Perindopril-dura plus 4 mg/1,25 mg Tabletten

Zur Be­handlung der essentiellen Hypertonie.
Per­in­do­pril-dura plus 4 mg/1,25 mg ist bei Patienten indiziert, deren Blutdruck sich unter der Be­handlung mit Per­in­do­pril allein nicht adäquat nor­ma­li­siert.

Dosierung

Die übliche Dosis beträgt eine Per­in­do­pril-dura plus 4 mg/1,25 mg Ta­blet­te einmal täglich als Einzeldosis und sollte vorzugsweise morgens vor ei­ner Mahlzeit eingenommen werden.
Sofern möglich, wird die individuelle Dosiseinstellung mit den Wirkstoff-komponenten empfohlen. Per­in­do­pril-dura plus 4 mg/1,25 mg sollte an­ge­wendet werden, wenn der Blutdruck unter Be­handlung mit der Wirkstoffkombination aus 2 mg Per­in­do­pril und 0,625 mg In­da­pa­mid (sofern verfügbar) nicht aus­reichend kontrolliert ist. Sofern klinisch ange­mes­sen, kann ein direkter Wechsel von der Mo­notherapie auf Per­in­do­pril-dura plus 4 mg/1,25 mg in Betracht gezogen werden.

Spezielle Patientengruppen

Patienten, die mit Sacubitril/Val­sar­tan behandelt werden
Per­in­do­pril-dura plus 4 mg/1,25 mg darf nicht gleichzeitig mit Sacubitril/Val­sar­tan an­ge­wendet werden. Wegen des erhöhten Risikos ei­nes Angio­ödems, wenn ein ACE-Hem­mer gleichzeitig mit Sacubitril/Val­sar­tan gegeben wird, darf Per­in­do­pril-dura plus frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Sacubitril/Val­sar­tan verabreicht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Ältere Patienten (siehe Abschnitt 4.4)
Die Be­handlung sollte unter Berücksichtigung des Ansprechens auf die blutdrucksenkende Therapie und der Nierenfunktion begonnen werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.4)
Bei schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Krea­tinin-Clearance unter 30 ml/min) ist die Be­handlung kon­tra­in­di­ziert.

Bei Patienten mit ei­ner mäßigen Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Krea­tinin-Clearance 30-60 ml/min) wird empfohlen, die Therapie mit der adäquaten Dosis der freien Kombination zu beginnen.

Bei Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance, die größer oder gleich 60 ml/min ist, ist keine Dosis­an­pas­sung nötig. Zur normalen ärztlichen Praxis gehört eine regelmäßige Krea­tinin- und Ka­li­umkontrolle.

Eingeschränkte Le­berfunktion (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2)
Bei schwerer Le­berinsuffizienz ist die Be­handlung kon­tra­in­di­ziert.
Bei Patienten mit mä­ßi­ger Le­berinsuffizienz ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Per­in­do­pril-Erbumin/In­da­pa­mid bei Kindern und Jugendlichen ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Per­in­do­pril-dura plus 4 mg/1,25 mg Ta­blet­ten dürfen bei Kindern und Jugendlichen nicht an­ge­wendet werden.

Art der Anwendung
Zum Einnehmen

Für Per­in­do­pril:

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder andere ACE‑Hem­mer;

• angioneurotisches Ödem (Quincke-Ödem) in der Anamnese im Zusammenhang mit ei­ner früheren ACE‑Hem­mer-Therapie (siehe Abschnitt 4.4);

• erblich bedingtes/idiopathisches Angioödem;

• zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6);

• Die gleichzeitige Anwendung von Per­in­do­pril-dura plus mit Alis­ki­ren-haltigen Arzneimit­teln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

• Gleichzeitige Anwendung ei­ner Sacubitril/Val­sar­tan-Therapie. Die Be­handlung mit Per­in­do­pril-dura plus darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Sacubitril/Val­sar­tan begonnen werden (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.5).

• Extrakorporale Be­handlungen, bei denen es zu ei­nem Kontakt zwischen Blut und negativ geladenen Oberflächen kommt (siehe Abschnitt 4.5)

• Signifikante bilaterale Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se oder Stenose der Nierenarterien bei nur ei­ner funktionsfä­hi­gen Niere (siehe Abschnitt 4.4)

Für In­da­pa­mid:

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen In­da­pa­mid oder andere Sul­fon­amide;

• schwere Niereninsuffizienz (Krea­tinin-Clearance unter 30 ml/min);

• hepatische Enzephalopathie;

• schwere Le­berinsuffizienz;

• Hypokaliämie;

• generell wird die Anwendung dieses Arzneimit­tels in Kombination mit nicht-anti­ar­rhyth­mi­schen Wirk­stof­fen, die eine Torsade‑de-pointes-Tachykardie auslösen kön­nen, nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5);

• Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

Für Per­in­do­pril-dura plus Ta­blet­ten:

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen einen der in Abschnitt 6. angegebenen sonstigen Be­stand­tei­le.

Da keine aus­rei­chen­den therapeutischen Er­fahrungen vorliegen, sollte Per­in­do­pril-dura plus bei folgenden Patientengruppen nicht an­ge­wendet werden:

• Dialyse-Patienten;

• Patienten mit ei­ner unbehandelten dekompensierten Herzinsuffizienz.

Besondere Warnhinweise

Für Per­in­do­pril und In­da­pa­mid:
Hinsichtlich des nied­rigdosierten Kombinationspräparates Per­in­do­pril-Erbumin/In­da­pa­mid 2 mg/0,625 mg Ta­blet­ten wurde im Vergleich zu den nied­rigsten untersuchten Dosierungen der Einzelkomponenten keine signifikante Verminderung der Nebenwirkungen berichtet, mit Ausnahme von Hypokaliämie (siehe Abschnitt 4.8). Eine erhöhte Häufigkeit idiosynkratischer Reaktionen kann nicht ausgeschlossen werden, wenn der Patient gleichzeitig mit zwei für Ihn neuen blutdrucksenkenden Wirk­stof­fen behandelt wird. Um dieses Risiko zu minimieren, sollte der Patient sorgfältig überwacht werden.

Li­thi­um:
Die Kombination von Li­thi­um mit dem Kombinationspräparat aus Per­in­do­pril und In­da­pa­mid wird nor­mal­erweise nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Für Per­in­do­pril:

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS):
Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Alis­ki­ren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich ei­nes aku­ten Nie­ren­ver­sa­gens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Alis­ki­ren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).
Wenn die Therapie mit ei­ner dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht ei­nes Spe­zialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elek­tro­lytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hem­mer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig an­ge­wendet werden.

Ka­li­umsparende Arzneimit­tel, Ka­li­umsupplemente oder kaliumhaltige Sal­zersatzpräparate:
Die Kombination von Per­in­do­pril mit kaliumsparenden Arzneimit­teln, Ka­li­umsupplementen oder kaliumhaltigen Sal­zersatzmit­teln ist generell nicht empfehlenswert.

Neu­tro­pe­nie/Agra­nu­lo­zy­to­se/Throm­bo­zyto­pe­nie/An­ämie:
Neu­tro­pe­nie/Agra­nu­lo­zy­to­se, Throm­bo­zyto­pe­nie und An­ämie wurden bei Patienten berichtet, die ACE‑Hem­mer erhielten. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne wei­te­re komplizierende Faktoren tritt eine Neu­tro­pe­nie selten auf. Per­in­do­pril sollte bei Patienten mit ei­ner kollagenbedingten Gefäßerkrankung, immunsuppressiver Therapie, Be­handlung mit Allo­pu­ri­nol bzw. Pro­cainamid bzw. beim Zusammentreffen dieser Kom­plikationsfak­toren mit äußerster Vorsicht angewandt werden, insbesondere wenn eine vorbe­ste­hende Niereninsuffizienz vorliegt. Einige dieser Patienten entwickelten schwere Infektionen, die in einigen Fällen nicht auf eine intensive Antibiotikatherapie ansprachen. Wenn Per­in­do­pril bei solchen Patienten eingesetzt wird, wird eine regelmäßige Kontrolle der Anzahl der wei­ßen Blutkörperchen empfohlen und die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie jegliches Anzeichen für eine Infektion (z. B. Halsschmerzen, Fieber) sofort ihrem Arzt mitteilen (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Renovaskuläre Hypertonie
Es be­steht ein erhöhtes Risiko für Hypotonie und Niereninsuffizienz, wenn Patienten mit bilateraler Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se oder ei­ner Arterienstenose bei Einzelniere mit ACE-Hem­mern behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3). Die Be­handlung mit Diuretika kann ein zusätzlicher Risikofak­tor sein. Der Verlust der renalen Funktion kann auch unter nur geringfügigen Änderungen des Serum-Krea­tininspiegels auftreten, selbst bei Patienten mit unilateraler Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se.

Über­emp­find­lich­keit/Angioödem:
Ein Angioödem des Gesichts, der Gliedmaßen, Lippen, Zunge, Glottis bzw. des Kehlkopfes wurde selten bei Patienten, die mit ei­nem Angiotensin-Converting-Enzym-Hem­mer einschließlich Per­in­do­pril behandelt wurden, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Dieses kann jederzeit während der Be­handlung auftreten. In solchen Fällen muss Per­in­do­pril sofort abgesetzt werden und es sind geeignete Überwachungsmaßnahmen einzuleiten, um sicherzustellen, dass die Symptome vollständig verschwunden sind, bevor der Patient entlassen wird. In den Fällen, bei denen die Schwellung nur im Bereich des Gesichts und der Lippen auftrat, bildete sich der Zustand im Allgemeinen ohne Be­handlung zurück, obwohl sich die Gabe von Antihistaminika zur Linderung der Symptome als nützlich erwies.

Ein Angioödem, das mit ei­nem Kehlkopfödem einhergeht, kann tödlich sein. Sofern die Zunge, Glottis oder der Kehlkopf betroffen sind, was zu ei­ner Obstruktion der Atemwege führen kann, ist umgehend eine geeignete Therapie, die zum Beispiel in ei­ner subkutan verabreichten Epi­ne­phrin-Lö­sung 1:1000 (0,3 ml bis 0,5 ml) be­stehen kann, bzw. sonstige Maßnahmen einzuleiten, um die Atemwege frei zu halten.
Bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe wurde unter ei­ner ACE‑Hem­mer-Therapie eine hö­he­re Inzidenz für das Auftreten ei­nes Angio­ödems berichtet, als bei nicht-farbigen Patienten.

