Lorviqua® 25/ 100 mg Filmtabletten

Lorviqua als Mo­notherapie wird an­ge­wendet zur Be­handlung erwachsener Patienten mit Anaplas­ti­sche-Lymphomkinase (ALK)‑positivem, fortgeschrittenen nicht‑kleinzelligen Lungenkarzinom (non‑small cell lung cancer, NSCLC), die zuvor nicht mit ei­nem ALK-In­hi­bi­tor behandelt wurden.

Lorviqua als Mo­notherapie wird an­ge­wendet zur Be­handlung erwachsener Patienten mit ALK‑positivem, fortgeschrittenen NSCLC, deren Er­krankung fortgeschritten ist nach:

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  Alectinib oder Ce­ri­ti­nib als erste Therapie mit ALK-Ty­ro­sinkinase-In­hi­bi­toren (TKI); oder

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  Cri­zo­ti­nib und mindestens ei­nem anderen ALK-TKI.

Die Be­handlung mit Lorlatinib sollte von ei­nem in der Anwendung von Krebstherapeutika erfahrenen Arzt durchgeführt und überwacht werden.

Der Nachweis ei­nes ALK-positiven NSCLC ist für die Auswahl der Patienten für eine Be­handlung mit Lorlatinib erforderlich, da nur für diese Patienten ein Nutzen nachgewiesen wurde. Die Untersuchung auf ein ALK-positives NSCLC sollte von Laboratorien durchgeführt werden, welche die verwendete Tech­no­lo­gie nachweislich beherrschen. Eine unsachgemäße Testdurchführung kann zu unzuverlässigen Test­er­geb­nissen führen.

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 100 mg Lorlatinib oral einmal täglich.

Be­hand­lungs­dauer
Die Be­handlung mit Lorlatinib sollte bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität fortgesetzt werden.

Verspätete oder vergessene Dosis
Falls eine Dosis von Lorviqua vergessen wurde, sollte sie nachgeholt werden, sobald der Patient dies bemerkt. Falls die nächste Dosis in weni­ger als 4 Stunden fällig ist, sollte der Patient die vergessene Dosis nicht mehr einnehmen. Es darf keine doppelte Dosis zur selben Zeit eingenommen werden, um eine vergessene Dosis nachzuholen.

Dosis­an­pas­sun­gen
Abhängig von der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit kann eine Unterbrechung der Be­handlung oder eine Dosisreduktion erforderlich werden. Die Stufen der Dosisreduktion für Lorlatinib werden nachfolgend zusammengefasst:

• •

  Erste Dosisreduktion: 75 mg oral einmal täglich

• •

  Zweite Dosisreduktion: 50 mg oral einmal täglich

Falls der Patient die orale Dosis von 50 mg einmal täglich nicht verträgt, sollte Lorlatinib endgültig abgesetzt werden.

Die empfohlenen Dosis­an­pas­sun­gen für Toxizitäten und Patienten, bei denen ein atrioven­trikulärer (AV-) Block auftritt, werden in Tabelle 1 aufgeführt.

Abkürzungen: ZNS = Zentralnervensystem; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events; DBD = diastolischer Blutdruck; EKG = Elek­tro­kar­dio­gramm; HMG‑CoA = 3‑Hy­dro­xy‑3‑Methylglutaryl-Coenzym A; NCI = National Cancer Institute; SBD = systolischer Blutdruck; ULN = obere Normgrenze (upper limit of normal).
^a Die Schweregrad-Einteilungen ent­sprechen den CTCAE-Klassifizierungen des NCI.
^b Mögliche lipidsenkende Therapien: HMG-CoA-Reduktase-In­hi­bi­tor, Nikotinsäure, Fibratsäurederivate oder Ethylester von Omega‑3-Fett­säu­ren.

Starke Cytochrom-P‑450 (CYP) 3A4/5-In­hi­bi­toren
Die gleichzeitige Anwendung von Lorlatinib mit starken CYP3A4/5-In­hi­bi­toren und Gra­pe­fruitsaftpro­dukten kön­nen die Plasmakon­zentrationen von Lorlatinib erhöhen. Es sollte eine alterna­ti­ve Begleitmedikation mit ei­ner geringeren CYP3A4/5-Hemmung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.5). Wenn die gleichzeitige Anwendung ei­nes starken CYP3A4/5‑In­hi­bi­tors notwendig ist, sollte die Anfangsdosis von 100 mg Lorlatinib einmal täglich auf einmal täglich 75 mg verringert werden (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2). Wird die gleichzeitige Anwendung des starken CYP3A4/5-In­hi­bi­tors abgesetzt, sollte Lorlatinib mit der vor Beginn der Anwendung des starken CYP3A4/5-In­hi­bi­tors verwendeten Dosis und nach ei­ner Auswaschphase des starken CYP3A4/5‑In­hi­bi­tors von 3 bis 5 Halbwertszeiten fortgesetzt werden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)
Da für diese Altersgruppe nur in begrenztem Umfang Daten vorliegen, sind keine Dosis­emp­fehl­ung­en für Patienten ab ei­nem Alter von 65 Jahren möglich (siehe Abschnitt 5.2).

Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und leichter bis mit­tel­schwe­rer Niereninsuffizienz (absolute geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR]: ≥ 30 ml/min) ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (absolute eGFR < 30ml/min) wird eine re­du­zierte Lorlatinib-Dosis empfohlen, z. B. eine Initialdosis von 75 mg oral einmal täglich (siehe Abschnitt 5.2). Für Nierendialysepatienten liegen keine Daten vor.

Le­berinsuffizienz
Bei Patienten mit leichter Le­berinsuffizienz wird keine Dosis­an­pas­sung empfohlen. Für die Anwendung von Lorlatinib bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer oder schwerer Le­berinsuffizienz liegen keine Daten vor. Daher wird Lorlatinib bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer Le­berinsuffizienz nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Lorlatinib bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Lorviqua ist zur oralen Ver­ab­rei­chung vorgesehen.

Die Patienten sollten angehalten werden, die Lorlatinib-Dosis jeden Tag ungefähr zur glei­chen Zeit mit oder ohne Nahrung einzunehmen (siehe Abschnitt 5.2). Die Ta­blet­ten sollten im Ganzen geschluckt werden (Ta­blet­ten vor der Einnahme nicht kauen, zerdrücken oder öffnen). Zerbrochene, gerissene oder anderweitig beschädigte Ta­blet­ten dürfen nicht eingenommen werden.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen Lorlatinib oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4/5‑Induktoren (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Hyper­lipid­ämie

Die Anwendung von Lorlatinib wird mit ei­nem Anstieg der Serumwerte für Cholesterin und Tri­gly­ceride in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.8). Die mediane Dauer bis zum Auftreten ei­nes schwerwiegenden Anstiegs der Serumwerte für Cholesterin bzw. Tri­gly­ceride beträgt 201 Tage (Spanne: 29 bis 729 Tage) bzw. 127 Tage (Spanne: 15 bis 1 367 Tage). Die Serumwerte für Cholesterin und Tri­gly­ceride sollten vor Beginn der Be­handlung mit Lorlatinib, nach 2, 4 und 8 Wochen sowie in regelmäßigen Abständen danach überwacht werden. Gegebenenfalls muss eine Be­handlung mit lipidsenkenden Arzneimit­teln eingeleitet oder deren Dosis erhöht werden (siehe Abschnitt 4.2).

Auswirkungen auf das Zentralnervensystem

Bei mit Lorlatinib behandelten Patienten wurden Auswirkungen auf das Zentralnervensystem (ZNS) be­ob­ach­tet. Dazu zählten beispielsweise psy­chotische Effekte und Ver­än­de­run­gen der kognitiven Funktion, der Stimmung, des mentalen Status oder der Sprache (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten, bei denen ZNS-Auswirkungen auftreten, kann eine Dosis­an­pas­sung oder ein Absetzen der Be­handlung erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2).

