Lorazepam dura Tabletten

• Zur symptomatischen Be­handlung von aku­ten und chronischen Angst-, Spannungs- und Erregungszuständen.

• Zur Sedierung vor dia­gnos­tisch­en und vor und nach operativen Eingriffen.

Hinweise:
Nicht alle Angst-, Spannungs- und Erregungszustände bedürfen ei­ner medikamentösen Be­handlung. Oftmals sind sie Ausdruck körperlicher oder seelischer Er­krankungen und kön­nen durch andere Maßnahmen oder gezielte Be­handlung der Grund­erkrankungen behoben werden.
Der Einsatz von Lora­ze­pam als Schlafmit­tel erscheint nur dann gerechtfertigt, wenn gleichzeitig Benzodiazepin-Wirkungen am Tag erwünscht sind.

Dosierung

Die Dosierung und Dauer der Anwendung müssen an die individuelle Reaktionslage, das Indikationsgebiet und die Schwere der Krankheit angepasst werden. Hierbei gilt der Grundsatz, die Dosis so klein wie möglich und die Therapiedauer so kurz wie möglich zu halten.

Für Dosierungen, die mit diesen Arzneimit­teln nicht durchführbar sind, sind andere geeignete Stär­ken zu verordnen.

Zur Be­handlung aku­ter und chronischer Angst-, Spannungs- und Erregungszustände bei Erwachsenen:

Die Tagesdosis beträgt in der Regel 0,5 bis 2,5 mg Lora­ze­pam, verteilt auf 2 bis 3 Einzeldosen oder als abendliche Einmaldosis. Im Einzelfall, speziell im stationären Bereich, kann die Tagesdosis unter Berücksichtigung aller Vorsichtshin­weise auf maximal 7,5 mg erhöht werden.

Stehen behandlungsbedürftige Schlaf­stö­run­gen im Vordergrund, kann die Tagesdosis (0,5 bis 2,5 mg Lora­ze­pam) als Einmalgabe et­wa eine halbe Stunde vor dem Schlafengehen eingenommen werden.

Zur Sedierung vor dia­gnos­tisch­en und operativen Eingriffen:

Bei Erwachsenen: 1 bis 2,5 mg Lora­ze­pam am Vorabend und/oder 2 bis 4 mg Lora­ze­pam et­wa 1 bis 2 Stunden vor dem Eingriff.

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern ist die Dosis ent­sprechend herabzusetzen, Einzeldosen von 0,5 bis 1 mg bzw. 0,05 mg Lora­ze­pam/kg Körpergewicht sollten nicht überschritten werden.

Bei älteren und bei ge­schwäch­ten Personen sowie bei Personen mit hirnor­ganischen Ver­än­de­run­gen sollte die anfängliche Tagesgesamtdosis 1 bis 2,5 mg Lora­ze­pam nicht überschreiten. (Siehe Abschnitt 4.4. „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“)

Hinweis: Für eine Dosierung von 0,5 mg ist Lora­ze­pam dura 1 mg nicht geeignet, da die Ta­blet­ten nicht teilbar sind.

Art und Dauer der Anwendung
Die Ta­blet­ten werden unzerkaut mit et­was Flüs­sig­keit eingenommen.

Abends sollte die Einnahme et­wa ½ Stunde vor dem Schlafengehen und nicht auf vollen Magen erfolgen, da sonst mit verzögertem Wirkungseintritt und - abhängig von der Schlafdauer - mit verstärkten Nachwirkungen am nächsten Morgen gerechnet werden muss. Zum Zeitpunkt der Einnahme ist darauf zu achten, dass eine aus­reichende Zeit zum Schlafen gegeben ist, um Beeinträchtigungen des Reaktionsvermögens (Verkehrstüchtigkeit) am folgenden Morgen zu vermeiden.

Bei aku­ten Er­krankungen sollte die Anwendung von Lora­ze­pam auf Einzelgaben oder auf wenige Tage be­schränkt werden. Bei chronischen Krankheiten richtet sich die Dauer der Anwendung nach dem Verlauf. Nach zweiwöchiger täglicher Einnahme sollte vom Arzt bei ei­ner schrittweisen Verringerung der Dosis geklärt werden, ob eine Be­handlung mit Lora­ze­pam weiterhin angezeigt ist.

