Lamivudin Mylan 100 mg Filmtabletten

La­mi­vu­din ist angezeigt zur Be­handlung der chronischen He­pa­ti­tis B bei Erwachsenen mit:

• kompensierter Le­bererkrankung mit Nachweis aktiver Vi­rusreplikation, persistierender Erhöhung der Serum-Ala­nin-Amino­trans­ferase (ALT [GPT])-Werte und histologischem Nachweis aktiver Le­berentzündung und/oder Fibrose. Eine Einleitung der La­mi­vu­din-Be­handlung sollte nur dann in Betracht gezogen werden, wenn ein alterna­ti­ves antivirales Arzneimit­tel mit ei­ner hö­he­ren genetischen Barriere ge­genüber Resistenzen nicht verfügbar oder dessen Anwendung nicht ange­mes­sen ist (siehe Abschnitt 5.1).

• dekompensierter Le­bererkrankung in Kombination mit ei­nem zweiten Arzneimit­tel, das keine Kreuzresistenz ge­genüber La­mi­vu­din aufweist (siehe Abschnitt 4.2).

Die Therapie mit La­mi­vu­din sollte von ei­nem Arzt mit Er­fahrung in der Be­handlung der chronischen He­pa­ti­tis B begonnen werden.

Dosierung

Erwachsene
Die empfohlene Dosis für La­mi­vu­din beträgt 100 mg einmal täglich.

Bei Patienten mit dekompensierter Le­bererkrankung sollte La­mi­vu­din immer in Kombination mit ei­nem zweiten Arzneimit­tel, das keine Kreuzresistenz ge­genüber La­mi­vu­din aufweist, an­ge­wendet werden, um das Resistenzrisiko zu verringern und eine schnelle virale Suppression zu erzielen.

Be­hand­lungs­dauer
Die optimale Be­hand­lungs­dauer ist nicht bekannt.

• Bei Patienten mit HBeAg‑positiver chronischer He­pa­ti­tis B (CHB) ohne Zirrhose sollte die Be­handlung mindestens 6 bis 12 Monate über den Nachweis der HBeAg‑Serokonversion (Verlust von HBeAg und HBV‑DNA mit Nachweis von HBeAg‑Antikörpern) hinaus fortgeführt werden, um das Risiko ei­nes virologischen Rezidivs zu begrenzen, oder die Be­handlung sollte bis zur HBsAg‑Serokonversion oder bis zum Wirkungsverlust (siehe Abschnitt 4.4) fortgesetzt werden. Nach Absetzen der Be­handlung sollten die ALT (GPT)- und HBV-DNA‑Serumwerte regelmäßig bestimmt werden, um einen späten virologischen Rückfall erkennen zu kön­nen.

• Bei Patienten mit HBeAg‑negativer CHB (Prä-Core-Stopcodon-Mutante) ohne Zirrhose sollte die Be­handlung zumindest bis zur HBs‑Serokonversion oder bis zum Nachweis ei­nes Wirkungsverlusts fortgeführt werden. Bei verlängerter Be­hand­lungs­dauer wird eine regelmäßige Neubewertung der Therapie empfohlen, um sicherzustellen, dass die Fortführung der gewählten Be­handlung für den Patienten weiterhin ange­mes­sen ist.

• Bei Patienten mit dekompensierter Le­bererkrankung oder Zirrhose und bei Empfängern von Le­ber­trans­plan­taten wird ein Absetzen der Be­handlung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.1).

Wenn La­mi­vu­din abgesetzt wird, sollten die Patienten regelmäßig auf eine wieder auftretende He­pa­ti­tis überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Klinische Resistenz
Bei Patienten mit entweder HBeAg‑positiver oder HBeAg‑negativer CHB kann die Entwicklung der YMDD (Ty­ro­sin-Me­thio­nin-Aspartat-Aspartat)-Mutante des HBV zu ei­nem verminderten Ansprechen auf La­mi­vu­din führen, was anhand des Anstiegs der HBV-DNA- und der ALT (GPT)-Spiegel über die bisherigen Werte unter der Be­handlung erkennbar ist. Um das Risiko ei­ner Re­sis­tenz­ent­wick­lung bei Patienten unter ei­ner La­mi­vu­din-Mo­notherapie zu verringern, sollte basierend auf den Therapierichtlinien die Umstellung auf ein alterna­ti­ves Arzneimit­tel, das keine Kreuzresistenz zu La­mi­vu­din zeigt, oder dessen zusätzliche Gabe in Betracht gezogen werden, wenn die Serum‑HBV-DNA in Woche 24 der Be­handlung oder danach noch detektierbar bleibt (siehe Abschnitt 5.1).

Besondere Patientengruppen

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Die La­mi­vu­din-Se­rum­kon­zen­tra­tionen (AUC) sind bei Patienten mit mä­ßi­ger bis schwerer Niereninsuffizienz aufgrund der verringerten renalen Ausscheidung erhöht. Die Dosierung sollte daher bei Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance unter 50 ml/min re­du­ziert werden. Wenn Dosen unter 100 mg benötigt werden, sollte La­mi­vu­din Lö­sung zum Einnehmen angewandt werden (siehe Tabelle 1 unten).

Tabelle 1: Dosierung von La­mi­vu­din bei Patienten mit verringerter renaler Clearance

*La­mi­vu­din Lö­sung zum Einnehmen enthält 5 mg La­mi­vu­din pro ml.

Die Datenlage bei Patienten mit intermittierender Hämodialyse (Dialysedauer von nicht mehr als 4 Stunden 2- bis 3‑mal wöchentlich) zeigt, dass nach der ersten Reduzierung der Dosierung von La­mi­vu­din zur Anpassung an die Krea­tinin-Clearance des Patienten keine wei­te­ren Anpassungen der Dosierung während der Dialyse notwendig sind.

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion
Die Daten von Patienten mit Le­berfunktionsstörung, einschließlich solcher im Endstadium ei­ner Le­bererkrankung, die auf eine Transplantation warten, zeigen, dass die Pharmakokinetik von La­mi­vu­din durch eine Le­berfunktionsstörung nicht signifikant verändert wird. Aufgrund dieser Daten ist eine Dosis­an­pas­sung bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung nicht notwendig, außer bei gleichzeitiger Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung.

Koinfektion mit HIV
Für die Be­handlung von mit HIV koinfizierten Patienten, die bereits eine anti­retro­vi­ra­le Kombinationstherapie, einschließlich La­mi­vu­din, erhalten oder für die eine solche Be­handlung geplant ist, sollte die verschriebene La­mi­vu­din-Dosis zur Be­handlung der HIV-Infektion (üblicherweise 150 mg zweimal täglich in Kombination mit anderen anti­retro­vira­len Arzneimit­teln) eingesetzt werden.