Bei Patienten, bei denen in der Vorgeschichte ein Angioödem aufgetreten ist, das nicht mit ei­ner ACE‑Hem­mer-Therapie in Zusammenhang stand, kann ein erhöhtes Angioödem-Risiko be­stehen, wenn sie einen ACE‑Hem­mer einnehmen (siehe Abschnitt 4.3).

Ein in­tes­ti­nales Angiödem wurde bei Patienten unter ACE‑Hem­mer-Therapie selten berichtet. Diese Patienten litten unter Bauchschmerzen (mit oder ohne Übelkeit oder Erbrechen); in einigen Fällen ging diesen Erscheinungen kein Angioödem des Gesichts voraus und die C‑1‑Es­te­ra­se-Spiegel waren normal. Das Angioödem wurde durch Verfahren wie CT‑Untersuchung des Bauchraums, Ultraschall oder während ei­nes chirurgischen Eingriffs diagnostiziert und die Symptome klangen nach Absetzen des ACE‑Hem­mers ab. Ein in­tes­ti­nales Angioödem sollte daher bei Patienten unter ACE‑Hem­mer-Therapie, die unter Bauchschmerzen leiden, in die Differenzialdiagnose aufgenommen werden.

Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern und Sacubitril/Val­sar­tan ist wegen des erhöhten Risikos ei­nes Angio­ödems kon­tra­in­di­ziert. Eine Be­handlung mit Sacubitril/Val­sar­tan darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Per­in­do­pril-Erbumin/In­da­pa­mid begonnen werden. Eine Be­handlung mit Per­in­do­pril-Erbumin/In­da­pa­mid darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Sacubitril/Val­sar­tan begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern mit NEP-In­hi­bi­toren (z. B. Ra­ce­ca­do­tril), mTOR-In­hi­bi­toren (z. B. Si­ro­li­mus, Eve­ro­li­mus, Tem­si­ro­li­mus) und Gliptinen (z. B. Linagliptin, Sa­xa­glip­tin, Si­ta­glip­tin, Vildagliptin) kann zu ei­nem erhöhten Risiko ei­nes Angio­ödems führen (z. B. Schwellung der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Atembeschwerden) (siehe Abschnitt 4.5). Vorsicht ist geboten, wenn die Be­handlung mit Ra­ce­ca­do­tril, mTOR-In­hi­bi­toren (z. B. Si­ro­li­mus, Eve­ro­li­mus, Tem­si­ro­li­mus) und Gliptinen (Linagliptin, Sa­xa­glip­tin, Si­ta­glip­tin, Vildagliptin) bei Patienten begonnen wird, die bereits einen ACE-Hem­mer einnehmen.

Anaphylaktische Reaktionen während ei­ner Desensibilisierung:
Es liegen Einzelfallberichte über anhaltende, lebensbedrohliche ana­phy­laktische Reaktionen bei Patienten vor, die während ei­ner Desensibilisierungsbehandlung mit Hymenoptera- (Bienen, Wespen) Gift ACE‑Hem­mer erhielten. ACE‑Hem­mer müssen daher bei allergischen Patienten, die im Rahmen ei­ner Desensibilisierung behandelt werden, mit Vorsicht an­ge­wendet werden und sollten bei Patienten, die sich ei­ner gleichzeitigen Immunotherapie ge­gen Insektengift unterziehen, vermieden werden. Jedoch kön­nen diese Reaktionen bei Patienten, die sowohl einen ACE‑Hem­mer, als auch eine Desensibilisierung benötigen, durch vorübergehendes Absetzen der ACE‑Hem­mer-Therapie mindestens 24 Stunden vor der Be­handlung vermieden werden.

Anaphylaktische Reaktionen während ei­ner LDL‑Apherese:
Selten wurde bei Patienten, die während der Apherese von Lipo­pro­te­inen nied­ri­ger Dich­te (LDL) mit Dex­transul­fat einen ACE‑Hem­mer erhielten, über lebensbedrohliche ana­phy­laktische Reaktionen berichtet. Diese Reaktionen kön­nen durch Unterbrechung der ACE‑Hem­mer-Therapie vor jeder Apherese vermieden werden.

Hämodialyse-Patienten:
Anaphylaktische Reaktionen wurden bei Patienten berichtet, die mit High‑Flux-Mem­bra­nen (z. B. AN 69^®) dialysiert und gleichzeitig mit ei­nem ACE‑Hem­mer behandelt wurden. Bei diesen Patienten sollte darauf geachtet werden, eine andere Art von Dialysemembran oder ein Antihypertensivum ei­ner anderen Wirk­stoff­klas­se zu verwenden.

Primärer Hyperaldosteronismus:
Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus re­agieren im Allgemeinen nicht auf Antihypertensiva, die das Renin-Angiotensin-System hemmen. Daher wird die Verwendung dieses Arzneimit­tels nicht empfohlen.

Schwangerschaft:
Eine Be­handlung mit ACE‑Hem­mern sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alterna­ti­ve blutdrucksenkende Be­handlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sein denn, eine Fortführung der Be­handlung mit ACE‑Hem­mern ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Be­handlung mit ACE‑Hem­mern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alterna­ti­ve Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Für In­da­pa­mid:

Hepatische Enzephalopathie:
Bei Le­ber­funk­tions­stö­run­gen kön­nen Thiaziddiuretika und thiazidverwandte Diuretika, insbesondere wenn der Elek­tro­lyt­haus­halt gestört ist, eine hepatische Enzephalopathie verursachen, die sich zu ei­nem hepatischen Koma entwickeln kann. In diesem Fall muss die Diuretikagabe unverzüglich abgebrochen werden.

Photosensitivität:
Es wurden in Zusammenhang mit Thiaziden und thiazidverwandten Diuretika (siehe Abschnitt 4.8) Fälle von Licht­emp­find­lichkeitsreaktionen berichtet. Wenn während der Be­handlung Licht­emp­find­lichkeitsreaktionen auftreten, wird empfohlen, die Therapie abzubrechen. Wenn die erneute Anwendung ei­nes Diuretikums für notwendig erachtet wird, wird empfohlen, Hautregionen, die Sonnen- oder künstlichem UVA‑Licht ausgesetzt sind, zu schützen.

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Für Per­in­do­pril und In­da­pa­mid:

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen:
In Fällen mit schwerer Niereninsuffizienz (Krea­tinin-Clearance < 30 ml/min) ist die Be­handlung kon­tra­in­di­ziert.
Bei bestimmten hypertensiven Patienten ohne vorbe­ste­hende sichtbare Nierenschädigungen, bei denen das Blutbild das Vorliegen ei­ner funktionalen Niereninsuffizienz belegt, sollte die Be­handlung unterbrochen und eventuell mit ei­ner nied­ri­geren Dosierung oder nur ei­nem Wirkstoff fortgesetzt werden.
Bei diesen Patienten be­steht die übliche me­di­zinische Überwachung in ei­ner häufigen Kontrolle der Ka­li­um- und Krea­tininwerte, und zwar nach zwei Wochen der Be­handlung und dann alle zwei Monate während der therapeutischen Stabilitätszeit. Über Nie­ren­ver­sa­gen wurde haupt­säch­lich bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz bzw. ei­ner zugrundeliegenden Niereninsuffizienz mit renaler Arterienstenose berichtet.
Das Arzneimit­tel wird nor­mal­erweise im Fall ei­ner beidseitigen Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se bzw. ei­ner funktionierenden Einzelniere nicht empfohlen.

Hypotonie und Was­ser- und Elek­tro­lytmangel:
Bei vorbe­ste­hendem Na­tri­ummangel (insbesondere bei Patienten mit Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se) be­steht das Risiko ei­ner plötzlichen Hypotonie. Daher muss hinsichtlich klinischer Anzeichen für einen Was­ser- und Elek­tro­lytmangel, der bei ei­ner zwischenzeitlichen Diarrhöe oder nach Erbrechen auftreten kann, eine systematische Überprüfung durchgeführt werden. Bei diesen Patienten muss eine regelmäßige Überwachung der Plasmaelektrolyte erfolgen.
Bei Auftreten ei­ner ausgeprägten Hypotonie ist eventuell das Anlegen ei­ner intravenösen Infusion mit isotoner Kochsalzlösung angezeigt.
Eine vorübergehende Hypotonie stellt keine Kon­tra­in­di­kation für die Fortsetzung der Therapie dar. Nach Wiederherstellen ei­nes zu­frie­den­stel­len­den Blutvolumens und Blutdrucks kann die Be­handlung wieder begonnen werden, entweder mit ei­ner nied­ri­geren Dosierung oder nur mit ei­nem der beiden Arzneimit­telwirkstoffe.

Ka­li­umspiegel:
Die Kombination von Per­in­do­pril und In­da­pa­mid verhindert nicht das Auftreten ei­ner Hypokaliämie, inbesondere bei diabetischen Patienten bzw. bei Patienten mit Niereninsuffizienz. Wie bei jedem antihypertensiven Wirkstoff in Kombination mit ei­nem Diuretikum ist die regelmäßige Kontrolle der Plasma-Ka­li­umspiegel erforderlich.

Für Per­in­do­pril:

Husten:
Über tro­ckenen Husten wurde in Zusammenhang mit der Anwendung von ACE‑Hem­mern berichtet. Er ist durch seinen persistierenden Charakter und sein Verschwinden nach Absetzen der Therapie gekennzeichnet. Bei diesem Symptom sollte eine iatrogene Ätiologie in Betracht gezogen werden. Wenn der Ve­rordnung ei­nes Angiotensin-Converting-Enzym-Hem­mers trotzdem der Vorzug gegeben wird, kann die Fortsetzung der Therapie in Betracht gezogen werden.