Zu beachten ist, dass nach längerer Anwendungsdauer (länger als 1 Woche) und plötzlichem Absetzen des Arzneimit­tels Schlaf­stö­run­gen, Angst- und Spannungszustände, innere Unruhe und Erregung vorübergehend verstärkt wieder auftreten kön­nen. Daher sollte die Be­handlung nicht plötzlich, sondern durch schrittweise Verringerung der Dosis beendet werden.

Lora­ze­pam darf nicht an­ge­wendet werden bei Patienten mit:

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen Lora­ze­pam, andere Benzodiazepine oder einen der sonstigen Be­stand­tei­le

• Abhängigkeitsanamnese.

Lora­ze­pam darf nur unter besonderer Vorsicht an­ge­wendet werden bei Patienten mit:

• Akuter Al­ko­hol-, Schlafmit­tel-, Schmerzmit­tel- sowie Psychopharmaka-Intoxikation (Neuroleptika, Antidepressiva, Li­thi­um)

• Myasthenia gravis

• spi­nalen und cerebellären Ataxien

• Schlafapnoe-Syn­dro­men.

Kinder und Jugendliche sollten nicht mit Lora­ze­pam dura behandelt werden.

Risiken ei­ner gleichzeitigen Anwendung von Opi­o­iden und Benzodiazepinen
Die gleichzeitige Anwendung von Lora­ze­pam dura und Opi­o­iden kann zu Sedierung, Atem­de­pression, Koma und Tod führen. Aufgrund dieser Risiken ist die gemeinsame Ve­rordnung von Opi­o­iden und Benzodiazepinen nur bei den Patienten angebracht, für die keine geeigneten alterna­ti­ven Be­handlungsoptionen zur Verfügung stehen. Wird die Entscheidung für eine gemeinsame Ve­rordnung von Lora­ze­pam und ei­nem Opioid getroffen, sind die nied­rigsten wirksamen Dosen und eine kürzest mögliche Dauer der gleichzeitigen Anwendung zu wählen (siehe Abschnitt 4.2).

Die Patienten sind engmaschig in Hinblick auf Anzeichen und Symptome ei­ner Atem­de­pression und Sedierung zu überwachen und es wird sehr empfohlen, die Patienten sowie das Pflegepersonal über diese Symptome zu informieren und zu sensibilisieren (siehe Abschnitt 4.5).

Vorsichtsmaßnahmen bei Risikogruppen:
Zu Beginn der Therapie sollte der behandelnde Arzt die individuelle Reaktion des Patienten auf das Arzneimit­tel kontrollieren, um evtl. relative Überdosierungen möglichst schnell erkennen zu kön­nen. Dies gilt insbesondere für Kinder, ältere Patienten sowie Patienten in re­du­ziertem Allgemeinzustand und Patienten mit hirnor­ganischen Ver­än­de­run­gen, Kreislauf- und Ateminsuffizienz. Insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion ist mit Wirkungsverstärkung und -verlängerung zu rechnen. Weiterhin sollten Patienten unter Berücksichtigung der spezifischen Lebenssituation (z. B. Berufstätigkeit) genaue Verhaltensanweisungen für den Alltag gegeben werden.

Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist Lora­ze­pam mit Vorsicht anzuwenden, da die Gefahr ei­ner Sedierung und/oder Muskelschwäche be­steht, die zu ei­nem erhöhten Sturzrisiko führen kann, mit schwerwiegenden Folgen in dieser Patientengruppe. Bei älteren Patienten sollte die Dosis verringert werden (siehe Abschnitt 4.2 „Dosierung“).

Obwohl Bioverfügbarkeit und Metabolisierung von Lora­ze­pam von Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen nicht und nur von schweren Le­ber­funk­tions­stö­run­gen signifikant beeinflusst werden, ist aufgrund der häufig zu beobachtenden hö­he­ren Emp­find­lichkeit ge­genüber den Wirkungen dieser Arzneimit­tel Vorsicht geboten.