Atrioven­trikulärer Block

Lorlatinib wurde an ei­ner Patientenpopulation untersucht, von der Patienten mit AV‑Block zweiten und dritten Grads (sofern nicht durch Herzschrittmacher behoben) oder AV-Block mit ei­nem PR‑Intervall von > 220 ms ausgeschlossen waren. Bei Patienten, die Lorlatinib erhielten, wurden Fälle von PR‑Intervallverlängerung und AV‑Block berichtet (siehe Abschnitt 5.2). Vor Beginn der Be­handlung mit Lorlatinib und anschließend in monatlichen Abständen sollte eine Elek­tro­kar­dio­gramm (EKG)‑Kontrolle erfolgen. Dies gilt in besonderem Maße für Patienten mit prä­dis­po­nie­ren­den Faktoren für das Auftreten klinisch signifikanter kardialer Er­eignisse. Bei Patienten, die einen AV‑Block entwickeln, kann eine Dosis­an­pas­sung erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2).

Abnahme der links­ven­trikulären Ejektionsfraktion (LVEF)

Bei mit Lorlatinib behandelten Patienten, deren LVEF zu Studienbeginn und mindestens einmal im Nachuntersuchungszeitraum beurteilt wurde, wurden Fälle von verringerter links­ven­trikulärer Ejektionsfraktion berichtet. Auf der Grundlage der verfügbaren klinischen Studiendaten ist kein kausaler Zusammenhang zwischen Auswirkungen auf Ver­än­de­run­gen der Kontraktilität des Herzens und Lorlatinib feststellbar. Bei Patienten mit kardialen Risikofak­toren und Krankheiten mit möglichen Auswirkungen auf die LVEF sollte ein kardiales Monitoring, einschließlich ei­ner Beurteilung der LVEF zu Beginn und während der Be­handlung, in Betracht gezogen werden. Bei Patienten, die während der Be­handlung relevante kardiologische Anzeichen/ Symptome entwickeln, sollte ein kardiales Monitoring, einschließlich ei­ner Beurteilung der LVEF, in Betracht gezogen werden.

Erhöhte Li­pa­se- und Amy­la­sewerte

Bei Patienten, die Lorlatinib erhielten, traten erhöhte Li­pa­se- und/ oder Amy­la­sewerte auf (siehe Abschnitt 4.8). Die mediane Dauer bis zum Auftreten erhöhter Li­pa­se- bzw. Amy­la­sewerte im Serum beträgt 169 Tage (Spanne: 1 bis 1 755 Tage) bzw. 158 Tage (Spanne: 1 bis 1 932 Tage). Bei mit Lorlatinib behandelten Patienten sollte das Risiko ei­ner Pan­krea­ti­tis infolge ei­ner be­glei­ten­den Hy­per­tri­gly­ce­rid­ämie und/ oder ei­nes po­ten­ziellen intrinsischen Mechanismus in Betracht gezogen werden. Die Patienten sollten vor Beginn der Be­handlung mit Lorlatinib und in regelmäßigen Abständen danach je nach klinischer Indikation auf Li­pa­se- und Amy­la­seerhöhungen kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/ Pneumonitis

Es sind schwere oder lebensbedrohliche pulmonale Nebenwirkungen bei der Be­handlung mit Lorlatinib aufgetreten, die auf ILD/ Pneumonitis hinweisen (siehe Abschnitt 4.8). Alle Patienten mit ei­ner Verschlechterung der Atemwegssymptome, die auf eine ILD/ Pneumonitis hinweist (z. B. Dyspnoe, Husten und Fieber), sollten umgehend auf ILD/ Pneumonitis untersucht werden. Lorlatinib sollte je nach Schweregrad ausgesetzt und/ oder endgültig abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Hypertonie

Bei mit Lorlatinib behandelten Patienten wurde über Hypertonie berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Vor Beginn der Be­handlung mit Lorlatinib sollte der Blutdruck ge­mes­sen werden. Anschließend sollte der Blutdruck nach 2 Wochen und danach mindestens einmal monatlich während der Be­handlung mit Lorlatinib überwacht werden. Je nach Schweregrad sollte Lorlatinib ausgesetzt und die Be­handlung mit ei­ner nied­ri­geren Dosis wieder aufgenommen oder endgültig abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Hyper­gly­kä­mie

Bei mit Lorlatinib behandelten Patienten ist Hyper­gly­kä­mie aufgetreten (siehe Abschnitt 4.8). Vor Beginn der Be­handlung mit Lorlatinib sollte die Nüchternglukose im Serum ge­mes­sen und anschließend in regelmäßigen Abständen gemäß nationalen Leitlinien überwacht werden. Je nach Schweregrad sollte Lorlatinib ausgesetzt und die Be­handlung mit ei­ner nied­ri­geren Dosis wieder aufgenommen oder endgültig abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimit­teln

In ei­ner Studie an gesunden Probanden war die gleichzeitige Anwendung von Lorlatinib und Rifampin, ei­nem starken CYP3A4/5-Induktor, mit ei­nem Anstieg von Ala­nin‑Amino­trans­ferase (ALT) und Aspartat‑Amino­trans­ferase (AST) verbunden, ohne dass der Gesamtwert für Bilirubin und alkalischer Phos­phatase anstieg (siehe Abschnitt 4.5). Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4/5-Induktoren ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Le­berfunktionstests bei gesunden Probanden, die Lorlatinib in Kombination mit dem moderaten CYP3A4/5-Induktor Mo­da­fi­nil erhielten, zeigten keine klinisch relevanten Ver­än­de­run­gen (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Lorlatinib mit CYP3A4/5-Substraten mit enger therapeutischer Breite, u. a. Al­fen­ta­nil, Ci­clo­spo­rin, Di­hy­dro­er­gotamin, Er­got­a­min, Fen­ta­nyl, hormonelle Kon­tra­zep­ti­va, Pimozid, Chinidin, Si­ro­li­mus und Ta­cro­li­mus, sollte vermieden werden, da die Kon­zen­tra­tion dieser Arzneimit­tel durch Lorlatinib re­du­ziert werden kann (siehe Abschnitt 4.5).

Fertilität und Schwangerschaft

Während der Be­handlung mit Lorlatinib und für einen Zeitraum von mindestens 14 Wochen nach der letzten Dosis müssen männliche Patienten mit weib­li­chen Partnern im gebärfä­hi­gen Alter eine zuverlässige Verhütungsmethode (einschließlich ei­nes Kondoms) anwenden und männliche Patienten mit schwangeren Partnern müssen Kondome verwenden (siehe Abschnitt 4.6). Die männliche Fertilität kann während der Be­handlung mit Lorlatinib beeinträchtigt sein (siehe Abschnitt 5.3). Vor der Be­handlung sollten sich Männer über eine wirksame Erhaltung der Fertilität beraten lassen. Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollten angewiesen werden, während der Be­handlung mit Lorlatinib nicht schwanger zu werden. Bei weib­li­chen Patienten ist während der Be­handlung mit Lorlatinib eine hochwirksame Methode zur nichthormonellen Empfängnisverhütung erforderlich, weil Lorlatinib hormonelle Kon­tra­zep­ti­va wirkungslos machen kann (siehe Abschnitte 4.5 und 4.6). Ist eine hormonelle Verhütungsmethode unvermeidbar, muss in Kombination mit der hormonellen Methode ein Kondom verwendet werden. Die Anwendung ei­ner wirksamen Verhütungsmethode muss für mindestens 35 Tage nach Abschluss der Be­handlung fortgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.6). Es ist nicht bekannt, ob Lorlatinib die weibliche Fertilität beeinträchtigt.

Lac­to­seintoleranz

Dieses Arzneimit­tel enthält Lac­to­se als sonstigen Be­stand­teil. Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase‑Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimit­tel nicht einnehmen.