Kinder und Jugendliche:
Wirk­samkeit und Sicherheit von Per­in­do­pril bei Kindern und Jugendlichen wurden weder allein, noch in Kombination untersucht.

Risiko ei­ner ar­te­ri­ellen Hypotonie und/oder renalen Insuffizienz (bei Herzinsuffizienz, Was­ser- und Elek­tro­lytmangel, etc…):
Über die ausgeprägte Stimulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems wurde insbesondere bei ausgeprägtem Was­ser- und Elek­tro­lytmangel (bei streng natri­umarmer Diät oder längerfristiger Therapie mit ei­nem Diuretikum) bei Patienten berichtet, deren Blutdruck anfangs nied­rig war, sowie in Fällen mit Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se, kongestiver Herzinsuffizienz oder Le­berzirrhose mit Ödemen und Aszites.
Das Blockieren dieses Systems mit ei­nem Angiotensin-Converting-Enzym-Hem­mer kann daher zu ei­nem plötzlichen Blutdruckabfall und/oder ei­nem Ansteigen der Krea­tinin-Spiegel im Plasma führen, insbesondere zum Zeitpunkt der ersten Anwendung und während der ersten beiden Be­handlungswochen, was auf eine funktionelle Niereninsuffizienz hinweist. Gelegentlich bis selten kann dies akut einsetzen, wobei die Zeit bis zum Einsetzen variabel ist.
In diesen Fällen sollte die Therapie dann mit ei­ner nied­ri­geren Dosis begonnen werden, die dann langsam gesteigert wird.

Ältere Patienten:
Vor Beginn der Be­handlung sind Nierenfunktion und Ka­li­umspiegel zu untersuchen. Die Anfangsdosis wird dann abhängig vom Ansprechen auf die Therapie angepasst, insbesondere bei Vorliegen ei­nes Was­ser- und Elek­tro­lytmangels, um das Auftreten ei­nes plötzlichen Blutdruckabfalls zu vermeiden.

Atherosklerose:
Das Risiko ei­ner Hypotonie be­steht bei allen Patienten, jedoch ist bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit oder ze­re­bralen Durch­blu­tungs­stö­run­gen besondere Vorsicht geboten und die Therapie sollte mit ei­ner nied­rigen Dosierung begonnen werden.

Renovaskuläre Hypertonie:
Die Be­handlung bei renovaskulärer Hypertonie be­steht in der Revaskularisierung. Trotzdem kön­nen Angiotensin-Converting-Enzym-Hem­mer bei Patienten mit renovaskulärer Hypertonie von Nutzen sein, die auf einen korrigierenden Eingriff warten, bzw. wenn ein solcher Eingriff nicht möglich ist. Wenn Per­in­do­pril-dura plus Patienten mit bekannter oder vermuteter Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se verordnet wird, muss die Be­handlung mit ei­ner nied­rigen Dosierung unter Überwachung der Nierenfunktion und Ka­li­umwerte in ei­nem Krankenhaus begonnen werden, da einige Patienten eine funktionelle Niereninsuffizienz entwickelten, die sich nach Absetzen der Therapie wieder zurückbildete.

Herzinsuffizienz/schwere Herzinsuffizienz:
Bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (Grad IV) muss die Be­handlung unter ärztlicher Überwachung mit ei­ner re­du­zierten Anfangsdosis begonnen werden. Die Be­handlung mit Beta-Blockern bei Blut­hoch­druckpatienten mit koronarer Insuffizienz sollte nicht abgesetzt werden: der ACE‑Hem­mer sollte zusätzlich zu dem Beta-Blocker an­ge­wendet werden.

Patienten mit Diabetes mellitus:
Bei insulinpflichtigen Diabetikern (mit spontaner Hyperkaliämietendenz) erfolgt der Be­handlungsbeginn unter me­di­zinischer Überwachung mit re­du­zierter Anfangsdosis. Bei Patienten mit Diabetes mellitus, die mit oralen Antidiabetika oder In­su­lin vorbehandelt wurden, sollte der Blutzuckerspiegel vor allem während des ersten Be­handlungsmonats mit ei­nem ACE-Hem­mer engmaschig kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.5). Dies ist insbesondere bei nied­rigen Ka­li­umspiegeln wichtig.

Ethnische Unterschiede:
Wie bei anderen Angiotensin-Converting-Enzym-Hem­mern ist die blutdrucksenkende Wirkung von Per­in­do­pril offensichtlich bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe weni­ger ausgeprägt, was möglicherweise darauf zurückzuführen ist, dass bei Blut­hoch­druckpatienten mit schwarzer Hautfarbe häufiger ein nied­ri­ger Reninstatus anzutreffen ist.

Operationen/Anästhesie:
Angiotensin-Converting-Enzym-Hem­mer kön­nen während der Anästhesie eine Hypotonie auslösen, insbesondere wenn die Anästhesie mit ei­nem Wirkstoff mit hypotensivem Potential eingeleitet wird.
Es wird daher empfohlen, einen Tag vor dem geplanten Eingriff die Be­handlung mit ei­nem langwirkenden ACE‑Hem­mer wie Per­in­do­pril, sofern möglich, zu unterbrechen.

Aorten- bzw. Mi­tral­klap­pen­ste­no­se/hypertrophe Kardiomyopathie:
ACE‑Hem­mer müssen bei Patienten mit ei­ner Obstruktion des Abflusstraktes des linken Ventrikels mit Vorsicht angewandt werden.

Le­berversagen:
In seltenen Fällen wurde die Therapie mit ei­nem ACE‑Hem­mer mit ei­nem Syn­drom in Zusammenhang gebracht, das mit ei­ner cholestatischen Gelbsucht beginnt und sich zu ei­ner fulminanten Le­bernekrose entwickelt, die (manchmal) bis zum Tod führt. Der Mechanismus dieses Syn­droms ist nicht bekannt. Patienten, die mit ei­nem ACE‑Hem­mer behandelt werden und eine Gelbsucht oder eine ausgeprägte Erhöhung der Le­ber­enzyme entwickeln, müssen den ACE‑Hem­mer absetzen und ent­sprechend me­di­zinisch überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Hyperkaliämie:
Erhöhungen des Ka­li­umspiegels wurden bei einigen Patienten, die ACE-Hem­mer einschließlich Per­in­do­pril einnahmen, be­ob­ach­tet. ACE-Hem­mer kön­nen eine Hyperkaliämie bewirken, da sie die Freisetzung von Aldosteron verhindern. Die Wirkung ist im Allgemeinen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion nicht bedeutsam. Allerdings kann es bei Patienten mit ei­ner beeinträchtigten Nierenfunktion, älter als 70 Jahre, Diabetes mellitus, zwischenzeitlich auftretenden Er­eignissen, insbesondere Dehydrierung, aku­te kardiale Dekompensierung, metabolische Azidose und/oder bei Patienten, die Ka­li­um-Ergänzungsmit­tel (einschließlich Sal­zersatzmit­tel), kaliumsparende Diuretika (z. B. Spi­ro­no­lac­ton, Ep­le­re­non, Tri­am­te­ren oder Amil­orid), Tri­me­tho­prim oder Co­tri­moxa­zol (auch als Tri­me­tho­prim/Sul­fa­meth­oxa­zol bekannt), andere Arzneimit­tel, die mit erhöhtem Serumkalium einhergehen (z. B. He­pa­rin, andere ACE-Hem­mer, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re ≥ 3 g/Tag, COX-2-In­hi­bi­toren und nicht­se­lek­tive NSARs, Immunsuppresiva wie Ci­clo­spo­rin oder Ta­cro­li­mus) und insbesondere Aldosteron-Antagonisten oder Angiotensin-Rezeptor-Blocker einnehmen, zu ei­ner Hyperkaliämie kommen. Die Einnahme von Ka­li­umsupplementen, kaliumsparenden Diuretika oder kaliumhaltigen Sal­zersatzmit­teln kann, vor allem bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion, zu ei­nem signifikanten Anstieg des Ka­li­umspiegels führen. Eine Hyperkaliämie kann schwerwiegende, manchmal tödliche, Arrhythmien auslösen. Ka­li­umsparende Diuretika und Angiotensin-Rezeptor-Blocker sollten bei Patienten, die ACE-Hem­mer erhalten, mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Serumkalium und Nierenfunktion sind zu überwachen. Wenn die gleichzeitige Anwendung der oben genannten Wirkstoffe für notwendig erachtet wird, sollten diese mit Vorsicht und unter häufiger Kontrolle der Serumkaliumwerte eingesetzt werden. (siehe Abschnitt 4.5).

Für In­da­pa­mid:

Was­ser- und Elek­tro­lyt­haus­halt:
Na­tri­umspiegel:
Dieser sollte vor Be­handlungsbeginn und anschließend in regelmäßigen Abständen überprüft werden. Das Absinken des Na­tri­umspiegels kann zunächst asymptomatisch vonstattengehen und eine regelmäßige Kontrolle ist daher von essentieller Bedeutung. Die Kontrolle sollte bei älteren und zir­rho­tis­chen Patienten häufiger vorgenommen werden (siehe Abschnitt 4.8 und 4.9).

Jede Diuretikatherapie kann eine Hypo­na­tri­ämie mit manchmal schwerwiegenden Folgen verursachen. Eine Hypo­na­tri­ämie in Verbindung mit ei­ner Hypo­vo­lä­mie kann für eine De­hy­dra­ta­tion und orthostatische Hypotonie verantwortlich sein. Der damit einhergehende Verlust an Chloridionen kann sekundär zu ei­ner kompensatorischen metabolischen Alkalose führen. Die Inzidenz und der Schweregrad hierfür sind jedoch gering.