Obwohl Lora­ze­pam zu den Benzodiazepinen mit mit­tellanger Halbwertszeit gehört, kön­nen besonders bei hö­he­rer Dosierung und zu kurzer Schlafdauer Hang-over-Effekte auftreten.

Bei mehrwöchiger täglicher Anwendung von Lora­ze­pam be­steht die Gefahr ei­ner psychischen und physischen Abhängigkeitsentwicklung. Eine fortgesetzte Anwendung sollte nur bei zwin­gender Indikation nach sorgfältiger Abwägung des therapeutischen Nutzens ge­gen das Risiko von Gewöhnung und Abhängigkeit erfolgen.

Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten Lora­ze­pam dura nicht einnehmen.

Hinweise zum bestimmungsgemäßen Gebrauch von Benzodiazepin-haltigen Präparaten
Benzodiazepine sind Arzneistoffe zur symptomatischen Be­handlung vorübergehend medikamentös behandlungsbedürftiger schwerer Angstzustände und Schlaf­stö­run­gen.
Seit längerem geben Missbrauch und Abhängigkeit Anlass zur Besorgnis. Benzodiazepine werden nach bisherigen Erkenntnissen zu häufig und über eine zu lange Zeit verordnet. Das Risiko ei­ner Abhängigkeitsentwicklung steigt mit der Höhe der Dosis und der Dauer der Anwendung.
Neben ihrem Abhängigkeitspotential beinhalten Benzodiazepine wei­te­re Risiken wie die von Residualeffekten (Beeinträchtigung des Reaktionsvermögens, z.B. Verkehrsgefährdung), Absetz-Phänomenen einschließlich Rebound-Effekten (verstärktes Wiederauftreten der ursprünglichen Symptomatik nach Absetzen der Me­di­kation), Ge­dächt­nis­störungen und anterograder Amnesie, neu­ro­psy­chiatrischen Nebenwirkungen einschließlich paradoxer Reaktionen, ferner Änderung der Halbwertszeiten bestimmter Stoffe, insbesondere bei älteren Men­schen.
Deshalb sind von den verordnenden Ärzten die folgenden Richtlinien zu beachten, die unter Berücksichtigung von Veröffentlichungen der Arzneimit­telkommission der Deutschen Ärzteschaft und der Arbeitsgemeinschaft Neu­ropsychopharmakologie und Pharmakospsy­chi­atrie formuliert wurden:

1. Sorgfältige Indikationsstellung!

2. Bei Patienten mit ei­ner Abhängigkeitsanamnese ist besondere Vorsicht geboten. In der Regel keine Verschreibung.

3. In der Regel kleinste Packungseinheit verordnen.

4. In möglichst nied­ri­ger, aber aus­rei­chen­der Dosierung verordnen; Dosis möglichst schon in der ersten Be­handlungswoche reduzieren bzw. Dosierungsintervall vergrößern.

5. Therapiedauer vor Be­handlungsbeginn mit dem Patienten vereinbaren und Be­handlungsnotwendigkeit in kurzen Zeitabständen überprüfen. Es gibt Abhängigkeit auch ohne Dosissteigerung (sog. "Niedrigdosis-Abhängigkeit")! Schon ganz normale Dosen kön­nen zur Abhängigkeit führen.

6. Nach langfristiger Anwendung schrittweise Dosisreduktion, um Entzugssymptome, wie z. B. Unruhe, Angst, Schlaf­stö­run­gen, Delir oder Krampfanfälle, zu vermeiden. Auch leichte Entzugssymptome kön­nen zu erneuter Einnahme führen.

7. Beachtung der Informationen des phar­ma­zeu­ti­schen Unternehmers und der einschlägigen wissenschaftlichen Veröffentlichungen.

8. Aufklärung des Patienten, dass Benzodiazepine kei­nesfalls an Dritte weiterzugeben sind.

9. Alle Abhängigkeitsfälle über die jeweiligen Arzneimit­telkommissionen der Kammern der Heilberufe dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte zur Kenntnis bringen.