Ältere Patienten
Bei älteren Patienten hat das mit steigendem Alter einhergehende Abnehmen der Nierenfunktion keine klinisch signifikante Auswirkung auf die La­mi­vu­din-Exposition, außer bei Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance von unter 50 ml/min.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von La­mi­vu­din bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.4 und 5.1 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.
La­mi­vu­din Mylan kann sowohl mit als auch unabhängig von Mahlzeiten eingenommen werden.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Exazerbation der He­pa­ti­tis

Exazerbationen unter der Be­handlung
Spontane Exazerbationen der chronischen He­pa­ti­tis B sind relativ häufig und durch vorübergehende Serum‑ALT (GPT)-Anstiege gekennzeichnet. Nach Beginn der antiviralen Therapie kann ALT (GPT) bei einigen Patienten ansteigen, während die Serum‑HBV-DNA-Spiegel abnehmen. Bei Patienten mit kompensierter Le­bererkrankung wurden diese Serum‑ALT (GPT)-Anstiege im Allgemeinen nicht von ei­nem Anstieg der Serum-Bilirubin-Kon­zen­tra­tio­nen oder Anzeichen ei­ner hepatischen Dekompensation begleitet.

Bei längerer Therapiedauer sind HBV‑Subpopulationen mit ei­ner re­du­zierten Emp­find­lichkeit auf La­mi­vu­din (YMDD‑Mutante des HBV) identifiziert worden. Bei manchen Patienten kann die Entwicklung der YMDD‑Mutante des HBV zu ei­ner Verschlechterung der He­pa­ti­tis führen, die vor allem durch Erhöhung der Serum‑ALT (GPT) und das Wiederauftreten der HBV‑DNA nachgewiesen werden kann (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten mit der YMDD‑Mutante des HBV sollte basierend auf den Therapierichtlinien die Umstellung auf ein alterna­ti­ves Arzneimit­tel, das keine Kreuzresistenz zu La­mi­vu­din zeigt, oder dessen zusätzliche Gabe in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Exazerbationen nach Absetzen der Be­handlung
Nach Absetzen der He­pa­ti­tis B-Be­handlung wurden bei Patienten aku­te Exazerbationen der He­pa­ti­tis be­ob­ach­tet, die üblicherweise anhand von Serum‑ALT (GPT)-Anstiegen und Wiederauftreten von HBV‑DNA nachgewiesen werden. In kontrollierten Phase‑III-Studien mit behandlungsfreier Nachbeobachtung war nach Absetzen der Be­handlung das Auftreten von ALT (GPT)-Erhöhungen (über mehr als das 3‑Fache des Ausgangswerts) bei mit La­mi­vu­din behandelten Patienten häufiger (21 %) als bei Patienten, die Placebo erhielten (8 %). Jedoch war der An­teil der Patienten, bei denen nach Be­handlungsende Erhöhungen in Verbindung mit Bilirubin-Erhöhungen auftraten, gering und in beiden Be­handlungsarmen ähnlich (siehe Tabelle 3 im Abschnitt 5.1). Bei den mit La­mi­vu­din behandelten Patienten trat nach Ende der Be­handlung die Mehrzahl der ALT (GPT)-Erhöhungen zwischen 8 und 12 Wochen nach Be­handlungsende auf. Die meisten Er­eignisse waren selbstlimitierend, jedoch wurden auch tödliche Verläufe bei ei­ner kleinen Anzahl von Fällen be­ob­ach­tet.

Falls La­mi­vu­din abgesetzt wird, sollen die Patienten sowohl klinisch überwacht werden als auch durch regelmäßige Bestimmung der Le­berfunktionstests (ALT [GPT]- und Bilirubinspiegel) für mindestens 4 Monate und gegebenenfalls darüber hinaus, je nach klinischer Indikation.

Exazerbationen bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose
Für Transplantatempfänger und Patienten mit dekompensierter Zirrhose be­steht ein größeres Risiko ei­ner aktiven Vi­rusreplikation. Aufgrund der eingeschränkten Le­berfunktion bei diesen Patienten kann die Reaktivierung der He­pa­ti­tis bei Absetzen von La­mi­vu­din oder ein Verlust der Wirk­samkeit während der Be­handlung möglicherweise eine schwere und sogar lebensbedrohliche Dekompensation hervorrufen. Diese Patienten sollen auf klinische, virologische und se­rologische Parameter, die mit ei­ner He­pa­ti­tis B verbunden sind, auf Le­ber- und Nierenfunktion und auf das antivirale Ansprechen während der Be­handlung (mindestens einmal im Monat), und für mindestens wei­te­re 6 Monate nach Be­handlung, falls die Be­handlung aus irgendei­nem Grund abgebrochen wird, überwacht werden. Die zu kontrollierenden Laborparameter sollen (mindestens) Serum‑ALT (GPT), Bilirubin, Al­bu­min, Blutharn­stoff, Krea­tinin und die virologischen Parameter (HBV‑Anti­gen/Antikörper, und, wenn möglich, Serum‑HBV-DNA-Kon­zen­tra­tion) einschließen. Patienten, die Anzeichen ei­ner Le­berinsuffizienz während oder nach der Be­handlung zeigen, sind ent­sprechend häufiger zu überwachen.

Für Patienten, die nach Absetzen der Be­handlung einen He­pa­ti­tis-Rückfall erleiden, liegen nur unzureichende Daten über den Nutzen ei­ner Wiederaufnahme der La­mi­vu­din-Be­handlung vor.

Mitochondriale Funk­tions­störung nach Exposition in utero
Für Nukleosid- und Nukleotidanaloga kön­nen die mitochondriale Funktion in unterschiedlichem Ausmaß beeinträchtigen, was mit Sta­vu­din, Di­da­no­sin und Zi­do­vu­din am stärksten ausgeprägt ist. Es liegen Berichte über mitochondriale Funk­tions­störungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal ge­genüber Nukleosidanaloga exponiert waren, diese betrafen überwiegend die Be­handlung mit Zi­do­vu­din-haltigen Regimen. Die haupt­säch­lich berichteten unerwünschten Wirkungen waren hämatologische Störungen (An­ämie, Neu­tro­pe­nie) und Stoff­wech­sel­stö­run­gen (erhöhte Serum-Li­pa­se-Werte). Diese Er­eignisse waren fot vorübergehend. Über spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Ver­hal­tens­änderungen) wurde selten berichtet. Ob solche neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist zurzeit unbekannt. Diese Befunde sollten bei jedem Kind, das in utero ge­genüber Nukleosid- bzw. Nukleotidanaloga exponiert war und schwere klinische Befunde unbekannter Ätiologie, insbesondere neurologische Befunde, aufweist, in Betracht gezogen werden. Diese Befunde beeinflussen nicht die aktuellen nationalen Empfehlungen zur Anwendung anti­retro­vi­ra­ler Therapie bei schwangeren Frauen, um die vertikale Übertragung von HIV zu verhindern.

Kinder und Jugendliche
La­mi­vu­din wurde Kindern (ab 2 Jahren) und Heranwachsenden mit kompensierter chronischer He­pa­ti­tis B verabreicht. Wegen der begrenzten Aussagekraft der Daten kann eine Be­handlung dieser Patientengruppe mit La­mi­vu­din augenblicklich nicht empfohlen werden (siehe Abschnitt 5.1).