Ka­li­umspiegel:
Für einen Ka­li­ummangel mit Hypokaliämie be­steht bei Thiaziddiuretika und thiazidverwandten Diuretika ein erhöhtes Risiko. Hypokaliämie kann Er­krankungen der Muskeln verursachen. Es wurden Fälle von Rhabdomyolyse berichtet, haupt­säch­lich in Zusammenhang mit schwerer Hypokaliämie. Das Risiko für das Auftreten von ernied­rigten Ka­li­umspiegeln (< 3,4 mmol/l) sollte bei einigen Hochrisikogruppen wie älteren und/oder mangelernährten Patienten, unabhängig davon, ob sie mehrere Arzneimit­tel einnehmen oder nicht, bei zir­rho­tis­chen Patienten mit Ödemen und Aszites, Koronarpatienten und Patienten mit Herzinsuffizienz vermieden werden.
Bei solchen Patienten verstärkt eine Hypokaliämie die kardiale Toxizität von Di­gi­ta­lisglykosiden und das Risiko für Arrhythmien.
Patienten mit ei­nem verlängerten QT‑Intervall unterliegen ebenfalls ei­nem Risiko für das Auftreten von Herz­rhyth­mus­stö­run­gen, unabhängig davon, ob die Ätiologie kongential oder iatrogen bedingt ist. Hypokaliämie und Bradykardie sind prä­dis­po­nierende Faktoren für das Auftreten schwerer, potentiell tödlicher Herz­rhyth­mus­stö­run­gen, insbesondere von Tor­sa­des‑de-pointes.
In allen Fällen ist daher eine häufigere Kontrolle der Ka­li­umspiegel notwendig. Die erste Messung der Plasma-Ka­li­umkon­zentration sollte während der ersten Woche nach Be­handlungsbeginn erfolgen. Sofern eine Hypokaliämie festgestellt wird, sollte diese korrigiert werden. Eine Hypokaliämie, die im Zusammenhang mit nied­rigen Ma­gne­si­umkon­zentrationen im Serum auftritt, kann the­ra­pie­re­fraktär sein, sofern der Ma­gne­si­umspiegel im Serum nicht korrigiert wird.

Ma­gne­si­umplasmaspiegel:
Es hat sich gezeigt, dass Thiazide und verwandte Diuretika, einschließlich In­da­pa­mid, die Ausscheidung von Ma­gne­si­um über den Urin erhöhen, was zu ei­ner Hypomagnesiämie führen kann (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Kalziumspiegel:
Thiaziddiuretika und thiazidverwandte Diuretika kön­nen die Kalziumausscheidung über den Urin verringern und so einen leichten und vorübergehenden Anstieg der Plasma-Kalzium-Kon­zen­tra­tio­nen verursachen. Deutlich erhöhte Kalziumspiegel kön­nen mit ei­nem noch nicht diagnostizierten Hyperparathyroidismus zusammenhängen. In diesen Fällen muss die Be­handlung unterbrochen werden, bevor die Funktion der Nebenschilddrüse überprüft werden kann.

Blutzucker:
Bei Diabetikern muss der Blutzucker untersucht werden, vor allem bei Hypokaliämie.

Harnsäure:
Die Tendenz zu Gichtattacken kann bei Patienten mit Hyperurikämie erhöht sein.

Nierenfunktion und Diuretika:
Thiaziddiuretika und thiazidverwandte Diuretika sind nur bei normaler bzw. nur leicht eingeschränkter Nierenfunktion voll wirksam (Plasmakreatininwerte nied­ri­ger als ca. 25 mg/l, d. h. < 220 µmol/l bei Erwachsenen).
Bei älteren Patienten sollten die Plasmakreatininwerte hinsichtlich Alter, Körpergewicht und Geschlecht unter Verwendung der Cockcroft-Formel wie folgt berichtigt werden:
Cl_cr = (140 - Alter) × Körpergewicht / 0,814 × Plasmakreatininwert (wobei das Alter in Jahren, Körpergewicht in Kilogramm und der Plasmakreatininwert in Mikromol/l angegeben sind).

Diese Formel eignet sich für ältere Männer. Bei weib­li­chen Patienten muss der mit der obigen Formel berechnete Wert mit dem Faktor 0,85 multipliziert werden.

Hypo­vo­lä­mie infolge des durch das Diuretikum bedingten Was­ser- und Na­tri­umverlusts führt zu Beginn der Be­handlung zu ei­ner Abnahme der glomerulären Filtration. Dies hat einen Anstieg des Blutharn­stoffs und der Krea­tininwerte zur Folge. Diese vorübergehende renale Dysfunktion hat bei Patienten mit normaler Nierenfunktion keine unerwünschten Folgewirkungen, kann jedoch zu ei­ner Verschlechterung ei­ner vorbe­ste­henden Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung führen.

Ader­haut­er­guss (choroidaler Erguss), aku­te Myopie und sekundäres Win­kel­ver­schluss­glau­kom
Sul­fon­amide oder Sulfonamid-Derivate kön­nen eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die zu ei­nem Ader­haut­er­guss mit Gesichtsfelddefekt, transienter Myopie und zu ei­nem aku­ten Win­kel­ver­schluss­glau­kom führen kann. Zu den Symptomen zählen der aku­te Beginn ei­ner Visusverschlechterung oder von Au­gen­schmerzen, die in der Regel wenige Stunden bis Wochen nach Beginn der Be­handlung mit dem Arzneimit­tel auftreten. Ein unbehandeltes aku­tes Eng­win­kel­glau­kom kann zu ei­nem permanenten Verlust der Sehkraft führen. Als Erstversorgung ist die Me­di­kation so schnell wie möglich abzusetzen. Falls der Augeninnendruck nicht kontrolliert werden kann, müssen unverzüglich medikamentöse oder chirurgische Maßnahmen in Betracht gezogen werden. Zu den Risikofak­toren für ein aku­tes Eng­win­kel­glau­kom gehört eine Sulfonamid- oder Penicillinallergie in der Anamnese.

Sonstige Be­stand­tei­le:
Per­in­do­pril-dura plus enthält Lac­to­se. Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten Per­in­do­pril-dura plus nicht einnehmen.

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Ta­blet­te, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Auswirkungen bei Fehlgebrauch zu Dopingzwe­cken
Die Anwendung des Arzneimit­tels Per­in­do­pril-dura plus kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Für Per­in­do­pril und In­da­pa­mid:

Von folgenden Kombinationen wird abgeraten:

• Li­thi­um: Reversible Erhöhungen des Serumlithiumspiegels und Toxizität wurden bei gleichzeitiger Einnahme von Li­thi­um und ACE‑Hem­mern be­ob­ach­tet. Die Einnahme von Per­in­do­pril kombiniert mit In­da­pa­mid und Li­thi­um wird nicht empfohlen. Falls die Kombination jedoch unvermeidlich ist, sollte der Li­thi­umspiegel sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Folgende Kombinationen erfordern besondere Vorsichtsmaßnahmen:

• Ba­clo­fen: Verstärkte blutdrucksenkende Wirkung. Blutdruck überwachen und ggf. die Dosis des Antihypertensivums anpassen.

• Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) (einschließlich Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re ≥ 3 g/Tag): Wenn ACE‑Hem­mer gleichzeitig mit nicht­ste­ro­ida­len Entzündungshemmern (wie z. B. Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re im Rahmen von entzündungshemmenden Be­handlungsschemata, COX‑2‑Hem­mern und nicht-selek­ti­ven NSAR) an­ge­wendet wird, kann dies zu ei­ner Herabsetzung der antihypertensiven Wirkung führen. Die gleichzeitige Gabe von ACE‑Hem­mern und NSAR kann zu ei­nem erhöhten Risiko für die Verschlechterung der Nierenfunktion, einschließlich ei­nes eventuell aku­ten Nie­ren­ver­sa­gens sowie ei­ner Erhöhung der Serum-Ka­li­um-Spiegel führen, insbesondere bei Patienten mit vorbe­ste­hen­der schlechter Nierenfunktion. Eine Kombinationstherapie sollte mit Vorsicht erfolgen, insbesondere bei älteren Patienten. Die Patienten sollten adäquat hy­driert sein und es sollte auf die Überwachung der Nierenfunktion zu Beginn der Begleitbehandlung und in regelmäßigen Abständen im Anschluss daran geachtet werden.

Folgende Kombinationen erfordern gewisse Vorsichtsmaßnahmen:

• Antidepressiva vom Imi­pra­min-Typ (Trizyklika), Neuroleptika: Verstärkte blutdrucksenkende Wirkung und erhöhtes Risiko ei­ner orthostatischen Hypotonie (additive Wirkung).

Für Per­in­do­pril:

• Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Alis­ki­ren im Vergleich zur Anwendung ei­ner einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit ei­ner hö­he­ren Rate an unerwünschten Er­eignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und ei­ner Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich ei­nes aku­ten Nie­ren­ver­sa­gens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).
  

• Arzneimit­tel, die das Risiko ei­nes Angio­ödems erhöhen:
  Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern mit Sacubitril/Val­sar­tan ist wegen des erhöhten Risikos ei­nes Angio­ödems kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Eine Be­handlung mit Sacubitril/Val­sar­tan darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Per­in­do­pril begonnen werden. Eine Be­handlung mit Per­in­do­pril darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Sacubitril/Val­sar­tan begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
  Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern und Ra­ce­ca­do­tril, mTOR-In­hi­bi­toren (z. B. Si­ro­li­mus, Eve­ro­li­mus, Tem­si­ro­li­mus) und Gliptinen (z. B. Linagliptin, Sa­xa­glip­tin, Si­ta­glip­tin, Vildagliptin) kann zu ei­nem erhöhten Risiko ei­nes Angio­ödems führen (siehe Abschnitt 4.4).

• Arzneimit­tel, die eine Hyperkaliämie induzieren:
  Obwohl der Serumkaliumwert üblicherweise im Normbereich bleibt, kann bei einigen Patienten, die mit Per­in­do­pril-dura plus behandelt werden, eine Hyperkaliämie auftreten. Einige Arzneimit­tel bzw. therapeutische Klassen kön­nen das Risiko für das Auftreten ei­ner Hyperkaliämie erhöhen: Alis­ki­ren, Ka­li­um­salze, kaliumsparende Diuretika, ACE-Hem­mer, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, NSAR, He­pa­rine, Immunsuppressiva wie Ci­clo­spo­rin oder Ta­cro­li­mus, Tri­me­tho­prim und Co­tri­moxa­zol (Tri­me­tho­prim/Sul­fa­meth­oxa­zol), weil Tri­me­tho­prim bekanntermaßen wie ein kaliumsparendes Diuretikum wie Amil­orid wirkt. Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimit­tel erhöht das Risiko für eine Hyperkaliämie. Deshalb wird die Kombination von Per­in­do­pril-dura plus mit den vorgenannten Arzneimit­teln nicht empfohlen. Wenn die gleichzeitige Anwendung angezeigt ist, muss sie mit Vorsicht und unter regelmä­ßi­ger Kontrolle des Serumkaliums erfolgen.