Na­tri­um über die Nahrung

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro 25‑ oder 100‑mg‑Ta­blet­te. Patienten mit natri­umarmer Diät sollten darüber informiert werden, dass dieses Arzneimit­tel nahezu „natri­umfrei“ ist.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

In‑vitro-Daten deuten darauf hin, dass Lorlatinib vorwiegend durch CYP3A4 und Uridindiphos­phat‑Glucuronosyltransferase (UGT) 1A4 metabolisiert wird, mit geringen Beiträgen von CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 und UGT1A3.

Wirkung von Arzneimit­teln auf Lorlatinib

CYP3A4/5-Induktoren

Rifampin, ein starker Induktor von CYP3A4/5, wurde über 12 Tage einmal täglich mit oralen Dosen von 600 mg verabreicht und re­du­zierte bei gesunden Probanden die mittlere Fläche unter der Kon­zen­tra­tions‑Zeit‑Kurve (area under the curve, AUC_inf) von Lorlatinib um 85 % und die C_max um 76 % bei ei­ner oralen 100‑mg‑Einzeldosis Lorlatinib. Darüber hinaus wurden AST- und ALT-Erhöhungen be­ob­ach­tet. Die gleichzeitige Anwendung von Lorlatinib mit starken CYP3A4/5‑Induktoren (z. B. Rifampicin, Car­bama­ze­pin, Enzalutamid, Mito­tan, Phe­ny­toin und Jo­han­nis­kraut) kann zu ei­ner Senkung der Plasmakon­zentrationen von Lorlatinib führen. Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4/5-Induktoren mit Lorlatinib ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Bei gesunden Probanden, die eine orale Einzeldosis von 100 mg Lorlatinib in Kombination mit dem moderaten CYP3A4/5-Induktor Mo­da­fi­nil (400 mg einmal täglich über 19 Tage) erhielten, zeigten sich keine klinisch relevanten Ver­än­de­run­gen in den Le­berfunktionstestergebnissen. Die gleichzeitige Anwendung von Mo­da­fi­nil hatte keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Lorlatinib.

CYP3A4/5-In­hi­bi­toren

Itra­cona­zol, ein starker CYP3A4/5-In­hi­bi­tor, wurde über 5 Tage einmal täglich mit oralen Dosen von 200 mg verabreicht und erhöhte bei gesunden Probanden die mittlere Lorlatinib‑AUC_inf um 42 % und die C_max um 24 % bei ei­ner 100-mg-Einzeldosis Lorlatinib. Die gleichzeitige Anwendung von Lorlatinib mit starken CYP3A4/5-In­hi­bi­toren (z. B. Bo­ce­pre­vir, Co­bi­cis­tat, Itra­cona­zol, Ke­to­con­azol, Po­sa­co­na­zol, Troleandomycin, Vo­ri­co­na­zol, Ri­to­na­vir, Pa­ri­ta­pre­vir in Kombination mit Ri­to­na­vir und Om­bi­tas­vir und/ oder Da­sa­bu­vir sowie Ri­to­na­vir in Kombination mit El­vi­te­gra­vir, Indinavir, Lo­pi­na­vir oder Tip­ra­na­vir) kann die Plasmakon­zentrationen von Lorlatinib erhöhen. Gra­pe­fruitpro­dukte kön­nen die Plasmakon­zentrationen von Lorlatinib ebenfalls erhöhen und sollten vermieden werden. Es sollte eine alterna­ti­ve Begleitmedikation mit ei­ner geringeren CYP3A4/5‑Hemmung in Betracht gezogen werden. Falls die Anwendung ei­nes starken CYP3A4/5‑In­hi­bi­tors erforderlich ist, wird eine Dosisreduktion von Lorlatinib empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Wirkung von Lorlatinib auf andere Arzneimit­tel

CYP3A4/5-Substrate

In-vitro‑Studien zeigten, dass Lorlatinib ein zeitabhängiger In­hi­bi­tor und CYP3A4/5‑Induktor ist. Die 15-tägige orale Gabe von Lorlatinib 150 mg einmal täglich verringerte die AUC_inf und C_max ei­ner oral verabreichten Einzeldosis von 2 mg Mi­da­zo­lam (ein sensibles CYP3A‑Substrat) um 61 % bzw. 50 %. Lorlatinib ist folglich ein moderater CYP3A‑Induktor. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung von Lorlatinib mit CYP3A4/5‑Substraten mit enger therapeutischer Breite, u. a. Al­fen­ta­nil, Ci­clo­spo­rin, Di­hy­dro­er­gotamin, Er­got­a­min, Fen­ta­nyl, hormonelle Kon­tra­zep­ti­va, Pimozid, Chinidin, Si­ro­li­mus und Ta­cro­li­mus, vermieden werden, da die Kon­zen­tra­tion dieser Arzneimit­tel durch Lorlatinib re­du­ziert werden kann (siehe Abschnitt 4.4).

CYP2B6-Substrate

Die 15-tägige Gabe von Lorlatinib 100 mg einmal täglich verringerte die AUC_inf und C_max ei­ner oralen Einzeldosis von 100 mg Bu­pro­pion (ein kombiniertes CYP2B6- und CYP3A4-Substrat) um 49,5 % bzw. 53 %. Lorlatinib ist somit ein schwacher Induktor von CYP2B6, und eine Dosis­an­pas­sung ist nicht erforderlich, wenn Lorlatinib in Kombination mit Arzneimit­teln an­ge­wendet wird, die haupt­säch­lich über CYP2B6 metabolisiert werden.

CYP2C9-Substrate

Die 15-tägige Gabe von Lorlatinib 100 mg einmal täglich verringerte die AUC_inf und C_max ei­ner oralen Einzeldosis von 500 mg Tolbutamid (ein sensitives CYP2C9-Substrat) um 43 % bzw. 15 %. Lorlatinib ist somit ein schwacher Induktor von CYP2C9, und eine Dosis­an­pas­sung für Arzneimit­tel, die haupt­säch­lich über CYP2C9 metabolisiert werden, ist nicht erforderlich. Im Falle ei­ner gleichzeitigen Be­handlung mit Arzneimit­teln mit geringer therapeutischer Breite, die über CYP2C9 metabolisiert werden (z. B. Kumarin-Antikoagulanzien), sollten die Patienten jedoch überwacht werden.

UGT-Substrate

Die 15-tägige Gabe von Lorlatinib 100 mg einmal täglich verringerte die AUC_inf und C_max ei­ner oralen Einzeldosis von 500 mg Pa­ra­ceta­mol (ein UGT-, SULT- und CYP1A2-, -2A6-, -2D6- und -3A4-Substrat) um 45 % bzw. 28 %. Lorlatinib ist somit ein schwacher Induktor von UGT, und eine Dosis­an­pas­sung ist für Arzneimit­tel, die haupt­säch­lich über UGT metabolisiert werden, nicht erforderlich. Im Falle ei­ner gleichzeitigen Be­handlung mit Arzneimit­teln mit geringer therapeutischer Breite, die über UGT metabolisiert werden, sollten die Patienten jedoch überwacht werden.

P‑Glykoprotein-Substrate

Die 15-tägige Gabe von Lorlatinib 100 mg einmal täglich verringerte die AUC_inf und C_max ei­ner oralen Einzeldosis von 60 mg Fe­xo­fe­na­din (ein sensitives P‑Glykoprotein [P‑gp] ‑Substrat) um 67 % bzw. 63 %. Lorlatinib ist somit ein moderater Induktor von P‑gp. Arzneimit­tel, die P‑gp‑Substrate mit geringer therapeutischer Breite sind (z. B. Di­go­xin, Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat), sollten in Kombination mit Lorlatinib mit Vorsicht an­ge­wendet werden, da es wahrscheinlich ist, dass die Plasmakon­zentrationen dieser Substrate re­du­ziert werden.

In-vitro-Studien zur Inhibition und Induktion anderer CYP-En­zy­me

In vitro hat Lorlatinib ein geringes Wechselwirkungspotenzial mit anderen Arzneimit­teln durch die Induktion von CYP1A2.