He­pa­ti­tis D oder He­pa­ti­tis C
Die Wirk­samkeit von La­mi­vu­din bei Patienten mit gleichzeitiger He­pa­ti­tis D- oder He­pa­ti­tis C-Infektion wurde bisher nicht belegt, daher ist Vorsicht geboten.

Immunsuppressive Be­handlung
Über die Anwendung von La­mi­vu­din bei HBeAg‑negativen Patienten (Prä-Core-Stopcodon-Mutante) und bei Patienten unter immunsuppressiver Me­di­kation einschließlich Krebschemotherapie liegen nur begrenzte Daten vor. La­mi­vu­din sollte bei diesen Patienten nur mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Überwachung
Die Patienten sollten während der Be­handlung mit La­mi­vu­din regelmäßig überwacht werden. Die Serum‑ALT (GPT)- und HBV-DNA‑Werte sollten in 3‑monatlichen Abständen und HBeAg bei HBeAg‑positiven Patienten alle 6 Monate überprüft werden.

Koinfektion mit HIV
Für die Be­handlung von mit HIV koinfizierten Patienten, die bereits eine anti­retro­vi­ra­le Kombinationstherapie, einschließlich La­mi­vu­din, erhalten oder für die eine solche Be­handlung geplant ist, sollte die verschriebene La­mi­vu­din-Dosis zur Be­handlung der HIV-Infektion (üblicherweise 150 mg zweimal täglich in Kombination mit anderen anti­retro­vira­len Arzneimit­teln) an­ge­wendet werden.

Die zur Therapie der HBV-Infektion eingesetzte übliche 100 mg La­mi­vu­din-Dosis ist keine geeignete Be­handlung für Patienten, die sich mit HIV infizieren oder bereits mit HBV und HIV koinfiziert sind. Wenn ei­nem Patienten mit ei­ner unerkannten oder unbehandelten HIV-Infektion die zur Be­handlung der HBV-Infektion empfohlene Dosis La­mi­vu­din verschrieben wird, wird dies wahrscheinlich zu ei­ner raschen HIV-Re­sis­tenz­ent­wick­lung und zu eingeschränkten Be­handlungsoptionen führen, da die Dosis subtherapeutisch und eine Mo­notherapie ungeeignet für eine HIV-Be­handlung ist. Allen Patienten sollten vor Beginn der HBV-Be­handlung mit La­mi­vu­din und in regelmäßigen Abständen während der Be­handlung eine HIV-Beratung und HIV-Tests angeboten werden.

Übertragung von He­pa­ti­tis B
Es liegen keine Informationen zur materno-fe­talen Transmission des He­pa­ti­tis-B-Vi­rus bei
schwangeren Frauen vor, die mit La­mi­vu­din behandelt wurden. Die empfohlenen Standardtherapien zur He­pa­ti­tis‑B-Vi­rus-Immunisierung bei Kindern sollten angewandt werden.

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass es nicht erwiesen ist, dass eine Be­handlung mit La­mi­vu­din das Risiko der Übertragung des He­pa­ti­tis‑B-Vi­rus auf andere herabsetzt, und dass daher weiterhin ange­mes­sene Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden sollten.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimit­teln
La­mi­vu­din Mylan soll nicht mit ei­nem anderen La­mi­vu­din oder Em­tri­ci­ta­bin enthaltenden Arzneimit­tel eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die Kombination von La­mi­vu­din mit Cla­dri­bin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

La­mi­vu­din Mylan enthält Na­tri­um
Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Ta­blet­te, d.h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Die Wahrscheinlichkeit metabolischer Wechselwirkungen ist aufgrund der begrenzten Metabolisierung und Plas­ma­pro­teinbindung und der fast vollständigen renalen Ausscheidung des unveränderten Arzneistoffs gering.

La­mi­vu­din wird haupt­säch­lich durch aktive Se­kre­tion über das Transportsystem für Katio­nen in der Niere ausgeschieden. Die Möglichkeit von Wechselwirkungen mit anderen gleichzeitig verabreichten Arzneimit­teln sollte in Betracht gezogen werden, vor allem wenn diese Arzneimit­tel haupt­säch­lich durch aktive Se­kre­tion speziell über das Transportsystem für Katio­nen ausgeschieden werden, wie z. B. Tri­me­tho­prim. Andere Arzneimit­tel (z. B. Ra­ni­ti­din, Ci­me­ti­din) werden nur teil­weise über diesen Mechanismus ausgeschieden und zeigten keine Wechselwirkungen mit La­mi­vu­din.

Bei Sub­stan­zen, die haupt­säch­lich durch aktiven Anionentransport oder durch glomeruläre Filtration ausgeschieden werden, sind klinisch signifikante Wechselwirkungen mit La­mi­vu­din unwahrscheinlich.

Die Ver­ab­rei­chung von Tri­me­tho­prim/Sul­fa­meth­oxa­zol 160 mg/800 mg erhöhte die La­mi­vu­din-Exposition um ca. 40 %. La­mi­vu­din hatte keine Wirkung auf die Pharmakokinetik von Tri­me­tho­prim oder Sul­fa­meth­oxa­zol.

So­lange jedoch keine Niereninsuffizienz vorliegt, ist eine Anpassung der Dosierung von La­mi­vu­din nicht notwendig.

Es wurde ein mä­ßi­ger Anstieg (28 %) der maximalen Se­rum­kon­zen­tra­tion (C_max) von Zi­do­vu­din be­ob­ach­tet, wenn Zi­do­vu­din zusammen mit La­mi­vu­din verabreicht wurde. Insgesamt wurde der AUC‑Wert jedoch nicht signifikant verändert. Zi­do­vu­din hat keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von La­mi­vu­din (siehe Abschnitt 5.2).

La­mi­vu­din hat keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit α‑In­ter­fe­ron, wenn beide Arzneimit­tel gemeinsam verabreicht werden. Es wurden keine Hinweise für klinisch signifikante Wechselwirkungen bei Patienten be­ob­ach­tet, die La­mi­vu­din zusammen mit gängigen immunsupprimierenden Arzneimit­teln eingenommen haben (z. B. Cyclosporin A). Klinische Studien zu Wechselwirkungen wurden jedoch nicht durchgeführt.