Kon­tra­indizierte Kombinationen (siehe Abschnitt 4.3):

• Alis­ki­ren: Bei Patienten mit Diabetes oder eingeschränkter Nierenfunktion ist das Risiko für das Auftreten ei­ner Hyperkaliämie, ei­ner Verschlechterung der Nierenfunktion sowie für kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität erhöht.

• Extrakorporale Be­handlungen: Extrakorporale Be­handlungen, bei denen es zu ei­nem Kontakt zwischen Blut und negativ geladenen Oberflächen kommt, wie Dialyse oder Hämofiltration mit bestimmten High-Flux-Mem­bra­nen (z. B. Polyacrylnitrilmembranen) und Low-Density-Lipo­pro­te­in (LDL)-Apherese mit Dex­transul­fat sind aufgrund ei­nes erhöhten Risikos schwerer ana­phy­laktoider Reaktionen kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3). Wenn eine solche Be­handlung erforderlich ist, sollte die Verwendung ei­ner anderen Dialysemembran oder eine andere Antihypertensiva-Klasse erwogen werden.

Von folgenden Kombinationen wird abgeraten:

• Alis­ki­ren: Bei allen anderen Patienten – außer Diabetikern oder Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion – ist das Risiko für das Auftreten ei­ner Hyperkaliämie, ei­ner Verschlechterung der Nierenfunktion, sowie für kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

  • Gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten: In der Literatur wurde davon berichtet, dass bei Patienten mit bekannter Arteriosklerose, Herzinsuffizienz oder Diabetes mit Endor­ganschädigung die gleichzeitige Be­handlung mit ACE-Hem­mern und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten mit ei­ner erhöhten Häufigkeit an Hypotonie, Synkope, Hyperkaliämie und ei­ner Verschlechterung der Nierenfunktion (einschließlich aku­tes Nie­ren­ver­sa­gen) verbunden ist, im Vergleich zur alleinigen Anwendung ei­nes In­hi­bi­tors des RAAS. Eine duale Blockade (z. B. durch die Kombination ei­nes ACE-Hem­mers mit ei­nem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten) sollte auf bestimmte Einzelfälle mit engmaschiger Überwachung der Nierenfunktion, des Ka­li­umspiegels und des Blutdrucks be­schränkt werden (siehe Abschnitt 4.4).

• Es­tra­mus­tin: Es be­steht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten unerwünschter Wirkungen wie z. B. ei­nes Angio­ödems.

  • Ka­li­umsparende Diuretika, Ka­li­um-Ergänzungsmit­tel oder kaliumhaltige Sal­zersatzmit­tel: Obwohl der Serumkaliumwert üblicherweise im Normbereich bleibt, kann bei einigen Patienten, die mit Per­in­do­pril behandelt werden, eine Hyperkaliämie auftreten. Ka­li­umsparende Diuretika (z. B. Spi­ro­no­lac­ton, Tri­am­te­ren oder Amil­orid), Ka­li­um-Ergänzungsmit­tel oder kaliumhaltige Sal­zersatzmit­tel kön­nen zu ei­nem signifikanten Anstieg des Serumkaliums führen. Vorsicht ist auch geboten, wenn Per­in­do­pril zusammen mit anderen Mitteln gegeben wird, die das Serumkalium erhöhen, wie Tri­me­tho­prim und Co­tri­moxa­zol (Tri­me­tho­prim/Sul­fa­meth­oxa­zol), weil Tri­me­tho­prim bekanntermaßen wie ein kaliumsparendes Diuretikum wie Amil­orid wirkt. Deshalb wird die Kombination von Per­in­do­pril mit den vorgenannten Arzneimit­teln nicht empfohlen. Wenn die gleichzeitige Anwendung angezeigt ist, muss sie mit Vorsicht und unter regelmä­ßi­ger Kontrolle des Serumkaliums erfolgen.

  • Ci­clo­spo­rin: Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hem­mern und Ci­clo­spo­rin kann eine Hyperkaliämie auftreten. Es wird empfohlen, das Serumkalium zu überwachen.

• He­pa­rin: Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hem­mern und He­pa­rin kann eine Hyperkaliämie auftreten. Es wird empfohlen, das Serumkalium zu überwachen.

Folgende Kombinationen erfordern besondere Vorsichtsmaßnahmen:

• Antidiabetika (In­su­lin, orale Antidiabetika): Epidemiologische Studien lassen vermuten, dass die gleichzeitige Be­handlung mit ACE-Hem­mern und Antidiabetika (In­su­lin, orale Antidiabetika) eine gesteigerte Blutzuckersenkung mit Risiko ei­ner Hypo­gly­kä­mie verursachen kann. Dieses Phänomen scheint während der ersten Wochen ei­ner Kombinationstherapie und bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung eher aufzutreten.

• Diuretika (außer kaliumsparende Diuretika): Bei Patienten unter ei­ner Diuretikatherapie kann insbesondere bei Volumen- und/oder Salzverlust nach Therapiebeginn mit ei­nem ACE-Hem­mer eine übermäßige Blutdrucksenkung auftreten. Mögliche hypotensive Effekte kön­nen vermindert werden durch vorheriges Absetzen des Diuretikums oder durch Volumenerhöhung bzw. Sal­zeinnahme vor Therapiebeginn mit Per­in­do­pril in nied­rigen Dosen, die langsam und schrittweise gesteigert werden.
  Wenn bei ar­te­ri­eller Hypertonie eine vorangegangene Diuretikatherapie zu Salz- /Volumenverlust geführt hat, sollte entweder das Diuretikum vor Beginn der ACE-Hem­mer-Be­handlung abgesetzt werden und dann ggf. zusätzlich ein nicht-kaliumsparendes Diuretikum an­ge­wendet werden, oder die ACE-Hem­mer-Therapie mit nied­ri­ger Dosis begonnen und dann allmählich gesteigert werden.
  Bei herzinsuffizienten Patienten, die mit Diuretika behandelt werden, sollte die Be­handlung mit ei­nem ACE-Hem­mer mit sehr nied­ri­ger Dosis begonnen werden. Wenn möglich, sollte vorher die Dosis des nicht-kaliumsparenden Diuretikums re­du­ziert werden. In jedem Fall sollte die Nierenfunktion (Serum-Krea­tinin) in den ersten Wochen ei­ner ACE-Hem­mer-Be­handlung überwacht werden.

• Ka­li­umsparende Diuretika (Ep­le­re­non, Spi­ro­no­lac­ton): Kombination von Ep­le­re­non oder Spi­ro­no­lac­ton (Dosierung zwischen 12,5 mg und 50 mg täglich) und nied­rig dosierten ACE-Hem­mern: Bei der Be­handlung ei­ner Herzinsuffizienz NYHA-Klasse II bis IV mit ei­ner Ejektions-Fraktion von < 40 % und vorangegangener Therapie mit ACE-Hem­mern und Schleifendiuretika be­steht das Risiko für eine potentiell lebensbedrohliche Hyperkaliämie, insbesondere bei Nichtbeachten der Verschreibungsempfehlungen für diese Kombination. Vor Therapiebeginn ei­ner solchen Kombination sollten der Ka­li­umspiegel und die Nierenfunktion überprüft werden. Eine engmaschige Überwachung der Serumkaliumwerte und Krea­tininwerte wird einmal wöchentlich im ersten Be­handlungsmonat empfohlen, danach monatlich.

• Ra­ce­ca­do­tril: ACE-In­hi­bi­toren (z. B. Per­in­do­pril) kön­nen bekanntermaßen Angio­ödeme verursachen. Dieses Risiko kann bei gleichzeitiger Einnahme von Ra­ce­ca­do­tril (ein Wirkstoff, der ge­gen aku­te Diarrhö verwendet wird) erhöht sein.

• Gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern mit Ra­ce­ca­do­tril, mTOR-In­hi­bi­toren (z. B. Si­ro­li­mus, Eve­ro­li­mus, Tem­si­ro­li­mus) und Vildagliptin kann zu ei­nem erhöhten Risiko für ein Angioödem führen (siehe Abschnitt 4.4).

• Co-Trimoxazol (Tri­me­tho­prim/Sul­fa­meth­oxa­zol): Bei Patienten, die gleichzeitig Co-Trimoxazol (Tri­me­tho­prim/Sul­fa­meth­oxa­zol) anwenden, be­steht eventuell ein erhöhtes Risiko für Hyperkaliämie (siehe Abschnitt 4.4).

Folgende Kombinationen erfordern gewisse Vorsichtsmaßnahmen:

• Antihypertensiva und Vasodilatatoren: Eine gleichzeitige Anwendung dieser Stoffe kann den blutdrucksenkenden Effekt von Per­in­do­pril verstärken. Die gleichzeitige Gabe von Nitroglyzerin und anderen Ni­tra­ten oder anderen Vasodilatatoren kann den Blutdruck noch weiter absenken.

• Allo­pu­ri­nol, zytos­tatische oder immunsuppressive Wirkstoffe, systemische Kor­ti­ko­ste­ro­i­de oder Pro­cainamid: Die gleichzeitige Anwendung mit ACE-Hem­mern kann zu ei­nem erhöhten Leukopenierisiko führen (siehe Abschnitt 4.4).

• Anästhetika: ACE-Hem­mer kön­nen die hypotensive Wirkung von bestimmten Anästhetika erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

• Gliptine (Linagliptin, Sa­xa­glip­tin, Si­ta­glip­tin, Vildagliptin): Bei Patienten, die gleichzeitig einen ACE-Hem­mer erhalten, be­steht aufgrund der durch das Gliptin re­du­zierten Ak­ti­vi­tät der Dipeptidylpeptidase 4 (DPP 4) ein erhöhtes Risiko für das Auftreten ei­nes Angio­ödems.