In-vitro-Studien zu anderen Wirkstofftransportern als P‑gp

In-vitro-Studien zeigten, dass Lorlatinib in klinisch relevanter Kon­zen­tra­tion möglicherweise BCRP (Gastroin­tes­ti­naltrakt), OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 und OAT3 hemmt. Lorlatinib sollte mit Vorsicht in Kombination mit Substraten von BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 und OAT3 an­ge­wendet werden, da klinisch relevante Ver­än­de­run­gen der Plasmaexposition ge­genüber diesen Substraten nicht ausgeschlossen werden kön­nen.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter/ Verhütung bei Männern und Frauen

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollten angewiesen werden, während der Be­handlung mit Lorlatinib nicht schwanger zu werden. Bei weib­li­chen Patienten ist während der Be­handlung mit Lorlatinib eine hochwirksame nicht‑hormonelle Verhütungsmethode erforderlich, weil Lorlatinib hormonelle Kon­tra­zep­ti­va wirkungslos machen kann (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Ist eine hormonelle Verhütungsmethode unvermeidbar, muss in Kombination mit der hormonellen Methode ein Kondom verwendet werden. Die Anwendung ei­ner wirksamen Verhütungsmethode muss für mindestens 35 Tage nach Abschluss der Be­handlung fortgesetzt werden.

Während der Be­handlung mit Lorlatinib und für einen Zeitraum von mindestens 14 Wochen nach der letzten Dosis müssen männliche Patienten mit gebärfä­hi­gen Partnerinnen eine zuverlässige Verhütungsmethode (einschließlich ei­nes Kondoms) anwenden. Männliche Patienten mit schwangeren Partnerinnen müssen Kondome verwenden.

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien haben eine em­bryofe­tale Toxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Es liegen keine Daten zur Anwendung von Lorlatinib bei Schwangeren vor. Lorlatinib kann bei Ver­ab­rei­chung an Schwangere dem Fötus schaden.

Die Anwendung von Lorlatinib während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Lorlatinib und dessen Metabolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das Neugeborene/ Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Lorlatinib sollte während der Stillzeit nicht an­ge­wendet werden. Das Stillen sollte während der Be­handlung mit Lorlatinib und für eine Dauer von 7 Tagen nach der letzten Dosis unterbrochen werden.

Fertilität

Auf der Grundlage präklinischer Sicherheitsergebnisse kann die männliche Fertilität während der Be­handlung mit Lorlatinib beeinträchtigt sein (siehe Abschnitt 5.3). Es ist nicht bekannt, ob Lorlatinib die weibliche Fertilität beeinträchtigt. Vor der Be­handlung sollten sich Männer über eine wirksame Erhaltung der Fertilität beraten lassen.

Lorlatinib hat mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Beim Autofahren oder beim Bedienen von Maschinen ist Vorsicht geboten, da Auswirkungen auf das ZNS auftreten kön­nen (siehe Abschnitt 4.8).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Hyper­cho­les­te­rin­ämie (79,0 %), Hy­per­tri­gly­ce­rid­ämie (67,5 %), Ödem (55,4 %), periphere Neu­ropathie (44,2 %), Fatigue (30,7 %), Gewichtszunahme (29,8 %), Ar­thral­gie (27,8 %), kognitive Effekte (27,4 %), Diarrhö (22,7 %) und affektive Effekte (21,4 %).

Schwerwiegende Nebenwirkungen wurden bei 9,1 % der Patienten berichtet, die Lorlatinib erhielten. Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Arzneimit­telwirkungen waren kognitive Effekte und Pneumonitis.

Dosisreduktionen aufgrund von Nebenwirkungen kamen bei 20,1 % der mit Lorlatinib behandelten Patienten vor. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu Dosisreduktionen führten, waren Ödem, kognitive Effekte und periphere Neu­ropathie. Ein endgültiges Absetzen aufgrund von Nebenwirkungen erfolgte bei 4,0 % der mit Lorlatinib behandelten Patienten. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zum endgültigen Absetzen führten, waren kognitive Effekte, periphere Neu­ropathie, Pneumonitis und psy­chotische Effekte.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

In Tabelle 2 werden Nebenwirkungen aufgelistet, die bei 547 erwachsenen, einmal täglich mit Lorlatinib 100 mg behandelten Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC aus Studie A (N = 327), der CROWN-Studie (N = 149) und Studie B (N = 71) auftraten.

Die in Tabelle 2 aufgelisteten Nebenwirkungen werden nach Systemor­ganklasse (SOC) und Häufigkeitskategorien dargestellt, die nach der folgenden Konvention definiert sind: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000) oder sehr selten (< 1/10.000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 2. Nebenwirkungen

Nebenwirkungen, die sich auf dasselbe me­di­zinische Konzept oder dieselbe Er­krankung beziehen, wurden in Tabelle 2 unter ei­ner Be­zeichnung als Nebenwirkung zusammengefasst. Die tatsächlich in der Studie verwendeten Be­zeichnungen, die unter der betreffenden Nebenwirkung zusammengefasst wurden, sind im Folgenden in Klammern angegeben.
^a Hyper­cho­les­te­rin­ämie (einschließlich Cholesterin im Blut erhöht, Hyper­cho­les­te­rin­ämie).
^b Hy­per­tri­gly­ce­rid­ämie (einschließlich Tri­gly­ceride im Blut erhöht, Hy­per­tri­gly­ce­rid­ämie).
^c Affektive Effekte (einschließlich Affekterkrankung, Affektlabilität, Aggression, Agi­tiert­heit, Ärger, Angst, Bipolar‑I‑Störung, depressive Verstimmung, De­pression, De­pressivsymptom, euphorische Stimmung, Reizbarkeit, Manie, geänderte Laune, Stimmungsschwankungen, Panikattacke, Per­sön­lich­keits­ver­änderung, Stress).
^d Psychotische Effekte (einschließlich akustische Halluzination, Halluzination, visuelle Halluzination).
^e Kognitive Effekte (einschließlich Er­eignisse aus der Systemor­ganklasse [SOC] „Er­krankungen des Nervensystems“: Amnesie, kognitive Störung, Demenz, Aufmerksamkeitsstörung, Ge­dächt­nis­störung, geistige Beeinträchtigung; und einschließlich Er­eignissen aus der SOC „Psychiatrische Er­krankungen“: Aufmerksamkeitsdefizit/ Hyperaktivitätsstörung, Ver­wirrt­heits­zu­stand, Delirium, Orientierungsstörung, Lesestörung). Innerhalb dieser Nebenwirkungen wurden Begriffe der SOC der Er­krankungen des Nervensystems häufiger berichtet als Begriffe aus der SOC „Psychiatrische Er­krankungen“.
^f Periphere Neu­ropathie (einschließlich Brennen, Dysästhesie, Ameisenlaufen, Gangstörung, Hypoästhesie, mo­to­ri­sche Funk­tions­störung, Muskelschwäche, Neuralgie, periphere Neu­ropathie, Neurotoxizität, Par­äs­the­sie, periphere mo­to­ri­sche Neu­ropathie, periphere sensorische Neu­ropathie, Peroneuslähmung, Gefühlsstörung).
^g Effekte auf die Sprache (Dys­ar­thrie, langsame Sprache, Sprechstörung).
^h Sehstörung (einschließlich Diplopie, Photophobie, Pho­top­sie, verschwommenes Sehen, Sehschärfe vermindert, Sehverschlechterung, Glaskörperflusen [Mouches volantes]).
ⁱ Pneumonitis (einschließlich interstitielle Lungenerkrankung, Opazität in der Lunge, Pneumonitis).
^j Ausschlag (einschließlich akneiforme Dermatitis, makulo-papulöser Ausschlag, ju­cken­der Ausschlag, Ausschlag).
^k Myalgie (einschließlich Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Myalgie).
^l Ödem (einschließlich ge­ne­ra­li­sier­tes Ödem, Ödem, peripheres Ödem, periphere Schwellung, Schwellung).
^m Fatigue (einschließlich Asthenie, Fatigue).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Hyper­cho­les­te­rin­ämie/ Hy­per­tri­gly­ce­rid­ämie
Nebenwirkungen im Zusammenhang mit ei­nem Anstieg der Serumcholesterin- oder Triglyceridwerte wurden bei 79,0 % bzw. 67,5 % der Patienten berichtet. Die Fälle von Hyper­cho­les­te­rin­ämie oder Hy­per­tri­gly­ce­rid­ämie waren bei 59,8 % bzw. 47,2 % der Patienten leicht oder mit­telschwer (siehe Abschnitt 4.4). Die mediane Zeit bis zum Auftreten lag bei Hyper­cho­les­te­rin­ämie und Hy­per­tri­gly­ce­rid­ämie bei 15 Tagen (Spanne: 1 bis 1 921 Tage) bzw. 16 Tagen (Spanne: 1 bis 1 921 Tage). Die mediane Dauer von Hyper­cho­les­te­rin­ämie und Hy­per­tri­gly­ce­rid­ämie betrug 526 bzw. 519 Tage.