Em­tri­ci­ta­bin
Aufgrund der Ähnlichkeiten soll La­mi­vu­din nicht zusammen mit anderen Cytidin-Ana­lo­ga, wie z. B. Em­tri­ci­ta­bin, verabreicht werden. Außerdem soll La­mi­vu­din nicht zusammen mit anderen La­mi­vu­dinhaltigen Arzneimit­teln eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Cla­dri­bin
In‑vitro hemmt La­mi­vu­din die in­tra­zelluläre Phosphorylierung von Cla­dri­bin. Im Falle ei­ner Kombination in der klinischen Anwendung führt dies zu ei­nem möglichen Risiko ei­nes Wirk­samkeitsverlustes von Cla­dri­bin. Einige klinischen Befunde stützen ebenfalls eine mögliche Wechselwirkung zwischen La­mi­vu­din und Cla­dri­bin. Deshalb wird die gleichzeitige Anwendung von La­mi­vu­din mit Cla­dri­bin nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Sor­bi­tol
Die gleichzeitige Anwendung von Sor­bi­tol-Lö­sung (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) und ei­ner Einmaldosis von 300 mg (HIV-Tagesdosis für Erwachsene) La­mi­vu­din Lö­sung zum Einnehmen führte bei Erwachsenen zu ei­ner dosis­ab­hängigen Verringerung der La­mi­vu­din-Exposition (AUC_∞) um 14 %, 32 % bzw. 36 % und zu ei­ner dosis­ab­hängigen Verringerung der C_max von La­mi­vu­din um 28 %, 52 % bzw. 55 %. Eine dauerhafte Anwendung von La­mi­vu­din zusammen mit Arzneimit­teln, die Sor­bi­tol oder andere osmotisch wirkende Polyalkohole oder Mo­nosaccharidalkohole (z. B. Xy­li­tol, Man­ni­tol, Lac­ti­tol, Mal­ti­tol) enthalten, sollte möglichst vermieden werden. Wenn die dauerhafte gleichzeitige Einnahme nicht vermieden werden kann, soll eine häufigere Überwachung der HIV-1-Vi­ruslast in Betracht gezogen werden.

Schwangerschaft
Tierexperimentelle Studien mit La­mi­vu­din zeigten einen Anstieg an frühen em­bryonalen Todesfällen bei Ka­nin­chen, jedoch nicht bei Ratten (siehe Abschnitt 5.3). Beim Men­schen wurde gezeigt, dass La­mi­vu­din in die Plazenta passiert.

Die verfügbaren Humandaten des anti­retro­vira­len Schwangerschaftsregisters, die von über 1 000 Schwan­ger­schafts­aus­gän­gen nach Exposition im 1. Trimester und über 1 000 Schwan­ger­schafts­aus­gän­gen nach Exposition im 2. und 3. Trimester berichten, deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko und fe­tale/neonatale Effekte hin. Weni­ger als 1% dieser Frauen wurde aufgrund von HBV behandelt, wohinge­gen die Mehrheit wegen HIV in hö­he­ren Dosen und zusammen mit wei­te­ren Arzneimit­teln behandelt wurde. Sofern klinisch indiziert, kann La­mi­vu­din während der Schwangerschaft an­ge­wendet werden.

Bei Patientinnen, die unter der Be­handlung mit La­mi­vu­din schwanger werden, sollte die Möglichkeit ei­nes He­pa­ti­tis-Rückfalls nach Absetzen von La­mi­vu­din in Betracht gezogen werden.

Stillzeit
Auf der Ba­sis von mehr als 200 auf eine HIV‑Infektion hin behandelten Mutter/Kind-Paaren sind die Se­rum­kon­zen­tra­tionen von La­mi­vu­din bei gestillten Säuglingen von ge­gen HIV behandelten Müttern sehr nied­rig (weni­ger als 4 % der mütterlichen Se­rum­kon­zen­tra­tionen) und fallen schrittweise bis unter die Nachweisgrenze ab, wenn gestillte Säuglinge ein Alter von 24 Wochen erreichen. Die Gesamtmenge an La­mi­vu­din, die ein gestillter Säugling zu sich nehmen kann, ist sehr nied­rig und führt daher zu ei­ner Exposition, bei der wahrscheinlich nur eine suboptimale Wirkung zu erwarten ist. Wenn ent­sprechende Maßnahmen zur He­pa­ti­tis‑B-Prävention bei der Geburt durchgeführt wurden, stellt eine mütterliche He­pa­ti­tis B keine Kon­tra­in­di­kation für das Stillen dar; auch gibt es keinen Hinweis, dass die nied­rigen La­mi­vu­din-Kon­zen­tra­tio­nen in der Muttermilch zu unerwünschten Wirkungen bei gestillten Säuglingen führen kön­nen. Daher kann das Stillen bei stillenden Müttern unter ei­ner He­pa­ti­tis‑B-Be­handlung mit La­mi­vu­din angesichts des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens der Be­handlung der Mutter in Betracht gezogen werden.

Bei ei­ner maternalen HBV‑Transmission trotz aus­rei­chen­der Prophylaxe sollte eine Unterbrechung des Stillens in Betracht gezogen werden, um das Risiko ei­nes Auftretens von La­mi­vu­din-resistenten Mutanten beim Säugling zu verringern.

Fertilität
Repro­duktionsstudien an Tieren zeigten keine Auswirkung auf die männliche oder weibliche Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Mitochondriale Funk­tions­störung:

Für Nukleosid- und Nukleotidanaloga wurde in‑vitro und in‑vivo nachgewiesen, dass sie mitochondriale Schädigungen un­ter­schied­lichen Ausmaßes verursachen. Es liegen Berichte über mitochondriale Funk­tions­störungen bei Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal ge­genüber Nukleosidanaloga exponiert waren (siehe Abschnitt 4.4).

Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass im Zusammenhang mit der Anwendung von La­mi­vu­din über Unwohlsein und Abgeschlagenheit berichtet wurde. Der klinische Zustand des Patienten und das Nebenwirkungsprofil von La­mi­vu­din sind bei der Beurteilung der Fä­higkeit des Patienten, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, in Betracht zu ziehen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Häufigkeit von Nebenwirkungen und La­bor­wert­ver­änderungen (mit Ausnahme der Erhöhungen der ALT (GPT)- und CPK‑Werte, wie weiter unten beschrieben) waren zwischen den mit Placebo und den mit La­mi­vu­din behandelten Grup­pen vergleichbar. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren allgemei­nes Krankheitsgefühl und Müdigkeit, Infektionen der Atemwege, Rachen- und Tonsillen-Beschwerden, Kopf­schmerzen, Unwohlsein und Unterleibsschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen
Nebenwirkungen sind weiter unten nach Organsystemklassen und Häufigkeit aufgelistet. Häufigkeitseingruppierungen erfolgten nur bei den Nebenwirkungen, die zumindest als möglicherweise ursächlich im Zusammenhang mit La­mi­vu­din stehend eingestuft wurden. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥ 1/10), Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), Sehr selten (< 1/10.000), Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Die den Nebenwirkungen zugeordneten Häufigkeitskategorien beruhen haupt­säch­lich auf Er­fahrungen aus klinischen Studien, in denen insgesamt 1.171 Patienten mit chronischer He­pa­ti­tis B La­mi­vu­din 100 mg erhielten.

*In Phase‑III-Studien war die in der La­mi­vu­din-Be­handlungsgruppe be­ob­ach­tete Häufigkeit nicht größer als die in der Placebo-Grup­pe be­ob­ach­tete Häufigkeit.

Kinder und Jugendliche
Basierend auf den begrenzten Daten bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis 17 Jahren wurden im Vergleich zu Erwachsenen keine neuen Sicherheitsbedenken identifiziert.

