzeitige Einnahme von Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil und Di­da­no­sin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil und So­fos­bu­vir/Velpatasvir bzw. So­fos­bu­vir/Velpatasvir/Voxilaprevir wird nicht empfohlen, da zu erwarten ist, dass die Plasmakon­zentrationen von Velpatasvir und Voxilaprevir nach der gleichzeitigen Anwendung von Efa­vi­renz absinken, was zu ei­ner verminderten therapeutischen Wirkung von So­fos­bu­vir/Velpatasvir bzw. So­fos­bu­vir/Velpatasvir/Voxilaprevir führt (siehe Abschnitt 4.5).

Es liegen keine Daten zur Sicherheit und Wirk­samkeit von Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil in Kombination mit anderen anti­retro­vira­len Wirk­stof­fen vor.

Die gleichzeitige Anwendung von Gink­go bi­lo­ba-Ex­trak­ten wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Wechsel von ei­ner Pro­te­aseinhibitoren(PI)-basierten anti­retro­vira­len Therapie

Die derzeit verfügbaren Daten von Patienten mit PI-basierter anti­retro­vi­ra­ler Therapie zeigen, dass ein Wechsel zu Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil zu ei­ner Verminderung des Therapieansprechens führen kann (siehe Abschnitt 5.1). Diese Patienten müssen sorgfältig auf Anstiege der Vi­ruslast und, da sich das Sicherheitsprofil von Efa­vi­renz von dem der Pro­te­aseinhibitoren unterscheidet, auf Nebenwirkungen überwacht werden.

Opportunistische Infektionen

Patienten, die Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil oder eine andere anti­retro­vi­ra­le Therapie erhalten, kön­nen weiterhin opportunistische Infektionen und sonstige Kom­plikationen ei­ner HIV-Infektion entwickeln. Deshalb ist eine fortlaufende engmaschige klinische Überwachung durch Ärzte, die in der Be­handlung von Patienten mit Begleiterkrankungen ei­ner HIV-Infektion erfahren sind, erforderlich.

Nahrungseffekte

Die Einnahme von Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil mit Nahrungsmit­teln kann die Efa­vi­renz-Exposition erhöhen (siehe Abschnitt 5.2) und zu ei­nem Anstieg in der Häufigkeit von Nebenwirkungen führen (siehe Abschnitt 4.8). Es wird empfohlen, Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil auf nüchternen Magen, vorzugsweise vor dem Schlafengehen, einzunehmen.

Le­bererkrankung

Die Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirk­samkeit von Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil wurden nicht bei Patienten mit vorbe­ste­henden relevanten Le­ber­funk­tions­stö­run­gen geprüft (siehe Abschnitt 5.2). Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil ist bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.3) kon­tra­in­di­ziert und wird für Patienten mit mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung nicht empfohlen. Da Efa­vi­renz vor allem durch das CYP-System metabolisiert wird, ist bei der Anwendung von Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil bei Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung Vorsicht geboten. Diese Patienten müssen sorgfältig auf Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Efa­vi­renz, vor allem auf ZNS-Symptome, überwacht werden. Zur Beurteilung ihrer Le­bererkrankung sollten in regelmäßigen Abständen Laboruntersuchungen durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit vorbe­ste­henden Le­ber­funk­tions­stö­run­gen, einschließlich chronisch aktiver He­pa­ti­tis, zeigen während ei­ner anti­retro­vira­len Kombinationstherapie (ART) häufiger Ver­än­de­run­gen der Le­berwerte und müssen gemäß üblicher Praxis überwacht werden. Bei Hinweisen auf eine Verschlimmerung der Le­bererkrankung oder ei­nem dauerhaften Anstieg der Se­rum­trans­ami­na­sen auf mehr als das 5‑fache der Obergrenze des Normbereichs muss der Nutzen der Fortsetzung der Therapie mit Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil ge­genüber den möglichen Risiken ei­ner signifikanten Le­bertoxizität abgewogen werden. Bei solchen Patienten muss eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Therapie erwogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten, die andere mit Le­bertoxizität assoziierte Arzneimit­tel erhalten, wird außerdem die Überwachung der Le­ber­enzyme empfohlen.

Le­berreaktionen
Es gibt Berichte nach Marktzulassung über Le­berversagen auch bei Patienten ohne vorbe­ste­hende Le­bererkrankung oder andere erkennbare Risikofak­toren (siehe Abschnitt 4.8). Eine Überwachung der Le­ber­enzyme sollte bei allen Patienten unabhängig von ei­ner vorbe­ste­henden Le­berfunktionsstörung oder anderen Risikofak­toren in Betracht gezogen werden.

HIV-infizierte Patienten mit He­pa­ti­tis-B-(HBV)- oder He­pa­ti­tis-C-(HCV)-Koinfektion
Patienten mit chronischer He­pa­ti­tis B oder C, die eine ART erhalten, weisen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten schwerwiegender, möglicherweise le­tal verlaufender hepatischer Nebenwirkungen auf.

Für eine optimale Be­handlung der HIV-Infektion bei Patienten mit HBV-Koinfektion sollten Ärzte die aktuellen HIV-Therapieleitlinien beachten.

Bitte beachten Sie bei ei­ner gleichzeitigen antiviralen Therapie ei­ner He­pa­ti­tis B oder C auch die jeweilige Zusammenfassung der Merkmale dieser Arzneimit­tel.

Die Unbedenklichkeit und Wirk­samkeit von Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil bei der Therapie der chronischen HBV-Infektion wurde nicht untersucht. In pharmakodynamischen Studien haben Em­tri­ci­ta­bin und Tenofovir einzeln und in Kombination eine Ak­ti­vi­tät ge­gen HBV gezeigt (siehe Abschnitt 5.1). Begrenzte klinische Er­fahrungen deuten darauf hin, dass Em­tri­ci­ta­bin und Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil eine Ak­ti­vi­tät ge­gen HBV aufweisen, wenn sie im Rahmen ei­ner anti­retro­vira­len Kombinationstherapie zur Kontrolle der HIV-Infektion an­ge­wendet werden. Das Absetzen der Therapie mit Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil bei Patienten mit ei­ner HIV-Infektion und ei­ner HBV-Koinfektion kann mit schweren aku­ten Exazerbationen der He­pa­ti­tis assoziiert sein. Patienten mit ei­ner HIV-Infektion und ei­ner HBV-Koinfektion, bei denen Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil abgesetzt wird, müssen mindestens vier Monate nach Beendigung der Be­handlung mit Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil sorgfältig klinisch und durch Laboruntersuchungen überwacht werden. Eine erneute He­pa­ti­tis-B-Therapie kann erforderlich sein. Bei Patienten mit fortgeschrittener Le­bererkrankung oder Zirrhose wird ein Be­handlungsabbruch nicht empfohlen, da eine Exazerbation nach Be­handlungsende zu ei­ner Dekompensation führen kann.

QTc-Verlängerung

Bei der Anwendung von Efa­vi­renz (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1) wurde eine QTc-Verlängerung be­ob­ach­tet. Für Patienten mit ei­nem erhöhten Risiko für Torsade de Pointes oder Patienten, die Arzneimit­tel mit ei­nem bekannten Risiko für Torsade de Pointes einnehmen, sind Alterna­ti­ven für Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil in Erwägung zu ziehen.

Psychiatrische Symptome

Über psy­chi­atrische Nebenwirkungen ist bei Patienten berichtet worden, die mit Efa­vi­renz behandelt wurden. Bei Patienten mit psy­chia­tri­schen Störungen in der Anamnese scheint ein größeres Risiko für schwere psy­chi­atrische Nebenwirkungen zu be­stehen. Insbesondere waren schwere De­pressionen häufiger bei Patienten mit De­pressionen in der Anamnese. Es liegen auch Berichte aus der Zeit nach der Marktzulassung zu schwerer De­pression, Tod durch Suizid, Wahnvorstellungen, psychoseähnlichen Störungen und Katatonie vor. Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass sie beim Auftreten von Symptomen wie schwerer De­pression, Psychose oder Suizidgedanken sofort ihren Arzt kontaktieren sollten, um die Möglichkeit zu prüfen, ob diese Symptome auf die Anwendung von Efa­vi­renz zurückzuführen sind, und wenn ja, ob die Risiken der Therapiefortsetzung den Nutzen überwiegen (siehe Abschnitt 4.8).

ZNS-Symptome

Bei Patienten, die in klinischen Studien täglich 600 mg Efa­vi­renz erhielten, wurden häufig unter anderem Schwindelgefühl, Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, Kon­zen­tra­tionsstörungen und abnormes Träumen be­ob­ach­tet. Schwindel trat auch in klinischen Studien mit Em­tri­ci­ta­bin und Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil auf. In Studien mit Em­tri­ci­ta­bin wurde zudem über Kopf­schmerzen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Gewöhnlich treten Efa­vi­renz-assoziierte ZNS-Symptome während der ersten ein oder zwei Tage der Therapie auf und verschwinden im Allgemeinen nach den ersten zwei bis vier Wochen. Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass sich diese gängigen Symptome, wenn sie überhaupt auftreten, wahrscheinlich mit fortgesetzter Therapie bessern und nicht auf ein anschließendes Auftreten der weni­ger häufigen psy­chia­tri­schen Symptome hinweisen.

Anfälle

Bei mit Efa­vi­renz behandelten Patienten sind Krampfanfälle be­ob­ach­tet worden, im Allgemeinen bei Patienten mit bekannter Anfallsanamnese. Bei Patienten, die gleichzeitig ein haupt­säch­lich über die Le­ber metabolisiertes Antikonvulsivum wie z. B. Phe­ny­toin, Car­bama­ze­pin oder Phe­no­bar­bi­tal erhalten, kann eine periodische Überwachung der Plasmaspiegel erforderlich sein. In ei­ner Arzneimit­tel-Interaktionsstudie wurden die Plasmakon­zentrationen von Car­bama­ze­pin bei gleichzeitiger Anwendung von Car­bama­ze­pin und Efa­vi­renz gesenkt (siehe Abschnitt 4.5). Vorsicht ist bei allen Patienten mit Anfällen in der Anamnese geboten.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil wird für Patienten mit mit­telgradiger bis schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Krea­tinin-Clearance < 50 ml/min) nicht empfohlen, da bei dieser Patientengruppe eine Anpassung der Dosierung von Em­tri­ci­ta­bin und Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil erforderlich ist, die mit der Kombinationstablette nicht erreicht werden kann (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Bei gleichzeitiger oder vor kur­zem erfolgter Be­handlung mit ei­nem nephrotoxischen Arzneimit­tel ist die Einnahme von Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil zu vermeiden. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil und nephrotoxischen Wirk­stof­fen (z. B. Ami­noglykoside, Am­pho­te­ri­cin B, Fos­car­net, Gan­ci­clo­vir, Pentamidin, Van­co­my­cin, Cidofovir, Interleukin-2) unvermeidbar ist, muss die Nierenfunktion wöchentlich kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patienten mit Risikofak­toren für eine Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung wurden unter der Be­handlung mit Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil Fälle von aku­tem Nie­ren­ver­sa­gen nach Beginn der Anwendung von hochdosierten oder mehreren nicht steroidalen anti­in­flam­ma­to­ri­schen Arzneimit­teln (NSAIDs) berichtet. Falls Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil gleichzeitig mit ei­nem NSAID verabreicht wird, sollte die Nierenfunktion ange­mes­sen kontrolliert werden.