Auswirkungen auf das Zentralnervensystem
ZNS‑Nebenwirkungen waren vorwiegend kognitive Effekte (27,4 %), affektive Effekte (21,4 %), Effekte auf die Sprache (8,2 %) und psy­chotische Effekte (6,9 %). Diese waren meist leicht, vorübergehend und bei Dosisverzögerung und/ oder Dosisreduktion spontan reversibel (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Der häufigste kognitive Effekt beliebigen Grads war Ge­dächt­nis­störung (10,8 %), und die häufigsten Nebenwirkungen des Grads 3 oder 4 waren Ver­wirrt­heits­zu­stän­de und kognitive Störung (1,6 % bzw. 0,7 %). Der häufigste affektive Effekt beliebigen Grads war Angst (7,3 %) und die häufigsten Nebenwirkungen des Grads 3 oder 4 waren Reizbarkeit (0,7 %), De­pression (0,4 %), Angst, Agi­tiert­heit und Bipolar-I-Störung (je 0,2 %). Der häufigste Effekt auf die Sprache beliebigen Grads war Dys­ar­thrie (3,8 %), und Nebenwirkungen des Grads 3 und 4 waren Dys­ar­thrie (0,4 %), langsame Sprache und Sprechstörung (je 0,2 %). Der häufigste psy­chotische Effekt beliebigen Grads war Halluzination (2,7 %), und die häufigsten Nebenwirkungen des Grads 3 oder 4 waren akustische Halluzination, visuelle Halluzination, Wahn, aku­te Psychose und schizophrene Er­krankungen (je 0,2 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten von kognitiven und affektiven Effekten, Effekten auf die Sprache sowie psy­chotischen Effekten betrug je­weils 129, 57, 58 bzw. 27 Tage. Die mediane Dauer von kognitiven und affektiven Effekten, Effekten auf die Sprache sowie psy­chotischen Effekten betrug je­weils 270, 145, 147 bzw. 84 Tage.

Hypertonie
Hypertonie als Nebenwirkung wurde bei 14,8 % der Patienten in Studie A, CROWN (B7461006) und Studie B (B7461027) berichtet. Hypertonie als leichte oder mit­tel­schwe­re Nebenwirkung trat bei 8,8 % der Patienten auf (siehe Abschnitt 4.4). Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Hypertonie lag bei 295 Tagen (Spanne: 1 bis 1 990 Tage). Die mediane Dauer der Hypertonie betrug 505 Tage.

Hyper­gly­kä­mie
Hyper­gly­kä­mie als Nebenwirkung wurde bei 9,7 % der Patienten in Studie A, CROWN (B7461006) und Studie B (B7461027) berichtet. Hyper­gly­kä­mie als leichte oder mit­tel­schwe­re Nebenwirkung trat bei 6,0 % der Patienten auf (siehe Abschnitt 4.4). Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Hyper­gly­kä­mie lag bei 148 Tagen (Spanne: 1 bis 1 637 Tage). Die mediane Dauer der Hyper­gly­kä­mie betrug 118 Tage.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Deutschland
Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: https://www.bfarm.de

Österreich
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: +43 (0) 50 555 36207
Website: https://www.basg.gv.at/

Die Be­handlung ei­ner Überdosierung mit dem Arzneimit­tel be­steht aus allgemeinen un­ter­stüt­zen­den Maßnahmen. Angesichts der dosis­ab­hängigen Wirkung auf das PR‑Intervall wird eine EKG‑Überwachung empfohlen. Es gibt kein Antidot für Lorlatinib.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antineoplastische Mittel, Pro­te­inkinase‑In­hi­bi­toren, ATC‑Code: L01ED05

Wirkmechanismus

Lorlatinib ist ein selektiver, Ade­no­sintriphos­phat (ATP)‑kompetitiver In­hi­bi­tor von ALK und c‑ros‑Onkogen‑1‑(ROS1)‑Ty­ro­sinkinasen.

In nicht‑klinischen Studien war Lorlatinib ein In­hi­bi­tor katalytischer Ak­ti­vi­täten von nicht mutiertem ALK und klinisch relevanten ALK‑Kinasemutanten in re­kom­bi­nanten enzym- und zellbasierten Assays. Lorlatinib zeigte eine ausgeprägte tumorhemmende Wirkung bei Mäusen mit Tumor‑Xenografts, die Echinoderm‑Mikrotubuli‑assoziierte proteinähnliche 4 (EML4)‑Fusionen mit ALK‑Variante 1 (v1) exprimieren, einschließlich ALK-Mutationen L1196M, G1269A, G1202R und I1171T. Zwei dieser ALK-Mutanten, G1202R und I1171T, erzeugen bekanntermaßen eine Resistenz ge­gen Alectinib, Brigatinib, Ce­ri­ti­nib und Cri­zo­ti­nib. Lorlatinib konnte auch die Blut‑Hirn-Schranke passieren. Bei Mäusen mit orthotopen EML4‑ALK oder EML4‑ALK^L1196M‑Hirntumorimplantaten zeigte Lorlatinib Wirkung.

Klinische Wirk­samkeit

Zuvor unbehandeltes ALK‑positives, fortgeschrittenes NSCLC (CROWN-Studie)

Die Wirk­samkeit von Lorlatinib bei der Be­handlung von Patienten mit ALK‑positivem NSCLC, die zuvor keine systemische Therapie zur Be­handlung ei­ner metastasierten Er­krankung erhalten hatten, wurde in der offenen, ran­do­mi­sier­ten, aktiv kontrollierten, multizentrischen Studie B7461006 (CROWN-Studie) nachgewiesen. Die Patienten mussten einen Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)‑Leistungsstatus von 0 bis 2 und ein ALK‑positives NSCLC gemäß VENTANA ALK (D5F3) CDx-Assay aufweisen. Neurologisch stabile Patienten mit behandelten oder unbehandelten asymptomatischen ZNS-Metastasen, einschließlich leptomeningealer Metastasen, konnten aufgenommen werden. Patienten mussten eine Strahlentherapie, einschließlich stereotaktischer oder par­ti­el­ler Bestrahlung des Gehirns, mindestens 2 Wochen vor Ran­do­mi­sie­rung abgeschlossen haben; eine Ganzhirnbestrahlung musste mindestens 4 Wochen vor Ran­do­mi­sie­rung abgeschlossen sein.

Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Lorlatinib 100 mg oral einmal täglich oder Cri­zo­ti­nib 250 mg oral zweimal täglich. Die Ran­do­mi­sie­rung wurde nach ethnischer Herkunft (asi­atisch vs. nicht-asi­atisch) und dem Vorhandensein bzw. Nichtvorhandensein von ZNS-Metastasen zu Studienbeginn stratifiziert. Die Be­handlung in beiden Armen wurde bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität fortgesetzt. Der wichtigste Ergebnisparameter zur Wirk­samkeit war das progressionsfreie Überleben (progression‑free survival, PFS), das durch eine verblindete, unabhängige, zen­tra­le Beurteilung (Blinded Independent Central Review, BICR) gemäß den Kriterien für die Bewertung des Ansprechens der Be­handlung bei so­liden Tumoren (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST‑Version 1.1 [v1.1]) bestimmt wurde. Weitere Ergebnisparameter zur Wirk­samkeit waren das Gesamtüberleben (overall survival, OS), das PFS gemäß Prüfarztbewertung, PFS2 und auf die Tumorbewertung bezogene Daten gemäß BICR, einschließlich objektiver Ansprechrate (objective response rate, ORR), Dauer des Ansprechens (duration of response, DOR) und Zeit bis zur in­tra­kra­ni­el­len Progression (time to intracranial progression, IC‑TTP). Bei Patienten mit ZNS-Metastasen zu Studienbeginn wurden als zusätzliche Ergebnisparameter die in­tra­kra­ni­el­le objektive Ansprechrate (intracranial objective response rate, IC‑ORR) und die Dauer des in­tra­kra­ni­el­len Ansprechens (intracranial duration of response, IC-DOR) untersucht, je­weils gemäß BICR.

Insgesamt wurden 296 Patienten auf Lorlatinib (n = 149) oder Cri­zo­ti­nib (n = 147) randomisiert. Die demographischen Merkmale der Gesamtstudienpopulation waren: medianes Alter 59 Jahre (Spanne: 26 bis 90 Jahre), Alter ≥ 65 Jahre (35 %), 59 % weiblich, 49 % weiß, 44 % asi­atisch und 0,3 % schwarz. Die Mehrheit der Patienten hatte ein Adenokarzinom (95 %) und hatte nie geraucht (59 %). 26 % der Patienten (n = 78) hatten Metastasen des zen­tra­len Nervensystems gemäß BICR-Neuroradiologen. 30 dieser Patienten hatten mess­ba­re ZNS-Läsionen.

Die Ergebnisse der CROWN-Studie sind in Tabelle 3 zusammengefasst. Zum Zeitpunkt der Datenerhebung hatten die OS- und PFS2-Daten noch keine Datenreife erlangt.

Tabelle 3. Gesamtwirksamkeitsergebnisse in der CROWN-Studie

Abkürzungen: BICR = verblindete unabhängige zen­tra­le Beurteilung (Blinded Independent Central Review); KI = Konfidenzintervall; ZNS = zen­tra­les Nervensystem; INV = Prüfarztbeurteilung (Investigator Assessment); N/n = Anzahl der Patienten; NE = nicht erreicht.
^* p‑Wert basierend auf 1‑seitigem stratifizierten Log‑Rank-Test.
^a Basierend auf der Methode nach Brookmeyer und Crowley.
^b Hazard-Ratio basierend auf Cox-Regression (proportional hazards model); bei proportionalen Hazards weist eine Hazard-Ratio < 1 auf eine Verringerung der Hazardrate zugunsten von Lorlatinib hin.
^c Anwendung ei­ner exakten Methode basierend auf der Binomialverteilung.

Abbildung 1. Kaplan-Meier-Kurve des progressionsfreien Überlebens durch verblindete unabhängige zen­tra­le Beurteilung in der CROWN-Studie

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; N/Nr. = Anzahl der Patienten.

Der Nutzen der Be­handlung mit Lorlatinib war in allen Untergruppen nach Patienten- und Krankheitsmerkmalen vergleichbar, einschließlich bei Patienten mit ZNS-Metastasen zu Studienbeginn (n = 38, HR = 0,2, 95 %-KI: 0,10 bis 0,43) und Patienten ohne ZNS-Metastasen zu Studienbeginn (n = 111, HR = 0,32, 95 %-KI: 0,20 bis 0,49).

ALK‑positives, fortgeschrittenes NSCLC, das zuvor mit ei­nem ALK-Kinase-In­hi­bi­tor behandelt wurde

Die Anwendung von Lorlatinib zur Be­handlung von ALK‑positivem fortgeschrittenen NSCLC nach Be­handlung mit mindestens ei­nem Zweitgeneration‑ALK‑TKI wurde in Studie A, ei­ner einarmigen, multizentrischen Phase‑1/2-Studie, und in Studie B, ei­ner einarmigen, multizentrischen Phase-4-Studie, untersucht. In Studie A wurden insgesamt 139 Patienten mit ALK‑positivem fortgeschrittenen NSCLC nach Be­handlung mit mindestens ei­nem Zweitgeneration‑ALK‑TKI in den Phase-2-Teil der Studie aufgenommen. In Studie B wurden insgesamt 71 Patienten mit ALK-positivem fortgeschrittenen NSCLC nach ei­ner vor­her­ge­hen­den Be­handlung mit ei­nem ALK-TKI (Alectinib oder Ce­ri­ti­nib) aufgenommen. In beiden Studien erhielten die Patienten kontinuierlich Lorlatinib oral in der empfohlenen Dosis von 100 mg einmal täglich.

In Studie A war der primäre Wirk­samkeitsendpunkt im Phase-2-Teil der Studie die ORR, einschließlich in­tra­kra­ni­el­ler (IC)‑ORR, auf der Grundlage ei­ner unabhängigen zen­tra­len Beurteilung (Independent Central Review, ICR), bewertet nach der mo­di­fi­zierten RECIST‑Version 1.1. Sekundäre Endpunkte waren die DOR, IC‑DOR, Zeit bis zum Ansprechen des Tumors (time to tumour response, TTR) und PFS. In Studie B war der primäre Wirk­samkeitsendpunkt die ORR, auf der Grundlage ei­ner ICR gemäß RECIST-Version 1.1. Sekundäre Endpunkte waren die IC-ORR, DOR, IC-DOR, Zeit bis zum Ansprechen des Tumors (TTR), Zeit bis zum Fortschreiten des Tumors (time to tumour progression, TTP) und PFS.

Die demographischen Merkmale der 139 Patienten mit ALK‑positivem fortgeschrittenen NSCLC nach Be­handlung mit mindestens ei­nem Zweitgeneration‑ALK‑TKI in Studie A waren 56 % weiblich, 48 % weiß, 38 % asi­atisch, und das mediane Alter betrug 53 Jahre (Spanne: 29 bis 83 Jahre), wobei 16 % der Patienten ≥ 65 Jahre alt waren. Der ECOG‑Leistungsstatus zu Studienbeginn war bei 96 % der Patienten 0 oder 1. Bei 67 % der Patienten waren zu Studienbeginn Hirnmetastasen vorhanden. Von den 139 Patienten hatten 20 % einen vorherigen ALK‑TKI (ohne Cri­zo­ti­nib), 47 % zwei vorherige ALK-TKIs und 33 % drei oder mehr vorherige ALK-TKIs erhalten.

Die demographischen Merkmale der 71 Patienten mit ALK-positivem fortgeschrittenen NSCLC und Fortschreiten der Er­krankung nach ei­ner vor­her­ge­hen­den Be­handlung mit ei­nem ALK-TKI (Alectinib oder Ce­ri­ti­nib) mit oder ohne Chemotherapie in Studie B waren 42 % weiblich, 76 % weiß, 21 % asi­atisch, und das mediane Alter betrug 59 Jahre (Spanne: 26 bis 87 Jahre), wobei 32 % der Patienten ≥ 65 Jahre alt waren. Der ECOG-Leistungsstatus zu Studienbeginn war bei 52 % der Patienten 0 und bei 48 % der Patienten 1. Bei 42 % der Patienten waren zu Studienbeginn Hirnmetastasen vorhanden. Von den 71 Patienten hatten 84 % Alectinib und 16 % Ce­ri­ti­nib als vorherige ALK-TKIs erhalten.

Die wichtigsten Wirk­samkeitsergebnisse der Studie A und Studie B sind in den Tabellen 4 und 5 aufgeführt.