Andere besondere Patientengruppen
Bei HIV‑infizierten Patienten wurden Fälle von Pan­krea­ti­tis und peripherer Neu­ropathie (oder Par­äs­the­sie) berichtet. Bei Patienten mit chronischer He­pa­ti­tis B wurde kein Unterschied in der Häufigkeit dieser Er­eignisse zwischen den mit Placebo und La­mi­vu­din behandelten Patienten be­ob­ach­tet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Nach ei­ner aku­ten Überdosierung mit La­mi­vu­din wurden keine anderen spezifischen Anzeichen oder Symptome außer denen festgestellt, die im Abschnitt Nebenwirkungen beschrieben wurden.

Im Falle ei­ner Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen ei­ner Intoxikation zu beobachten und, wenn erforderlich, die notwendige unterstützende Therapie einzuleiten. Da La­mi­vu­din dialysierbar ist, kann eine Hämodialyse bei der Be­handlung der Überdosierung durchgeführt werden, obgleich dieses nicht gezielt untersucht wurde.

Pharmakotherapeutische Grup­pe – Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, Nukleosidale und nukleotidale In­hi­bi­toren der Reversen Transkriptase
ATC‑Code: J05AF05

La­mi­vu­din ist ein antiviraler Wirkstoff, der eine hohe Ak­ti­vi­tät ge­genüber dem He­pa­ti­tis‑B-Vi­rus in allen getesteten Zelllinien sowie bei experimentell infizierten Tieren aufweist.

La­mi­vu­din wird sowohl von infizierten als auch von nicht infizierten Zel­len zum Triphos­phat (TP) metabolisiert, welches die aktive Form der Substanz darstellt. Die in­tra­zelluläre Halbwertzeit des Triphos­phats in Hepatozyten beträgt 17 bis 19 Stunden in‑vitro. La­mi­vu­din‑TP wirkt als Substrat für die virale Poly­merase des HBV.

Die Bildung wei­te­rer viraler DNA wird durch den Einbau von La­mi­vu­din‑TP in die DNA‑Kette und mit da­raus folgendem Abbruch der Kette blo­ckiert.

La­mi­vu­din‑TP greift nicht in den normalen zellulären Desoxynukleotidmetabolismus ein. Es ist auch nur ein schwacher In­hi­bi­tor der α- und β‑DNA-Poly­merasen in Säugern. Weiterhin hat La­mi­vu­din‑TP nur eine geringe Wirkung auf den DNA‑Ge­halt von Säugetierzellen.

In Studien zu möglichen Arzneistoffwirkungen auf die Mitochondrienstruktur, den DNA‑Ge­halt und die DNA‑Funktion zeigte La­mi­vu­din keine nennenswerten toxischen Effekte. Es hat ein sehr geringes Potential, den DNA‑Ge­halt der Mitochondrien zu ernied­rigen und wird nicht dauerhaft in die mitochondriale DNA eingebaut. Es wirkt nicht als ein In­hi­bi­tor der mitochondrialen DNA‑Poly­merase gamma.

Klinische Er­fahrung

Er­fahrungen bei Patienten mit HBeAg‑positiver CHB sowie kompensierter Le­bererkrankung
In kontrollierten Studien wurde durch eine einjährige Be­handlung mit La­mi­vu­din die HBV-DNA‑Replikation signifikant unterdrückt [bei 34 bis 57 % der Patienten auf Werte unterhalb der Nachweisgrenze (Hybridisierungstest in Lö­sung von Abbott Genostics, untere Nachweisgrenze < 1,6 pg/ml)], die ALT (GPT)-Werte nor­ma­li­siert (bei 40 bis 72 % der Patienten), eine HBeAg‑Serokonversion induziert (Verlust von HBeAg und Nachweis von HBeAg‑Antikörpern mit HBVDNA‑Verlust [mit­tels konventionellem Test] bei 16 bis 18 % der Patienten), die Histologie verbessert (38 bis 52 % der Patienten zeigten eine Verringerung des histologischen Ak­ti­vi­tätsindex nach Knodell [HAI]) um ≥ 2 Punkte) und das Fortschreiten der Fibrose (bei 3 bis 17 % der Patienten) sowie das Fortschreiten zur Zirrhose verzögert.

Die Fortsetzung der La­mi­vu­din-Be­handlung über wei­te­re 2 Jahre führte bei Patienten, bei denen in den anfänglich kontrollierten Studien nach ei­nem Jahr keine HBeAg‑Serokonversion erzielt werden konnte, zu ei­ner wei­te­ren Verbesserung des Fibrosegrades. 41 von 82 (50 %) Patienten mit der YMDD‑Mutante des HBV und 40 von 56 (71 %) ohne YMDD‑Mutante des HBV zeigten eine Verbesserung der Le­berentzündung. Eine Verbesserung des Fibrosegrades trat bei 19 von 30 (63 %) Patienten ohne YMDD‑Mutante und bei 22 von 44 (50 %) Patienten mit der YMDD‑Mutante auf. Im Vergleich zu den Werten vor der Be­handlung zeigten fünf Prozent (3/56) der Patienten ohne YMDD‑Mutante und 13 % (11/82) der Patienten mit der YMDD‑Mutante eine Verschlechterung der Le­berentzündung.

Eine Progression bis zur Zirrhose trat bei 4 von 68 (6 %) der Patienten mit der YMDD‑Mutante auf, während kein Patient ohne YMDD‑Mutante eine Zirrhose entwickelte.

In ei­ner Studie bei asi­atischen Patienten über einen verlängerten Be­handlungszeitraum (NUCB3018) betrugen die HBeAg‑Serokonversionsraten und die ALT (GPT)-Normalisierungsraten am Ende der 5‑jährigen Be­hand­lungs­dauer 48 % (28/58) bzw. 47 % (15/32). Die HBeAg‑Serokonversion war bei Patienten mit erhöhten ALT (GPT)-Spiegeln angestiegen; bei 77 % (20/26) der Patienten mit ei­ner Ausgangs‑ALT (GPT) > 2 x ULN trat Serokonversion ein. Nach 5 Jahren zeigten alle Patienten DNA‑Werte, die entweder nicht nachweisbar oder nied­ri­ger als die Ausgangswerte lagen.