• Sympathomimetika: Sympathomimetika kön­nen den blutdrucksenkenden Effekt der ACE-Hem­mer abschwächen.

• Gold: Nitritähnliche Reaktionen (die Symptome beinhalten Gesichtsrötung, Übelkeit, Erbrechen und Hypotonie) wurden in seltenen Fällen bei Patienten berichtet, die mit injizierbarem Gold (Na­tri­um­au­ro­thio­ma­lat) behandelt werden, bei gleichzeitiger ACE-Hem­mer Therapie einschließlich Per­in­do­pril.

Für In­da­pa­mid:

Folgende Kombinationen erfordern besondere Vorsichtsmaßnahmen:

• Tor­sa­des‑de-pointes induzierende Wirkstoffe: Aufgrund des Risikos ei­ner Hypokaliämie sollte In­da­pa­mid mit Vorsicht verabreicht werden, wenn es mit Arzneimit­teln in Kombination verordnet wird, die Tor­sa­des‑de-pointes induzierten wie: anti­ar­rhyth­mi­sche Wirkstoffe der Klasse IA (Chinidin, Hy­drochinidin, Disopyramid); anti­ar­rhyth­mi­sche Wirkstoffe der Klasse III (Amio­da­ron, Dofetilid, Ibutilid, Bretylium, So­ta­lol); einige Neuroleptika (Chlorpromazin, Cyamemazin, Le­vo­me­pro­ma­zin, Thio­ri­da­zin, Trifluoperazin), Benzamide (Ami­sul­prid, Sul­pi­rid, Tia­prid und Sultoprid), Butyrophenone (Dro­pe­ri­dol, Ha­lo­pe­ri­dol), andere Neuroleptika (Pimozid); wei­te­re Sub­stan­zen wie Bepridil, Cisaprid, Diphemanil, intravenöses Ery­thro­my­cin, Ha­lo­fan­trin, Mi­zo­las­tin, Mo­xi­flo­xa­cin, Pentamidin, Spar­flo­xa­cin, intravenöses Vincamin, Methadon, Astemizol, Terfenadin. Es wird die Prävention und Korrektur nied­ri­ger Ka­li­umkon­zentrationen, und sofern nötig, die Überwachung des QT‑Intervalls empfohlen.

• Ka­li­umsenkende Wirkstoffe (intravenös verabreichtes Am­pho­te­ri­cin B, systemische Gluko- and Mineralokortikoide, Tetracosactid, stimulierende Laxantien): Erhöhtes Risiko ei­ner Hypokaliämie (additive Wirkung). Die Ka­li­umkon­zentrationen sollten daher überwacht und wenn nötig korrigiert werden. Besondere Vorsicht ist bei Patienten geboten, die Herzglykoside erhalten. Es sollten nicht-stimulierende Laxantien an­ge­wendet werden.

• Di­gi­ta­lis­präparate: Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie begünstigen die toxischen Nebenwirkungen der Di­gi­ta­lisglykoside. Eine Kontrolle des Ka­li­umplasmaspiegels, Ma­gne­si­umplasmaspiegels und EKG-Überwachung wird empfohlen, ggf. sollte die Therapie angepasst werden.

• Allo­pu­ri­nol: Die gleichzeitige Anwendung mit In­da­pa­mid kann die Inzidenz von Über­emp­find­lich­keitsreaktionen auf Allo­pu­ri­nol erhöhen.

Folgende Kombinationen erfordern gewisse Vorsichtsmaßnahmen:

• Ka­li­umsparende Diuretika (z. B. Amil­orid, Spi­ro­no­lac­ton, Tri­am­te­ren): Auch wenn diese Kombination bei bestimmten Patienten sinnvoll ist, kann es zu Hypokaliämien oder Hyperkaliämien (insbesondere bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Diabetes) kommen. Kontrolle des Ka­li­umplasmaspiegels und EKG, ggf. Anpassung der Therapie.

• Met­for­min: Met­for­min-bedingte Lactatazidose, ausgelöst durch eine eventuell vorhandene funktionelle Niereninsuffizienz im Zusammenhang mit ei­ner Diuretikatherapie, insbesondere bei ei­ner Be­handlung mit Schleifendiuretika. Wenden Sie Met­for­min nicht an, wenn die Plasma-Krea­tinin-Kon­zen­tra­tio­nen bei Männern einen Wert von 15 mg/l (135 mikromol/l) und bei Frauen 12 mg/l (110 mikromol/l) übersteigen.

• Jod-Kontrastmit­tel: In Fällen von Dehydrierung aufgrund ei­ner Diuretika-Anwendung be­steht ein erhöhtes Risiko ei­ner aku­ten Niereninsuffizienz, insbesondere wenn das Jod-Kontrastmit­tel in hohen Dosierungen an­ge­wendet wird. Vor Ver­ab­rei­chung des Jodpräparates muss daher für die Rehydrierung gesorgt werden.

• Kalzium (-salze): Risiko erhöhter Kalzium-Kon­zen­tra­tio­nen aufgrund der verminderten Elimination von Kalzium über den Urin.

• Ci­clo­spo­rin, Ta­cro­li­mus: Risiko erhöhter Krea­tinin-Kon­zen­tra­tio­nen ohne Änderung der zirkulierenden Kon­zen­tra­tio­nen an Ci­clo­spo­rin, auch wenn kein Salz- und Was­sermangel vorliegt.

• Kor­ti­ko­ste­ro­i­de, Tetracosactid (systemisch): Abschwächung der antihypertensiven Wirkung (Salz- und Was­ser-Retention durch Kor­ti­ko­ste­ro­i­de).

Angesichts der Wirkungen der Einzelwirkstoffe dieses Kombinationspräparates auf Schwangerschaft und Stillzeit ist die Einnahme von Per­in­do­pril-dura plus während des ersten Schwan­ger­schafts­tri­mes­ters nicht empfohlen. Die Einnahme von Per­in­do­pril-dura plus während des zweiten und dritten Trimesters ist kon­tra­in­di­ziert.
Die Einnahme von Per­in­do­pril-dura plus in der Stillzeit ist kon­tra­in­di­ziert. Unter Berücksichtigung der Bedeutung der Therapie für die Mutter sollte entweder abgestillt werden oder die Therapie mit Per­in­do­pril-dura plus beendet werden.

Schwangerschaft
Für Per­in­do­pril:
Die Anwendung von ACE‑Hem­mern wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von ACE‑Hem­mern ist im zweiten und dritten Schwangerschaftsdrittel kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich ei­nes teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE‑Hem­mern während des ersten Schwan­ger­schafts­tri­mes­ters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Sofern ein Fortsetzen der ACE‑Hem­mer-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen schwanger zu werden, auf eine alterna­ti­ve antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Be­handlung mit ACE‑Hem­mern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alterna­ti­ve Therapie zu beginnen.
Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE‑Hem­mern während des zweiten und dritten Schwan­ger­schafts­tri­mes­ters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydram­nion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nie­ren­ver­sa­gen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe Abschnitt 5.3). Im Falle ei­ner Exposition im ACE‑Hem­mern ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.
Säuglinge, deren Mütter ACE‑Hem­mer eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Für In­da­pa­mid:
Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Er­fahrungen (weni­ger als 300 Schwan­ger­schafts­aus­gän­ge) mit der Anwendung von In­da­pa­mid bei Schwangeren vor. Die längere Einnahme ei­nes Thiaziddiuretikums während des dritten Trimenons der Schwangerschaft kann das mütterliche Plasmavolumen und damit den uteroplazentaren Blutfluss herabsetzen, was zu ei­ner plazentaren Is­chä­mie des Fötus und Entwicklungsverzögerungen führen kann.
Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Repro­duktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von In­da­pa­mid während der Schwangerschaft vermieden
werden.

Stillzeit
Die Einnahme von Per­in­do­pril-dura plus während der Stillzeit ist kon­tra­in­di­ziert.

Für Per­in­do­pril:
Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Per­in­do­pril in der Stillzeit vorliegen wird Per­in­do­pril nicht empfohlen. Eine alterna­ti­ve antihypertensive Therapie mit ei­nem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.

Für In­da­pa­mid:
Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob In­da­pa­mid/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Es kann zu ei­ner Über­emp­find­lich­keit ge­genüber Sulfonamid-Derivaten sowie zu ei­ner Hypokaliämie kommen. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.
In­da­pa­mid ist eng mit den Thiaziddiuretika verwandt, die mit ei­nem Rückgang oder sogar ei­ner
Unterdrückung des Milchflusses in Verbindung gebracht wurden. In­da­pa­mid ist während der Stillzeit kon­tra­in­di­ziert.

Fertilität

Für Per­in­do­pril und In­da­pa­mid:
Studien zur Repro­duktionstoxizität bei weib­li­chen und männlichen Ratten haben keine Auswirkung auf die Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Auswirkungen auf die Fertilität beim Men­schen sind nicht zu erwarten.

Für Per­in­do­pril, In­da­pa­mid und Per­in­do­pril-Erbumin/In­da­pa­mid:
Die beiden Wirkstoffe haben sowohl einzeln, als auch in Kombination wie in Per­in­do­pril-dura plus keinen direkten Einfluss auf die Kon­zen­tra­tionsfähigkeit, jedoch kön­nen bei einigen Patienten individuelle Reaktionen auftreten, die mit nied­rigem Blutdruck zusammenhängen, insbesondere zu Beginn der Be­handlung oder in Kombination mit ei­nem wei­te­ren antihypertensiven Arzneimit­tel.
Infolgedessen kann die Fä­higkeit zur Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Per­in­do­pril hemmt die Renin-Angiotensin-Aldosteron-Achse und kann zur Reduktion des durch In­da­pa­mid induzierten Ka­li­umverlusts führen. Bei 2 % der mit Per­in­do­pril-Erbumin/In­da­pa­mid 2 mg/0,625 mg behandelten Patienten kam es zu ei­ner Hypokaliämie (Ka­li­um-Spiegel < 3,4 mmol/l).