10. Benzodiazepin-Verschreibungen sollten vom Arzt stets eigenhändig ausgefertigt werden.

Opi­oi­de
Bei Anwendung von Benzodiazepinen, wie Lora­ze­pam dura, zusammen mit Opi­o­iden ist das Risiko von Sedierung, Atem­de­pression, Koma und Tod aufgrund der ge­genseitigen Verstärkung der zen­traldämpfenden Wirkung erhöht. Sowohl die Dosen als auch die Dauer der gleichzeitigen Anwendung von Benzodiazepinen und Opi­o­iden sind zu be­schränken (siehe Abschnitt 4.4).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Lora­ze­pam mit anderen zen­traldämpfenden Arzneimit­teln (z.B. Hypnotika, Sedativa, An­alge­ti­ka, Psychopharmaka, Li­thi­um, Anästhetika, Antihypertoniker, Betablocker) sowie Al­ko­hol kann eine wechselseitige Wirkungsverstärkung eintreten.

Die Wirkung von Muskelrelaxantien, An­alge­ti­ka und Lach­gas kann verstärkt werden. Da bei Patienten, die unter Dauerbehandlung mit anderen Arzneimit­teln stehen, im Einzelfall Art und Umfang von Wechselwirkungen nicht sicher vorhersehbar sind, ist besonders zu Beginn der Be­handlung Vorsicht geboten.

Schwangerschaft
Eine Ve­rordnung von Lora­ze­pam während der Schwangerschaft darf nur in begründeten Ausnahmefällen erfolgen. Da keine aus­rei­chen­den Er­fahrungen mit Lora­ze­pam in der Geburtshilfe vorliegen, ist auf seine Anwendung in dieser Indikation zu verzichten.

Wird Lora­ze­pam ge­gen Ende der Schwangerschaft oder vor und während der Geburt an­ge­wendet, ist mit möglichen Atmungsstörungen beim Neugeborenen zu rechnen, die eine Beatmung erforderlich machen kön­nen.

Bei der Einnahme von Benzodiazepinen während der Schwangerschaft über einen längeren Zeitraum oder in hohen Dosen kön­nen durch Gewöhnung und Abhängigkeit postnatale Ent­zugs­er­schei­nun­gen beim Neugeborenen auftreten. Gaben ge­gen Ende der Schwangerschaft oder unter der Geburt sind wegen des Auftretens der oben erwähnten Atem­de­pression sowie wei­te­rer unerwünschter Symptome wie Muskelschwäche, Hypothermie, Hypotonie und Trinkschwäche (sogenanntes „Floppy-infant-Syn­drom“) beim Neugeborenen zu vermeiden.

Der behandelnde Arzt sollte Patientinnen auffordern, eine während der Be­handlung mit Lora­ze­pam eintretende Schwangerschaft sofort mitzutei­len, um im gegebe­nen Fall über ein Weiterführen bzw. Beenden der Therapie zu entscheiden.

Stillzeit
Lora­ze­pam sollte während der Stillzeit nicht eingenommen werden, da es in die Muttermilch übergeht. Bei zwin­gender Indikation sollte abgestillt werden.

Dieses Arzneimit­tel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen soweit verändern, dass die Fä­higkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr und zum Bedienen von Maschinen beeinträchti­gt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Al­ko­hol. Daher sollte das Führen von Fahrzeugen, die Bedienung von Maschinen oder sonstige gefahrvolle Tätigkeiten - zumindest während der ersten Phase der Be­handlung - ganz unterbleiben. Die Entscheidung in jedem Einzelfall trifft der behandelnde Arzt unter Berück­sichtigung der individuellen Reaktion und der jeweiligen Dosierung.

Mit folgenden Nebenwirkungen ist häufig (≥ 1/100 bis < 1/10) zu rechnen:
Müdigkeit, Schläfrigkeit, Mattigkeit, Schwindelgefühl.

Gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100) treten auf:
Verlängerte Reaktionszeit, Kopf­schmerzen, Niedergeschlagenheit, leichter Blutdruckab­fall, Ataxie, Verwirrtheit, anterograde Amnesie.

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1000) kommt es zu Magen-Darm-Beschwerden, Übelkeit, Änderungen der geschlechtlichen Bedürfnisse, zu vorübergehenden Erhöhungen der Le­berwerte und zu Allergien.

Eine atemdepressive Wirkung kann bei Atem­wegs­obs­truktion und bei Hirnschädigungen in Erscheinung treten.