Weitere Ergebnisse aus der Studie, geordnet nach dem Auftreten der YMDD-HBV‑Mutante, sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Tabelle 2: Ergebnisse zur Wirk­samkeit nach 5 Jahren nach YMDD‑Status (asi­atische Studie) – NUCB3018

¹ Die Patienten, die als die YMDD-HBV‑Mutante in sich tragend kategorisiert wurden, waren solche mit mindestens 5 % YMDD-HBV‑Mutanten zu irgendei­nem Zeitpunkt während der 5‑jährigen Studiendauer. Patienten, die als nicht die YMDD-HBV‑Mutante in sich tragend kategorisiert wurden, waren solche mit über 95 % Wild-Typ HBV zu allen jährlichen Zeitpunkten während der 5‑jährigen Studiendauer.
² Obergrenze des Normalbereichs
³ Genostics Solution Hybridisierungstest von Abbott (untere Nachweisgrenze < 1,6 pg/ml)
⁴ Quantiplex-Test von Chiron (untere Nachweisgrenze 0,7 Meq/ml)

Ebenso liegen Vergleichsdaten in Abhängigkeit vom YMDD‑Status zur histologischen Bewertung vor, jedoch nur über einen Zeitraum von bis zu drei Jahren. 18 von 39 (46 %) der Patienten mit der YMDD‑Mutante der HBV zeigten eine Verbesserung in der nekrotischen Entzündungsaktivität, 9 von 39 (23 %) eine Verschlechterung. 20 von 27 (74 %) der Patienten ohne die Mutante zeigten eine Verbesserung in der nekrotischen Entzündungsaktivität, 2 von 27 (7 %) eine Verschlechterung.

Nach HBeAg‑Serokonversion blieben se­rologisches Ansprechen und klinische Remission nach Absetzen von La­mi­vu­din im Allgemeinen erhalten. Jedoch kön­nen auch nach erfolgter Serokonversion Rückfälle auftreten.

In ei­ner Langzeit-Nachbeobachtungsstudie an Patienten mit vorhergehender Serokonversion, die La­mi­vu­din abgesetzt hatten, traten späte virologische Rezidive bei 39 % der Patienten auf. Deshalb sollten Patienten nach erfolgter HBeAg‑Serokonversion zur Bestimmung der Dauerhaftigkeit des se­rologischen und klinischen Ansprechens periodisch überwacht werden. Bei Patienten, bei denen das se­rologische Ansprechen nicht von Dauer ist, sollte eine Wiederaufnahme der Be­handlung entweder mit La­mi­vu­din oder ei­nem alterna­ti­ven antiviralen Arzneimit­tel zur Wiederherstellung der klinischen Kontrolle der HBV in Betracht gezogen werden.

In der Nachbeobachtung über bis zu 16 Wochen nach Absetzen ei­ner einjährigen Be­handlung wurden ALT (GPT)-Erhöhungen häufiger bei den mit La­mi­vu­din behandelten Patienten als bei denjenigen, die Placebo erhalten hatten, be­ob­ach­tet. Ein Vergleich der ALT (GPT)-Erhöhungen nach Abschluss der Be­handlung zwischen der 52. und 68. Woche bei Patienten, die La­mi­vu­din in Woche 52 abgesetzt hatten, ge­genüber denjenigen, die in den glei­chen Studien Placebo während der gesamten Be­hand­lungs­dauer erhalten hatten, ist in Tabelle 3 aufgezeigt. Der An­teil der Patienten mit ALT (GPT)-Erhöhungen nach Abschluss der Be­handlung in Verbindung mit ei­nem Ansteigen der Bilirubinspiegel war gering und hinsichtlich der Patientengruppen, die entweder La­mi­vu­din oder Placebo erhalten hatten, vergleichbar.

Tabelle 3: ALT (GPT)-Erhöhungen bei Erwachsenen aus 2‑Placebo-kontrollierten Studien

*Jeder Patient kann in ei­ner oder mehreren Kategorien aufgeführt sein.
^†Vergleichbar ei­ner Grad‑3-Toxizität ent­sprechend den mo­di­fi­zierten WHO‑Kriterien.
ULN = Obergrenze des Normalbereichs

Er­fahrungen bei Patienten mit HBeAg‑negativer CHB
Erste Daten zeigen, dass die Wirk­samkeit von La­mi­vu­din bei Patienten mit HBeAg‑negativer CHB und HBeAg‑positiver CHB vergleichbar ist, wobei nach einjähriger Be­hand­lungs­dauer 71 % der Patienten eine HBV-DNA‑Suppression unterhalb der Nachweisgrenze des Tests, 67 % eine ALT (GPT)-Normalisierung und 38 % eine Verbesserung des HAI zeigten. Nach Absetzen von La­mi­vu­din kam es bei der Mehrzahl der Patienten (70 %) erneut zur Vi­rusreplikation. Es liegen Daten aus ei­ner Studie über einen verlängerten Be­handlungszeitraum bei mit La­mi­vu­din behandelten HBeAg‑negativen Patienten (NUCAB3017) vor. Nach zweijähriger Be­handlung waren eine ALT (GPT)-Normalisierung und HBV-DNA‑Kon­zen­tra­tio­nen unterhalb der Nachweisgrenze bei 30/69 (43 %) bzw. 32/68 (47 %) der Patienten sowie eine Verbesserung des Grads der nekrotischen Entzündung bei 18/49 (37 %) der Patienten zu beobachten. Im Vergleich zum Beginn der Be­handlung zeigten 14 von 22 (64 %) der Patienten ohne die YMDD‑Mutante der HBV eine Verbesserung in der nekrotischen Entzündungsaktivität, 1 von 22 (5 %) eine Verschlechterung. Im Vergleich zum Beginn der Be­handlung zeigten 4 von 26 (15 %) der Patienten mit der YMDD‑Mutante der HBV eine Verbesserung des Grads der nekrotischen Entzündungsaktivität, 8 von 26 (31 %) eine Verschlechterung. Bei kei­nem der Patienten in beiden Grup­pen kam es zu ei­ner Progression bis hin zur Zirrhose.

Häufigkeit des Auftretens der YMDD‑Mutante des HBV und Einfluss auf das Ansprechen auf die Be­handlung
Die Mo­notherapie mit La­mi­vu­din führt zu ei­ner Selektion der YMDD‑HBV-Mutante bei ungefähr 24 % der Patienten nach einjähriger Be­handlung, die nach 5‑jähriger Be­handlung auf 69 % anstieg. Die Entwicklung von YMDD-HBV‑Mutanten ist bei einigen Patienten mit ei­nem verminderten Ansprechen auf die Be­handlung verbunden, wie anhand erhöhter HBV-DNA‑Werte und ALT (GPT)-Erhöhungen über die bisherigen Werte unter der Be­handlung, Progression von Symptomen der Le­bererkrankung und/oder ei­ner Verschlechterung ne­kro­ti­sie­ren­der Entzündungsbefunde gezeigt werden konnte. Angesichts des Risikos der YMDD-Mutante des HBV ist die Weiterführung der La­mi­vu­din-Mo­notherapie bei Patienten, bei denen die Serum-HBV-DNA in Woche 24 der Be­handlung oder danach noch nachweisbar ist, nicht angebracht (siehe Abschnitt 4.4).