Tabelle 4. Ergebnisse zur Gesamtwirksamkeit in Studie A und Studie B nach vorheriger Be­handlung

Abkürzungen: ALK = Anaplas­ti­sche-Lymphomkinase; KI = Konfidenzintervall; ICR = unabhängige zen­tra­le Beurteilung (Independent Central Review); n = Anzahl der Patienten; NE = nicht einschätzbar; TKI = Ty­ro­sinkinase-In­hi­bi­tor.
^a Alectinib, Brigatinib oder Ce­ri­ti­nib
^b Gepoolte Wirk­samkeitsergebnisse aus Studie A und B
^c Wirk­samkeitsergebnisse nur aus Studie A
^d Gemäß ICR

Tabelle 5. Intrakranielle* Wirk­samkeitsergebnisse in Studie A und Studie B nach vorheriger Be­handlung

Abkürzungen: ALK = Anaplas­ti­sche-Lymphomkinase; KI = Konfidenzintervall; ICR = unabhängige zen­tra­le Beurteilung (Independent Central Review); n = Anzahl der Patienten; NE = nicht einschätzbar; TKI = Ty­ro­sinkinase-In­hi­bi­tor.
^* Bei Patienten mit mindestens ei­ner mess­ba­ren Hirnmetastase zu Studienbeginn
^a Alectinib, Brigatinib oder Ce­ri­ti­nib
^b Gepoolte Wirk­samkeitsergebnisse aus Studie A und B
^c Wirk­samkeitsergebnisse nur aus Studie A
^d Gemäß ICR

In der Gesamtwirksamkeitspopulation mit 210 Patienten trat bei 86 Patienten ein durch ICR bestätigtes objektives Ansprechen auf mit ei­ner medianen TTR von 1,4 Monaten (Spanne: 1,2 bis 16,6 Monate). Bei Patienten asi­atischer Herkunft betrug die ORR 48,5 % (95 %‑KI: 36,2; 61,0), und 35,7 % bei den Nicht-Asiaten (95 %‑KI: 27,4; 44,6). Unter den 37 Patienten mit ei­nem durch ICR bestätigten in­tra­kra­ni­el­len objektiven Tumoransprechen und mindestens ei­ner mess­ba­ren Hirnmetastase zu Studienbeginn betrug die mediane IC‑TTR 1,4 Monate (Spanne: 1,2 bis 16,2 Monate). Die IC‑ORR betrug bei den Asiaten 58,3 % (95 %‑KI: 36,6; 77,9), und 47,2 % bei den Nicht-Asiaten (95 %‑KI: 30,4; 64,5).

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­tel‑Agentur hat für Lorlatinib eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pä­di­atrischen Altersklassen in der Be­handlung von (kleinzelligem und nicht‑kleinzelligem) Lungenkarzinom gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Resorption

Die Lorlatinib-Ma­xi­mal­kon­zen­tra­tionen im Plasma werden schnell erreicht. Die mediane t_max betrug 1,2 Stunden nach ei­ner 100-mg-Einzeldosis und 2,0 Stunden nach ei­ner Mehrfachdosis von 100 mg einmal täglich.

Nach oraler Ver­ab­rei­chung von Lorlatinib-Ta­blet­ten beträgt die mittlere absolute Bioverfügbarkeit im Vergleich zur intravenösen Ver­ab­rei­chung 80,8 % (90 %‑KI: 75,7; 86,2).

Die Ver­ab­rei­chung von Lorlatinib mit ei­ner fettreichen Mahlzeit bewirkte eine um 5 % hö­he­re Exposition im Vergleich zu nüchternen Bedingungen. Lorlatinib kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Bei ei­ner Dosis von einmal täglich 100 mg betrug der geometrische Mittelwert (prozentualer Variationskoeffizient [coefficient of variation, CV]) der Ma­xi­mal­kon­zen­tra­tionen im Plasma bei Krebspatienten 577 (42) ng/ml und die AUC₂₄ 5.650 (39) ng h/ml. Der geometrische Mittelwert (% CV) der oralen Clearance betrug 17,7 (39) l/h.

Verteilung

Die In-vitro-Bindung von Lorlatinib an hu­mane Plas­ma­pro­tei­ne beträgt 66 % bei mä­ßi­ger Bindung an Al­bu­min oder α₁‑saures Glykoprotein.

Biotransformation

Die wichtigsten Stoffwechselwege für Lorlatinib beim Men­schen sind Oxidation und Glukuronidierung. In‑vitro‑Daten deuten darauf hin, dass Lorlatinib vorwiegend durch CYP3A4 und UGT1A4 metabolisiert wird. Geringere Beiträge leisten CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 und UGT1A3.

Im Plasma wurde ein Benzoesäuremetabolit von Lorlatinib, der aus der oxidativen Spaltung des Amids und aromatischen Etherbindungen von Lorlatinib hervorgeht, als Hauptmetabolit identifiziert. Dieser macht 21 % der zirkulierenden Radioaktivität aus. Der Metabolit der oxidativen Spaltung ist pharmakologisch nicht wirksam.

Elimination

Die Plasmahalbwertszeit von Lorlatinib nach ei­ner 100‑mg‑Einzeldosis betrug 23,6 Stunden. Die geschätzte effektive Plasmahalbwertszeit von Lorlatinib im Steady-State nach Abschluss der Autoinduktion betrug 14,83 Stunden. Nach oraler Ver­ab­rei­chung ei­ner radioaktiv markierten 100-mg-Dosis Lorlatinib wurden durchschnittlich 47,7 % der Radioaktivität im Urin und 40,9 % der Radioaktivität im Stuhl gewonnen. Die durchschnittliche Gesamtrückgewinnung betrug 88,6 %.

Unverändertes Lorlatinib war der Hauptbestandteil im menschlichen Plasma und Stuhl und machte 44 % bzw. 9,1 % der gesamten Radioaktivität aus. Weni­ger als 1 % unverändertes Lorlatinib wurde im Urin nachgewiesen.

Des Weiteren ist Lorlatinib ein Induktor über den hu­manen Pregnan-X-Rezeptor (PXR) und den hu­manen konstitutiven Androstanrezeptor (CAR).

Linearität/Nicht-Linearität

Bei ei­ner Einzeldosis stieg die systemische Exposition von Lorlatinib (AUC_inf und C_max) dosis­ab­hängig im Dosisbereich von 10 bis 200 mg an. Für den Dosisbereich von 10 bis 200 mg liegen kaum Daten vor. Es wurde jedoch keine Abweichung von der Linearität für die AUC_inf und C_max nach Ver­ab­rei­chung ei­ner Einzeldosis be­ob­ach­tet.

Nach mehr­facher Gabe einmal täglicher Dosen erhöhte sich die C_max von Lorlatinib dosisproportional, und die AUC_tau erhöhte sich et­was weni­ger als proportional im Dosisbereich von 10 bis 200 mg einmal täglich.

Außerdem waren im Steady State die Lorlatinib‑Plasmaexpositionen geringer, als nach der Pharmakokinetik der Einzeldosis zu erwarten wäre, was auf einen netto‑zeitabhängigen Autoinduktionseffekt hinweist.

Le­berinsuffizienz

Da Lorlatinib in der Le­ber metabolisiert wird, ist wahrscheinlich davon auszugehen, dass eine Le­berinsuffizienz die Plasmakon­zentration von Lorlatinib erhöht. Aus den durchgeführten klinischen Studien wurden Patienten mit AST- oder ALT‑Werten von > 2,5 × ULN oder (sofern aufgrund der zugrunde liegenden Malignität) > 5,0 × ULN oder ei­nem Gesamtbilirubinwert von > 1,5 × ULN ausgeschlossen. Populationspharmakokinetische Analysen haben gezeigt, dass die Lorlatinib‑Exposition bei Patienten mit leichter Le­berinsuffizienz (n = 50) nicht klinisch relevant verändert wurde. Bei Patienten mit leichter Le­berinsuffizienz wird keine Dosis­an­pas­sung empfohlen. Für die Anwendung bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer oder schwerer Le­berinsuffizienz liegen keine Daten vor.

Niereninsuffizienz

Weni­ger als 1 % der verabreichten Dosis wurde als unverändertes Lorlatinib im Urin nachgewiesen. Populationspharmakokinetische Analysen haben gezeigt, dass die Steady-State-Plasmaexposition und die C_max-Werte von Lorlatinib mit zunehmender Verschlechterung der Ausgangsnierenfunktion leicht ansteigen. Basierend auf ei­ner Studie zur Niereninsuffizienz wird bei Patienten mit leichter oder mit­tel­schwe­rer Niereninsuffizienz (eGFR basierend auf der von der Modification of Diet in Renal Disease [MDRD]-Formel ab­ge­lei­teten eGFR [in ml/min/1,73 m²] × ge­mes­sene Körperoberfläche/1,73 ≥ 30 ml/min) keine Anpassung der Initialdosis empfohlen. In dieser Studie erhöhte sich die Lorlatinib-AUC_inf bei Teilnehmern mit schwerer Niereninsuffizienz (absolute eGFR < 30 ml/min) im Vergleich zu Teilnehmern mit normaler Nierenfunktion (absolute eGFR ≥ 90 ml/min) um 41 %. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz wird eine re­du­zierte Lorlatinib-Dosis empfohlen, z. B. eine Initialdosis von 75 mg oral einmal täglich (siehe Abschnitt 4.2). Für Nierendialysepatienten liegen keine Daten vor.

Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Körpergewicht und Phänotyp

Populationspharmakokinetische Analysen bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC und gesunden Probanden lassen darauf schließen, dass Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Körpergewicht und CYP3A5- und CYP2C19‑Phänotypen keine klinisch relevanten Auswirkungen haben.

Kardiale Elek­tro­phy­sio­lo­gie

In Studie A wiesen 2 Patienten (0,7 %) absolute Fridericia-korrigierte QTc‑Intervall (QTcF)‑Werte von > 500 ms und 5 Patienten (1,8 %) eine Änderung des QTcF ge­genüber dem Studienbeginn von > 60 ms auf.

Zusätzlich wurde die Wirkung ei­ner oralen Einzeldosis Lorlatinib (50 mg, 75 mg und 100 mg) mit und ohne Itra­cona­zol mit ei­ner Dosis von 200 mg einmal täglich in ei­ner Zweifach-Crossover-Studie an 16 gesunden Probanden untersucht. Bei den in der Studie be­ob­ach­teten mittleren Lorlatinib‑Kon­zen­tra­tio­nen wurde kein Anstieg des mittleren QTc festgestellt.

Bei 295 Patienten, die Lorlatinib einmal täglich in der empfohlenen Dosis von 100 mg erhielten und bei denen in Studie A eine EKG‑Messung erfolgte, wurde Lorlatinib in ei­ner Population untersucht, die Patienten mit ei­nem QTc‑Intervall > 470 ms ausschloss. In der Studienpopulation betrug die maximale mittlere Veränderung ge­genüber dem Ausgangswert für das PR-Intervall 16,4 ms (2‑seitig 90 % oberes KI 19,4 ms, siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.8). Davon wiesen 7 Patienten einen PR‑Ausgangswert von > 200 ms auf. Unter den 284 Patienten mit ei­nem PR‑Intervall von < 200 ms zeigten 14 % nach Beginn der Lorlatinib‑Therapie eine PR-Intervallverlängerung ≥ 200 ms. Die PR‑Intervallverlängerung war kon­zentrationsabhängig. Ein atrioven­trikulärer Block trat bei 1,0 % der Patienten auf.

Bei Patienten, bei denen sich eine PR‑Intervallverlängerung entwickelt, kann eine Dosis­an­pas­sung erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2).

Toxizität bei wiederholter Gabe

Die wichtigsten be­ob­ach­teten Toxizitäten waren Entzündungen in mehreren Ge­we­bebereichen (Haut und Gebärmutterhals bei Ratten bzw. Lunge, Luftröhre, Haut, Lymphknoten und/ oder der Mundhöhle einschließlich der Unterkieferknochen bei Hunden; verbunden mit ei­nem Anstieg der wei­ßen Blutkörperchen, des Fi­bri­no­gens und/ oder des Globulins und ei­nem Rückgang der Al­bu­minwerte) und Ver­än­de­run­gen in der Bauchspeicheldrüse (mit erhöhten Amy­la­se- und Li­pa­sewerten), im hepatobiliären System (mit erhöhten Le­ber­enzymwerten), im männlichen Fortpflanzungssystem, im Herz-Kreislauf-System, in den Nieren und im Magen-Darm-Trakt, in den peripheren Nerven und im ZNS (mögliche Ursache für kognitive Funk­tions­störungen). Die verwendete Dosis ent­sprach der klinischen hu­mantherapeutischen Exposition bei empfohlener Dosierung. Ver­än­de­run­gen des Blutdrucks und der Herzfrequenz sowie des QRS‑Kom­plexes und PR‑Intervalls wurden auch bei Tieren nach der Akutdosierung be­ob­ach­tet (et­wa das 2,6‑Fache der klinischen Exposition beim Men­schen nach ei­ner 100‑mg‑Einzeldosis basierend auf der C_max). Alle Zielor­ganbefunde mit Ausnahme der hepatischen Gallengangshyperplasie waren teil­weise bis vollständig reversibel.

Genotoxizität

Lorlatinib ist nicht mutagen, wirkt aber in vitro und in vivo aneugen bei ei­ner NOEL (no observed effect level, höchste Dosis, bei der keine Wirkung be­ob­ach­tet wird) für Aneugenizität von et­wa dem 16,5‑fachen der klinischen Exposition beim Men­schen bei ei­ner 100‑mg‑Dosis basierend auf der AUC.

Karzinogenität

Es wurden keine Karzinogenitätsstudien zu Lorlatinib durchgeführt.

Repro­duktionstoxizität

Bei Ratten und Hunden wurden eine Degeneration der Hodenkanälchen und/ oder Atrophie der Hoden und epididymale Ver­än­de­run­gen (Entzündung und/ oder Vakuolisierung) be­ob­ach­tet. In der Prostata von Hunden wurde eine minimale bis leichte Drüsenatrophie bei ei­ner Dosis be­ob­ach­tet, die der klinischen hu­mantherapeutischen Exposition bei empfohlener Dosierung ent­sprach. Die Auswirkungen auf die männlichen Geschlechtsor­gane waren teil­weise bis vollständig reversibel.

In Studien zur em­bryofe­talen Toxizität an Ratten und Ka­nin­chen wurden eine erhöhte Embryole­talität, verringerte fe­tale Körpergewichte und Missbildungen be­ob­ach­tet. Zu den fe­talen morphologischen Anomalien gehörten rotierte Gliedmaßen, überzählige Finger, Gas­tro­schi­sis, missgebildete Nieren, gewölbter Kopf, hoher gewölbter Gaumen und Erweiterung von Hirnven­trikeln. Die Exposition bei nied­rigster Dosis mit em­bryofe­taler Wirkung bei Tieren ent­sprach der klinischen Exposition beim Men­schen bei 100 mg, basierend auf der AUC.

Ta­blet­tenkern

Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Cal­cium­hy­dro­gen­phos­phat
Poly(O‑carb­oxy­me­thyl)stärke-Na­tri­um­salz
Ma­gne­si­um­stea­rat

Filmüberzug

Hypro­mel­lo­se
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Ma­cro­gol
Tria­ce­tin
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Ei­sen(II,III)‑oxid (E 172)
Ei­sen(III)‑oxid (E 172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

OPA/ Al/ PVC-Blisterpackungen mit Alu­mi­ni­umfolienrückseite mit 10 Film­ta­blet­ten.

Lorviqua 25 mg Film­ta­blet­ten

Jede Packung enthält 90 Film­ta­blet­ten in 9 Blisterpackungen.

Lorviqua 100 mg Film­ta­blet­ten

Jede Packung enthält 30 Film­ta­blet­ten in 3 Blisterpackungen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.