Nie­ren­ver­sa­gen, Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen, erhöhtes Krea­tinin, Hypo­phos­phat­ämie und proximale Tubulopathie (einschließlich Fanconi-Syn­drom) wurden in der klinischen Praxis im Zusammenhang mit der Einnahme von Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Es wird empfohlen, die Krea­tinin-Clearance bei allen Patienten vor Beginn der Therapie mit Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil zu berechnen und auch die Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance und Serumphos­phat) bei Patienten ohne Risikofak­toren für eine Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung nach 2 bis 4 Be­handlungswochen, nach 3 Be­handlungsmonaten und danach alle 3 bis 6 Monate zu überwachen. Bei Patienten mit ei­ner Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung in der Anamnese und bei Patienten mit erhöhtem Risiko für eine Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung, ist eine häufigere Überwachung der Nierenfunktion erforderlich.

Bei allen Patienten mit ei­nem Serumphos­phatspiegel < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) oder ei­ner auf < 50 ml/min ernied­rigten Krea­tinin-Clearance, die Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil erhalten, muss die Nierenfunktion innerhalb ei­ner Woche erneut kontrolliert werden. Dabei sollte auch eine Bestimmung des Blutzuckers, der Ka­li­umkon­zentration im Blut sowie der Glu­ko­sekon­zentration im Urin erfolgen (siehe „Proximale Tubulopathie“ in Abschnitt 4.8). Da Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil ein Kombinationspräparat ist und die Dosierungsintervalle der einzelnen Wirkstoffe nicht verändert werden kön­nen, muss Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil abgesetzt werden, wenn eine Krea­tinin-Clearance von < 50 ml/min bestätigt ist oder der Serumphos­phatspiegel auf < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) gesunken ist. Für den Fall, dass die Nierenfunktion kontinuierlich abnimmt, ohne dass ein anderer erkennbarer Grund vorliegt, sollte ebenfalls eine Unterbrechung der Therapie mit Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil erwogen werden. Für den Fall, dass ein Absetzen der Therapie mit ei­nem der Wirkstoffe von Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil angezeigt ist oder falls eine Dosis­an­pas­sung notwendig ist, stehen Efa­vi­renz, Em­tri­ci­ta­bin und Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil auch als Einzelpräparate zur Verfügung.

Wirkung auf die Knochen

Knochenanomalien, wie z. B. eine Osteomalazie, die sich als persistierende oder verschlechternde Knochenschmerzen manifestieren und in seltenen Fällen zu Frakturen beitragen kön­nen, sind möglicherweise mit ei­ner durch Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil induzierten proximalen renalen Tubulopathie assoziiert (siehe Abschnitt 4.8).

In ran­do­mi­sier­ten kontrollierten klinischen Studien mit ei­ner Dauer von bis zu 144 Wochen wurde bei HIV- oder HBV-infizierten Patienten im Zusammenhang mit Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil ein Absinken der Knochenmineraldichte (BMD, bone mineral density) be­ob­ach­tet. Diese Abnahmen der BMD besserten sich im Allgemeinen nach Absetzen der Be­handlung.

In anderen (prospektiven und Querschnitts-) Studien wurde das größte Absinken der BMD bei Patienten be­ob­ach­tet, die Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil im Rahmen ei­ner Be­handlung erhielten, die einen geboosterten Pro­te­asehemmer beinhaltete. Angesichts der mit Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil assoziierten Knochenanomalien und der begrenzten Langzeitdaten über die Auswirkungen von Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil auf die Knochengesundheit und das Frakturrisiko, sollten bei Patienten mit Osteoporose oder mit Knochenfrakturen in der Anamnese alterna­ti­ve Be­handlungen in Erwägung gezogen werden.

Bei vermuteten oder nachgewiesenen Knochenanomalien sollte eine ent­sprechende me­di­zinische Beratung eingeholt werden.

Hautreaktionen

Bei Anwendung der einzelnen Wirkstoffe von Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil sind leichte bis mit­telgradige Exantheme be­ob­ach­tet worden. Efa­vi­renz-assoziierte Exantheme klangen unter Fortsetzung der Therapie im Allgemeinen wieder ab. Geeignete Antihistaminika und/oder Kor­ti­ko­ste­ro­i­de kön­nen die Verträglichkeit erhöhen und den Rückgang des Exanthems beschleunigen. Ein schwerwiegendes Exanthem mit Blasenbildung, feuchter Abschuppung (Desquamation) oder Ulzeration der Haut wurde bei weni­ger als 1 % der mit Efa­vi­renz behandelten Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.8.). Die Inzidenz von Ery­thema multiforme oder Stevens-Johnson-Syn­drom lag bei ca. 0,1 %. Die Therapie mit Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil ist bei Auftreten ei­nes schwerwiegenden Exanthems mit Blasenbildung, Abschuppung der Haut, Beteiligung der Schleimhaut oder Fieber abzusetzen. Die Er­fahrungen mit Efa­vi­renz bei Patienten, die andere anti­retro­vi­ra­le Wirkstoffe der Klasse der Nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase-In­hi­bi­toren (NNRTI) abgesetzt haben, sind begrenzt. Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil wird nicht für Patienten empfohlen, bei denen während der Einnahme von NNRTI eine lebensbedrohliche Hautreaktion (z. B. Stevens-Johnson-Syn­drom) auftrat.

Gewicht und metabolische Parameter

Während ei­ner anti­retro­vira­len Therapie kön­nen eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte auftreten. Diese Ver­än­de­run­gen kön­nen teil­weise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Be­handlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis ei­nes Zusammenhangs mit ei­ner bestimmten Be­handlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglukosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapieleitlinien verwiesen. Die Be­handlung von Li­pid­stö­run­gen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Mitochondriale Dysfunktion nach Exposition in utero

Nukleos(t)id-Ana­lo­ga kön­nen die mitochondriale Funktion in unterschiedlichem Ausmaß beeinträchtigen. Dies ist unter Sta­vu­din, Di­da­no­sin und Zi­do­vu­din am stärksten ausgeprägt. Es liegen Berichte über mitochondriale Funk­tions­störungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal ge­genüber Nukleosid-Ana­lo­ga exponiert waren. Diese Berichte betrafen überwiegend Be­handlungen mit Zi­do­vu­din-haltigen Therapien. Die haupt­säch­lich berichteten Nebenwirkungen waren hämatologische Störungen (An­ämie, Neu­tro­pe­nie) und Stoff­wech­sel­stö­run­gen (Hyper­lak­tat­ämie, erhöhte Serum-Li­pa­se-Werte). Diese Er­eignisse waren meistens vorübergehend. Selten wurde über spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Ver­hal­tens­änderungen) berichtet. Ob solche neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero ge­genüber Nukleos(t)id-Ana­lo­ga exponiert war und schwere klinische, insbesondere neurologische Befunde unbekannter Ätiologie aufweist, berücksichtigt werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der anti­retro­vira­len Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention ei­ner vertikalen HIV-Transmission.

Immun-Reaktivierungs-Syn­drom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung ei­ner ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Verläufen oder zur Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART be­ob­ach­tet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jirovecii-Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten und falls notwendig ist eine Be­handlung einzuleiten.

Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen ei­ner Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Er­eignisse kön­nen viele Monate nach Beginn der Be­handlung auftreten.

Osteonekrose

Obwohl eine multifak­torielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kor­ti­ko­ste­ro­i­den, Al­ko­holkonsum, schwere Immunsuppression, hö­he­rer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Er­krankung und/oder Langzeitanwendung ei­ner ART berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Ge­lenk­stei­fe oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.

Patienten mit HIV-1-Mutationen

Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil soll nicht bei Patienten an­ge­wendet werden, deren Vi­ren eine K65R-, M184V/I- oder K103N-Mutation aufweisen (siehe Abschnitte 4.1 und 5.1).

Ältere Patienten

Die Anwendung von Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil bei Patienten über 65 Jahren wurde nicht untersucht. Da ältere Patienten häufiger eine eingeschränkte Le­ber- oder Nierenfunktion aufweisen, ist bei der Be­handlung dieser Patientengruppe mit Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.2).

Sonstige Be­stand­tei­le

Dieses Arzneimit­tel enthält 7,5 mg Na­tri­um­me­ta­bi­sul­fit (Ph.Eur.) pro Dosis. Na­tri­um­me­ta­bi­sul­fit (Ph.Eur.) kann selten Über­emp­find­lich­keitsreaktionen und Bronchospasmen hervorrufen.

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Dieses Arzneimit­tel enthält 105,5 mg Lac­to­se. Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimit­tel nicht anwenden.

Da Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil Mylan Efa­vi­renz, Em­tri­ci­ta­bin und Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil enthält, kön­nen alle Wechselwirkungen, die für die einzelnen Wirkstoffe ermit­telt wurden, auch unter Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil Mylan auftreten. Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil als Fixkombination sollte nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimit­teln an­ge­wendet werden, die die Wirkstoffe Em­tri­ci­ta­bin oder Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil enthalten. Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil sollte nicht gleichzeitig mit Arzneimit­teln an­ge­wendet werden, die Efa­vi­renz enthalten, es sei denn, dies ist zur Dosis­an­pas­sung z. B. bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin notwendig (siehe Abschnitt 4.2). Aufgrund der Ähnlichkeit mit Em­tri­ci­ta­bin sind gleichzeitig mit Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil keine anderen Cytidin-Ana­lo­ga wie La­mi­vu­din anzuwenden. Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil darf nicht gleichzeitig mit Ade­fo­vir­di­pi­vo­xil oder mit Arzneimit­teln, die Te­no­fo­vir­ala­fenamid enthalten, an­ge­wendet werden.

Efa­vi­renz ist ein In-vivo-Induktor von CYP3A4, CYP2B6 und UGT1A1. Sub­stan­zen, die Substrate für diese En­zy­me sind, kön­nen bei gleichzeitiger Anwendung mit Efa­vi­renz verminderte Plasmakon­zentrationen aufweisen. Efa­vi­renz kann CYP2C19 und CYP2C9 induzieren. Allerdings wurde in vitro auch eine Hemmung be­ob­ach­tet, so dass der Gesamteffekt der gleichzeitigen Anwendung von Substraten dieser En­zy­me unklar ist (siehe Abschnitt 5.2).

Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil mit Me­ta­mi­zol, das metabolisierende En­zy­me wie CYP2B6 und CYP3A4 induziert, kann eine Reduktion der Plasmakon­zentrationen von Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil und somit eine po­ten­zielle Verringerung der klinischen Wirk­samkeit verursachen. Daher ist bei der gleichzeitigen Ver­ab­rei­chung von Me­ta­mi­zol und Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil Vorsicht geboten; die klinische Reaktion und/oder die Arzneimit­telkon­zentration sollten gegebenenfalls überwacht werden.

Die gleichzeitige Einnahme von Efa­vi­renz mit Arzneimit­teln (z. B. Ri­to­na­vir) oder Nahrungsmit­teln (z. B. Gra­pe­fruitsaft), die die CYP3A4- oder CYP2B6-Ak­ti­vi­tät hemmen, kann die Efa­vi­renz-Exposition erhöhen. Sub­stan­zen oder pflanz­liche Zu­be­reitungen (z. B. Gink­go bi­lo­ba-Ex­trak­te und Jo­han­nis­kraut), die diese En­zy­me induzieren, kön­nen zu ei­ner verminderten Plasmakon­zentration von Efa­vi­renz führen. Die gleichzeitige Anwendung von Jo­han­nis­kraut ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Anwendung von Gink­go bi­lo­ba-Ex­trak­ten wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

In-vitro-Studien und klinische pharmakokinetische Wechselwirkungsstudien zeigen, dass das Risiko CYP-vermit­telter Wechselwirkungen zwischen Em­tri­ci­ta­bin und Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil und anderen Arzneimit­teln gering ist.

Wechselwirkung mit dem Cannabinoid-Test

Efa­vi­renz bindet nicht an Cannabinoid-Re­zep­tor­en. Bei nicht-infizierten Probanden und HIV-infizierten Patienten, die Efa­vi­renz erhielten, wurden basierend auf einigen Screening Assays falsch-positive Ergebnisse des Cannabinoid-Tests im Urin berichtet. In solchen Fällen werden Bestätigungtests durch spezifischere Methoden wie z. B. Gaschromatographie/Massenspektrometrie empfohlen.

Ge­gen­anzeigen für die gleichzeitige Anwendung

Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil darf nicht gleichzeitig mit Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Mi­da­zo­lam, Triazolam, Pimozid, Bepridil oder Mutterkorn-Alkaloiden (z. B. Er­got­a­min, Di­hy­dro­er­gotamin, Er­go­me­trin und Me­thyl­ergo­me­trin) an­ge­wendet werden, da die Hemmung des Metabolismus dieser Arzneimit­tel zu schwerwiegenden, le­bens­be­droh­li­ch­en Er­eignissen führen kann (siehe Abschnitt 4.3).

Elbasvir/Grazoprevir: Die gleichzeitige Anwendung von Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil und Elbasvir/Grazoprevir ist kon­tra­in­di­ziert, da sie zum Verlust des virologischen Ansprechens auf Elbasvir/Grazoprevir führen kann (siehe Abschnitt 4.3 und Tabelle 1).

Vo­ri­co­na­zol: Die gleichzeitige Anwendung von Standarddosen von Efa­vi­renz und Vo­ri­co­na­zol ist kon­tra­in­di­ziert. Da Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil ein Fixkombinationspräparat ist, kann die Efa­vi­renz-Dosis nicht verändert werden; Vo­ri­co­na­zol und Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil dürfen daher nicht gleichzeitig an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.3 und Tabelle 1).

Jo­han­nis­kraut (Hy­pe­ri­cum per­fora­tum): Die gleichzeitige Einnahme von Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil und Jo­han­nis­kraut bzw. pflanz­lichen Zu­be­reitungen, die Jo­han­nis­kraut enthalten, ist kon­tra­in­di­ziert. Der Plasmaspiegel von Efa­vi­renz kann durch die gleichzeitige Anwendung von Jo­han­nis­kraut verringert werden. Dies beruht auf der Induktion von Arzneimit­tel-verstoffwechselnden En­zy­men und/oder Transportproteinen durch Jo­han­nis­kraut. Wenn ein Patient bereits Jo­han­nis­kraut einnimmt, muss das Jo­han­nis­kraut abgesetzt, die Vi­ruslast überprüft und, wenn möglich, der Plasmaspiegel von Efa­vi­renz bestimmt werden. Der Plasmaspiegel von Efa­vi­renz kann nach Absetzen von Jo­han­nis­kraut ansteigen. Die induzierende Wirkung von Jo­han­nis­kraut kann nach Absetzen der Be­handlung über mindestens 2 Wochen anhalten (siehe Abschnitt 4.3).

QT-verlängernde Arzneimit­tel: Die gleichzeitige Anwendung von Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil mit Arzneimit­teln, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern und zu Torsade de Pointes führen könnten, wie Anti­ar­rhyth­mika der Klassen IA und III, Neuroleptika und Antidepressiva, bestimmte Antibiotika, darunter einige Vertreter der folgenden Klassen: Ma­kro­li­de, Fluorchinolone, Imidazol- und Triazol-Antimykotika, bestimmte nicht-sedierende Antihistaminika (Terfenadin, Astemizol), Cisaprid, Flecainid, bestimmte Antimalariamit­tel und Methadon (siehe Abschnitt 4.3), ist kon­tra­in­di­ziert.

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

Ata­za­na­vir/Ri­to­na­vir: Es liegen keine aus­rei­chen­den Daten vor, um eine Dosierungsempfehlung für Ata­za­na­vir/Ri­to­na­vir in Kombination mit Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil zu geben. Die gleichzeitige Anwendung von Ata­za­na­vir/Ri­to­na­vir und Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil wird daher nicht empfohlen (siehe Tabelle 1).

Di­da­no­sin: Die gleichzeitige Einnahme von Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil und Di­da­no­sin wird nicht empfohlen (siehe Tabelle 1).

So­fos­bu­vir/Velpatasvir und So­fos­bu­vir/Velpatasvir/Voxilaprevir: Die gleichzeitige Anwendung von Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil und So­fos­bu­vir/Velpatasvir bzw. So­fos­bu­vir/Velpatasvir/Voxilaprevir wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4. und Tabelle 1).

Pra­zi­quan­tel: Die gleichzeitige Anwendung von Efa­vi­renz und Pra­zi­quan­tel wird nicht empfohlen, weil dadurch die Plasmakon­zentrationen von Pra­zi­quan­tel signifikant abnehmen und das Risiko ei­nes Be­handlungsversagens aufgrund der durch Efa­vi­renz erhöhten hepatischen Metabolisierung be­steht. Falls die Kombination erforderlich ist, könnte eine Dosis­er­höhung für Pra­zi­quan­tel in Betracht gezogen werden.

Renal ausgeschiedene Arzneimit­tel: Da Em­tri­ci­ta­bin und Tenofovir haupt­säch­lich über die Nieren ausgeschieden werden, kann die gleichzeitige Anwendung von Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil und Arzneimit­teln, die die Nierenfunktion beeinträchtigen oder die um die aktive tubuläre Se­kre­tion konkurrieren (z. B. Cidofovir), zu ei­ner Erhöhung der Se­rum­kon­zen­tra­tionen von Em­tri­ci­ta­bin, Tenofovir und/oder den gleichzeitig an­ge­wendeten Arzneimit­teln führen.

Die Anwendung von Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil ist zu vermeiden bei gleichzeitiger oder vor kur­zem erfolgter Be­handlung mit ei­nem nephrotoxischen Arzneimit­tel. Dazu gehören unter anderem: Ami­noglykoside, Am­pho­te­ri­cin B, Fos­car­net, Gan­ci­clo­vir, Pentamidin, Van­co­my­cin, Cidofovir oder Interleukin-2 (siehe Abschnitt 4.4).

Weitere Wechselwirkungen

Wechselwirkungen zwischen Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil bzw. seinen einzelnen Wirk­stof­fen und anderen Arzneimit­teln sind in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführt, wobei „↑“ einen Anstieg bedeutet, „↓“ eine Abnahme, „↔“ keine Veränderung, „b.i.d.“ zweimal täglich, „q.d.“ einmal täglich und „q8h“ alle 8 Stunden. Wenn verfügbar, sind die 90 %-Konfidenzintervalle in Klammern angegeben.

Tabelle 1: Wechselwirkungen zwischen Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil bzw. seinen einzelnen Wirk­stof­fen und anderen Arzneimit­teln

¹ Wichtigster zirkulierender Metabolit von So­fos­bu­vir.

Studien zu sonstigen Arzneimit­teln

Die gleichzeitige Anwendung von Efa­vi­renz mit Azi­thro­mycin, Ce­ti­ri­zin, Fosam­pre­na­vir/Ri­to­na­vir, Lora­ze­pam, Zi­do­vu­din, Alu­mi­ni­um-/Ma­gne­si­um­hy­dro­xid-Ant­azida, Famotidin oder Flu­cona­zol verursachte keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen. Das Wechselwirkungspotential zwischen Efa­vi­renz und anderen Azol-Antimykotika wie Ke­to­con­azol ist nicht untersucht worden.

Die gleichzeitige Anwendung von Em­tri­ci­ta­bin mit Sta­vu­din, Zi­do­vu­din oder Fam­ci­clo­vir verursachte keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen. Die gleichzeitige Anwendung von Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil mit Em­tri­ci­ta­bin oder Ri­ba­vi­rin verursachte ebenfalls keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter (siehe nachstehend und Abschnitt 5.3)

Mit Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil behandelte Frauen sollten eine Schwangerschaft vermeiden. Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollten sich ei­nem Schwangerschaftstest unterziehen, bevor sie die Therapie mit Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil beginnen.

Kon­tra­zep­ti­on bei Männern und Frauen

Während der Be­handlung mit Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil sollte in Kombination mit anderen empfängnisverhütenden Methoden (wie zum Beispiel oralen oder anderen hormonellen Kon­tra­zep­ti­va, siehe Abschnitt 4.5) immer eine Barriere-Methode an­ge­wendet werden. Aufgrund der langen Halbwertzeit von Efa­vi­renz werden geeignete Maßnahmen zur Empfängnisverhütung für einen Zeitraum von 12 Wochen nach Absetzen von Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil empfohlen.

Schwangerschaft

Efa­vi­renz: Retrospektiv wurden sieben Fälle mit Befunden, die denen von Neuralrohrdefekten einschließlich Meningomyelozele ent­sprachen, berichtet. Dabei erhielten alle Mütter Efa­vi­renz-haltige Therapien (davon ausgenommen Efa­vi­renz-haltige fixe Dosiskombinationen) im ersten Trimenon. Zwei wei­te­re Fälle (1 prospektiver und 1 retrospektiver) mit Neuralrohrdefekten einschließlich Meningomyelozele ent­sprechenden Befunden wurden nach Einnahme von fixen Dosiskombinationen aus Efa­vi­renz, Em­tri­ci­ta­bin und Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil berichtet. Ein Kausalzusammenhang dieser Fälle mit der Anwendung von Efa­vi­renz in Bezug auf die genannten Defekte wurde nicht nachgewiesen. Da Neuralrohrdefekte während den ersten 4 Wochen der fe­talen Entwicklung auftreten (zu der Zeit in der sich das Neuralrohr schließt), betrifft dieses po­ten­zielle Risiko Frauen, die während des ersten Trimenons der Schwangerschaft ge­genüber Efa­vi­renz exponiert sind.

Bis Juli 2013 wurden dem Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) prospektive Berichte von 904 Schwangerschaften gemeldet, während derer eine Exposition mit Efa­vi­renz-haltigen Therapien im ersten Trimenon stattfand und die zu 766 Lebendgeburten führten. Bei ei­nem Kind wurde ein Neuralrohrdefekt festgestellt und die Häufigkeit und das Verteilungsmuster anderer Geburtsfehler waren ähnlich denen, die bei mit nicht-Efa­vi­renz-haltigen Therapien exponierten Kindern und HIV-negativen Kontrollen auftreten. Die Häufigkeit ei­nes Neuralrohrdefekts in der Allgemeinbevölkerung liegt bei 0,5-1 Fällen pro 1.000 Lebendgeburten.

Bei Feten von mit Efa­vi­renz behandelten Affen wurden Fehlbildungen be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.3).

Em­tri­ci­ta­bin und Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil: Eine große Men­ge an Daten zu schwangeren Frauen (mehr als 1.000 Schwan­ger­schafts­aus­gän­ge) deutet nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fe­tale/neonatale Toxizität in Verbindung mit Em­tri­ci­ta­bin und Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil hin. Tierexperimentelle Studien mit Em­tri­ci­ta­bin und Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil ergaben keine Hinweise auf eine Repro­duktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil darf während der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden, es sei denn, dass eine Be­handlung mit Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil aufgrund des klinischen Zustands der Frau erforderlich ist.

Stillzeit

Es wurde gezeigt, dass Efa­vi­renz, Em­tri­ci­ta­bin und Tenofovir in die Muttermilch übergehen. Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Efa­vi­renz, Em­tri­ci­ta­bin und Tenofovir Auswirkungen auf Neugeborene/Kinder haben. Ein Risiko für das Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Daher sollte Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil während der Stillzeit nicht an­ge­wendet werden.

Es wird empfohlen, dass HIV‑infizierte Frauen nicht stillen, um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden.

Fertilität

Daten am Men­schen zum Einfluss auf die Fertilität von Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil sind nicht verfügbar. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf schädliche Wirkungen von Efa­vi­renz, Em­tri­ci­ta­bin oder Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil in Bezug auf die Fertilität.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es ist jedoch sowohl im Zusammenhang mit Efa­vi­renz als auch mit Em­tri­ci­ta­bin und Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil über Schwindelgefühle berichtet worden. Efa­vi­renz kann auch Kon­zen­tra­tionsstörungen und/oder Schläfrigkeit hervorrufen. Der Patient ist anzuweisen, bei Auftreten dieser Symptome von der Ausübung potentiell gefährlicher Tätigkeiten wie der Teilnahme am Straßenverkehr oder dem Bedienen von Maschinen abzusehen.

Zusammenfassung zum Sicherheitsprofil

Die Kombination von Efa­vi­renz, Em­tri­ci­ta­bin und Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil wurde bei 460 Patienten entweder als Fixkombination in ei­ner Ta­blet­te Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil (Studie AI266073) oder als Kombination der Einzelarzneimit­tel (Studie GS-01-934) untersucht. Die Nebenwirkungen ent­sprachen im Allgemeinen denjenigen, die in vo­raus­ge­gan­ge­nen Studien mit den einzelnen Wirk­stof­fen be­ob­ach­tet worden sind. Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen bei Patienten, die bis zu 48 Wochen in der Studie AI266073 behandelt wurden und für die ein Zusammenhang mit Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil als möglich oder wahrscheinlich erachtet wurde, waren psy­chi­atrische Er­krankungen (16 %), Er­krankungen des Nervensystems (13 %) und Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts (7 %).

Es wurde über schwere Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syn­drom und Ery­thema multiforme, neu­ro­psy­chiatrische Nebenwirkungen (einschließlich schwerer De­pression, Tod durch Suizid, psychoseähnlicher Störungen und Krampfanfälle), schwere Le­berreaktionen sowie Pan­krea­ti­tis und Lak­tat­azi­do­se (mitunter tödlich) berichtet.

In seltenen Fällen wurde auch über Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen, Nie­ren­ver­sa­gen und ge­le­gentliche Er­eignisse proximaler renaler Tubulopathie (einschließlich Fanconi-Syn­drom), manchmal mit nachfolgenden Knochenanomalien (selten als Mitursache bei Frakturen), berichtet. Eine Überwachung der Nierenfunktion wird bei Patienten, die mit Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil behandelt werden, empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Das Absetzen der Therapie mit Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil bei Patienten mit ei­ner HIV-Infektion und ei­ner HBV-Koinfektion kann mit schweren aku­ten Exazerbationen der He­pa­ti­tis verbunden sein (siehe Abschnitt 4.4).

Die Einnahme von Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil mit Nahrungsmit­teln kann die Efa­vi­renz-Exposition erhöhen und zu ei­nem Anstieg der Häufigkeit von Nebenwirkungen führen (siehe Abschnitt 4.4 und 5.2).

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

In Tabelle 2 sind die in klinischen Studien und seit der Markteinführung be­ob­ach­teten Nebenwirkungen, die während anti­retro­vi­ra­ler Kombinationstherapien mit Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil und den einzelnen Wirk­stof­fen von Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil aufgetreten sind, geordnet nach Organsystem, Häufigkeit und dem Wirkstoff/den Wirk­stof­fen von Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil, dem/denen die Nebenwirkungen zuzuordnen sind, aufgeführt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1.000, < 1/100) oder selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000).

Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil:
Meldungen zu innerhalb der Studie AI266073 (über 48 Wochen, n = 203) aufgetretenen Nebenwirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich in Zusammenhang mit Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil standen, aber bisher nicht mit ei­nem der einzelnen Wirkstoffe von Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil assoziiert waren, umfassen:

Häufig: - An­orexie

Gelegentlich: - Mundtro­ckenheit
- Zusammenhangloses Sprechen
- Gesteigerter Appetit
- Verminderte Libido
- Myalgie

Tabelle 2: Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil, geordnet nach dem Wirkstoff/den Wirk­stof­fen von Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil, dem/denen die Nebenwirkungen zuzuordnen sind

¹ Bei pä­di­atrischen Patienten, die Em­tri­ci­ta­bin einnahmen, kam es häufig zu An­ämie und sehr häufig zu ei­ner Verfärbung der Haut (verstärkte Pig­mentierung).
² Diese Nebenwirkung kann infolge ei­ner proximalen renalen Tubulopathie auftreten. Liegt diese Er­krankung nicht vor, wird Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil nicht als Ursache betrachtet.
³ Einzelheiten siehe Abschnitt 4.8 Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen.
⁴ Diese Nebenwirkung wurde im Rahmen der Überwachung nach der Markteinführung entweder für Efa­vi­renz, Em­tri­ci­ta­bin oder Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil gemeldet. Die Häufigkeitskategorie ist eine Schätzung anhand von statistischen Berechnungen, die auf der Gesamtzahl der Patienten basieren, die in klinischen Studien mit Efa­vi­renz (n = 3.969) oder in ran­do­mi­sier­ten, kontrollierten klinischen Studien mit Em­tri­ci­ta­bin (n = 1.563) oder in ran­do­mi­sier­ten, kontrollierten klinischen Studien und im Rahmen des Expanded Access Programms mit Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil behandelt wurden (n = 7.319).
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Ausschlag: In klinischen Studien mit Efa­vi­renz traten Exantheme in der Regel in Form von leichten bis mit­tel­schwe­ren makulopapulösen Exanthemen auf, die sich innerhalb der ersten beiden Wochen der Therapie mit Efa­vi­renz bildeten. Bei den meisten Patienten besserten sich diese Exantheme bei fortgesetzter Therapie mit Efa­vi­renz innerhalb ei­nes Monats. Bei den Patienten, die ihre Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil‑Therapie aufgrund ei­nes Exanthems unterbrochen haben, kann die Be­handlung wieder aufgenommen werden. Wenn die Be­handlung mit Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil wieder aufgenommen wird, ist die Anwendung geeigneter Antihistaminika und/oder Kor­ti­ko­ste­ro­i­de zu empfehlen.

Psychiatrische Symptome: Patienten mit psy­chia­tri­schen Störungen in der Anamnese scheinen ein größeres Risiko für die schweren psy­chia­tri­schen Nebenwirkungen zu haben, die in der Efa­vi­renz‑Spalte von Tabelle 2 aufgeführt sind.

ZNS-Symptome: ZNS-Symptome treten häufig in Zusammenhang mit Efa­vi­renz, ei­nem der Wirkstoffe von Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil, auf. In kontrollierten klinischen Studien mit Efa­vi­renz traten ZNS-Symptome von mit­tel­schwe­rer bis schwerer Intensität bei 19 % (schwere 2 %) der Patienten auf und 2 % der Patienten brachen die Therapie aufgrund von ZNS-Symptomen ab. ZNS-Symptome treten im Allgemeinen innerhalb der ersten beiden Therapietage mit Efa­vi­renz auf und klingen in der Regel nach den ersten zwei bis vier Wochen ab. Sie kön­nen häufiger auftreten, wenn Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil zu den Mahlzeiten eingenommen wird. Dies kann auf erhöhte Plasmaspiegel von Efa­vi­renz zurückzuführen sein (siehe Abschnitt 5.2). Die Einnahme vor dem Schlafengehen scheint hier die Verträglichkeit zu verbessern (siehe Abschnitt 4.2).

Le­berversagen unter Efa­vi­renz: Le­berversagen, einschließlich Fälle bei Patienten ohne vorbe­ste­hende Le­bererkrankung oder erkennbare Risikofak­toren, die nach der Marktzulassung berichtet wurden, war mitunter durch einen fulminanten Verlauf gekennzeichnet, der in einigen Fällen zur Transplantation oder zum Tod führte.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen: Da Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil Nierenschäden hervorrufen kann, wird die Überwachung der Nierenfunktion empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8 Zusammenfassung zum Sicherheitsprofil). In der Regel klang eine proximale renale Tubulopathie nach dem Absetzen von Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil ab oder verbesserte sich. Allerdings verbesserte sich bei einigen Patienten trotz des Absetzens von Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil die verringerte Krea­tinin-Clearance nicht wieder vollständig. Bei Patienten mit ei­nem Risiko für eine Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (beispielsweise Patienten mit schon be­ste­henden Risikofak­toren für eine Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung, fortgeschrittener HIV-Er­krankung oder Patienten, die gleichzeitig nephrotoxische Arzneimit­tel erhalten) be­steht ein erhöhtes Risiko, dass es bei ihnen trotz des Absetzens von Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil zu ei­ner unvollständigen Erholung der Nierenfunktion kommt (siehe Abschnitt 4.4).

Lak­tat­azi­do­se: Fälle von Lak­tat­azi­do­se wurden bei der Einnahme von Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil allein oder in Kombination mit anderen anti­retro­vira­len Mitteln berichtet. Patienten mit prä­dis­po­nie­ren­den Faktoren wie ei­ner dekompensierten Le­bererkrankung (CPT, Klasse C) (siehe Abschnitt 4.3) oder Patienten, die Begleitmedikamente erhalten, von denen bekannt ist, dass sie eine Lak­tat­azi­do­se auslösen, haben ein erhöhtes Risiko, während der Te­no­fo­vir­di­so­pro­xilbehandlung eine schwere Lak­tat­azi­do­se zu bekommen, einschließlich tödlicher Verläufe.

Metabolische Parameter: Während ei­ner anti­retro­vira­len Therapie kön­nen eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Immun-Reaktivierungs-Syn­drom: Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung ei­ner ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oderresiduale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Er­eignisse kön­nen viele Monate nach Beginn der Be­handlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Osteonekrose: Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofak­toren, fortgeschrittener HIV-Er­krankung oder Langzeitanwendung ei­ner ART berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die vorliegenden Sicherheitsdaten zu Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind unzureichend. Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil wird für diese Patientengruppe nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Sonstige besondere Patientengruppen

Ältere Patienten: Die Anwendung von Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil bei Patienten über 65 Jahren wurde nicht untersucht. Da ältere Patienten häufiger eine eingeschränkte Le­ber- oder Nierenfunktion aufweisen, ist bei der Be­handlung dieser Patientengruppe mit Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen: Da Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil nierentoxisch wirken kann, wird eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion bei allen mit Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil behandelten Patienten mit ei­ner leichten Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung empfohlen (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2).

Patienten mit HIV/HBV- oder HCV-Koinfektion: Nur eine begrenzte Anzahl von Patienten in der Studie GS-01-934 war mit HBV (n = 13) oder HCV (n = 26) koinfiziert. Das Nebenwirkungsprofil von Efa­vi­renz, Em­tri­ci­ta­bin und Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil bei HIV/HBV- oder HIV/HCV-koinfizierten Patienten ähnelte dem von HIV-infizierten Patienten ohne Koinfektion. Wie jedoch bei dieser Patienten-Population zu erwarten, kamen erhöhte AST- und ALT-Werte häufiger vor als bei Patienten mit alleini­ger HIV-Infektion.

Exazerbation der He­pa­ti­tis nach Absetzen der Be­handlung: Bei HIV-infizierten Patienten mit HBV-Koinfektion kön­nen nach Absetzen der Be­handlung klinische und laborchemische Zeichen ei­ner He­pa­ti­tis auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Einige Patienten, die versehentlich zweimal täglich 600 mg Efa­vi­renz einnahmen, haben über verstärkte ZNS-Symptome berichtet. Bei ei­nem Patienten wurden unwillkürliche Mus­kel­kon­trak­tio­nen be­ob­ach­tet.

Im Falle ei­ner Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen ei­ner Toxizität (siehe Abschnitt 4.8) zu beobachten. Falls erforderlich, müssen ent­sprechende unterstützende Standardtherapiemaßnahmen eingeleitet werden.

Ak­tiv­koh­le kann zur Entfernung von nicht absorbiertem Efa­vi­renz mit eingesetzt werden. Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung mit Efa­vi­renz. Aufgrund der starken Pro­te­inbindung von Efa­vi­renz ist es unwahrscheinlich, dass durch Dialyse signifikante Men­gen aus dem Blut entfernt werden kön­nen.

Bis zu 30 % der Em­tri­ci­ta­bin-Dosis und ungefähr 10 % der Tenofovir-Dosis kön­nen durch Hämodialyse eliminiert werden. Es ist nicht bekannt, ob Em­tri­ci­ta­bin oder Tenofovir auch durch Peritonealdialyse eliminiert werden kön­nen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, antivirale Mittel zur Be­handlung von HIV-Infektionen, Kombinationen, ATC-Code: J05AR06

Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen

Efa­vi­renz ist ein NNRTI von HIV-1. Efa­vi­renz ist ein nicht-kompetitiver Hem­mer der Reversen Transkriptase (RT) von HIV-1 und hemmt nicht signifikant die RT des Hu­ma­nen Immundefizienzvirus 2 (HIV-2) oder die zellulären Desoxyribonukleinsäure-(DNA-)-Poly­merasen α, β, γ oder δ. Bei Em­tri­ci­ta­bin handelt es sich um ein Nukleosidanalogon von Cytidin. Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil wird in vivo in Tenofovir umgewandelt, ein Nukleosidmonophos­phat-(Nukleotid‑)Analogon von Ade­no­sinmonophos­phat.

Em­tri­ci­ta­bin und Tenofovir werden durch zelluläre En­zy­me zu Em­tri­ci­ta­bin-Triphos­phat bzw. Tenofovir-Diphos­phat phos­phoryliert. In-vitro-Studien belegen, dass sowohl Em­tri­ci­ta­bin als auch Tenofovir vollständig phos­phoryliert werden kön­nen, wenn sie in Zellkulturen kombiniert werden. Em­tri­ci­ta­bin-Triphos­phat und Tenofovir-Diphos­phat hemmen die Reverse Transkriptase von HIV-1 kompetitiv und bewirken auf diese Weise einen DNA-Kettenabbruch.

Sowohl Em­tri­ci­ta­bin-Triphos­phat als auch Tenofovir-Diphos­phat hemmen die DNA-Poly­merasen von Säugetieren nur geringfügig. Es liegen keine Hinweise auf eine mitochondriale Toxizität in vitro oder in vivo vor.

Kardiale Elek­tro­phy­sio­lo­gie

Die Wirkung von Efa­vi­renz auf das QTc-Intervall wurde in ei­ner offenen, positiv- und placebokontrollierten QT-Studie mit Crossover-Design und fixer Einzelsequenz in 3 Phasen und mit 3 Be­handlungen an 58 gesunden Probanden, darunter besonders viele mit CYP2B6 Polymorphismen, untersucht. Die mittlere C_max von Efa­vi­renz bei Teilnehmern mit CYP2B6 *6/*6 Genotyp nach Anwendung ei­ner Tagesdosis von 600 mg über einen Zeitraum von 14 Tagen betrug das 2,25-Fache der mittleren C_max die bei Teilnehmern mit CYP2B6 *1/*1 Genotyp be­ob­ach­tet wurde. Es wurde ein positiver Zusammenhang zwischen der Kon­zen­tra­tion von Efa­vi­renz und der QTc-Verlängerung be­ob­ach­tet. Basierend auf dem Zusammenhang zwischen Kon­zen­tra­tion und QTc beträgt die mittlere QTc-Verlängerung und die zugehörige Obergrenze des 90%igen Konfidenzintervall 8,7 ms und 11,3 ms bei Probanden mit CYP2B6 *6/*6 Genotyp nach der Anwendung ei­ner täglichen Dosis von 600 mg über einen Zeitraum von 14 Tagen (siehe Abschnitt 4.5).

Antivirale Ak­ti­vi­tät in vitro

Efa­vi­renz zeigte antivirale Ak­ti­vi­tät ge­gen die meisten non-B-Isolate (Subtypen A, AE, AG, C, D, F, G, J und N), hatte aber eine verringerte antivirale Ak­ti­vi­tät ge­gen Vi­ren der Grup­pe O. Em­tri­ci­ta­bin zeigte antivirale Ak­ti­vi­tät ge­gen die HIV-1-Subtypen A, B, C, D, E, F und G. Tenofovir zeigte antivirale Ak­ti­vi­tät ge­gen die HIV-1-Subtypen A, B, C, D, E, F, G und O. Sowohl Em­tri­ci­ta­bin als auch Tenofovir zeigten stammspezifische Ak­ti­vi­tät ge­gen HIV-2 und antivirale Ak­ti­vi­tät ge­gen HBV.

Im Rahmen von Studien zur antiviralen Ak­ti­vi­tät der kombinierten Anwendung von Efa­vi­renz und Em­tri­ci­ta­bin, Efa­vi­renz und Tenofovir und von Em­tri­ci­ta­bin und Tenofovir wurden in vitro additive bis synergistische antivirale Effekte be­ob­ach­tet.

Resistenz

Resistenz ge­genüber Efa­vi­renz lässt sich in vitro selektieren und führte zu einzelnen oder multiplen Ami­no­säu­resubstitutionen in der HIV-1-RT, darunter L100I, V108I, V179D und Y181C. Im Rahmen klinischer Studien mit Efa­vi­renz erwies sich K103N als die am häufigsten be­ob­ach­tete RT-Substitution in Vi­rusisolaten von Patienten mit ei­nem Wiederanstieg der Vi­ruslast. Substitutionen an den RT-Positionen 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 oder 225 wurden ebenfalls be­ob­ach­tet, aber mit geringerer Häufigkeit und oft nur zusammen mit K103N. Kreuzresistenzprofile für Efa­vi­renz, Ne­vi­ra­pin und Delavirdin in vitro zeigten, dass die Substitution von K103N bei allen drei NNRTI zu ei­nem Emp­find­lichkeitsverlust führt.

Das Potential für eine Kreuzresistenz zwischen Efa­vi­renz und NRTI ist aufgrund der un­ter­schied­lichen Bindungsorte am Zielenzym und des Wirkungsmechanismus gering. Das Potential für eine Kreuzresistenz zwischen Efa­vi­renz und Pro­te­asehemmern ist aufgrund der ver­schie­de­nen beteiligten Zielenzyme gering.
Resistenz ge­genüber Em­tri­ci­ta­bin oder Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil ist in vitro und bei einigen HIV-1-infizierten Patienten beschrieben worden – bei Em­tri­ci­ta­bin aufgrund der Entwicklung ei­ner M184V- oder M184I-Substitution in der RT und bei Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil aufgrund ei­ner K65R-Substitution in der RT. Em­tri­ci­ta­bin-resistente Vi­ren mit der M184V/I-Mutation waren kreuzresistent ge­genüber La­mi­vu­din, blieben aber empfindlich ge­genüber Di­da­no­sin, Sta­vu­din, Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil und Zi­do­vu­din. Die K65R-Mutation kann auch durch Aba­ca­vir oder Di­da­no­sin selektiert werden und vermindert die Emp­find­lichkeit ge­genüber diesen Sub­stan­zen sowie ge­genüber La­mi­vu­din, Em­tri­ci­ta­bin und Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil. Die Anwendung von Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil bei Patienten, deren HIV-1 eine K65R-Mutation zeigt, ist zu vermeiden. Sowohl bei der K65R- als auch bei der M184V/I-Mutation bleibt die Emp­find­lichkeit ge­genüber Efa­vi­renz unbeeinträchtigt. Außerdem wurde durch Tenofovir eine K70E-Substitution in der HIV-1-RT selektiert, was zu ei­ner geringfügig verminderten Emp­find­lichkeit ge­genüber Aba­ca­vir, Em­tri­ci­ta­bin, La­mi­vu­din und Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil führt.

Patienten, bei denen HIV-1 drei oder mehr Thymidin-Ana­lo­ga-assoziierte Mutationen (TAM) einschließlich ei­ner M41L- oder ei­ner L210W-Substitution der RT aufwies, zeigten eine re­du­zierte Emp­find­lichkeit ge­genüber Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil.

Re­sis­tenz­ent­wick­lung in vivo (anti­retro­vi­ral nicht vorbehandelte Patienten): Im Rahmen ei­ner nicht verblindeten ran­do­mi­sier­ten klinischen Studie über 144 Wochen (GS-01-934), in der Efa­vi­renz, Em­tri­ci­ta­bin und Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil als Einzelpräparate (oder ab Woche 96 bis Woche 144 Efa­vi­renz und die Fixkombination aus Em­tri­ci­ta­bin und Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil) bei anti­retro­vi­ral nicht vorbehandelten Patienten untersucht wurde, wurde bei allen Patienten mit ei­nem bestätigten HIV-RNA-Wert > 400 Kopien/ml in Woche 144 oder bei vorzeitigem Studienabbruch eine Genotypisierung der Plasma-HIV-1-Isolate durchgeführt (siehe Abschnitt Klinische Er­fahrungen). Die Ergebnisse in Woche 144:

• Die M184V/I-Mutation wurde bei 2 von 19 (10,5 %) analysierten Vi­rusisolaten von Patienten aus der mit Efa­vi­renz + Em­tri­ci­ta­bin + Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil behandelten Grup­pe und bei 10 von 29 (34,5 %) analysierten Vi­rusisolaten aus der mit Efa­vi­renz + La­mi­vu­din/Zi­do­vu­din behandelten Grup­pe nachgewiesen (p-Wert < 0,05, Exakter Test nach Fisher: Vergleich der Em­tri­ci­ta­bin + Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil-Grup­pe mit der La­mi­vu­din/Zi­do­vu­din-Grup­pe bei allen Patienten).

• Kei­nes der untersuchten Vi­ren zeigte die K65R-, oder die K70E-Mutation.

• Eine genotypische Resistenz ge­genüber Efa­vi­renz, haupt­säch­lich die K103N-Mutation, entwickelte sich in Vi­ren bei 13 von 19 (68 %) Patienten der Efa­vi­renz + Em­tri­ci­ta­bin + Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil-Grup­pe und in Vi­ren bei 21 von 29 (72 %) Patienten der Efa­vi­renz + La­mi­vu­din/Zi­do­vu­din-Grup­pe. Eine Zusammenfassung der Entwicklung von Resistenzmutationen zeigt Tabelle 3.

Tabelle 3: Re­sis­tenz­ent­wick­lung bis Woche 144 der Studie GS-01-934

* p < 0,05; Exakter Test nach Fisher zum Vergleich aller Patienten des Efa­vi­renz + Em­tri­ci­ta­bin +Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil-Arms mit denen des Efa­vi­renz + La­mi­vu­din/Zi­do­vu­din-Arms
¹ Weitere Efa­vi­renz-Resistenz-Mutationen: A98G (n = 1), K103E (n = 1), V179D (n = 1), M230L (n = 1)
² Thymidin-Ana­lo­ga-assoziierte Mutationen, z. B. D67N (n = 1) und K70R (n = 1)

In der nicht verblindeten Verlängerungsphase der Studie GS-01-934, in der Patienten Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil auf nüchternen Magen erhielten, wurden drei wei­te­re Fälle ei­ner Re­sis­tenz­ent­wick­lung be­ob­ach­tet. Alle drei Patienten hatten eine Fixkombination aus La­mi­vu­din und Zi­do­vu­din plus Efa­vi­renz über 144 Wochen erhalten und wurden dann auf Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil umgestellt. Zwei Patienten mit bestätigtem virologischen Versagen entwickelten zu Woche 240 (96 Wochen Be­handlung mit Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil) und zu Woche 204 (60 Wochen Be­handlung mit Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil) Substitutionen, die mit ei­ner Resistenz ge­gen Efa­vi­renz (NNRTI) assoziiert sind, einschließlich der K103N-, V106V/I/M- und Y188Y/C-Substitution in der Reversen Transkriptase. Ein dritter Patient hatte bei Eintritt in die Verlängerungsphase mit Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil vorbe­ste­hende Substitutionen, die mit ei­ner Resistenz ge­gen Efa­vi­renz (NNRTI) assoziiert sind, sowie die M184V-Substitution in der Reverse Transkriptase, die mit ei­ner Resistenz ge­gen Em­tri­ci­ta­bin assoziiert ist. Dieser Patient zeigte ein suboptimales virologisches Ansprechen und entwickelte zu Woche 180 (36 Wochen Be­handlung mit Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil) die NRTI-Resistenz assoziierten Substitutionen K65K/R, S68N und K70K/E.

Bitte beachten Sie die Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimit­tels zu den Einzelwirkstoffen, um nähere Informationen zur Re­sis­tenz­ent­wick­lung in vivo bei diesen Arzneimit­teln zu erhalten.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

In ei­ner nicht verblindeten, ran­do­mi­sier­ten klinischen Studie (GS-01-934) über 144 Wochen erhielten anti­retro­vi­ral nicht vorbehandelte HIV-1-infizierte Patienten entweder einmal täglich eine Therapie mit Efa­vi­renz, Em­tri­ci­ta­bin und Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil oder zweimal täglich eine Fixkombination aus La­mi­vu­din und Zi­do­vu­din plus einmal täglich Efa­vi­renz (bitte beachten Sie hierzu auch die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimit­tels für dieses Arzneimit­tel). Patienten, die die 144‑wöchige Be­handlung in ei­nem der Be­handlungsarme der Studie GS-01-934 abgeschlossen hatten, konnten optional in eine nicht verblindete Verlängerungsphase der Studie mit Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil, auf nüchternen Magen eingenommen, wechseln. Es liegen Daten von 286 auf Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil umgestellten Patienten vor: 160 von ihnen waren zuvor mit Efa­vi­renz, Em­tri­ci­ta­bin und Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil behandelt worden, die anderen 126 hatten La­mi­vu­din/Zi­do­vu­din plus Efa­vi­renz erhalten. Bei Patienten beider initialer Be­handlungsgruppen, die anschließend in der nicht verblindeten Verlängerungsphase der Studie Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil erhielten, wurden hohe Raten an Vi­russuppression aufrecht erhalten. Nach 96 Wochen Be­handlung mit Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil blieb die Plasmakon­zentration der HIV-1-RNA bei 82 % der Patienten bei < 50 Kopien/ml; bei 85 % blieb sie bei < 400 Kopien/ml (Intention-to-Treat-Analyse (ITT); Fehlende Daten = Versagen).

Studie AI266073 war eine nicht verblindete, ran­do­mi­sier­te klinische Studie über 48 Wochen mit HIV-infizierten Patienten zum Vergleich der Wirk­samkeit von Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil mit der Wirk­samkeit ei­ner anti­retro­vira­len Therapie aus mindestens zwei Nukleosid- oder Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Hem­mern (NRTIs) und ei­nem Pro­te­asehemmer oder ei­nem nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hem­mer, jedoch nicht ei­ner Therapie mit allen Wirk­stof­fen von Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil (Efa­vi­renz, Em­tri­ci­ta­bin und Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil). Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil wurde auf nüchternen Magen eingenommen (siehe Abschnitt 4.2). Bei den Patienten hatte zuvor noch keine andere anti­retro­vi­ra­le Therapie virologisch versagt, es waren keine HIV-1-Mutationen bekannt, die zu ei­ner Resistenz ge­gen einen der drei Wirkstoffe von Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil führen, und sie waren seit mindestens drei Monaten vor Studienbeginn virussupprimiert. Die Patienten wurden entweder auf Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil umgestellt (N = 203) oder erhielten weiterhin ihre bisherige anti­retro­vi­ra­le Therapie (N = 97). Die 48-Wochen-Daten zeigten, dass bei den Patienten, die nach der Ran­do­mi­sie­rung auf Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil umgestellt wurden, hohe Raten an Vi­russuppression, vergleichbar mit denjenigen bei der bisherigen Therapie, aufrechterhalten blieben (siehe Tabelle 4).

Tabelle 4: 48-Wochen-Daten zur Wirk­samkeit aus Studie AI266073, in der Patienten mit Vi­russuppression unter anti­retro­vi­ra­ler Kombinationstherapie Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil erhielten

PVR (KM): Pure virologic response (reine virologische Wirk­samkeit), nach der Kaplan-Meier-Methode (KM) ermit­telt F: Fehlende Daten
Modifizierte LOCF: Post-hoc-Analyse, in der Patienten, die virologisch nicht ansprachen oder auf Grund von Nebenwirkungen abbrachen, als Therapieversager zählten; für andere Abbrecher wurde die Methode LOCF (last observation carried forward) an­ge­wendet.

Bei getrennter Analyse beider Strata waren die Ansprechraten bei den Patienten im Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil-Arm, die vorher einen PI erhalten hatten, numerisch nied­ri­ger [PVR (Analyse der Sensitivität): 92,4 % für Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil-Patienten ge­genüber 94,0 % für Patienten, die ihre bisherige Therapie fortführten (SBR-Patienten); eine Differenz (95 % CI) von -1,6 % (-10,0 %, 6,7 %)]. Im früheren NNRTI-Arm betrugen die Ansprechraten 98,9 % für Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil-Patienten ge­genüber 97,4 % für SBR-Patienten; eine Differenz (95 % CI) von 1,4 % (-4,0 %, 6,9 %).

Ein ähnlicher Trend war in ei­ner Subgruppenanalyse von vorbehandelten Patienten mit HIV-1-RNA < 75 Kopien/ml bei Studienbeginn aus ei­ner retrospektiven Kohortenstudie (Datenerhebung über einen Zeitraum von 20 Monaten, siehe Tabelle 5) zu beobachten.

Tabelle 5: Erhalt der Pure Virologic Response (reine virologische Wirk­samkeit) (Kaplan-Meier % (Standardfehler) [95%-KI]) in Woche 48 bei vorbehandelten Patienten mit HIV-1-RNA < 75 Kopien/ml bei Studienbeginn, deren Therapie auf Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil umgestellt wurde, ent­sprechend der Art der vorherigen anti­retro­vira­len Therapie (Kaiser-Permanente-Patientendatenbank)

Zur Anwendung von Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil bei nicht vorbehandelten und bei intensiv vorbehandelten Patienten liegen derzeit keine Daten aus klinischen Studien vor. Es gibt keine klinischen Daten zu Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil bei Patienten mit virologischem Versagen nach anti­retro­vi­ra­ler Initialtherapie oder mit Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil in Kombination mit anderen anti­retro­vira­len Wirk­stof­fen.

Patienten mit HIV- und HBV-Koinfektion

Begrenzte klinische Er­fahrungen bei Patienten mit HIV- und HBV-Koinfektion weisen darauf hin, dass die Therapie mit Em­tri­ci­ta­bin oder Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil im Rahmen ei­ner anti­retro­vira­len Kombinationstherapie zur Kontrolle der HIV-Infektion auch zu ei­ner Senkung des HBV-DNA-Titers führt (Senkung um 3 log₁₀ bzw. Senkung um 4 bis 5 log₁₀) (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil bei Kindern im Alter von unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.

Um die Pharmakokinetik von Efa­vi­renz, Em­tri­ci­ta­bin und Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil bei getrennter Anwendung bei HIV-infizierten Patienten zu bestimmen, wurden die separaten Darreichungsformen von Efa­vi­renz, Em­tri­ci­ta­bin und Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil verwendet. Die Bioäquivalenz ei­ner Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil‑Film­ta­blet­te mit der kombinierten Anwendung ei­ner Efa­vi­renz-600-mg-Film­ta­blet­te plus ei­ner Em­tri­ci­ta­bin-200-mg-Hartkapsel plus ei­ner Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil-245-mg-Film­ta­blet­te (letztere ent­spricht 300 mg Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil) nach einmaliger Anwendung bei nüchternen gesunden Probanden wurde im Rahmen der Studie GS-US-177-0105 ermit­telt (siehe Tabelle 6).

Tabelle 6: Zusammenfassung der pharmakokinetischen Daten aus Studie GS-US-177-0105

Prüfung: Einnahme ei­ner einzelnen Fixkombinationstablette im Nüchternzustand
Vergleich: Efa­vi­renz 600 mg als Einzeldosis-Ta­blet­te, 200 mg Em­tri­ci­ta­bin als Kapsel und 300 mg Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil als Ta­blet­te, eingenommen im Nüchternzustand
Die Angaben für Prüfung und Vergleich sind Mittelwerte (% Variationskoeffizient)
GMR = geometrisch mittlere Ratio auf Grundlage der adjustierten Mittelwerte; KI = Konfidenzintervall

Resorption

Bei HIV-infizierten Patienten wurde fünf Stunden nach Anwendung die maximale Plasmakon­zentration von Efa­vi­renz erreicht, die Steady-state-Plasmakon­zentration innerhalb von 6 bis 7 Tagen. Bei 35 Patienten, die einmal täglich 600 mg Efa­vi­renz erhielten, lag die maximale Plasmakon­zentration im Steady-state (C_max) bei 12,9 ± 3,7 μM (29 %) (Mittelwert ± Standardabweichung SD [Variationskoeffizient CV in %]), der Mittelwert von C_min im Steady-state bei 5,6 ± 3,2 μM (57 %) und der AUC-Wert bei 184 ± 73 μM^.h (40 %).

Em­tri­ci­ta­bin wird rasch resorbiert; die maximale Plasmakon­zentration wird 1 bis 2 Stunden nach der Einnahme erreicht. Nach wiederholter oraler Anwendung von Em­tri­ci­ta­bin bei 20 HIV-infizierten Patienten lag bei ei­nem Dosierungsintervall von 24 Stunden die C_max im Steady-state bei 1,8 ± 0,7 μg/ml (Mittel ± SD) (39 % CV), die C_min bei 0,09 ± 0,07 μg/ml (80 %) und die AUC bei 10,0 ± 3,1 μg^.h/ml (31 %).

Nach oraler Anwendung ei­ner Einzeldosis von 345 mg Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil bei HIV-infizierten Patienten im Nüchternzustand wurde die maximale Tenofovir-Kon­zen­tra­tion innerhalb ei­ner Stunde erreicht, die C_max und die AUC (Mittelwert ± SD) (% CV) betrugen 296 ± 90 ng/ml (30 %) und 2.287 ± 685 ng^.h/ml (30 %). Die orale Bioverfügbarkeit von Tenofovir aus Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil betrug nach Einnahme im Nüchternzustand rund 25 %.

Nahrungseffekte

Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil ist nicht in Verbindung mit der Aufnahme von Nahrungsmit­teln untersucht worden.

Nach Anwendung von Efa­vi­renz-Kapseln in Verbindung mit ei­ner fettreichen Mahlzeit stiegen die mittleren AUC- und C_max-Werte von Efa­vi­renz um 28 % bzw. 79 % im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand an. Die Einnahme von Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil und Em­tri­ci­ta­bin zu ei­ner fettreichen oder ei­ner leichten Mahlzeit bewirkte im Vergleich zur Einnahme auf nüchternen Magen einen Anstieg der mittleren AUC von Tenofovir um 43,6 % bzw. 40,5 % sowie einen Anstieg der C_max um 16 % bzw. 13,5 %, wobei die Em­tri­ci­ta­bin-Exposition unverändert blieb.

Es wird empfohlen, dass Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil auf nüchternen Magen eingenommen wird, da eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme zu erhöhten Efa­vi­renz-Kon­zen­tra­tio­nen und damit zu ei­nem Anstieg der Häufigkeit von Nebenwirkungen führen kann (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Es ist anzunehmen, dass die Exposition ge­genüber Tenofovir (AUC) nach Einnahme von Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil auf nüchternen Magen um rund 30 % geringer ist als nach Einnahme von Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil mit Nahrungsmit­teln (siehe Abschnitt 5.1).

Verteilung

Efa­vi­renz wird stark (> 99 %) an menschliche Plas­ma­pro­tei­ne, überwiegend Al­bu­min, ge­bun­den.
Die In-vitro-Bindung von Em­tri­ci­ta­bin an Plas­ma­pro­tei­ne beim Men­schen liegt im Kon­zen­tra­tionsbereich von 0,02 bis 200 μg/ml kon­zentrationsunabhängig bei < 4 %. Nach intravenöser Anwendung lag das Verteilungsvolumen von Em­tri­ci­ta­bin bei ungefähr 1,4 l/kg. Nach oraler Anwendung wird Em­tri­ci­ta­bin breit im gesamten Körper verteilt. Die mittlere Ratio von Plasma- zu Blutkon­zentration betrug rund 1,0; die mittlere Ratio von Sperma- zu Plasmakon­zentration ungefähr 4,0.

Die In-vitro-Bindung von Tenofovir an Plasma- oder Serumprotein beim Men­schen betrug in ei­nem Kon­zen­tra­tionsbereich zwischen 0,01 und 25 μg/ml weni­ger als 0,7 % (Plas­ma­pro­tei­ne) bzw. 7,2 % (Serumproteine). Nach intravenöser Anwendung lag das Verteilungsvolumen von Tenofovir bei ungefähr 800 ml/kg. Nach oraler Anwendung wird Tenofovir breit im gesamten Körper verteilt.

Biotransformation

Humanstudien und In-vitro-Studien mit menschlichen Le­bermikrosomen haben gezeigt, dass Efa­vi­renz haupt­säch­lich durch das CYP-System zu hydroxylierten Metaboliten verstoffwechselt wird, mit an­schlie­ßen­der Glukuronidierung dieser hydroxylierten Metaboliten. Diese Metaboliten sind im Wesentlichen ge­gen HIV-1 inaktiv. Die In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass CYP3A4 und CYP2B6 die wichtigsten für den Abbau von Efa­vi­renz verantwortlichen Isozyme sind und dass der Wirkstoff die CYP-Isozyme 2C9, 2C19 und 3A4 hemmt. In In-vitro-Studien hemmte Efa­vi­renz CYP2E1 nicht. CYP2D6 und CYP1A2 hemmte es nur bei Kon­zen­tra­tio­nen, die weit über den in klinischer Anwendung erreichten Kon­zen­tra­tio­nen lagen.

Bei Patienten mit homozygoter G516T-Variante des Isozyms CYP2B6 kann die Efa­vi­renz-Kon­zen­tra­tion im Plasma erhöht sein. Die klinische Bedeutung dieser Assoziation ist nicht bekannt, jedoch ist die Möglichkeit nicht auszuschließen, dass die Häufigkeit und Schwere Efa­vi­renz‑assoziierter unerwünschter Er­eignisse zunimmt.

Es konnte gezeigt werden, dass Efa­vi­renz durch Induktion von CYP3A4 und CYP2B6 seinen eigenen Metabolismus induziert, was für einige Patienten klinisch relevant sein kann. Bei nicht-infizierten Probanden führten Mehrfachdosen von 200 bis 400 mg/Tag über 10 Tage zu ei­ner geringeren Akkumulation als erwartet (um 22 % bis 42 % nied­ri­ger) und zu ei­ner kür­ze­ren ter­mi­na­len Halbwertzeit von 40 bis 55 Stunden (Halbwertzeit der Einzeldosis 52 bis 76 Stunden). Es konnte auch gezeigt werden, dass Efa­vi­renz UGT1A1 induziert. Die Exposition von Ral­te­gra­vir (ein UGT1A1‑Substrat) wird durch die Anwesenheit von Efa­vi­renz vermindert (siehe Abschnitt 4.5, Tabelle 1). Obgleich In-vitro-Daten darauf hinweisen, dass Efa­vi­renz CYP2C9 und CYP2C19 hemmt, gibt es sich widersprechende Berichte über erhöhte oder ernied­rigte Kon­zen­tra­tio­nen von Substraten dieser En­zy­me bei gleichzeitiger Anwendung von Efa­vi­renz in vivo. Der Gesamteffekt der gleichzeitigen Anwendung ist unklar.

Em­tri­ci­ta­bin wird nur in geringem Umfang metabolisiert. Die Biotransformation von Em­tri­ci­ta­bin umfasst die Oxidation des Thiol-An­teils zu 3'-Sulfoxid-Diastereomeren (ca. 9 % der Dosis) sowie die Konjugation mit Glukuronsäure zum 2'-O-Glukuronid (ca. 4 % der Dosis). In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass weder Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil noch Tenofovir Substrate für CYP-En­zy­me sind. Weder Em­tri­ci­ta­bin noch Tenofovir hemmten in vitro die Metabolisierung von Arzneimit­teln, die von ei­nem der wichtigen hu­manen CYP-Isozyme, die an der Biotransformation von Arzneimit­teln beteiligt sind, vermit­telt wird. Em­tri­ci­ta­bin hemmte auch nicht das für die Glukuronidierung verantwortliche Enzym Uridin-5'-Diphos­phoglukuronyl-Trans­fe­ra­se.

Elimination

Efa­vi­renz besitzt eine relativ lange ter­mi­na­le Halbwertzeit von mindestens 52 Stunden nach Einzeldosen (siehe auch die oben dargestellten Ergebnisse der Bioäquivalenzstudie) und 40 bis 55 Stunden nach Mehrfachdosen. Ungefähr 14 bis 34 % der radioaktiv markierten Efa­vi­renz-Dosis wurden im Harn wieder gefunden, und weni­ger als 1 % der Dosis wurde im Harn als unverändertes Efa­vi­renz ausgeschieden.

Nach oraler Anwendung liegt die Eliminations-Halbwertzeit von Em­tri­ci­ta­bin bei ca. 10 Stunden. Em­tri­ci­ta­bin wird primär über die Nieren eliminiert, wobei die Dosis vollständig mit dem Urin (ca. 86 %) und der Fäzes (ca. 14 %) ausgeschieden wird. Dabei lagen 13 % der Em­tri­ci­ta­bin-Dosis im Urin in Form von drei Metaboliten vor. Die systemische Clearance von Em­tri­ci­ta­bin betrug im Durchschnitt 307 ml/min.

Nach oraler Anwendung liegt die Eliminations-Halbwertzeit von Tenofovir bei et­wa 12 bis 18 Stunden. Tenofovir wird primär über die Nieren eliminiert, sowohl durch Filtration als auch durch ein aktives tubuläres Transportsystem, wobei nach intravenöser Anwendung et­wa 70 bis 80 % der Dosis als unveränderte Substanz über den Urin ausgeschieden werden. Die scheinbare Clearance von Tenofovir betrug im Durchschnitt 307 ml/min. Die renale Clearance betrug schätzungsweise ca. 210 ml/min; damit war diese Rate höher als die glomeruläre Filtrationsrate. Dies deutet darauf hin, dass die aktive tubuläre Se­kre­tion bei der Ausscheidung von Tenofovir eine wichtige Rolle spielt.

Pharmakokinetik bei besonderen Patientengruppen

Alter
Es wurden keine pharmakokinetischen Studien zur Anwendung von Efa­vi­renz, Em­tri­ci­ta­bin oder Tenofovir bei älteren Patienten (im Alter von über 65 Jahren) durchgeführt.

Geschlecht
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Em­tri­ci­ta­bin und Tenofovir bei männlichen und weib­li­chen Patienten sind vergleichbar. Obgleich begrenzte Daten darauf hinweisen, dass Frauen gegebenenfalls eine hö­he­re Efa­vi­renz-Exposition aufweisen kön­nen, scheint sich bei ihnen keine geringere Toleranz ge­genüber Efa­vi­renz zu finden.

Ethnische Zugehörigkeit
Obgleich begrenzte Daten darauf hinweisen, dass asi­atische und von den pazifischen Inseln stammende Patienten gegebenenfalls eine hö­he­re Efa­vi­renz-Exposition aufweisen kön­nen, scheint sich bei ihnen keine geringere Toleranz ge­genüber Efa­vi­renz zu finden.

Kinder und Jugendliche
Es wurden keine pharmakokinetischen Studien zur Anwendung von Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil bei Kleinkindern und Kindern im Alter von unter 18 Jahren durchgeführt (siehe Abschnitt 4.2).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Efa­vi­renz, Em­tri­ci­ta­bin und Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil nach gleichzeitiger Anwendung der separaten Darreichungsformen oder nach Einnahme von Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil bei HIV-infizierten Patienten mit ei­ner Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung wurden nicht geprüft.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Em­tri­ci­ta­bin 200 mg oder Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil 245 mg wurden nach einmaliger Anwendung der Einzelpräparate bei nicht HIV-infizierten Patienten mit unterschiedlich schweren Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen bestimmt. Der Schweregrad der Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung wurde anhand des Ausgangswerts der Krea­tinin-Clearance bestimmt (normale Nierenfunktion bei Krea­tinin-Clearance > 80 ml/min, leichte Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung bei Krea­tinin-Clearance = 50 bis 79 ml/min, mit­telgradige Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung bei Krea­tinin-Clearance = 30 bis 49 ml/min und schwere Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung bei Krea­tinin-Clearance = 10 bis 29 ml/min).

Die mittlere Exposition (% CV) ge­genüber Em­tri­ci­ta­bin stieg von 12 μg^.h/ml (25 %) bei Patienten mit normaler Nierenfunktion auf 20 μg^.h/ml (6 %) bei Patienten mit ei­ner leichten, auf 25 μg^.h/ml (23 %) bei Patienten mit ei­ner mit­telgradigen Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung und auf 34 μg^.h/ml (6 %) bei Patienten mit ei­ner schweren Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung.

Die mittlere Exposition (% CV) ge­genüber Tenofovir stieg von 2.185 ng^.h/ml (12 %) bei Patienten mit normaler Nierenfunktion auf 3.064 ng^.h/ml (30 %) bei Patienten mit ei­ner leichten Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung, auf 6.009 ng^.h/ml (42 %) bei Patienten mit ei­ner mit­telgradigen Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung und auf 15.985 ng^.h/ml (45 %) bei Patienten mit ei­ner schweren Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung.

Bei hämodialysepflichtigen Patienten mit ei­ner ter­mi­na­len Niereninsuffizienz (ESRD [end stage renal disease]) kam es zwischen zwei Dialysebehandlungen zu ei­nem ausgeprägten Anstieg der Em­tri­ci­ta­bin-Exposition über 72 Stunden auf 53 μg^.h/ml (19 %) und der Tenofovir-Exposition über 48 Stunden auf 42.857 ng^.h/ml (29 %).

Die Pharmakokinetik von Efa­vi­renz wurde bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung nicht untersucht. Es wird jedoch weni­ger als 1 % der Efa­vi­renz-Dosis unverändert im Urin ausgeschieden. Die Auswirkung ei­ner Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung auf die Efa­vi­renz-Exposition ist daher wahrscheinlich sehr gering.

Bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Krea­tinin-Clearance < 50 ml/min) wird die Anwendung von Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil nicht empfohlen, da bei dieser Patientengruppe eine Anpassung des Do­sis­in­ter­valls von Em­tri­ci­ta­bin und Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil erforderlich ist, die mit der Kombinationstablette nicht erreicht werden kann (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Le­berfunktionsstörung
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil wurden nicht bei HIV-infizierten Patienten mit ei­ner Le­berfunktionsstörung geprüft. Bei Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung ist Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung darf Efa­vi­renz/Em­tri­ci­ta­bin/Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil nicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.3) und wird nicht bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung empfohlen. In ei­ner Studie mit ei­ner Einzeldosis von Efa­vi­renz war die Halbwertzeit bei dem einzigen Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung (Klasse C nach Child-Pugh-Turcotte) verdoppelt, was auf die Möglichkeit ei­ner deutlich ver­mehrten Anreicherung hindeutete. Eine Studie mit Mehrfachgabe von Efa­vi­renz zeigte keine relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Efa­vi­renz bei Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung (Klasse A nach Child-Pugh-Turcotte) im Vergleich zur Kontrolle. Die Daten reichten nicht aus, um zu bestimmen, ob eine mit­tel­schwe­re oder schwere Le­berfunktionsstörung (Klasse B oder C nach Child-Pugh-Turcotte) die Pharmakokinetik von Efa­vi­renz beeinflusst.

Die Pharmakokinetik von Em­tri­ci­ta­bin wurde bei nicht-HBV-infizierten Patienten mit unterschiedlich schwerer Le­berinsuffizienz nicht untersucht. Im Allgemeinen ent­sprach die Pharmakokinetik von Em­tri­ci­ta­bin bei HBV-infizierten Patienten der bei gesunden Probanden und bei HIV-infizierten Patienten.

Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil wurde als Einzeldosis von 245 mg bei nicht-HIV-infizierten Patienten mit unterschiedlich stark ausgeprägten Le­ber­funk­tions­stö­run­gen (Definition gemäß CPT-Klassifikation) an­ge­wendet. Die Pharmakokinetik von Tenofovir war bei Patienten mit ei­ner Le­berfunktionsstörung nicht wesentlich verändert. Daher ist bei diesen Patienten keine Dosis­an­pas­sung für Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil erforderlich.

Efa­vi­renz: Präklinische Studien zur Sicherheitspharmakologie von Efa­vi­renz lassen keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen. In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe erhielten Cynomolgus-Affen 1 Jahr lang oder länger Efa­vi­renz in ei­ner Dosis, die zu mittleren AUC-Werten führte, die et­wa um das 2‑fache über den Werten lagen, die beim Men­schen unter der empfohlenen Dosis erreicht werden. Es wurden Gallengangshyperplasien be­ob­ach­tet, die sich nach Beendigung der Be­handlung zurückbildeten. Bei Ratten wurde eine Gallengangsfibrose be­ob­ach­tet. Kurzfristige Krampfanfälle wurden bei einigen Affen be­ob­ach­tet, die Efa­vi­renz für mindestens 1 Jahr in ei­ner Dosis erhielten, die zu 4- bis 13‑fach hö­he­ren Plasma AUC-Werten führte, verglichen mit Men­schen, die die empfohlene Dosis erhielten.

In kon­ven­tio­nel­len Genotoxizitätstests war Efa­vi­renz weder mutagen noch klastogen. Studien zum kanzerogenen Potential zeigten eine hö­he­re Inzidenz von Le­ber- und Lungentumoren bei weib­li­chen Mäusen, jedoch nicht bei männlichen Mäusen. Der Mechanismus der Tumorbildung und die potentielle Bedeutung für den Men­schen sind nicht bekannt. Studien zum kanzerogenen Potential an männlichen Mäusen sowie männlichen und weib­li­chen Ratten waren negativ.

Studien zur Repro­duktionstoxizität zeigten eine erhöhte fe­tale Resorption bei Ratten. Bei Feten von mit Efa­vi­renz behandelten Ratten und Ka­nin­chen wurden keine Fehlbildungen be­ob­ach­tet. Allerdings wurden bei 3 von 20 Feten/Neugeborenen von mit Efa­vi­renz behandelten Cynomolgus-Affen nach Dosen, die zu ähnlichen Plasmakon­zentrationen von Efa­vi­renz wie beim Men­schen führten, Fehlbildungen be­ob­ach­tet. Anenzephalie und unilaterale Anophthalmie mit sekundärer Vergrößerung der Zunge wurden bei ei­nem Fetus, Mikroophthalmie bei ei­nem anderen und eine Gaumenspalte bei ei­nem dritten Fetus be­ob­ach­tet.

Em­tri­ci­ta­bin: Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei
wiederholter Gabe, Repro­duktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten zu Em­tri­ci­ta­bin keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil: Präklinische Studien zur Sicherheitspharmakologie von Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil lassen keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen. Daten aus Studien an Ratten, Hunden und Affen zur Toxizität bei wiederholter Gabe nach Exposition über dem oder im hu­mantherapeutischen Bereich, die als möglicherweise relevant für die klinische Anwendung zu bewerten sind, schließen Nieren- und Knochentoxizität sowie eine Abnahme der Serumphos­phat-Kon­zen­tra­tion ein. Knochentoxizität wurde in Form von Osteomalazie (Affen) und verringerter Knochenmineraldichte (bone mineral density, BMD) (Ratten und Hunde) diagnostiziert. Zu ei­ner Knochentoxizität bei jungen erwachsenen Ratten und Hunden kam es bei Expositionen, die der ≥ 5‑fachen Exposition von jugendlichen oder erwachsenen Patienten ent­sprachen. Zu ei­ner Knochentoxizität bei jugendlichen infizierten Affen kam es bei sehr hohen Expositionen nach subkutaner Dosis (≥ der 40‑fachen Exposition von Patienten). Die Ergebnisse aus den Studien an Ratten und Affen deuten auf eine wirkstoffbedingte Verringerung der in­tes­ti­nalen Phos­phatresorption mit möglicher sekundärer Verringerung der BMD hin.

Genotoxizitätsstudien zeigten positive Ergebnisse im In-vitro-Maus-Lymphom-Assay, keine eindeutigen Ergebnisse bei ei­nem der Stämme, die im Ames-Test verwendet wurden, und schwach positive Ergebnisse bei ei­nem Urin-Drogentest (UDS) an primären Ratten-Hepatozyten. Jedoch war das Ergebnis in ei­nem In-vivo-Mikronukleus-Test am Knochenmark von Mäusen negativ.

Kanzerogenitätsstudien an Ratten und Mäusen bei oraler Gabe zeigten nur eine geringe Inzidenz von Duodenal-Tumoren bei extrem hohen Dosen an Mäusen. Es ist unwahrscheinlich, dass dies für den Men­schen relevant ist.

Studien zur Repro­duktionstoxizität an Ratten und Ka­nin­chen zeigten keine Auswirkungen auf Fortpflanzungs-, Fertilitäts-, Schwangerschafts- oder fe­tale Parameter. In peri-/postnatalen Studien mit Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil allerdings waren in maternaltoxischen Dosierungen die Lebensfähigkeit und das Gewicht der Jungtiere verringert.

Kombination von Em­tri­ci­ta­bin und Te­no­fo­vir­di­so­pro­xil: In einmonatigen oder kür­ze­ren Studien zur Genotoxizität und zur Toxizität bei wiederholter Gabe der Kombination dieser beiden Wirkstoffe wurden keine ver­mehrten toxischen Effekte im Vergleich zu Studien mit den einzelnen Wirk­stof­fen festgestellt.

Ta­blet­tenkern

Cros­car­mel­lo­se-Na­tri­um
Hypro­lo­se
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph.Eur.) [pflanz­lich]
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid
Na­tri­um­me­ta­bi­sul­fit (Ph.Eur.) (E 223)
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Ei­sen(III)-oxid (E 172)

Filmüberzug

Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E 172)
Ei­sen(III)-oxid (E 172)
Ma­cro­gol
Poly(vi­nylalkohol)
Tal­kum
Ti­tan­di­oxid (E 171)

Nicht zutreffend.

2 Jahre
HDPE-Flasche mit 30 Film­ta­blet­ten: Nach dem ersten Öffnen innerhalb von 60 Tagen aufbrauchen.

Nicht über 25 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

HDPE-Flasche mit Polypropylen-Schraubdeckel oder kindergesichertem Polypropylen-Schraubdeckel mit Alu­mi­ni­uminduktionssiegeleinlage und Trockenmit­tel mit der Be­schriftung „DO NOT EAT“.

Packungsgröße: 30, 90 Film­ta­blet­ten
Packungsgröße Mehrstückpackung: 90 (3 Packungen mit 30) Film­ta­blet­ten

OPA/Alu/PE/HDPE/Alu-Blisterpackung mit 30 und 90 Ta­blet­ten.
Perforierte OPA/Alu/PE/HDPE/Alu-Einzeldosis-Blisterpackung mit 30 × 1 und 90 × 1 Ta­blet­te.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.