In ei­ner doppelblinden Studie bei CHB‑Patienten mit der YMDD‑Mutante des HBV und kompensierter Le­bererkrankung (NUC20904) sowie ei­nem verringerten virologischen und biochemischen Ansprechen auf La­mi­vu­din (n = 95) führte die zusätzliche Gabe von 10 mg Ade­fo­vir­di­pi­vo­xil einmal täglich bei fortlaufender Gabe von 100 mg La­mi­vu­din über 52 Wochen zu ei­nem medianen Abfall der HBV-DNA um 4,6 log₁₀ Kopien/ml im Vergleich zu ei­nem medianen Anstieg von 0,3 log₁₀ Kopien/ml bei den Patienten, die La­mi­vu­din als Mo­notherapie erhielten. Eine Normalisierung der ALT (GPT)-Spiegel trat bei 31 % (14/45) der Patienten, die die Kombinationstherapie erhielten, im Vergleich zu 6 % (3/47), die La­mi­vu­din allein erhielten, auf. Die virale Suppression (Nachbeobachtungsstudie NUC20917) konnte unter der Kombinationstherapie während des zweiten Be­handlungsjahres bis zur Woche 104 aufrechterhalten werden, wobei die Patienten eine kontinuierliche Verbesserung im virologischen und biochemischen Ansprechen zeigten.

In ei­ner retrospektiven Studie zur Bestimmung der mit ei­nem HBV-DNA‑Durchbruch verbundenen Faktoren wurden 159 HBeAg‑positive Patienten asi­atischer Abstammung mit La­mi­vu­din behandelt und über eine mediane Zeitdauer von fast 30 Monaten nachbe­ob­ach­tet. Bei Patienten mit HBV-DNA‑Werten über 200 Kopien/ml nach 6 Monaten (24 Wochen) La­mi­vu­din-Therapie betrug die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung ei­ner YMDD‑Mutante 60 % im Vergleich zu 8 % bei denjenigen, deren HBV-DNA‑Werte nach 24‑wöchiger La­mi­vu­din-Therapie weni­ger als 200 Kopien/ml betrugen. Das Risiko der Entwicklung ei­ner YMDD‑Mutante betrug 63 % im Vergleich zu 13 % bei ei­nem Grenzwert von 1000 Kopien/ml (NUCB3009 und NUCB3018).

Er­fahrung bei Patienten mit dekompensierter Le­bererkrankung
Placebo-kontrollierte Studien wurden für Patienten mit ei­ner dekompensierten Le­bererkrankung als ungeeignet angesehen und daher nicht durchgeführt. In den nicht kontrollierten Studien, in denen La­mi­vu­din vor und während ei­ner Transplantation verabreicht wurde, wurden eine effektive Suppression der HBV-DNA und eine Normalisierung der ALT (GPT) belegt. Wenn die Be­handlung mit La­mi­vu­din nach der Transplantation fortgesetzt wurde, war das Risiko ei­ner erneuten Infektion des Transplantats durch HBV re­du­ziert, der Verlust an HBsAg erhöht und die 1‑Jahres-Überlebensrate auf 76 % bis 100 % gestiegen.

Wie erwartet, war bei Patienten nach Le­ber­trans­plan­tation aufgrund der immunsuppressiven Begleitbehandlung die Inzidenz der YMDD-HBV‑Mutante (36 % bis 64 %) nach 52 Wochen Be­handlung im Vergleich zu immunkompetenten Patienten mit CHB (14 % bis 32 %) erhöht.

Vierzig Patienten (HBeAg‑negativ oder HBeAg‑positiv) mit entweder dekompensierter Le­bererkrankung oder rezidivierender HBV nach Le­ber­trans­plan­tation und YMDD‑Mutante wurden in den offenen Teil der Studie NUC20904 eingeschlossen. Die zusätzliche Gabe von 10 mg Ade­fo­vir­di­pi­vo­xil einmal täglich zu ei­ner fortlaufenden Gabe von 100 mg La­mi­vu­din führte zu ei­nem medianen Abfall der HBV-DNA um 4,6 log₁₀ Kopien/ml. Nach ei­nem Jahr Be­handlung wurde ebenfalls eine Verbesserung der Le­berfunktion be­ob­ach­tet.

Dieses Ausmaß an viraler Suppression konnte unter der Kombinationstherapie (Nachbeobachtungsstudie NUC20917) während des zweiten Be­handlungsjahres bis zur Woche 104 aufrechterhalten werden, wobei die meisten Patienten eine Verbesserung in den Le­berfunktionsparametern und kontinuierlich einen klinischen Nutzen zeigten.

Er­fahrungen bei CHB‑Patienten mit fortgeschrittener Fibrose oder Zirrhose
In ei­ner Placebo-kontrollierten Studie an 651 Patienten mit klinisch kompensierter chronischer He­pa­ti­tis B und histologisch bestätigter Fibrose oder Zirrhose verringerte die Be­handlung mit La­mi­vu­din (mediane Dauer 32 Monate) signifikant den Grad der Gesamtprogression der Er­krankung (34/436, 7,8 % unter La­mi­vu­din versus 38/215, 17,7 % unter Placebo, p = 0,001), wie anhand ei­ner signifikanten Reduktion des An­teils von Patienten, die einen erhöhten Child-Plugh-Grad (15/436, 3,4 % versus 19/215, 8,8 %, p = 0,023) hatten oder ein hepatozelluläres Karzinom (17/436, 3,9 % versus 16/215, 7,4 %, p = 0,047) entwickelten, gezeigt werden konnte. Das Ausmaß der Gesamtprogression der Er­krankung in der La­mi­vu­din-Grup­pe war bei Patienten mit nachweisbarer HBV-DNA der YMDD‑Mutante (23/209, 11 %) höher im Vergleich zu denen ohne nachweisbare YMDD‑Mutante des HBV (11/221, 5 %). Jedoch war das Fortschreiten der Er­krankung bei den Patienten mit der YMDD‑Mutante in der La­mi­vu­din-Grup­pe geringer als in der Placebo-Grup­pe (23/209, 11 % versus 38/214, 18 %). Eine gesicherte HBeAg‑Serokonversion trat bei 47 % (118/252) der mit La­mi­vu­din behandelten Patienten auf, 93 % (320/345) der Patienten, die La­mi­vu­din erhielten, wurden im Verlauf der Studie HBV-DNA‑negativ (VERSANT [Version 1]-bDNA‑Test, untere Nachweisgrenze < 0,7 MEq/ml).

Er­fahrungen bei Kindern und Jugendlichen
In ei­ner Placebo-kontrollierten Studie wurde La­mi­vu­din 286 Patienten mit kompensierter CHB im Alter von 2 bis 17 Jahren verabreicht. Diese Grup­pe bestand in erster Linie aus Kindern mit geringgradiger He­pa­ti­tis B. Kindern im Alter von 2 bis 11 Jahren wurde eine Dosis von 3 mg/kg einmal täglich (bis zu ei­nem Maximum von 100 mg täglich) gegeben, Jugendliche ab 12 Jahren erhielten 100 mg einmal täglich. Es sind wei­te­re Daten zur Bestätigung dieser Dosierung erforderlich. Der Unterschied in den HBeAg‑Serokonversionsraten (Verlust von HBeAg und HBV-DNA bei Nachweis von Hbe‑Antikörpern) zwischen Placebo und La­mi­vu­din war in dieser Be­handlungsgruppe nicht statistisch signifikant (die Serokonversionsraten nach ei­nem Jahr betrugen 13 % [12/95] unter Placebo versus 22 % [42/191] unter La­mi­vu­din; p = 0,057). Die Häufigkeit der YMDD‑Mutante des HBV war der bei Erwachsenen be­ob­ach­teten vergleichbar und reichte von 19 % nach der 52. Woche bis zu 45 % der kontinuierlich über 24 Monate behandelten Patienten.