Insbesondere bei hohen Dosen kön­nen reversible Störungen wie verlangsamtes oder undeutliches Sprechen (Artikulationsstörungen), Bewegungs- und Gangunsicherheit, Seh­stö­run­gen (Doppelbilder, Nystag­mus) auftreten.

Weiterhin be­steht die Möglichkeit des Auftretens "paradoxer" Reaktionen, wie erhöhte Aggressivität, aku­te Erregungszustände, Angst, Suizidalität, ver­mehrte Muskelspasmen, Ein- und Durchschlafstörungen. Beim Auftreten der­ar­ti­ger Reaktionen sollte die Be­handlung mit Lora­ze­pam beendet werden.

Bei Vorliegen depressiver Symptomatik ist Vorsicht geboten, die De­pression kann ggf. verstärkt werden.

Nach längerer täglicher Einnahme von Lora­ze­pam kön­nen nach Absetzen der Therapie, besonders wenn dieses plötzlich erfolgt, Schlaf­stö­run­gen und ver­mehrtes Träumen auftreten. Angst, Spannungszustände sowie Erregung und innere Unruhe kön­nen sich verstärkt wieder einstellen. Die Symptomatik kann sich in Zittern und Schwitzen äußern und sich bis zu bedrohlichen körperlichen und seelischen Reaktionen, wie Erhöhung der Krampfbereitschaft mit Auslösung von Krampfanfällen oder symptomatischen Psy­chosen (z.B. Entzugsdelir) steigern. Bei chronischer Anwendung von Lora­ze­pam bei Epilepsie-Kranken kann das plötz­liche Absetzen möglicherweise epileptische Anfälle auslösen. Die Gefahr von Entzugser­scheinungen steigt mit der vo­raus­ge­gan­ge­nen Einnah­medauer und Dosis. Durch eine allmähliche Dosisver­ringerung lassen sich diese Er­scheinun­gen meist vermeiden.

Lora­ze­pam hat ein primäres Abhängigkeitspotential. Bereits bei täglicher Einnahme über wenige Wochen ist die Gefahr ei­ner Abhängigkeitsentwicklung gegeben. Dies gilt nicht nur für den missbräuchlichen Gebrauch besonders hoher Dosen, sondern auch für den therapeu­tischen Dosisbereich.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

Bei jeder Beurteilung ei­ner Intoxikation sollte an das Vorliegen ei­ner Mehrfachintoxikation durch mögliche Einnahme mehre­rer Arzneimit­tel, beispielsweise in suizidaler Absicht, gedacht werden.

Symptome ei­ner Überdosierung:
Symptome leichter Überdosierung kön­nen z.B. Be­nom­men­heit, Som­no­lenz, Ataxie, Dys­ar­thrie, Myalgie und Blutdruckabfall sein.
In Fällen hochgradiger Intoxikation kön­nen zen­tra­le Atem- und Kreislaufdepression, Bewusstlosigkeit auftreten (Intensivüberwachung!).
In der Abklingphase der Intoxikation wurden hochgradige Erregungszustände be­ob­ach­tet.

Therapiemaßnahmen bei Überdosierung:
Die Be­handlung umfasst, falls möglich und angezeigt, induziertes Erbrechen und/oder frühzeitige Magen­spülung. Meist kann sich die Be­handlung auf eine intensive Überwachung und, wenn erforderlich, eine rein symptomatische Be­handlung be­schränken.

Neben der Kontrolle von Atmung, Pulsfrequenz, Blutdruck und Körpertemperatur sind bei Hypotension zusätzlich i.v.-Flüs­sig­keitsersatzmit­tel sowie unterstützende Maßnahmen und Bereitstellung von Notfallmaßnahmen für evtl. eintretende Atem­wegs­obs­truktionen indiziert.

Zur Aufhebung ei­ner durch Benzodiazepine herbeigeführten Sedierung im Rahmen dia­gnos­tischer oder therapeutischer Maßnahmen bei stationären Patienten steht Flu­ma­ze­nil als Benzodiazepin-Antagonist zur Verfügung.