Die am häufigsten be­ob­ach­teten unerwünschten Arzneimit­telwirkungen sind:

• Für Per­in­do­pril: Schwindel, Kopf­schmerzen, Par­äs­the­sie, Ge­schmacks­störungen, Seh­stö­run­gen, Vertigo, Tinnitus, Hypotonie, Husten, Dyspnoe, abdominale Schmerzen, Verstopfung, Dyspepsie, Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Pruritus, Ausschlag, Muskelspasmen und Asthenie.

• Für In­da­pa­mid: Hypokaliämie, Über­emp­find­lich­keitsreaktionen, vor allem seitens der Haut, bei Patienten mit ei­ner Prä­dis­po­sition für allergische und asthmatische Reaktionen sowie makulopapulöse Ausschläge.

Tabellarische Zusammenstellung der Nebenwirkungen

Folgende Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien und/oder nach Markteinführung be­ob­ach­tet und sind nach den folgenden Häufigkeiten geordnet:

Sehr häufig (≥ 1/10); Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); Gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100); Selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000); Sehr selten (< 1/10 000); Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

* Die Häufigkeiten wurden anhand von Daten aus klinischen Studien für unerwünschte Er­eignisse aus Spontanberichten berechnet.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
In klinischen Phase II und Phase III - Studien, die In­da­pa­mid 1,5 mg und 2,5 mg verglichen, zeigte die Analyse der Ka­li­umplasmaspiegel einen dosis­ab­hängigen Effekt von In­da­pa­mid:

• In­da­pa­mid 1,5 mg: Ka­li­umplasmaspiegel <3,4 mmol/l wurde bei 10 % der Patienten und ein Wert von < 3,2 mmol/l bei 4 % der Patienten nach ei­ner Be­hand­lungs­dauer von 4 bis 6 Wochen be­ob­ach­tet. Nach 12-wöchiger Therapie betrug die durchschnittliche Abnahme des Ka­li­umplasmaspiegels 0,23 mmol/l.

• In­da­pa­mid 2,5 mg: Ka­li­umplasmaspiegel <3,4 mmol/l wurde bei 25 % der Patienten und ein Wert von < 3,2 mmol/l bei 10 % der Patienten nach ei­ner Be­hand­lungs­dauer von 4 bis 6 Wochen be­ob­ach­tet. Nach 12-wöchiger Therapie betrug die durchschnittliche Abnahme des Ka­li­umplasmaspiegels 0,41 mmol/l

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: https://www.bfarm.de , anzuzeigen.

Symptome
Die wahrscheinlichste Nebenwirkung im Fall ei­ner Überdosierung be­steht in der Hypotonie, die manchmal mit Übelkeit, Erbrechen, Mus­kel­krämpfen, Schwindel, Schläfrigkeit, geistiger Verwirrtheit, bzw. Oligurie einhergeht, die sich manchmal (aufgrund der Hypo­vo­lä­mie) zu ei­ner Anurie entwickeln kann. Es kön­nen Störungen des Salz- und Was­serhaushaltes auftreten (nied­rige Na­tri­um- und Ka­li­umkon­zentrationen).

Maßnahmen
Erforderliche Notfallmaßnahmen be­stehen in ei­ner raschen Elimination (des) der eingenommenen Arzneimit­tel(s) durch Magenspülung bzw. Gabe von Ak­tiv­koh­le mit anschließendem Ausgleich des Flüs­sig­keits- und Elek­tro­lyt­haus­halts in ei­nem spezialisierten Zentrum, bis zur Normalisierung. Wenn sich eine ausgeprägte Hypotonie entwickelt, sollte der Patient in eine liegende Position gebracht und der Kopf tiefer gelagert werden. Sofern notwendig, kann eine intravenöse isotonische Kochsalzlösung verabreicht oder eine andere Methode zur Volumenexpansion eingesetzt werden. Per­in­do­prilat, der aktive Metabolit von Per­in­do­pril, kann dialysiert werden (siehe Abschnitt 5.2).

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Per­in­do­pril und Diuretika.
ATC-Code: C09BA04.

Per­in­do­pril-dura plus ist eine Kombination aus Per­in­do­pril-Erbumin, ei­nem Angiotensin-Converting-Enzym-Hem­mer, und In­da­pa­mid, ei­nem Chlorosul­fonamid-Diuretikum. Die pharmakologischen Eigenschaften ergeben sich aus den Eigenschaften der einzelnen Be­stand­tei­le, sowie der additiven synergetischen Wirkung der beiden kombinierten Sub­stan­zen.

Wirkmechanismus

Für Per­in­do­pril-Erbumin/In­da­pa­mid:
Per­in­do­pril-Erbumin/In­da­pa­mid bewirkt eine additive Synergie der antihypertensiven Wirkungen der beiden Einzelkomponenten.

Für Per­in­do­pril:
Per­in­do­pril ist ein Hem­mer des Angiotensin-Converting-Enzyms (ACE‑Hem­mer), das Angiotensin I zu Angiotensin II, ei­ner vasokonstriktorischen Substanz, umwandelt; zusätzlich stimuliert Angiotensin II die Aldosteronsekretion durch die Nebenniere sowie den Abbau von Bradykinin, ei­ner vasodilatatorischen Substanz, zu inaktiven Heptapeptiden.
Dies führt zu folgenden Wirkungen:

• ei­ner Senkung der Aldosteron-Se­kre­tion,

• ei­nem Ansteigen der Plasma-Renin-Ak­ti­vi­tät, wobei Aldosteron kein negatives Feedback mehr ausübt,

• ei­ner Senkung des peripheren Gesamtwiderstandes mit bevorzugter Wirkung auf das Gefäßbett in Muskel und Niere, ohne dass damit bei Dauertherapie eine Salz- und Was­serretention oder Reflex-Tachykardie einhergeht.

Die antihypertensive Wirkung von Per­in­do­pril tritt auch bei Patienten mit nied­ri­ger oder normaler Renin-Kon­zen­tra­tion ein.

Per­in­do­pril wirkt über seinen aktiven Metaboliten, das Per­in­do­prilat. Die anderen Metaboliten sind inaktiv.
Per­in­do­pril verringert die Herzarbeit:

• durch einen vasodilatatorischen Effekt auf die Venen, der wahrscheinlich auf Änderungen des Pros­ta­glan­din-Stoffwechsels zurückzuführen ist: Verringerung der Vorlast.

• durch Senkung des peripheren Gesamtwiderstandes: Verringerung der Nachlast.

Studien mit Patienten mit Herzinsuffizienz haben Folgendes gezeigt:

• eine Senkung des links- und rechtsven­trikulären Fül­lungs­drucks,

• eine Senkung des peripheren Gesamtwiderstandes der Gefäße,

• eine Steigerung der Herzleistung und eine Verbesserung des kardialen Index,

• eine Steigerung des regionalen Blutflusses im Muskel.

Auch die Ergebnisse von Belastungstests zeigten eine Verbesserung.

Für In­da­pa­mid:
In­da­pa­mid ist ein Sulfonamidderivat mit Indolring, das pharmakologisch mit der Grup­pe der Thiaziddiuretika verwandt ist. In­da­pa­mid hemmt die Na­tri­umrückresorption im distalen Tubulus. Es erhöht die Na­tri­um- und Chloridausscheidung und, in geringerem Umfang, die Ausscheidung von Ka­li­um und Ma­gne­si­um im Urin, wodurch die Diurese gesteigert und eine antihypertensive Wirkung erzielt wird.

Pharmakodynamische Wirkungen

Für Per­in­do­pril-Erbumin/In­da­pa­mid:
Bei hypertensiven Patienten übt das Arzneimit­tel unabhängig vom Alter eine dosis­ab­hängige blutdrucksenkende Wirkung auf den diastolischen und systolischen Blutdruck im Liegen und im Stehen aus. Die antihypertensive Wirkung hält 24 Stunden lang an. Die endgültige blutdrucknor­ma­li­sierende Wirkung wird innerhalb ei­nes Monats erzielt und bleibt ohne Tachyphylaxie be­stehen; die Unterbrechung der Be­handlung hat keinen Rebound-Effekt. In klinischen Studien erzielte die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Per­in­do­pril und In­da­pa­mid im Vergleich zur Wirkung bei Mo­notherapie eine synergetische antihypertensive Wirkung.

In PICXEL, ei­ner aktiv-kontrollierten, ran­do­mi­sier­ten, doppelblinden Multicenter-Studie, wurde die Wirkung der Per­in­do­pril/In­da­pa­mid-Kombination auf die LVH mit­tels Echokardiogramm ge­genüber ei­ner Ena­la­pril-Mo­notherapie untersucht.
In der PICXEL-Studie wurden hypertensive Patienten mit LVH (definiert als ein links­ven­trikulärer Massenindex (LVMI) von > 120 g/m² bei Männern und > 100 g/m² bei Frauen) randomisiert über eine Zeitdauer von ei­nem Jahr entweder mit Per­in­do­pril 2 mg/In­da­pa­mid 0,625 mg oder mit Ena­la­pril 10 mg einmal täglich behandelt. Die Dosierung wurde ent­sprechend der Normalisierung des Blutdrucks angepasst und bei Per­in­do­pril auf bis zu 8 mg, bei In­da­pa­mid auf bis zu 2,5 mg bzw. Ena­la­pril auf bis zu 40 mg einmal täglich angehoben. Nur 34 % der Patienten blieben bei der Be­handlung mit Per­in­do­pril 2 mg/In­da­pa­mid 0,625 mg (ge­genüber 20 % mit Ena­la­pril 10 mg).
Am Ende des Be­handlungszeitraums hatte sich der LVMI in allen ran­do­mi­sier­ten Patientengruppen bei der Per­in­do­pril/In­da­pa­mid-Grup­pe stärker signifikant vermindert (-10,1 g/m²), als bei der Ena­la­pril-Grup­pe (-1,1 g/m²). Die Differenz hinsichtlich der Änderung des LVMI über alle Grup­pen lag bei -8,3 g/m² (95 % CI (-11,5, -5,0), p < 0,0001).
Eine bessere Wirkung auf den LVMI wurde mit hö­he­ren Per­in­do­pril/In­da­pa­mid-Dosierungen erzielt, als mit denen, die für auf dem Markt erhältliche Per­in­do­pril/In­da­pa­mid-Kombinationen zugelassen sind.
Bezüglich des Blutdrucks lagen die geschätzten mittleren Zwischengruppendifferenzen in der ran­do­mi­sier­ten Studienpopulation bei -5,8 mmHg (95 % CI (-7,9, -3,7), p < 0,0001) beim systolischen Blutdruck und bei -2,3 mmHg (95 % CI (-3,6, -0,9), p = 0,0004) beim diastolischen Blutdruck, zugunsten der Per­in­do­pril/In­da­pa­mid-Grup­pe.

Für Per­in­do­pril:
Per­in­do­pril ist bei allen Schweregraden der Hypertonie wirksam: bei leichter, mittlerer und schwerer Hypertonie. Eine Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks wird sowohl in liegender, als auch in stehender Position be­ob­ach­tet. Die antihypertensive Wirkung nach Einzeldosis erreicht innerhalb von 4 bis 6 Stunden ihr Maximum und wird über einen Zeitraum von 24 Stunden aufrechterhalten. Die Restblo­ckierung des Angiotensin-Converting-Enzyms ist hoch und liegt nach 24 Stunden bei ca. 80 %. Bei Patienten, die auf die Be­handlung ansprechen, tritt die Normalisierung des Blutdrucks innerhalb ei­nes Monats ein und bleibt ohne Tachyphylaxie be­stehen.

Bei Absetzen der Be­handlung ist bezüglich des Blut­hoch­drucks kein Reboundeffekt zu beobachten.

Per­in­do­pril hat vasodilatatorische Eigenschaften und stellt die Elastizität der Hauptarterienstämme wieder her. Es korrigiert histomorphometrische Ver­än­de­run­gen in Widerstandsarterien und bewirkt eine Reduktion der links­ven­trikulären Hypertrophie. Wenn nötig führt das Hinzufügen ei­nes Thiaziddiuretikums zu additiven synergetischen Wirkungen.

Die Kombination ei­nes Angiotensin-Converting-Enzym-Hem­mers mit ei­nem Thiaziddiuretikum vermindert das bei Anwendung ei­nes Diuretikums be­ste­hende Risiko ei­ner Hypokaliäme.

Für In­da­pa­mid:
In­da­pa­mid als Mo­notherapie hat eine blutdrucksenkende Wirkung, die 24 Stunden lang anhält. Diese Wirkung tritt bereits bei Dosierungen auf, bei denen die diuretischen Eigenschaften minimal sind.
Seine antihypertensive Wirkung ist proportional zu ei­ner Verbesserung der ar­te­ri­ellen Compliance und ei­ner Senkung des gesamten und des peripheren arteriolären Gefäßwiderstands. In­da­pa­mid re­du­ziert die links­ven­trikuläre Hypertrophie.
Wenn eine bestimmte Dosierung ei­nes Thiaziddiuretikums und ei­nes thiazidverwandten Diuretikums überschritten wird, erreicht die blutdrucksenkende Wirkung ein Plateau, während sich die Nebenwirkungen weiter verstärken. Wenn die Be­handlung nicht wirksam ist, sollte die Dosierung daher nicht angehoben werden.
Darüber hinaus wurde nachgewiesen, dass In­da­pa­mid kurz-, mit­tel- und langfristig bei Blut­hoch­druckpatienten:

• keine Wirkung auf den Li­pid­stoffwechsel hat: Tri­gly­ceride, LDL‑Cholesterin und HDL‑Cholesterin,

• keine Wirkung auf den Koh­len­hy­drat­stoff­wech­sel hat, selbst bei Hypertonikern mit Diabetes mellitus.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) – Daten aus klinischen Studien
In zwei großen ran­do­mi­sier­ten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Tel­mi­sar­tan Alone and in combination with Ra­mi­pril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung ei­nes ACE-Hem­mers mit ei­nem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.

Die „ONTARGET“–Studie wurde bei Patienten mit ei­ner kardiovaskulären oder ei­ner ze­re­bro­vaskulären Er­krankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endor­ganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.

Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein hö­he­res Risiko für Hyperkaliämie, aku­te Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Mo­notherapie be­ob­ach­tet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hem­mer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.

Aus diesem Grund sollten ACE-Hem­mer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig an­ge­wendet werden.

In der „ALTITUDE“-Studie (Alis­ki­ren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Alis­ki­ren zusätzlich zu ei­ner Standardtherapie mit ei­nem ACE-Hem­mer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Er­krankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen ei­nes erhöhten Risikos unerwünschter Er­eignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Alis­ki­ren-Grup­pe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Grup­pe, ebenso unerwünschte Er­eignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Er­eignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung).

Kinder und Jugendliche
Es liegen keine Daten für die Be­handlung von Kindern mit Per­in­do­pril-Erbumin/In­da­pa­mid vor.

Im Zusammenhang mit Per­in­do­pril-Erbumin/In­da­pa­mid:

Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Per­in­do­pril und In­da­pa­mid hat im Vergleich zur separaten Ver­ab­rei­chung keinen Einfluss auf die pharmakokinetischen Eigenschaften.

Für Per­in­do­pril:

Resorption und Bioverfügbarkeit
Per­in­do­pril wird nach oraler Ver­ab­rei­chung schnell resorbiert und die Spitzenkon­zentration wird innerhalb ei­ner Stunde erzielt. Die Plasmahalbwertszeit von Per­in­do­pril beträgt 1 Stunde. Da durch die Nahrungsaufnahme die Bildung von Per­in­do­prilat verringert ist, und daher die Bioverfügbarkeit, sollte Per­in­do­pril-Erbumin oral als Einzeldosis am Morgen vor der Mahlzeit eingenommen werden.

Verteilung
Das Verteilungsvolumen von unge­bun­denem Per­in­do­prilat beträgt et­wa 0,2 l/kg. Per­in­do­prilat wird zu 20 % an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den, vorwiegend an das Angiotensin-Converting-Enzym, allerdings ist dies kon­zentrationsabhängig.

Biotransformation
Per­in­do­pril ist ein Prodrug. 27 % der verabreichten Per­in­do­pril-Dosis erreichen das Blut in Form des aktiven Metaboliten Per­in­do­prilat. Neben dem aktiven Per­in­do­prilat bildet Per­in­do­pril 5 Metaboliten, die alle inaktiv sind. Die maximale Plasmakon­zentration von Per­in­do­prilat wird innerhalb von 3 bis 4 Stunden erzielt.

Elimination
Per­in­do­prilat wird im Urin ausgeschieden und die ter­mi­na­le Halbwertszeit der unge­bun­denen Fraktion beträgt et­wa 17 Stunden, so dass innerhalb von 4 Tagen ein Steady state erreicht wird.

Linearität/Nicht-Linearität
Es wurde eine lineare Be­ziehung zwischen der Per­in­do­pril-Dosis und der Plasma-Exposition nachgewiesen.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten
Bei älteren Patienten und bei Patienten mit Herz- oder Niereninsuffizienz ist die Elimination von Per­in­do­prilat verringert.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Niereninsuffizienz ist abhängig vom Ausmaß der Beeinträchtigung (Krea­tinin-Clearance) eine Dosis­an­pas­sung wünschenswert.

Dialysepatienten
Die Dialyse-Clearance von Per­in­do­prilat beträgt 70 ml/min.

Zirrhosepatienten
Die Kinetik von Per­in­do­pril ist bei Zirrhose-Patienten verändert: Die hepatische Clearance der Mutterverbindung wird um die Hälfte re­du­ziert. Allerdings ist die Men­ge an gebildetem Per­in­do­prilat nicht vermindert, so dass keine Dosis­an­pas­sung erforderlich ist (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Für In­da­pa­mid:

Resorption
In­da­pa­mid wird schnell und vollständig aus dem Gastroin­tes­ti­naltrakt resorbiert. Beim Men­schen wird die maximale Plasmakon­zentration et­wa 1 Stunde nach oraler Ver­ab­rei­chung des Präparats erzielt.

Verteilung
Die Plas­ma­pro­teinbindung beträgt 79 %.

Biotransformation und Elimination
Die Eliminationshalbwertszeit liegt zwischen 14 und 24 Stunden (durchschnittlich 18 Stunden). Eine wiederholte Ver­ab­rei­chung führt nicht zu ei­ner Akkumulation. Die Elimination erfolgt im Wesentlichen über den Urin (70 % der Dosis) und Stuhl (22 %), und zwar in Form von inaktiven Metaboliten.

Spezielle Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Pharmakokinetik ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz unverändert.

Per­in­do­pril-Erbumin/In­da­pa­mid weist im Vergleich zu den Einzelbestandteilen eine leicht erhöhte Toxizität auf. Bei Ratten scheinen sich die renalen Er­eignisse nicht zu verstärken. Jedoch wurde mit dieser Kombination (im Vergleich zur alleinigen Gabe von Per­in­do­pril) beim Hund eine Toxizität in Bezug auf das Verdauungssystem be­ob­ach­tet und die toxische Wirkung auf das Muttertier scheint bei Ratten erhöht zu sein.
Diese Nebenwirkungen treten jedoch erst bei Dosierungen auf, die im Vergleich zu den verwendeten therapeutischen Dosierungen einen sehr ausgeprägten Sicherheitsabstand aufweisen.
Präklinische Studien, die separat mit Per­in­do­pril und In­da­pa­mid durchgeführt wurden, zeigten kein genotoxisches oder karzinogenes Potential. Studien zur Repro­duktionstoxizität ergaben keine Anzeichen ei­ner Embryotoxizität oder Teratogenität. Auch die Fertilität war nicht beeinträchtigt.

Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Na­tri­um­hy­dro­gen­car­bo­nat
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph. Eur.)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuch­tigkeit zu schützen. Nicht über 30 °C lagern.

Blisterpackungen (PVC/PE/PVDC/Al) mit 30, 50, 90 oder 100 Ta­blet­ten in ei­ner Faltschachtel.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.