Resorption

La­mi­vu­din wird gut aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Die orale Bioverfügbarkeit liegt beim Erwachsenen nor­mal­erweise zwischen 80 und 85 %. Nach oraler Gabe beträgt die mittlere Zeit (t_max) bis zur maximalen Se­rum­kon­zen­tra­tion (C_max) ca. 1 Stunde. Bei therapeutischer Dosierung, d. h. 100 mg täglich, liegt C_max in der Größenordnung von 1,1 bis 1,5 μg/ml und die Werte vor erneuter Gabe zwischen 0,015 bis 0,020 μg/ml.

Die Gabe von La­mi­vu­din zusammen mit den Mahlzeiten führt zu ei­ner Verzögerung von t_max und ei­ner Verringerung von C_max (um bis zu 47 %). Trotzdem wird die Men­ge des resorbierten La­mi­vu­dins (basierend auf der AUC) nicht beeinflusst und La­mi­vu­din kann daher mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden.

Verteilung

Aus Studien, in denen La­mi­vu­din intravenös verabreicht wurde, wurde ein mittleres Verteilungsvolumen von 1,3 l/kg errechnet. La­mi­vu­din besitzt ein lineares pharmakokinetisches Verhalten über die therapeutische Dosierungsbreite und eine geringe Plas­ma­pro­teinbindung an Al­bu­min.

Eine begrenzte Anzahl von Daten zeigt, dass La­mi­vu­din in das zen­tra­le Nervensystem übertritt und in der Cerebrospi­nalflüs­sigkeit (CSF) nachweisbar ist. Das durchschnittliche Verhältnis der La­mi­vu­din-Kon­zen­tra­tion in der Cerebrospi­nalflüs­sigkeit zu der im Serum 2 bis 4 Stunden nach oraler Gabe betrug ca. 0,12.

Biotransformation

La­mi­vu­din wird vor allem renal in unveränderter Form ausgeschieden. Die Wahrscheinlichkeit von metabolischen Arzneimit­telwechselwirkungen mit La­mi­vu­din ist aufgrund der wenig ausgeprägten hepatischen Metabolisierung (5 bis 10 %) und nied­ri­ger Plas­ma­pro­teinbindung gering.

Elimination

Die mittlere systemische Clearance von La­mi­vu­din beträgt ca. 0,3 l/h/kg. Die be­ob­ach­tete Eliminationshalbwertszeit beträgt 18 bis 19 Stunden. La­mi­vu­din wird zum größten Teil unverändert durch glomeruläre Filtration und aktive Se­kre­tion (Transportsystem für or­ganische Katio­nen) in den Urin ausgeschieden. Die renale Clearance beträgt ca. 70 % der Gesamtausscheidung von La­mi­vu­din.

Spezielle Patientengruppen

Studien an Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung zeigen, dass die Ausscheidung von La­mi­vu­din durch die Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung beeinträchtigt wird. Eine Reduzierung der Dosis bei Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance von unter 50 ml/min ist notwendig (siehe Abschnitt 4.2).
Die Pharmakokinetik von La­mi­vu­din bleibt durch eine Le­berfunktionsstörung unbeeinflusst. Begrenzte Daten bei Patienten, die sich ei­ner Le­ber­trans­plan­tation unterzogen, zeigen, dass die Le­berfunktionsstörung keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von La­mi­vu­din hat, es sei denn, sie wird von ei­ner Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung begleitet.
Bei älteren Patienten lässt das pharmakokinetische Profil von La­mi­vu­din darauf schließen, dass der normale Alterungsprozess, verbunden mit ei­ner Verminderung der renalen Ak­ti­vi­tät, keine klinisch signifikante Wirkung auf den La­mi­vu­dinspiegel zeigt, außer bei Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance von unter 50 ml/min (siehe Abschnitt 4.2).

Die Ver­ab­rei­chung von La­mi­vu­din in hoher Dosierung ging in Tierstudien zur Toxizität nicht mit ei­ner schwerwiegenden Organtoxizität einher. In den höchsten Dosierungsstufen zeigten sich geringe Einflüsse auf die Le­ber- und Nierenwerte. Diese gingen einher mit ei­ner ge­le­gentlichen Reduktion des Le­bergewichts. Eine Reduzierung der Ery­thro­zy­ten- und Neutrophilenzahl waren die Effekte, die am ehesten klinische Relevanz haben könnten. Diese Er­eignisse wurden in klinischen Studien selten be­ob­ach­tet.

La­mi­vu­din wirkte in Bak­te­rientests nicht mutagen, zeigte aber, wie viele andere Nukleosidanaloga, eine Ak­ti­vi­tät im Zelltransformationstest in‑vitro und im Genmutationstest an Mauszellen (Maus-Lymphom-Test).

La­mi­vu­din war in‑vivo in Dosierungen, bei denen Plasmakon­zentrationen erreicht wurden, die um den Faktor 60 bis 70 höher lagen als die üblichen klinischen Plasmakon­zentrationen, nicht genotoxisch. Da die in‑vitro gezeigte mutagene Ak­ti­vi­tät von La­mi­vu­din in in‑vivo-Tests nicht bestätigt werden konnte, kann geschlossen werden, dass La­mi­vu­din wahrscheinlich keine genotoxische Gefahr für Patienten darstellt.

Repro­duktionsstudien an Tieren ergaben keinen Hinweis auf Teratogenität oder Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität. La­mi­vu­din induziert frühe Embryole­talität in Dosierungen, die denen beim Men­schen vergleichbar sind, bei trächtigen Ka­nin­chen, jedoch nicht bei Ratten, auch nicht nach sehr hoher systemischer Exposition.

In Langzeitstudien zur Karzinogenität an Ratten und Mäusen zeigte La­mi­vu­din kein für den Men­schen relevantes karzinogenes Potential.

Ta­blet­tenkern:
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Carboxy­me­thyl­stär­ke-Na­tri­um (Typ A) (Ph.Eur.)
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph.Eur.)
Pro­py­len­gly­col

Filmüberzug:
Hypro­mel­lo­se
Ti­tan­di­oxid (E171)
Pro­py­len­gly­col
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E172)
Ei­sen(III)-oxid (E172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Für Flaschen, Haltbarkeit nach dem ersten Öffnen: 100 Tage.

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

HDPE‑Flaschen mit PP‑Kappe und hitzeversiegelter Alu­mi­ni­umfolie
Packungsgröße: 84 Film­ta­blet­ten

PVC/PVDC‑Alu­mi­ni­um-Fo­lie Blisterpackung
Packungsgröße: 28 oder 84 Film­ta­blet­ten

Nicht verwendetes Arzneimit­tel ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.