Der Wert der Hämodialyse bei Intoxikationen mit Lora­ze­pam ist bisher nicht aus­reichend untersucht worden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Anxiolytika, Benzodiazepin-Derivate
ATC-Code: N05BA06

Lora­ze­pam ist eine psy­chotrope Substanz aus der Klasse der 1,4‑Benzodiazepine mit spannungs-, erregungs- und angstdämpfenden Eigenschaften sowie sedierenden und hypnotischen Effekten. Darüber hinaus zeigt Lora­ze­pam den Muskeltonus dämpfende und antikonvulsive Wirkungen.

Lora­ze­pam besitzt, wie der ge­gen ³H-Di­aze­pam in menschlichem Hirngewebe ge­mes­sene k_i-Wert von 2,3 nM zeigt, eine sehr hohe Rezeptoraffinität. Für die in Was­ser schwer lös­li­che Substanz (1:12500) wurden pks-Werte von 1,08 und 11,13 für die Stick­stoffatome in 4- und 1-Stellung ermit­telt. Im System n-Oc­tanol/Phos­phat­puf­fer (pH 7,4) wurde ein scheinbarer Verteilungskoeffizient von 245 gemessen.

Resorption
Nach oraler und i.m. Gabe wird Lora­ze­pam rasch und nahezu vollständig resorbiert. Bei ei­ner Dosis von 2 (und 4) mg schwanken die ge­mes­senen durchschnittlichen Resorptionshalbwertszeiten zwischen 10,8 und 40,4 min bei oraler bzw. 12,1 und 40 min nach i.m. Gabe.

Bei ei­ner Einnahme von 2 bzw. 4 mg Lora­ze­pam liegen die Angaben über die nach 1-2,5 h ge­mes­senen durchschnittlichen C_max-Werte zwischen 16,9 und 27,6 ng/ml bzw. 51,3-58 ng/ml.

Werden 2 mg Lora­ze­pam i.m., oral oder sublingual gegeben, so stellten sich die für die Bioverfügbarkeit ermit­telten Werte, je­weils im Vergleich zur i.v.-Gabe, auf 99,9 %, 94,1 % und 94-98 %.

Die Angaben über die Plas­ma­pro­teinbindung von Lora­ze­pam, das vornehmlich an Al­bu­min ge­bun­den wird, liegen bei 80,4-93,2 % und damit et­was über den Werten von 65-70%, die für den Hauptmetaboliten, das Lora­ze­pamglukuronid, ermit­telt wurden. Die im Liquor gefundenen Lora­ze­pam- und Konjugatkon­zentrationen liegen deutlich nied­ri­ger als die gleichzeitigen Plasmakon­zentrationen.

Lora­ze­pam und Lora­ze­pamglukuronid passieren die Plazentaschranke und gelangen in den Kreislauf des Föten und in das Fruchtwasser. Lora­ze­pam und das Glukuronid werden in kleinen Men­gen in die Muttermilch ausgeschieden. Gemessen wurden für Lora­ze­pam ca. 13 % der maximalen mütterlichen Se­rum­kon­zen­tra­tion und 20 % für das Glukuronid. In den ersten Lebenstagen kann die Eliminationshalbwertszeit das 2-4-Fache der mütterlichen Halbwertszeit betragen. Mit Ausnahme dieser ersten Lebenstage zeigt die ter­mi­na­le Eliminationshalbwertszeit keine wesentliche Altersabhängigkeit.

Hauptmetabolit des Lora­ze­pam, das praktisch vollständig biotransformiert wird, ist das im Tierversuch pharmakologisch kaum wirksame Glukuronid. Nach i.m.-Gabe von 4 mg Lora­ze­pam kann bereits nach wenigen Minuten die Kon­zen­tra­tion des Glukuronids, das mit ei­ner Halbwertszeit von et­wa 3,8 h gebildet wird, ge­mes­sen werden. Die Kon­zen­tra­tion dieses Metaboliten erreicht nach 4 h einen Plateauwert, der über ca. 8 h gehalten wird.

Nach i.v.-Gabe von 5 mg Lora­ze­pam beträgt die Halbwertszeit für die et­wa 15 min dauernde Verteilungsphase ca. 4 min. Für die von der Ap­pli­kationsart unabhängige Eliminationshalbwertszeit werden in ver­schie­de­nen Studien Werte von 12-16 h angegeben. Die für das Glukuronid ermit­telte Eliminationshalbwertszeit liegt bei 12,9-16,2 h.

