Estelle 20 Mikrogramm/100 Mikrogramm Filmtabletten

Zur oralen Kon­tra­zep­ti­on.

Bei der Entscheidung, Estelle zu verschreiben, sollten die aktuellen, individuellen Risikofak­toren der einzelnen Frauen, insbesondere im Hinblick auf venöse Thromboembolien (VTE), berücksichtigt werden. Auch sollte das Risiko für eine VTE bei Anwendung von Estelle mit dem anderer kombinierter hor­mo­na­ler Kon­tra­zep­ti­va (KHK) verglichen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Art der Anwendung:
zum Einnehmen.

Dosierung

Einnahme von Estelle
Die Einnahme der Ta­blet­ten sollte jeden Tag et­wa zur glei­chen Zeit, falls erforderlich mit et­was Flüs­sig­keit, ent­sprechend der Reihenfolge auf dem Blister erfolgen. Es wird täglich 1 Ta­blet­te an 21 aufeinanderfolgenden Tagen eingenommen.

Mit der Einnahme der Ta­blet­ten aus der nächsten Packung wird nach ei­ner 7-tägigen Einnahmepause begonnen, in der es üblicherweise zu ei­ner Entzugsblutung kommt. Diese beginnt in der Regel 2 bis 3 Tage nach Einnahme der letzten Ta­blet­te und kann noch andauern, wenn mit der Einnahme aus der nächsten Packung begonnen wird.

Beginn der Einnahme von Estelle
• Keine vorangegangene Einnahme hor­mo­na­ler Kon­tra­zep­ti­va (im letzten Monat)
Mit der Einnahme wird am 1. Tag des Zyklus (1. Tag der Monatsblutung) begonnen. Wenn die Einnahme zwischen Tag 2 und 5 begonnen wird, sollte zusätzlich während der ersten 7 Tage der Ta­blet­teneinnahme eine nicht hor­mo­na­le Methode zur Kon­tra­zep­ti­on an­ge­wendet werden.

• Wechsel von ei­nem anderen kombinierten hor­mo­na­len Kon­tra­zeptivum (kombiniertes orales Kon­tra­zeptivum [KOK], Vaginalring, transdermales Pflaster)
Die Einnahme von Estelle sollte vorzugsweise am Tag nach der Einnahme der letzten wirkstoffhaltigen Ta­blet­te des zuvor eingenommenen KOK begonnen werden, spätestens jedoch am Tag nach dem üblichen tablettenfreien Intervall bzw. der Einnahme der wirkstofffreien Ta­blet­ten des zuvor eingenommenen KOK. Wurde zuvor ein Vaginalring oder ein transdermales Pflaster verwendet, so soll mit der Einnahme von Estelle am Tag begonnen werden, wenn der Vaginalring oder das Pflaster entfernt wird, spätestens jedoch zum Zeitpunkt, an dem das Einsetzen des nächsten Vaginalrings oder die nächste Pflasterapplikation fällig wäre.

• Wechsel von ei­nem Gestagenmonopräparat („Minipille“, In­jektionspräparat, Implantat) oder ei­nem Gestagen-freisetzenden Intrauterinsystem (IUS).
Bei vorheriger Einnahme der Minipille kann an jedem beliebigen Tag gewechselt werden (bei ei­nem Implantat oder ei­nem IUS am Tag der Entfernung, bei ei­nem In­jektionspräparat zum Zeitpunkt, an dem die nächste In­jektion fällig wäre). In jedem Fall ist während der ersten 7 Tage der Einnahme von Estelle zusätzlich die Anwendung ei­ner nicht-hor­mo­na­len Verhütungsmethode (Barrieremethode) erforderlich.

• Nach ei­nem Abort im ersten Trimenon
Es kann sofort mit der Einnahme von Estelle begonnen werden. In diesem Fall sind keine zusätzlichen empfängnisverhütenden Maßnahmen erforderlich

• Nach ei­ner Geburt oder ei­nem Abort im zweiten Trimenon
Da in dem unmit­telbar auf eine Entbindung folgenden Zeitraum das Risiko thromboembolischer Er­eignisse erhöht ist, sollte die Einnahme oraler Kon­tra­zep­ti­va nicht früher als 28 Tage nach ei­ner Geburt bei nicht stillenden Frauen oder nach ei­nem Abort im zweiten Trimenon begonnen werden. Während der ersten 7 Einnahmetage soll zusätzlich eine nicht-hor­mo­na­le Verhütungsmethode an­ge­wendet werden. Wenn jedoch bereits Geschlechtsverkehr stattgefunden hat, muss vor Beginn der Einnahme eine Schwangerschaft ausgeschlossen oder die erste Monatsblutung abgewartet werden.

Zur Anwendung in der Stillzeit siehe Abschnitt 4.6.

Dauer der Anwendung
Estelle kann solange an­ge­wendet werden, wie eine hor­mo­na­le Methode der Kon­tra­zep­ti­on gewünscht wird und die Vorteile ei­ner hor­mo­na­len Kon­tra­zep­ti­on die gesundheitlichen Risiken überwiegen (zu regelmäßigen Kontrolluntersuchungen siehe Abschnitt 4.4).

Vorgehen bei vergessener Einnahme
Estelle enthält eine nied­rige Dosierung der beiden Hormone und demzufolge ist die Spanne der kontrazeptiven Wirk­samkeit eng, wenn eine Ta­blet­te vergessen wurde.

Wird die Einnahme innerhalb von 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt nachgeholt, ist der Konzeptionsschutz nicht eingeschränkt. Die Einnahme sollte sobald als möglich nachgeholt und alle darauf folgenden Ta­blet­ten sollen wieder zur gewohnten Zeit eingenommen werden.

Wenn der Einnahmezeitpunkt um mehr als 12 Stunden überschritten wird, kann der Konzeptionsschutz eingeschränkt sein.

Wenn die auf die vergessene Einnahme folgende übliche Entzugsblutung ausbleibt, muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden, bevor mit ei­ner neuen Blisterpackung begonnen wird.

Für das Vorgehen bei vergessener Einnahme gelten die folgenden zwei Grundregeln:
1. Die Einnahme der Ta­blet­ten darf nicht länger als 7 Tage unterbrochen werden.
2. Eine regelmäßige Einnahme der Ta­blet­ten über mindestens 7 Tage ist erforderlich, um wirkungsvoll die Hypothalamus-Hypophysen-Ovar-Achse zu unterdrücken.

Daraus ergibt sich folgendes Vorgehen:

• Woche 1
Die Einnahme der letzten vergessenen Ta­blet­te soll so schnell wie möglich nachgeholt werden, auch wenn dadurch 2 Ta­blet­ten gleichzeitig eingenommen werden müssen. Die wei­te­re Ta­blet­teneinnahme erfolgt dann zur gewohnten Zeit. Zusätzlich soll während der nächsten 7 Tage eine nicht hor­mo­na­le Verhütungsmethode, zum Beispiel ein Kondom, an­ge­wendet werden. Wenn in den vorangegangenen 7 Tagen Geschlechtsverkehr stattgefunden hat, ist eine Schwangerschaft nicht auszuschließen. Die Wahrscheinlichkeit ei­ner Schwangerschaft ist umso höher, je mehr Ta­blet­ten vergessen wurden und je näher die vergessenen Ta­blet­ten an dem einnahmefreien Intervall liegen.

• Woche 2
Die Einnahme der letzten vergessenen Ta­blet­te soll so schnell wie möglich nachgeholt werden, auch wenn dadurch 2 Ta­blet­ten gleichzeitig eingenommen werden müssen. Die wei­te­re Ta­blet­teneinnahme erfolgt dann zur gewohnten Zeit. Wenn die Ta­blet­ten an den vorangegangenen 7 Tagen korrekt eingenommen wurden, sind keine zusätzlichen empfängnisverhütenden Maßnahmen erforderlich. Wurde mehr als eine Ta­blet­te vergessen, sollen an den nächsten 7 Tagen zusätzliche empfängnisverhütende Maßnahmen ergriffen werden.

• Woche 3
Aufgrund des bevorstehenden einnahmefreien Intervalls von 7 Tagen be­steht die Gefahr ei­ner eingeschränkten Zuverlässigkeit. Durch eine Anpassung des Einnahmeschemas lässt sich ein eingeschränkter Kon­tra­zep­ti­onsschutz jedoch verhindern. Bei Einhaltung ei­ner der beiden folgenden Einnahmevorschläge sind deshalb keine zusätzlichen empfängnisverhütenden Maßnahmen erforderlich, vorausgesetzt, dass die Ta­blet­teneinnahme in den vorangegangenen 7 Tagen korrekt erfolgte. Ist dies nicht der Fall, sollte der erste der beiden Einnahmevorschläge befolgt und es sollten an den nächsten 7 Tagen zusätzliche empfängnisverhütende Maßnahmen ergriffen werden.

1. Die Einnahme der letzten vergessenen Ta­blet­te soll so schnell wie möglich nachgeholt werden, auch wenn dadurch 2 Ta­blet­ten gleichzeitig eingenommen werden müssen. Die wei­te­re Ta­blet­teneinnahme erfolgt dann zur gewohnten Zeit. Die nächste Blisterpackung muss direkt nach Aufbrauchen der aktuellen Blisterpackung begonnen werden, d.h. ohne Einnahmepause. Es wird wahrscheinlich nicht zur üblichen Entzugsblutung bis zum Aufbrauchen dieser zweiten Packung kommen. An den Einnahmetagen kann es aber zu Durchbruch- bzw. Schmierblutungen kommen.

2. Alterna­tiv kann die Einnahme wei­te­rer Ta­blet­ten aus der aktuellen Blisterpackung abgebrochen werden. Nach ei­ner Pause von bis zu 7 Tagen, einschließlich jener Tage, an denen die Einnahme vergessen wurde, wird die Einnahme mit den Ta­blet­ten aus der nächsten Packung fortgesetzt.

Kommt es im ersten regulären einnahmefreien Intervall nicht zu ei­ner Entzugsblutung nachdem die Einnahme von Ta­blet­ten vergessen wurde, muss die Möglichkeit ei­ner Schwangerschaft in Betracht gezogen werden.

Verhalten im Fall von Magen-Darm-Beschwerden
Bei schweren Magen-Darm-Beschwerden (z. B. Erbrechen oder Durchfall) werden die Wirkstoffe möglicherweise nicht vollständig aufgenommen. Es sollten zusätzliche empfängnisverhütende Maßnahmen an­ge­wendet werden. Kommt es innerhalb von 3-4 Stunden nach Einnahme der Ta­blet­te zu Erbrechen oder schwerem Durchfall, muss sobald wie möglich eine neue Ta­blet­te (Ersatztablette) eingenommen werden. Falls möglich, sollte die Einnahme innerhalb von 12 Stunden nach der gewohnten Einnahmezeit erfolgen. Wenn der Einnahmezeitpunkt um mehr als 12 Stunden überschritten wird, gilt der in Abschnitt 4.2 unter „Vorgehen bei vergessener Einnahme“ beschriebene Anwendungshinweis. Wenn das gewohnte Einnahmeschema beibehalten werden soll, muss die zusätzlich einzunehmende Ta­blet­te bzw. müssen die zusätzlich einzunehmenden Ta­blet­ten ei­ner anderen Blisterpackung entnommen werden.

Ver­schieben der Entzugsblutung
Um die Entzugsblutung hinauszuschieben, sollte die Anwenderin direkt ohne Einnahmepause mit der Ta­blet­teneinnahme aus der nächsten Packung Estelle fortfahren. Die Entzugsblutung kann so lange hinausgeschoben werden wie gewünscht, maximal bis die zweite Packung aufgebraucht ist. Während dieser Zeit kann es zu Durchbruch- oder Schmierblutungen kommen. Nach der darauf folgenden regulären 7-tägigen Einnahmepause kann die Einnahme von Estelle wie üblich fortgesetzt werden.

Um das Einsetzen der Monatsblutung auf einen anderen Wochentag als unter dem aktuellen Einnahmeschema zu verschieben, kann die Anwenderin das bevorstehende einnahmefreie Intervall um beliebig viele Tage verkürzen. Je kürzer das einnahmefreie Intervall, je höher ist die Wahrscheinlichkeit, dass es (wie beim Ver­schieben der Entzugsblutung) während der Einnahme der nächsten Packung nicht zu ei­ner Entzugsblutung, aber zu Durchbruch- und Schmierblutungen kommt.

Kombinierte orale Kon­tra­zep­ti­va (KOK) dürfen bei Vorliegen ei­ner der folgenden Er­krankungen nicht an­ge­wendet werden. Wenn eine dieser Er­krankungen während der Anwendung des KOK zum ersten Mal auftritt, muss das Arzneimit­tel sofort abgesetzt werden.

• Vorliegen ei­ner oder Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE)
  - Venöse Thromboembolie – be­ste­hende VTE (auch unter Therapie mit Antikoagulanzien) oder VTE in der Vorgeschichte (z. B. tiefe Ve­nen­throm­bo­se [TVT] oder Lungenembolie [LE])
  - Bekannte erbliche oder erworbene Prä­dis­po­sition für eine venöse Thromboembolie, wie z. B. APC-Resistenz (einschließlich Faktor-V-Leiden), Anti­throm­bin-III-Mangel, Pro­te­in-C-Mangel oder Pro­te­in-S-Mangel
  - Größere Operationen mit längerer Immobilisierung (siehe Abschnitt 4.4)
  - Hohes Risiko für eine venöse Thromboembolie aufgrund mehre­rer Risikofak­toren (siehe Abschnitt 4.4)

• Vorliegen ei­ner oder Risiko für eine ar­te­ri­elle Thromboembolie (ATE)

  • Arterielle Thromboembolie – be­ste­hende ATE, ATE in der Vorgeschichte (z. B. Myo­kard­infarkt) oder Er­krankung im Pro­dromal­sta­dium (z. B. Angina pectoris)

  • Zerebrovaskuläre Er­krankung – be­ste­hen­der Schlaganfall, Schlaganfall oder prodromale Er­krankung (z. B. transitorische ischämische Attacke [TIA]) in der Vorgeschichte

  • Bekannte erbliche oder erworbene Prä­dis­po­sition für eine ar­te­ri­elle Thromboembolie, wie z. B. Hyper­homo­cys­te­in­ämie und Anti­phos­pho­li­pid-Antikörper (Anticardiolipin-Antikörper, Lu­pus­anti­ko­agu­lans), eine thrombogene Valvulopathie oder thrombogene Herz­rhyth­mus­stö­run­gen

  • Mi­grä­ne mit fokalen neurologischen Symptomen in der Vorgeschichte, wie z.B. Aura

  • Hohes Risiko für eine ar­te­ri­elle Thromboembolie aufgrund mehre­rer Risikofak­toren (siehe Abschnitt 4.4) oder ei­nes schwerwiegenden Risikofak­tors wie:

    • Diabetes mellitus mit Gefäßschädigung

    • nicht kontrollierte Hypertonie

    • schwere Dys­lipo­pro­tein­ämie

    • Rauchen (siehe Abschnitt 4.4)

• be­ste­hende oder vorausgegangene Pan­krea­ti­tis, wenn diese mit schwerer Hypertriglyzeridämie einhergeht

• be­ste­hende oder vorausgegangene schwere Le­bererkrankung, solange sich die Le­ber­funk­tions­wer­te nicht wieder nor­ma­li­siert haben

• be­ste­hende oder vorausgegangene Le­bertumoren (gut- oder bösartig)

• bekannte oder vermutete sexualhormonabhängige maligne Tumoren (z. B. der Genitalien oder der Brust)

• dia­gnos­tisch nicht abgeklärte vaginale Blutungen

• Amenorrhö unbekannter Ursache

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Estelle ist kon­tra­in­di­ziert für die gleichzeitige Anwendung mit Arzneimit­teln, die Om­bi­tas­vir/Pa­ri­ta­pre­vir/Ri­to­na­vir und Da­sa­bu­vir enthalten, mit Arzneimit­teln, die Glecaprevir/Pibrentasvir oder So­fos­bu­vir/Velpatasvir/Voxilaprevir enthalten (siehe Abschnitt 4.5).

Gründe für die sofortige Beendigung der Einnahme von Estelle (siehe Abschnitt 4.3):

• eingetretene Schwangerschaft oder Verdacht darauf

• erste Anzeichen von Venenentzündungen bzw. Anzeichen für eine mögliche Thrombose (auch Netzhautthrombose), Embolie oder Myo­kard­infarkt (siehe „Warnhinweise“ weiter unten)

• ständig erhöhter Blutdruck auf Werte über 140/90 mmHg. Die neuerliche Einnahme von KOK kann erwogen werden, sobald sich die Blutdruckwerte unter antihypertensiver Be­handlung nor­ma­li­siert haben.

• geplante Operation (mindestens 4 Wochen vorher) und/ oder längere Immobilisation (z. B. nach Unfällen). Die Einnahme sollte frühestens 2 Wochen nach vollständiger Remobilisierung wieder aufgenommen werden.

• erstmaliges Auftreten oder Verschlechterung ei­ner Mi­grä­ne

• wenn Kopf­schmerzen ungewohnt häufig, anhaltend oder stark auftreten bzw. sich plötzlich fokale neurologische Symptome entwickeln (mögliche erste Anzeichen ei­nes Schlaganfalls)

• starke Ober­bauch­schmerzen, Le­bervergrößerung oder Anzeichen ei­ner in­tra­ab­do­mi­nel­len Blutung (mögliche Hinweise auf einen Le­bertumor)

• Auftreten von Ikterus, He­pa­ti­tis, ge­ne­ra­li­sier­tem Pruritus, Cholestase sowie auffälligen Le­ber­funk­tions­wer­ten. Bei eingeschränkter Le­berfunktion werden Steroidhormone vermindert metabolisiert.

• aku­te Entgleisung ei­nes Diabetes mellitus

• Neu- oder Wiederauftreten ei­ner Porphyrie

Er­krankungen/ Risikofak­toren, die eine besondere ärztliche Überwachung erfordern:

• Rauchen

• Frauen ab 35 Jahre (siehe „Warnhinweise“ weiter unten)

Warnhinweise
Die Eignung von Estelle sollte mit der Frau besprochen werden, falls eine der im Folgenden aufgeführten Er­krankungen oder Risikofak­toren vorliegt.
Bei ei­ner Verschlechterung oder dem ersten Auftreten ei­ner dieser Er­krankungen oder Risikofak­toren sollte sich die Anwenderin an ihren Arzt wenden, um zu entscheiden, ob die Anwendung von Estelle beendet werden sollte.

Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE)
Die Anwendung jedes kombinierten hor­mo­na­len Kon­tra­zeptivums (KHK) erhöht das Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE) im Vergleich zur Nichtanwendung. Arzneimit­tel, die Le­vo­nor­ges­trel, Norgestimat oder Nor­ethi­ste­ron enthalten, sind mit dem geringsten Risiko für eine VTE verbunden. Das Risiko für VTE ist im allerersten Jahr der Anwendung am höchsten.

Die Entscheidung, ein anderes Produkt als das mit dem geringsten VTE-Risiko anzuwenden, sollte nur nach ei­nem Gespräch mit der Frau getroffen werden, bei dem sicherzustellen ist, dass sie das VTE-Risiko von Ethinyl­es­tra­diol/Le­vo­nor­ges­trel versteht, dass sie versteht wie ihre vorliegenden Risikofak­toren dieses Risiko beeinflussen und dass ihr VTE-Risiko in ihrem allerersten Anwendungsjahr am höchsten ist.

Es gibt zudem Hinweise, dass das Risiko erhöht ist, wenn die Anwendung ei­nes KHK nach ei­ner Unterbrechung von 4 oder mehr Wochen wieder aufgenommen wird.

Ungefähr 2 von 10.000 Frauen, die kein KHK anwenden und nicht schwanger sind, erleiden im Verlauf ei­nes Jahres eine VTE. Bei jeder einzelnen Frau kann das Risiko jedoch in Abhängigkeit von ihren zugrunde liegenden Risikofak­toren bedeutend höher sein (siehe unten).

Ungefähr 6 Mittelwert der Spannweite 5-7 pro 10.000 Frauenjahre, auf der Grundlage ei­nes relativen Risikos für Le­vo­nor­ges­trel-haltige KHK versus Nichtanwendung von ungefähr 2,3 bis 3,6 von 10.000 Frauen, die ein Le­vo­nor­ges­trel-haltiges KHK anwenden und nicht schwanger sind, erleiden im Verlauf ei­nes Jahres eine VTE.

Die Anzahl an VTE pro Jahr ist geringer als die erwartete Anzahl während der Schwangerschaft oder in der Zeit nach der Geburt.
VTE verlaufen in 1-2% der Fälle tödlich.

Jährliche Anzahl an VTE-Er­eignissen pro 10.000 Frauen

Anzahl an VTE Er­eignissen
Nicht-KHK-Anwenderinnen (2 Er­eignisse)		Le­vo­nor­ges­trel-haltige KHK (5-7 Er­eignisse)

Äußerst selten wurde bei Anwenderinnen von KHK über eine Thrombose in anderen Blutgefäßen berichtet, wie z. B. in Venen und Arterien von Le­ber, Mesenterium, Nieren oder Retina.

Risikofak­toren für VTE
Das Risiko für venöse thromboembolische Kom­plikationen bei Anwenderinnen von KHK kann deutlich ansteigen, wenn bei der Anwenderin zusätzliche Risikofak­toren be­stehen, insbesondere wenn mehrere Risikofak­toren vorliegen (siehe Tabelle).

Estelle ist kon­tra­in­di­ziert, wenn bei ei­ner Frau mehrere Risikofak­toren gleichzeitig be­stehen, die sie insgesamt ei­nem hohen Risiko für eine Ve­nen­throm­bo­se aussetzen (siehe Abschnitt 4.3). Weist eine Frau mehr als einen Risikofak­tor auf, ist es möglich, dass der Anstieg des Risikos das Risiko der Summe der einzelnen Faktoren übersteigt – in diesem Fall muss ihr Gesamtrisiko für eine VTE in Betracht gezogen werden. Wenn das Nutzen/Risiko-Verhältnis als ungünstig erachtet wird, darf kein KHK verschrieben werden (siehe Abschnitt 4.3).

Tabelle: Risikofak­toren für VTE

Es be­steht kein Konsens über die mögliche Rolle von Varizen und oberflächlicher Throm­bo­phle­bi­tis bezüglich des Beginns oder Fortschreitens ei­ner Ve­nen­throm­bo­se.

Das erhöhte Risiko ei­ner Thromboembolie in der Schwangerschaft und insbesondere während der 6-wöchigen Dauer des Wochenbetts muss berücksichtigt werden (Informationen zur „Schwangerschaft und Stillzeit“ siehe Abschnitt 4.6).

Symptome ei­ner VTE (tiefe Bein­ve­nen­throm­bo­se und Lungenembolie)
Beim Auftreten von Symptomen ist den Anwenderinnen anzuraten, unverzüglich ärztliche Hil­fe in Anspruch zu nehmen und das me­di­zinische Fachpersonal darüber zu informieren, dass sie ein KHK anwenden.

Bei ei­ner tiefen Bein­ve­nen­throm­bo­se (TVT) kön­nen folgende Symptome auftreten:
- unilaterale Schwellung des Beins und/oder Fußes oder entlang ei­ner Beinvene;
- Schmerz oder Druckschmerz im Bein, der möglicherweise nur beim Stehen oder Gehen bemerkt wird;
- Erwärmung des betroffenen Beins; gerötete oder entfärbte Haut am Bein.

Bei ei­ner Lungenembolie (LE) kön­nen folgende Symptome auftreten:
- plötzliches Auftreten unerklärlicher Kurzatmigkeit oder schnellen Atmens;
- plötzlich auftretender Husten möglicherweise in Verbindung mit Hämoptyse;
- ste­chen­der Brustschmerz;
- starke Be­nom­men­heit oder Schwindelgefühl;
- schneller oder unregelmä­ßi­ger Herzschlag.

Einige dieser Symptome (z.B. „Kurzatmigkeit“, „Husten“) sind unspezifisch und kön­nen als häufiger vorkommende und weni­ger schwerwiegende Er­eignisse fehlinterpretiert werden (z.B. als Atem­wegs­in­fektionen).

Andere Anzeichen für einen Gefäßverschluss kön­nen plötzlicher Schmerz sowie Schwellung und leicht bläuliche Verfärbung ei­ner Ex­tre­mi­tät sein.

Tritt der Gefäßverschluss im Auge auf, kön­nen die Symptome von ei­nem schmerzlosen verschwommenen Sehen bis zu ei­nem Verlust des Sehvermögens reichen. In manchen Fällen tritt der Verlust des Sehvermögens sehr plötzlich auf.

Risiko für eine ar­te­ri­elle Thromboembolie (ATE)
Epidemiologische Studien haben die Anwendung von KHK mit ei­nem erhöhten Risiko für ar­te­ri­elle Thromboembolie (Myo­kard­infarkt) oder apoplektischen Insult (z. B. transitorische ischämische Attacke, Schlaganfall) in Verbindung gebracht. Arterielle thromboembolische Er­eignisse kön­nen tödlich verlaufen.

Risikofak­toren für ATE
Das Risiko für ar­te­ri­elle thromboembolische Kom­plikationen oder einen apoplektischen Insult bei Anwenderinnen von KHK erhöht sich bei Frauen, die Risikofak­toren aufweisen (siehe Tabelle). Estelle ist kon­tra­in­di­ziert bei Frauen, die einen schwerwiegenden oder mehrere Risikofak­toren für eine ATE haben, die sie ei­nem hohen Risiko für eine Arterienthrombose aussetzen (siehe Abschnitt 4.3). Weist eine Frau mehr als einen Risikofak­tor auf, ist es möglich, dass der Anstieg des Risikos das Risiko der Summe der einzelnen Faktoren übersteigt. In diesem Fall muss ihr Gesamtrisiko betrachtet werden. Bei Vorliegen ei­nes ungünstigen Nutzen/Risiko-Verhältnis darf kein KHK verschrieben werden (siehe Abschnitt 4.3).

Tabelle: Risikofak­toren für ATE

Symptome ei­ner ATE
Beim Auftreten von Symptomen ist den Frauen anzuraten, unverzüglich ärztliche Hil­fe in Anspruch zu nehmen und das me­di­zinische Fachpersonal darüber zu informieren, dass sie ein KHK anwenden.

Bei ei­nem apoplektischen Insult kön­nen folgende Symptome auftreten:
- plötzliches Taubheitsgefühl oder Schwäche in Gesicht, Arm oder Bein, besonders auf ei­ner Köperseite;
- plötzliche Gehschwierigkeiten, Schwindelgefühl, Gleichgewichtsverlust oder Ko­or­di­na­tions­stö­run­gen;
- plötzliche Verwirrtheit, Sprech- oder Verständnisschwierigkeiten;
- plötzliche Seh­stö­run­gen in ei­nem oder beiden Augen;
- plötzliche, schwere oder länger anhaltende Kopf­schmerzen unbekannter Ursache;
- Verlust des Be­wusst­seins oder Ohnmacht mit oder ohne Krampfanfall.

Vorübergehende Symptome deuten auf eine transitorische ischämische Attacke (TIA) hin.

Bei ei­nem Myo­kard­infarkt (MI) kön­nen folgende Symptome auftreten:
- Schmerz, Unbehagen, Druck, Schweregefühl, Enge- oder Völlegefühl in Brust, Arm oder unterhalb des Ster­nums;
- in den Rücken, Kie­fer, Hals, Arm, Magen ausstrahlende Beschwerden;
- Völlegefühl, Indigestion oder Erstickungsgefühl;
- Schwitzen, Übelkeit, Erbrechen oder Schwindelgefühl;
- extreme Schwäche, Angst oder Kurzatmigkeit;
- schnelle oder unregelmäßige Herzschläge.

Tu­mor­er­kran­kungen
Zervix
Einige epidemiologische Studien weisen auf ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung ei­nes Zervixkarzinoms unter Langzeitanwendung (> 5 Jahre) von KOK hin. Es be­steht aber noch immer Unstimmigkeit darüber, in welchem Ausmaß dies auch auf Unterschiede im Sexualverhalten und andere Faktoren wie Infektionen mit dem hu­manen Papillomavirus (HPV) zurückzuführen ist.

Mamma
Eine Metaanalyse von 54 epidemiologischen Studien zeigte ein geringfügig erhöhtes relatives Risiko (RR = 1,24) für die Di­a­gno­se Brustkrebs bei Frauen, die derzeit KOK einnehmen. Dieses erhöhte Risiko geht innerhalb von 10 Jahren nach Absetzen des KOK allmählich zurück. Da Brustkrebs bei Frauen unter 40 Jahren selten auftritt, ist die Anzahl zusätzlicher Brustkrebsfälle bei ehemaligen oder momentanen Anwenderinnen oraler Kon­tra­zep­ti­va klein im Vergleich zum Gesamtrisiko für Brustkrebs. Diese Studien liefern keinen Nachweis der Ursachen. Das be­ob­ach­tete erhöhte Risiko ist möglicherweise auf eine frühzeitigere Di­a­gno­se des Brustkrebses bei Anwenderinnen, die biologischen Wirkungen der KOK oder auch eine Kombination von beiden zurückzuführen. Die bei Anwenderinnen diagnostizierten Tumore scheinen in ei­nem früheren klinischen Stadium zu sein als die bei Nicht-Anwenderinnen diagnostizierten Tumore.

Le­ber
Selten wurde bei KOK-Anwenderinnen über gutartige Le­bertumoren und noch seltener über bösartige Le­bertumoren berichtet. In Einzelfällen führten diese Tumoren zu le­bens­be­droh­li­ch­en in­tra­ab­do­mi­nel­len Blutungen. Wenn starke Oberbauchbeschwerden, eine Le­bervergrößerung oder Anzeichen ei­ner in­tra­ab­do­mi­nel­len Blutung bei Anwenderinnen oraler Kon­tra­zep­ti­va auftreten, soll ein Le­bertumor in die dif­fe­ren­ti­al­dia­gnostischen Überlegungen einbezogen werden.

Die Anwendung höher dosierter KOK (50 μg Ethinyl­es­tra­diol) senkt das Risiko für Endometri­um- und Ovarialkarzinome. Ob dies auch auf nied­ri­ger dosierte KOK zutrifft, muss noch geklärt werden.

Sonstige Er­krankungen
Hypertriglyzeridämie
Frauen mit Hy­per­tri­gly­ce­rid­ämie oder ei­ner diesbezüglich positiven Familienanamnese kön­nen ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung ei­ner Pan­krea­ti­tis unter der Einnahme von KOK haben.

Blut­hoch­druck
Obwohl bei vielen Frauen unter Anwendung von KOK leichte Blutdruckanstiege be­ob­ach­tet wurden, sind klinisch relevante Blut­druck­er­höhungen selten. Ein sofortiges Absetzen ei­nes KOK ist nur in diesen seltenen Fällen gerechtfertigt. Sprechen während der Anwendung ei­nes KOK bei vorbe­ste­hendem Blut­hoch­druck konstant erhöhte Blutdruckwerte oder ein signifikant erhöhter Blutdruck nicht aus­reichend auf eine antihypertensive Be­handlung an, muss das KOK abgesetzt werden. Die neuerliche Einnahme von KOK kann erwogen werden, sobald sich die Blutdruckwerte unter antihypertensiver Be­handlung nor­ma­li­siert haben.

De­pression
De­pressive Verstimmung und De­pression stellen bei der Anwendung hormoneller Kon­tra­zep­ti­va allgemein bekannte Nebenwirkungen dar (siehe Abschnitt 4.8). De­pressionen kön­nen schwerwiegend sein und sind ein allgemein bekannter Risikofak­tor für suizidales Verhalten und Suizid. Frauen sollte geraten werden, sich im Falle von Stimmungsschwankungen und depressiven Symptomen - auch wenn diese kurz nach Einleitung der Be­handlung auftreten - mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen.

Angioödem
Exogen verabreichte Es­tro­gene kön­nen Symptome ei­nes hereditären und erworbenen Angio­ödems auslösen oder verschlimmern.

Le­ber­funk­tions­stö­run­gen
Akute oder chronische Le­ber­funk­tions­stö­run­gen kön­nen eine Unterbrechung der Anwendung des KOK erforderlich machen, bis sich die Le­ber­funk­tions­wer­te wieder nor­ma­li­siert haben. Auch ein Rezidiv ei­nes in ei­ner vo­raus­ge­gan­ge­nen Schwangerschaft oder während ei­ner früheren Anwendung von steroidalen Geschlechtshormonen aufgetretenen cholestatischen Ikterus und/oder ei­nes Cholestase-bedingten Pruritus macht das Absetzen des KOK erforderlich.

Chloasma
Insbesondere bei Frauen mit anamnestisch bekanntem Chloasma gravidarum kann es ge­le­gentlich zu ei­nem Chloasma kommen. Bei Chloasma-Neigung sind daher unter der Anwendung von KOK Sonnenlicht und UV-Strahlung zu meiden.

Sonstige Hinweise
Obwohl KOK die periphere In­su­linresistenz und die Glu­ko­setoleranz beeinflussen kön­nen, gibt es keinen Hinweis darauf, dass unter Anwendung nied­rig-dosierter KOK (< 0,05 mg Ethinyl­es­tra­diol) eine Umstellung des antidiabetischen Be­handlungsschemas notwendig ist. Diabetikerinnen sollten jedoch vor allem zu Beginn der KOK-Anwendung engmaschig überwacht werden.

Unter Anwendung von KOK wurde über eine Verschlechterung von Epilepsie, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa berichtet.

Die folgenden Er­krankungen sollen Berichten zufolge sowohl in der Schwangerschaft als auch unter Anwendung ei­nes KOK auftreten bzw. sich verschlechtern, jedoch konnte der Zusammenhang mit der Anwendung von KOKs nicht bewiesen werden: cholestatischer Ikterus und/oder Pruritus, Cholelithiasis, Porphyrie, systemischer Lupus erythematodes, hämolytisch-urämisches Syn­drom, Sydenham-Chorea, Herpes gestationis, otosklerosebedingte Schwerhörigkeit.

Wichtige Informationen über bestimmte sonstige Be­stand­tei­le von Estelle
Dieses Arzneimit­tel enthält Lac­to­se. Patientinnen mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se- Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimit­tel nicht einnehmen.

Ärztliche Untersuchung/Beratung
Vor Beginn oder bei Wiederaufnahme der Einnahme von Estelle sollte eine vollständige Anamnese der Patientin (einschließlich Familienanamnese) erhoben und eine Schwangerschaft muss ausgeschlossen werden. Der Blutdruck sollte ge­mes­sen und eine körperliche Untersuchung durchgeführt werden, die sich an den Ge­gen­anzeigen (siehe Abschnitt 4.3) und Warnhinweisen (siehe Abschnitt 4.4.) orientiert. Es ist wichtig, die Frau auf die Informationen zu venösen und ar­te­ri­ellen Thrombosen hinzuweisen, einschließlich des Risikos von Estelle im Vergleich zu anderen KHK, die Symptome ei­ner VTE und ATE, die bekannten Risikofak­toren und darauf, was im Falle ei­ner vermuteten Thrombose zu tun ist.

Die Anwenderin ist zudem darauf hinzuweisen, die Gebrauchsinformation sorgfältig zu lesen und den darin gegebenen Empfehlungen zu folgen. Häufigkeit und Art der Untersuchungen richten sich nach den gängigen Untersuchungsleitlinien und sollten individuell auf die Frau abgestimmt werden.

Die Anwenderinnen sollten darüber informiert werden, dass orale Kon­tra­zep­ti­va nicht vor HIV-Infektionen (AIDS) und anderen sexuell übertragbaren Krankheiten schützen.

Verminderte Wirk­samkeit
Die kontrazeptive Wirk­samkeit von KOK kann vermindert sein, wenn Ta­blet­ten vergessen werden (siehe Abschnitt 4.2), bei Magen-Darm-Beschwerden (siehe Abschnitt 4.2) oder wenn gleichzeitig andere Arzneimit­tel eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Wenn KOK und Jo­han­nis­kraut gleichzeitig eingenommen werden, wird eine zusätzliche nichthor­mo­na­le Verhütungsmethode empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Unregelmäßige Blutungen
Wie bei allen KOK kann es insbesondere in den ersten Einnahmemonaten zu unregelmäßigen Blutungen (Durchbruch- oder Schmierblutungen) kommen. Eine Beurteilung unregelmä­ßi­ger Blutungen ist demnach erst nach ei­nem Anpassungsintervall von et­wa drei Zyklen sinnvoll. Bei mehr als 50 % der Anwenderinnen von ethinylestradiol-/ levonorgestrelhaltigen oralen Kon­tra­zep­ti­va wurden während der ersten sechs Einnahmezyklen Blutungen (Schmier- oder Durchbruchblutungen) be­ob­ach­tet.

Bei anhaltenden Blutungsunregelmäßigkeiten oder Auftreten von Blutungsunregelmäßigkeiten nach zuvor regelmäßigen Zyklen sollten nicht-hor­mo­na­le Ursachen in Betracht gezogen und geeignete dia­gnos­tische Maßnahmen ergriffen werden, um eine maligne Er­krankung und eine Schwangerschaft auszuschließen. Hierzu zählt auch eine Curettage.

Wenn beides ausgeschlossen wurde, kann Estelle weiter eingenommen oder zu ei­nem anderen Präparat gewechselt werden. Wenn das KOK nicht regelmäßig eingenommen wurde oder in Kombination mit bestimmten anderen Arzneimit­teln, kön­nen Zwischenblutungen auftreten, die Hinweis auf eine re­du­zierte kontrazeptive Wirk­samkeit sein kön­nen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Bei einigen Anwenderinnen kann die Entzugsblutung während der Einnahmepause ausbleiben. Wenn das KOK gemäß den Anweisungen in Abschnitt 4.2 eingenommen wurde, ist eine Schwangerschaft unwahrscheinlich. Wenn das KOK vor der ersten ausbleibenden Entzugsblutung nicht gemäß den Anweisungen in Abschnitt 4.2 eingenommen wurde oder die Entzugsblutung in zwei aufeinanderfolgenden Zyklen ausbleibt, muss vor der wei­te­ren Anwendung eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden

Nach dem Absetzen von hor­mo­na­len Kon­tra­zep­ti­va kann es längere Zeit dauern, bis wieder ein normaler Zyklus abläuft. Bei einigen Frauen kann es zu Amenorrhö (möglicherweise mit Anovulation) oder Oligomenorrhö kommen, insbesondere wenn diese Zy­klus­störungen früher schon aufgetreten waren.

Hinweis: Die Fachinformationen der je­weils gleichzeitig verordneten Arzneimit­tel sollten auf mögliche Wechselwirkungen hin überprüft werden.

• Einfluss anderer Arzneimit­tel auf Estelle

Wechselwirkungen kön­nen mit Arzneimit­teln vorkommen, die mikrosomale En­zy­me induzieren. Dies kann eine erhöhte Clearance von Sexualhormonen zur Folge haben und zu Durchbruchblutungen und/oder kontrazeptivem Versagen führen.

Handhabung
Die En­zym­in­duk­tion kann bereits nach wenigen Be­handlungstagen be­ob­ach­tet werden. Eine maximale En­zym­in­duk­tion wird im Allgemeinen innerhalb von einigen Wochen be­ob­ach­tet. Nach Be­handlungsende kann die En­zym­in­duk­tion ca. 4 Wochen erhalten bleiben.

Kurzzeitbehandlung
Frauen, die mit ei­nem enzym-induzierenden Arzneimit­tel behandelt werden, sollten vorübergehend eine Barrieremethode oder eine andere Verhütungsmethode zusätzlich zu dem KOK anwenden. Die Barrieremethode muss während der gesamten Dauer der gleichzeitigen Anwendung der Arzneimit­tel und bis zu 28 Tage nach Absetzen der Be­handlung verwendet werden. Wenn ei­nes dieser Arzneimit­tel auch dann noch weiter eingenommen werden muss, wenn eine Blisterpackung des KOK aufgebraucht ist, sollte direkt ohne das übliche einnahmefreie Intervall mit der Einnahme aus der nächsten Blisterpackung des KOK begonnen werden.

Langzeitbehandlung
Bei Frauen unter längerfristiger Be­handlung mit Le­ber­enzym-induzierenden Wirk­stof­fen wird die Anwendung ei­ner anderen zuverlässigen, nichthor­mo­na­len Verhütungsmethode empfohlen.

Die folgenden Wechselwirkungen wurden in der Literatur beschrieben.

Sub­stan­zen, die die Clearance von KOK erhöhen (verminderte Wirk­samkeit von KOK durch En­zym­in­duk­tion) wie z. B.:
Barbiturate, Bo­sen­tan, Car­bama­ze­pin, Phe­ny­toin, Pri­mi­don, Rifampicin und HIV-Arzneimit­tel Ri­to­na­vir, Ne­vi­ra­pin, Efa­vi­renz und möglicherweise auch Fel­ba­mat, Griseofulvin, Ox­car­ba­ze­pin, To­pi­ra­mat und Arzneimit­tel mit dem pflanz­lichen Wirkstoff aus Jo­han­nis­kraut (Hy­pe­ri­cum per­fora­tum). Pflanzliche Präparate, die Jo­han­nis­kraut (Hy­pe­ri­cum per­fora­tum) enthalten, sollen nicht gleichzeitig mit Estelle verwendet werden, da sie die kontrazeptive Wirk­samkeit von Estelle reduzieren kön­nen. Über Durchbruchblutungen und unbeabsichtigte Schwangerschaften wurde berichtet. Der en­zym­in­du­zierende Effekt kann bis zu 2 Wochen nach Beendigung der Be­handlung mit Jo­han­nis­kraut anhalten.

Sub­stan­zen mit unterschiedlicher Wirkung auf die Clearance von KOK:
Viele HIV –Pro­te­aseinhibitoren und nicht-nukleosidale Reverse-Transkriptase-Hem­mer, einschließlich HCV-In­hi­bi­toren, kön­nen bei gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung mit KOK die Plasmakon­zentrationen von Es­tro­genen und Ges­ta­ge­nen erhöhen oder senken. Diese Ver­än­de­run­gen kön­nen in einigen Fällen klinisch relevant sein.

Daher sollte die Fachinformation von gleichzeitig verabreichten HIV/HCV-Arzneimit­teln zu Rate gezogen werden, um potentielle Wechselwirkungen und et­waige damit in Zusammenhang stehende Empfehlungen festzustellen. Im Zweifelsfall sollten Frauen, die unter ei­ner Therapie mit Pro­te­asehemmern oder nicht-nukleosidischen Reverse Transkriptase-Hem­mern stehen, immer eine zusätzliche Barrieremethode zur Verhütung anwenden.

Folgende Wirkstoffe kön­nen die Se­rum­kon­zen­tra­tion der in Estelle enthaltenen Sexualsteroide erhöhen (Enzyminhibitoren)

• Wirkstoffe, die die Sulfatierungen von Ethinyl­es­tra­diol in der Magen-Darm-Wand hemmen, z. B. As­cor­bin­säu­re oder Pa­ra­ceta­mol

• Ator­va­sta­tin (Erhöhung der AUC von Ethinyl­es­tra­diol um 20 %)

• Wirkstoffe, die die mi­kro­so­ma­len En­zy­me in der Le­ber hemmen (starke und moderate CYP 3A4-In­hi­bi­toren), wie Imidazol-Antimykotika (z. B. Itra­cona­zol, Vo­ri­co­na­zol, Flu­cona­zol), Ve­ra­pa­mil, Ma­kro­li­de (z. B. Clari­thro­mycin, Ery­thro­my­cin, Troleandomycin), Dil­tia­zem und Gra­pe­fruitsaft kön­nen die Plasmakon­zentrationen von Es­tro­gen und Gestagen oder beiden erhöhen.

Sub­stan­zen, die die Wirk­stoff­konzentrationen von KOK erhöhen (Enzyminhibitoren):
Die klinische Relevanz potentieller Wechselwirkungen mit Enzyminhibitoren bleibt unbekannt.

Eine gleichzeitige Einnahme von starken CYP3A4-In­hi­bi­toren kann den Plasmaspiegel des Östrogen oder des Gestagen oder von beiden erhöhen.

Für Eto­ri­co­xib in Dosierungen von 60 bis 120 mg/Tag wurde gezeigt, dass es die Plasmakon­zentrationen von Ethinyl­es­tra­diol 1,4- bis 1,6fach erhöht, wenn gleichzeitig KOK genommen werden, die 35 Mi­kro­gramm Ethinyl­es­tra­diol enthalten.

Einfluss von Estelle auf andere Arzneimit­tel
Troleandomycin kann bei gleichzeitiger Gabe mit KOKs das Risiko ei­ner intra­hepatischen Cholestase erhöhen.

Orale Kon­tra­zep­ti­va kön­nen die Metabolisierung bestimmter anderer Wirkstoffe beeinflussen. Die Plasma- und Ge­we­be­kon­zen­tra­tio­nen kön­nen dem­ent­sprechend steigen (z. B. bei Ci­clo­spo­rin) oder sinken (z. B. bei La­mo­tri­gin).

Le­vo­nor­ges­trel/ Ethinyl­es­tra­diol kann die Metabolisierung anderer Wirkstoffe beeinflussen:

• über die Hemmung hepatisch-mikrosomaler En­zy­me mit der Folge erhöhter Se­rum­kon­zen­tra­tionen von Wirk­stof­fen wie z. B. Di­aze­pam (und einigen anderen Benzodiazepinen), Ci­clo­spo­rin, Theo­phyl­lin, Me­la­to­nin, Ti­za­ni­din und Glukokortikoide

• über die Induktion der hepatischen Glukuronidierung mit der Folge ernied­rigter Se­rum­kon­zen­tra­tionen z. B. von Clofibrat, Mor­phin, Lora­ze­pam (sowie einigen anderen Benzodiazepinen) und La­mo­tri­gin

In vitro ist Ethinyl­es­tra­diol ein reversibler In­hi­bi­tor von CYP 2C19, CYP 1A1 und CYP 1A2 sowie ein Mechanismus basierter In­hi­bi­tor von CYP 3A4/5, CYP 2C8 und CYP 2J2. In klinischen Studien führte die Anwendung ei­nes hor­mo­na­len Kon­tra­zeptivums, das Ethinyl­es­tra­diol enthält, nicht zu ei­nem erhöhten oder nur zu ei­nem schwachen Anstieg der Plasmakon­zentrationen von CYP 3A4- Substraten (z. B. Mi­da­zo­lam), während die Plasmakon­zentrationen von CYP 1A2-Substraten schwach (z. B. Theo­phyl­lin) oder mäßig (z. B. Ti­za­ni­din) erhöht sein konnten.

Der Bedarf an In­su­lin oder oralen Antidiabetika kann infolge ei­ner Beeinflussung der Glu­ko­setoleranz verändert sein.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen
Während klinischer Studien mit Patienten, deren He­pa­ti­tis-C-Vi­rus-Infektionen (HCV) mit Arzneimit­teln behandelt wurden, die Om­bi­tas­vir/Pa­ri­ta­pre­vir/Ri­to­na­vir und Da­sa­bu­vir mit oder ohne Ri­ba­vi­rin enthielten, traten Erhöhungen der Transaminase (ALT) bis über das 5-Fache des oberen normalen Grenzwertes (Upper Limit of Normal, ULN) signifikant häufiger bei Frauen auf, die ethinylestradiolhaltige kombinierte hormonelle Kon­tra­zep­ti­va (KHK) verwendeten. Außerdem wurden ALT-Erhöhungen auch bei Frauen be­ob­ach­tet, die ethinylestradiolhaltige Arzneimit­tel wie KHK verwendeten und mit Glecaprevir/Pibrentasvir oder mit So­fos­bu­vir/Velpatasvir/Voxilaprevir behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.3).

Deshalb müssen Anwenderinnen von Estelle auf eine alterna­ti­ve Verhütungsmethode (z. B. Verhütungsmit­tel, die nur ein Gestagen enthalten oder nichthormonelle Methoden) wechseln, bevor sie mit der Be­handlung mit diesen dieser Arzneimit­telkombinationen beginnen. Zwei Wochen nach Beendigung der Be­handlung mit diesen dieser Arzneimit­telkombinationen kann mit Estelle wieder begonnen werden.

Labortests
Die Anwendung von steroidalen Kon­tra­zep­ti­va kann die Ergebnisse bestimmter Labortests beeinflussen, einschließlich der biochemischen Parameter zur Bestimmung der Le­ber-, Schilddrüsen-, Nebennierenrinden- und Nierenfunktion, der Plasmaspiegel von Trägerproteinen, wie z. B. Kor­ti­ko­ste­roid-bindendes Globulin und Lipid‑/ Lipo­pro­te­infraktionen, Parameter des Koh­len­hy­drat­stoff­wech­sels, der Ge­rinnung und der Fibrinolyse. Im Allgemeinen bleiben diese Ver­än­de­run­gen jedoch innerhalb des Normbereichs.
Art und Ausmaß sind zum Teil abhängig von der Dosis der an­ge­wendeten Hormone.

Schwangerschaft
Estelle ist während der Schwangerschaft nicht angezeigt.

Kommt es während der Anwendung von Estelle zu ei­ner Schwangerschaft, muss die Anwendung sofort abgebrochen werden. Umfassende epidemiologische Studien zeigten weder ein erhöhtes Risiko für Missbildungen bei Kindern, deren Mütter vor der Schwangerschaft KOK anwendeten, noch einen teratogenen Effekt bei versehentlicher Einnahme von KOK während der Schwangerschaft.

In tierexperimentellen Studien wurden unerwünschte Wirkungen während der Schwangerschaft und Stillzeit be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.3). Gestützt auf diese tierexperimentellen Daten kön­nen unerwünschte Wirkungen infolge ei­ner hormonellen Wirkung der Sub­stan­zen nicht ausgeschlossen werden. Allgemeine Er­fahrungen mit KOK während ei­ner Schwangerschaft geben jedoch keinen Hinweis auf einen tatsächlichen unerwünschten Effekt beim Men­schen.

Die zur Anwendung von Ethinyl­es­tra­diol/Le­vo­nor­ges­trel während ei­ner Schwangerschaft zur Verfügung stehenden Daten sind zu begrenzt, um Rückschlüsse auf negative Einflüsse von Estelle auf die Schwangerschaft oder die Gesundheit des Feten bzw. Neugeborenen zuzulassen. Bislang sind keine relevanten epidemiologischen Daten verfügbar.

Das erhöhte VTE-Risiko in der Zeit nach der Geburt sollte vor der erneuten Anwendung nach ei­ner Anwendungspause bedacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Stillzeit
KOK kön­nen die Stillzeit beeinflussen, da sie die Milchpro­duktion reduzieren und die Zusammensetzung der Muttermilch verändern kön­nen. Die Anwendung von KOK sollte daher im Allgemeinen erst dann empfohlen werden, wenn vollständig abgestillt wurde.

Geringe Men­gen kon­tra­zep­ti­ver Steroide und/ oder ihrer Metaboliten werden während der Anwendung von KOK in die Muttermilch ausgeschieden. Dies kann zu ei­ner Beeinträchtigung des Kindes führen.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen wurden bei Anwenderinnen von KOK nicht be­ob­ach­tet.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Die Einnahme von kombinierten oralen Kon­tra­zep­ti­va ist verbunden mit ei­nem erhöhten Risiko für:

• ar­te­ri­elle und venöse thromboembolische Er­krankungen (z. B. venöse Thrombosen, Lungenembolien, ze­re­bro­vaskuläre Er­eignisse [ischämischer und hämorraghischer Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke], Herzinfarkt)

• gutartige Le­bertumoren (z. B. fokale noduläre Hyperplasie, hepatische Adenome)

• intraepitheliale zervikale Neo­pla­sien und Zervixkarzinom

• Mammakarzinom

Nähere Angaben siehe Abschnitt 4.4.

Die häufigsten (≥1/10) mit der Anwendung von Estelle verbundenen Nebenwirkungen sind Kopf­schmerzen (einschließlich Mi­grä­ne), Schmier- und Zwischenblutungen.

Weiterhin wurden die folgenden Nebenwirkungen unter Anwendung von Ethinyl­es­tra­diol/Le­vo­nor­ges­trel-haltigen kombinierten oralen Kon­tra­zep­ti­va be­ob­ach­tet. Bei den Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:
Sehr häufig: ≥1/10
Häufig: ≥1/100 bis <1/10
Gelegentlich: ≥1/1.000 bis <1/100
Selten: ≥1/10.000 bis <1/1.000
Sehr selten: <1/10.000
Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Weiterhin wurden unter Anwendung kombinierter oraler Kon­tra­zep­ti­va folgende Nebenwirkungen berichtet. Die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen lässt sich aus den Berichten nicht berechnen.

• Sehnervenentzündung (kann zu teil­weisem oder vollständigem Verlust des Sehvermögens führen), Thrombose der Retinagefäße,
• Verschlechterung ei­ner Varikosis,
• Pan­krea­ti­tis bei gleichzeitig be­ste­hen­der, schwerer Hy­per­tri­gly­ce­rid­ämie,
• Ischämische Kolitis,
• Le­berschaden (z. B. He­pa­ti­tis, Le­berfunktionsstörung),
• Gallenblasenerkrankung, einschließlich Gallensteine (KOK kön­nen zum Auftreten ei­ner Gallenblasenerkrankung führen oder eine vorbe­ste­hende Gallenblasenerkrankung verschlechtern),
• Hämolytisch-urämisches Syn­drom,
• Herpes gestationis,
• Otosklerose,
• Verschlechterung ei­nes systemischen Lupus erythematodes,
• Verschlechterung ei­ner Porphyrie,
• Verschlechterung ei­ner Chorea mi­nor (Sydenham),
• Verschlechterung ei­ner De­pression,
• Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (Morbus Crohn und Colitis ulcerosa).
• Endo­me­tri­ose, Uterusmyom
• Epilepsie

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger- Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Es gab keine Berichte über schwerwiegende Nebenwirkungen durch Überdosierung. Symptome ei­ner Überdosierung mit oralen Kon­tra­zep­ti­va kön­nen umfassen: Übelkeit, Erbrechen, Brustspannen, Be­nom­men­heit, Bauchschmerzen, Schläfrigkeit/ Müdigkeit; bei Frauen und Mädchen kön­nen vaginale Blutungen auftreten. Es gibt kein Gegenmit­tel. Die Be­handlung erfolgt symptomatisch.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Gestagene und Es­tro­gene, fixe Kombinationen
ATC-Code: G03AA07

Klinische Studien wurden mit 2498 Frauen im Alter zwischen 18 und 40 Jahren durchgeführt. Der anhand dieser Studien, gestützt auf 15.026 Be­handlungszyklen, berechnete Pearl Index beträgt 0,69 (95% Konfidenzintervall 0,30 – 1,36).

Wirkmechanismus:
Die kontrazeptive Wirkung der Kombination Ethinyl­es­tra­diol/Le­vo­nor­ges­trel beruht auf der Wechselwirkung verschiedener Faktoren. Die wichtigsten dieser Faktoren sind die Hemmung der Ovulation und die Ver­än­de­run­gen des Zervikalschleims.

Le­vo­nor­ges­trel
Resorption
Le­vo­nor­ges­trel wird nach oraler Gabe rasch und vollständig resorbiert. Maximale Le­vo­nor­ges­trel-Se­rum­kon­zen­tra­tionen von et­wa 4,9 ng/ml werden et­wa 1 - 2 Stunden nach der Einnahme erreicht. Die relative Bioverfügbarkeit im Vergleich zu ei­ner wässrigen Lö­sung beträgt 101 %.

Verteilung
Die Serumspiegel von Le­vo­nor­ges­trel sinken in zwei Phasen. Die ter­mi­na­le Phase ist durch eine Halbwertszeit von et­wa 25 Stunden gekennzeichnet.
Le­vo­nor­ges­trel ist an Se­rum­al­bu­min und Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG) ge­bun­den. Nur 1,1 % der Gesamtkon­zentration des Arzneimit­tels im Serum liegen als freies Steroid vor, et­wa 65 % sind an SHBG spezifisch und et­wa 35 % an Al­bu­min nicht-spezifisch ge­bun­den. Der durch Ethinyl­es­tra­diol induzierte Anstieg von SHBG beeinflusst die relative Verteilung von Le­vo­nor­ges­trel in ver­schie­de­nen Pro­te­infraktionen. Die Induktion des bindenden Pro­te­ins verursacht einen Anstieg der SHBG-ge­bun­denen Fraktion und eine Abnahme der al­buminge­bun­denen Fraktion. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Le­vo­nor­ges­trel beträgt nach ei­ner einmaligen Dosis 129 l.

Biotransformation
Le­vo­nor­ges­trel wird vornehmlich durch Reduktion an der ∆4-3-oxo-Grup­pe und Hy­dro­xylierung an Position 2α, 1β und 16β und an­schlie­ßen­der Konjugation verstoffwechselt. Die Mehrzahl der Metaboliten, die im Blut zirkulieren, sind Sulfate des 3α, 5β-Tetrahydrolevonorgestrel, während die Ausscheidung vorwiegend in Form von Glucuroniden erfolgt. Ein Teil des unveränderten Le­vo­nor­ges­trels zirkuliert auch als 17β-Sulfat. Die metabolische Clearance kann interindividuell um ein Mehrfaches variieren und dies kann teil­weise die be­ob­ach­teten großen Schwan­kun­gen der Le­vo­nor­ges­trel-Kon­zen­tra­tio­nen bei den Anwenderinnen erklären.

Elimination
Le­vo­nor­ges­trel und seine Metaboliten werden haupt­säch­lich mit dem Urin (40 – 68 %) und zu ca. 16 – 48 % mit den Faeces ausgeschieden.

Fließgleichgewicht (Steady-state)
Während der kontinuierlichen Anwendung von Ethinyl­es­tra­diol/Le­vo­nor­ges­trel steigen die Le­vo­nor­ges­trel-Spiegel im Serum et­wa um das Dreifache und erreichen während der zweiten Hälfte des Be­handlungszyklus ihr Fließgleichgewicht (Steady-state). Die Pharmakokinetik von Le­vo­nor­ges­trel wird beeinflusst durch die SHBG-Spiegel im Serum, die während der Anwendung von Es­tra­diol um das 1,5- bis 1,6fache erhöht sind. Deshalb sind beim Fließgleichgewicht die Clearance-Rate aus dem Serum und das Verteilungsvolumen leicht vermindert (0,7 ml/min/kg bzw. et­wa 100 l).

Ethinyl­es­tra­diol
Resorption
Ethinyl­es­tra­diol wird nach oraler Gabe rasch und vollständig resorbiert. Maximale Se­rum­kon­zen­tra­tionen von et­wa 54 pg/ml werden innerhalb –der ersten 2 Stunden nach Ta­blet­teneinnahme erreicht. Während der Resorption und des First-pass-Le­berstoffwechsels wird Ethinyl­es­tra­diol umfassend metabolisiert, was zu ei­ner mittleren oralen Bioverfügbarkeit von et­wa 40 bis 45 % führt. Die relative Bioverfügbarkeit im Vergleich zu ei­ner wässrigen Lö­sung beträgt 99%.

Verteilung
Die Serumspiegel von Ethinyl­es­tra­diol sinken in zwei Phasen, die durch Halbwertszeiten von et­wa 1 Stunde bzw. 10 bis 20 Stunden gekennzeichnet sind.
Ethinyl­es­tra­diol wird ausgeprägt (et­wa 98 %), aber nicht-spezifisch an Se­rum­al­bu­min ge­bun­den und induziert einen Anstieg der Se­rum­kon­zen­tra­tionen von SHBG. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Ethinyl­es­tra­diol beträgt 2,8 bis 8,6 l/kg.

Biotransformation
Ethinyl­es­tra­diol wird durch präsystemische Konjugation in der Schleimhaut des Dünndarms und in der Le­ber abgebaut. Ethinyl­es­tra­diol wird primär durch aromatische Hy­dro­xylierung metabolisiert, dabei werden verschiedene hydroxylierte und me­thy­lierte Metabolite gebildet, die als freie Metaboliten oder als Glucuronid- oder Sulfat-Konjugate nachweisbar sind. Ethinyl­es­tra­diol unterliegt ei­nem enterohepatischen Kreislauf.

Elimination
Ethinyl­es­tra­diol wird nicht in unveränderter Form ausgeschieden. Die Metaboliten werden über den Urin und die Galle in ei­nem Verhältnis von 4:6 ausgeschieden.

Fließgleichgewicht (Steady-state)
Nach der kontinuierlichen Anwendung von Ethinyl­es­tra­diol/Le­vo­nor­ges­trel steigt die Ethinyl­es­tra­diol-Kon­zen­tra­tion im Serum et­wa um das Zweifache. Auf Grund der täglichen Anwendung und der variablen Halbwertszeit in der ter­mi­na­len Phase der Serum-Clearance wird das Fließgleichgewicht nach et­wa 1 Woche erreicht.

Das Toxizitätsprofil von Ethinyl­es­tra­diol und Le­vo­nor­ges­trel ist gut bekannt. Wegen ausgeprägter Speziesunterschiede besitzen tierexperimentelle Untersuchungsergebnisse mit Es­tro­genen nur einen be­schränkten prädiktiven Wert für die Anwendung beim Men­schen. Bei Versuchstieren zeigte Ethinyl­es­tra­diol bereits in relativ geringer Dosierung einen em­bryole­talen Effekt; Missbildungen des Urogenitaltrakts und Feminisierung männlicher Feten wurden be­ob­ach­tet. Le­vo­nor­ges­trel zeigte im Tierexperiment einen em­bryole­talen Effekt und, in hohen Dosen, eine virilisierende Wirkung auf weibliche Feten. Repro­duktionstoxikologische Studien an Ratten, Mäusen und Ka­nin­chen erbrachten keinen Hinweis auf eine teratogene Wirkung. Präklinische Daten für Ethinyl­es­tra­diol und Le­vo­nor­ges­trel aus kon­ven­tio­nel­len Studien zur chronischen Toxizität, Genotoxizität und zum karzinogenen Potential zeigen keine relevanten Risiken für den Men­schen außer denen, die bereits in anderen Abschnitten der Fachinformation beschrieben sind.
Es sollte jedoch berücksichtigt werden, dass Sexualsteroide das Wachstum bestimmter hormonabhängiger Ge­we­be und Tumoren fördern kön­nen.

Ta­blet­tenkern:
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Mais­stär­ke
Ge­la­ti­ne
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph.Eur.) [pflanz­lich]

Filmüberzug:
Hypro­mel­lo­se (3 cps)
Ma­cro­gol 4000
Ti­tan­di­oxid (E 171)

Nicht zutreffend.

2 Jahre

Nicht über 25 ºC lagern.

PVC/PVDC-Alu­mi­ni­um-Blisterpackungen oder PP/KOK/PP-Alu­mi­ni­umpackungen mit 21 Film­ta­blet­ten (Kalenderpackungen).

Packungsgrößen:
21 Film­ta­blet­ten
3 x 21 Film­ta­blet­ten
6 x 21 Film­ta­blet­ten

Keine besonderen Anforderungen.
Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.