Bei ei­ner Einnahme von 3 mg Lora­ze­pam/d wurde die Steady-state-Kon­zen­tra­tion nach 2-3 d erreicht. Die minimale Steady-state-Kon­zen­tra­tion betrug im Durchschnitt 25,3 ng/ml, doch wurden sehr starke interindividuelle Unterschiede festgestellt (17,1-43,8 ng/ml). Der Vergleich, der nach einmaliger Gabe und der in der Auswaschphase ge­mes­senen Halbwertszeit (14,9 h ge­gen 14,2 h) zeigt, dass Lora­ze­pam seinen Abbau weder hemmt noch induziert. Das Akkumulationsverhältnis (AUC-Wert 8.d / AUC-Wert 1.d) stellte sich auf 1,88. Nach Einnahme von 2 mg ¹⁴C-Lora­ze­pam fand man 87,8 % der Radioaktivität im 120 h-Harn und 6,6 % in den Fäzes wieder. Über den Urin werden weni­ger als 0,5 % der Dosis als unverändertes Lora­ze­pam ausgeschieden. Hauptmetabolit im 120 h-Harn ist das Glukuronid (74,5 % der Dosis).

Schwere Le­ber­funk­tions­stö­run­gen kön­nen zu ei­ner Verlängerung der ter­mi­na­len Eliminationshalbwertszeit führen. Bei eingeschränkter Nierenfunktion sind metabolische Inaktivierung und Plasmahalbwertszeit des Lora­ze­pam unverändert; das inaktive Glukuronid kumuliert.

a) Akute Toxizität
Die Untersuchungen zur aku­ten Toxizität bei peroraler Ap­pli­kation haben keine besondere Emp­find­lichkeit ergeben.
Die LD50 bei intravenöser, intramuskulärer oder intraperitonealer Ap­pli­kation lag je nach Tierspezies zwischen 24 und 70 mg Lora­ze­pam pro kg Körpergewicht.

b) Subchronische und chronische Toxizität
In chronischen Toxizitätsuntersuchungen wurde Lora­ze­pam an Ratten (80 Wochen) und Hunden (12 Monate) bei peroraler Ap­pli­kation untersucht.
Histopathologische, ophthalmologische und hämatologische Untersuchungen sowie Organfunktionsproben zeigten bei hoher Dosierung nahezu keine oder nur wenig signifikante, biologisch nicht relevante Veränderun­gen.

c) Mutagenes und tumorerzeugendes Potential
Lora­ze­pam wurde kei­ner ausführlichen Mutagenitätsprüfung unterzogen.
Die bisherigen Tests verliefen negativ.
In Untersuchungen an Ratten und Mäusen wurden nach oraler Gabe von Lora­ze­pam keine Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potential gefunden.

d) Repro­duktionstoxizität
Lora­ze­pam zeigt in Tierversuchen an Ratte, Maus, Ka­nin­chen keine teratogenen Wirkungen.
Die Fertilität der Elterntiere wurde nicht beeinträchtigt.
Die experimentellen Studien ergaben Hinweise auf Verhaltensstörungen der Nachkommen langzeitbenzodiazepinexponierter Muttertiere.
Beim Men­schen scheint das Missbildungsrisiko nach Einnahme therapeutischer Dosen von Benzodiazepinen in der Frühschwangerschaft bisher gering zu sein, obwohl einige epidemiologische Studien Anhaltspunkte für ein erhöhtes Risiko hinsichtlich Bildung von Gaumenspalten ergaben.
Fallberichte über Fehlbildungen und geistige Retardierung der pränatal exponierten Kinder nach Überdosierung und Vergiftungen liegen vor.

Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Po­la­cri­lin-Ka­li­um
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph. Eur).

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Nicht über 25 °C lagern.

Weiße Kunststoffröhrchen aus Polypropylen mit wei­ßen Kappen und wei­ßen PE-Stopfen.

Packungen mit 10, 20 und 50 Ta­blet­ten. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen