Valsartan dura 40 mg, 80 mg, 160 mg, 320 mg Filmtabletten

Hypertonie (nur 40 mg):
Be­handlung der Hypertonie bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis unter 18 Jahren.

Hypertonie (nur 80 mg, 160 mg und 320 mg)
Be­handlung der es­sen­zi­el­len Hypertonie bei Erwachsenen und der Hypertonie bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis unter 18 Jahren.

Nach ei­nem vor kur­zem aufgetretenen Myo­kard­infarkt (nur 40 mg, 80 mg und 160 mg)
Be­handlung von klinisch stabilen erwachsenen Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz oder ei­ner asymptomatischen, links-ven­trikulären systolischen Dysfunktion nach ei­nem vor kur­zem (12 Stunden bis 10 Tage) aufgetretenen Myo­kard­infarkt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Herzinsuffizienz (nur 40 mg, 80 mg und 160 mg)
Be­handlung erwachsener Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz, wenn ACE-Hem­mer nicht vertragen werden oder bei Patienten mit Unverträglichkeit ge­genüber Be­ta­blo­ckern als Add-on-Therapie zu ACE-Hem­mern, wenn Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten nicht an­ge­wendet werden kön­nen (siehe Abschnitte 4.2, 4.4, 4.5 und 5.1)

Dosierung

Hypertonie (nur 80 mg, 160 mg und 320 mg)
Die empfohlene Dosierung beträgt 80 mg Val­sar­tan einmal täglich. Eine antihypertensive Wirkung wird im Wesentlichen innerhalb von 2 Wochen erreicht. Der maximale blutdrucksenkende Effekt wird nach 4 Wochen be­ob­ach­tet. Bei einigen Patienten, deren Blutdruck nicht aus­reichend kontrolliert wurde, kann die Dosis auf 160 mg erhöht werden, maximal jedoch auf 320 mg.

Val­sar­tan kann auch zusammen mit anderen Antihypertensiva gegeben werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5 und 5.1). Die zusätzliche Gabe ei­nes Diuretikums wie Hy­dro­chlo­ro­thi­azid senkt den Blutdruck bei diesen Patienten noch stärker.

Nach ei­nem vor kur­zem aufgetretenen Myo­kard­infarkt (nur 40 mg, 80 mg und 160 mg)
Bei klinisch stabilen Patienten kann mit der Be­handlung bereits 12 Stunden nach ei­nem Myo­kard­infarkt begonnen werden. Nach ei­ner initialen Dosis von zweimal täglich 20 mg sollte die Val­sar­tan-Dosis im Verlauf der nächsten Wochen schrittweise auf zweimal täglich 40 mg, 80 mg und 160 mg Val­sar­tan erhöht werden. Die Start­do­sis steht als teilbare 40-mg-Film­ta­blet­te zur Verfügung.

Die maximale Zieldosis beträgt zweimal täglich 160 mg Val­sar­tan. Im Allgemeinen wird empfohlen, dass die Patienten innerhalb von 2 Wochen nach Be­handlungsbeginn eine Dosis von zweimal täglich 80 mg Val­sar­tan erreichen. Die maximale Zieldosis von zweimal täglich 160 mg Val­sar­tan sollte, in Abhängigkeit von der Verträglichkeit, innerhalb von 3 Monaten erreicht werden. Wenn eine symptomatische Hypotonie oder eine Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung auftritt, ist eine Dosisreduktion in Betracht zu ziehen.
Zur Nachbehandlung ei­nes Herzinfarkts kann Val­sar­tan zusammen mit anderen Arzneistoffen wie z. B. Thrombolytika, Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re, Beta-Blockern, Statinen und Diuretika an­ge­wendet werden. Die Kombination mit ACE-Hem­mern wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).
Bei der Untersuchung von Patienten nach ei­nem Myo­kard­infarkt sollte immer eine Beurteilung der Nierenfunktion durchgeführt werden.

Herzinsuffizienz (nur 40 mg, 80 mg und 160 mg)
Die empfohlene Start­do­sis beträgt zweimal täglich 40 mg Val­sar­tan. Die Dosis sollte dann schrittweise, in Intervallen von mindestens 2 Wochen, bis zur höchsten vom Patienten tolerierten Dosis, nämlich zunächst auf zweimal täglich 80 mg Val­sar­tan und dann auf zweimal täglich 160 mg Val­sar­tan gesteigert werden. Bei gleichzeitiger Gabe ei­nes Diuretikums sollte eine Dosisreduktion des Diuretikums in Betracht gezogen werden. In klinischen Studien betrug die maximale tägliche Dosis 320 mg Val­sar­tan in geteilten Dosen.

Val­sar­tan kann zusammen mit anderen Arzneimit­teln zur Be­handlung der Herzinsuffizienz gegeben werden. Allerdings wird die Dreifachkombination aus ei­nem ACE-Hem­mer, Val­sar­tan und ei­nem Beta-Blocker oder Ka­li­um-sparenden Diuretikum nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).
Bei Untersuchungen von Patienten mit Herzinsuffizienz sollte immer auch die Nierenfunktion überprüft werden.

Weitere Informationen zu speziellen Patientengruppen

Ältere Patienten
Für ältere Patienten ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Bei erwachsenen Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance >10 ml/min ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Die gleichzeitige Anwendung von Val­sar­tan mit Alis­ki­ren ist bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (GFR <60 ml/min/1,73 m²) kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Diabetes mellitus
Die gleichzeitige Anwendung von Val­sar­tan mit Alis­ki­ren ist bei Patienten mit Diabetes mellitus kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Le­berfunktionsstörung
Val­sar­tan ist kon­tra­in­di­ziert bei Patienten mit schwerer Le­berinsuffizienz, mit Le­berzirrhose und bei Patienten mit Cholestase (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2). Bei Patienten mit leichter bis mit­tel­schwe­rer Le­berinsuffizienz ohne Cholestase sollte die Dosis 80 mg Val­sar­tan nicht übersteigen.

Pädiatrische Patienten

Hypertonie bei pä­di­atrischen Patienten
Für Kinder und Jugendliche, die nicht in der Lage sind, Ta­blet­ten zu schlucken, wird die Anwendung von Val­sar­tan Lö­sung zum Einnehmen empfohlen. Die systemische Verfügbarkeit und die Plasmaspitzenkon­zentration von Val­sar­tan sind bei der Lö­sung 1,7‑fach bzw. 2,2‑fach höher als bei den Ta­blet­ten.

Kinder und Jugendliche von 6 bis unter 18 Jahren
Für Val­sar­tan Ta­blet­ten beträgt die Start­do­sis beträgt 40 mg einmal täglich bei Kindern mit ei­nem Körpergewicht unter 35 kg und 80 mg einmal täglich bei ei­nem Körpergewicht von 35 kg oder mehr. Die Dosis sollte auf der Ba­sis des Ansprechens des Blutdrucks und der Verträglichkeit angepasst werden. Bezüglich der Höchstdosen, die in klinischen Prüfungen geprüft wurden, wird auf die folgende Tabelle verwiesen.
Höhere als die in der Tabelle aufgelisteten Dosierungen wurden nicht untersucht und werden daher nicht empfohlen.

Für Kinder, die bereits vor dem 6. Lebensjahr Val­sar­tan erhalten haben, beachten Sie bitte die Dosierung für Val­sar­tan Lö­sung zum Einnehmen (Kinder im Alter von 1 bis unter 6 Jahren).

Kinder unter 6 Jahren
Für Kinder im Alter von 1 bis 5 Jahren und für Kinder, die Schwierigkeiten mit dem Schlucken von Ta­blet­ten haben, wird Val­sar­tan Lö­sung zum Einnehmen empfohlen. Die verfügbaren Daten sind in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben. Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Val­sar­tan bei Kindern unter 1 Jahr wurden nicht nachgewiesen.

Wechsel von Val­sar­tan Lö­sung zum Einnehmen auf Val­sar­tan Ta­blet­ten
Wenn der Wechsel von Val­sar­tan Lö­sung zum Einnehmen auf Val­sar­tan Ta­blet­ten als klinisch notwendig angesehen wird, sollte initial die gleiche Dosis in Milligramm gegeben werden. Anschließend sollte eine häufige Messung des Blutdrucks unter Berücksichtigung ei­ner möglichen Unterdosierung erfolgen. Die Dosis sollte dann auf Ba­sis des Ansprechens des Blutdrucks und der Verträglichkeit titriert werden.

Anwendung bei pä­di­atrischen Patienten von 6 bis unter 18 Jahren mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen
Die Anwendung bei pä­di­atrischen Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance <30 ml/min und pä­di­atrischen Patienten, die sich ei­ner Dialyse unterziehen müssen, wurde nicht untersucht. Daher wird Val­sar­tan bei diesen Patienten nicht empfohlen. Für pä­di­atrische Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance >30 ml/min ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Die Nierenfunktion und der Ka­li­umspiegel sollten engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Anwendung bei pä­di­atrischen Patienten von 6 bis unter 18 Jahren mit Le­ber­funk­tions­stö­run­gen
Wie bei Erwachsenen ist Val­sar­tan bei pä­di­atrischen Patienten mit schwerer Le­berinsuffizienz, mit Le­berzirrhose und bei Patienten mit Cholestase kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2). Es gibt nur begrenzte klinische Er­fahrung mit Val­sar­tan bei pä­di­atrischen Patienten mit leichter bis mit­tel­schwe­rer Le­berinsuffizienz. Bei diesen Patienten sollte die Dosis 80 mg Val­sar­tan nicht übersteigen.

Pädiatrische Patienten mit Herzinsuffizienz und nach ei­nem vor kur­zem aufgetretenen Myo­kard­infarkt
Val­sar­tan wird wegen fehlender Daten zur Sicherheit und Wirk­samkeit nicht für die Be­handlung der Herzinsuffizienz und zur Nachbehandlung ei­nes Myo­kard­infarktes bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren empfohlen.

Art der Anwendung
Val­sar­tan kann unabhängig von ei­ner Mahlzeit gegeben und sollte mit Was­ser eingenommen werden.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

• Schwere Le­berinsuffizienz, biliäre Zirrhose und Cholestase

• Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)

• Die gleichzeitige Anwendung von Val­sar­tan dura mit Alis­ki­ren-haltigen Arzneimit­teln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Hyperkaliämie
Die gleichzeitige Anwendung mit Ka­li­umpräparaten, kaliumsparenden Diuretika, kaliumhaltigen Sal­zersatzmit­teln oder anderen Wirk­stof­fen, die die Ka­li­umspiegel erhöhen (z. B. He­pa­rin), wird nicht empfohlen. Gegebenenfalls ist auf eine engmaschige Überwachung der Ka­li­umspiegel zu achten.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Es gibt keine Er­fahrungen zur sicheren Anwendung bei Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance <10 ml/min und Patienten, die sich ei­ner Dialyse unterziehen müssen. Daher sollte Val­sar­tan bei diesen Patienten nur mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Bei erwachsenen Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance >10 ml/min ist eine Dosis­an­pas­sung nicht erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Die gleichzeitige Anwendung von ARB – einschließlich Val­sar­tan – oder ACE-Hem­mern mit Alis­ki­ren ist bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (GFR <60 ml/min/1,73 m²) kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Patienten mit Le­berinsuffizienz
Bei Patienten mit leichter bis mit­tel­schwe­rer Le­berinsuffizienz ohne Cholestase sollte Val­sar­tan mit Vorsicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Na­tri­um- und/oder Volumenmangel
Bei Patienten mit schwerem Na­tri­ummangel und/oder Volumenmangel (z. B. bei hochdosiertem Diuretikum) kann in seltenen Fällen bei Beginn der Be­handlung mit Val­sar­tan eine symptomatische Hypotonie auftreten. Ein Na­tri­um- und/oder Volumendefizit ist vor Beginn der Be­handlung mit Val­sar­tan auszuglei­chen, beispielsweise durch eine Reduzierung der Diuretika-Dosierung.

Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se
Bei Patienten mit beidseitiger Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se oder Arterienstenose ei­ner Einzelniere ist eine sichere Anwendung von Val­sar­tan nicht nachgewiesen worden.
Die kurzzeitige Anwendung von Val­sar­tan bei 12 Patienten mit renovaskulärer Hypertonie infolge ei­ner einseitigen Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se beeinflusste die renale Hämodynamik, Serumkreatinin oder Blut­harn­stoff­wer­te nicht signifikant. Da andere Wirkstoffe, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, die Blutharn­stoff- und Serumkreatininwerte erhöhen kön­nen, wird als Sicherheitsmaßnahme eine engmaschige Überwachung dieser Patienten empfohlen.

Nie­ren­trans­plan­tation
Es liegen ge­genwärtig keine Er­fahrungen zur sicheren Anwendung von Val­sar­tan bei Patienten vor, die sich vor kur­zem ei­ner Nie­ren­trans­plan­tation unterzogen haben.

Primärer Hyperaldosteronismus
Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus sollten nicht mit Val­sar­tan behandelt werden, da ihr Renin-Angiotensin-Aldosteron-System nicht ak­ti­viert ist.

Aorten- und Mi­tral­klap­pen­ste­no­se bzw. hypertrophe Kardiomyopathie
Wie alle Vasodilatatoren sollte Val­sar­tan bei Patienten mit Aorten- und Mi­tral­klap­pen­ste­no­se bzw. hypertropher, obstruktiver Kardiomyopathie nur mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Schwangerschaft
Eine Be­handlung mit AIIRAs sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alterna­ti­ve blutdrucksenkende Be­handlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Be­handlung mit AIIRAs ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Be­handlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alterna­ti­ve Therapie zu beginnen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6).

Nach ei­nem vor kur­zem aufgetretenen Myo­kard­infarkt (nur 40 mg, 80 mg und 160 mg)
Es ergaben sich keine Hinweise auf einen zusätzlichen klinischen Nutzen durch eine gemeinsame Anwendung von Captopril und Val­sar­tan. Hinge­gen nahm das Risiko für das Auftreten unerwünschter Er­eignisse bei gleichzeitiger Anwendung im Vergleich zu den jeweiligen Mo­notherapien zu (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1). Deshalb wird die kombinierte Anwendung von Val­sar­tan mit ei­nem ACE-Hem­mer nicht empfohlen.
Die Initialbehandlung von Patienten mit Val­sar­tan nach ei­nem Myo­kard­infarkt sollte mit Vorsicht erfolgen. Bei der Untersuchung von Patienten nach ei­nem Myo­kard­infarkt sollte immer eine Beurteilung der Nierenfunktion durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.2).
Die Anwendung von Val­sar­tan bei Patienten nach Myo­kard­infarkt führt häufig zu ei­ner Blutdrucksenkung. Ein Therapieabbruch aufgrund ei­ner andauernden symptomatischen Hypotonie ist jedoch im Allgemeinen nicht erforderlich, sofern die Dosierungsanleitung eingehalten wird (siehe Abschnitt 4.2).

Herzinsuffizienz (nur 40 mg, 80 mg und 160 mg)
Bei Anwendung von Val­sar­tan dura in Kombination mit ei­nem ACE-Hem­mer kann sich das Risiko für Nebenwirkungen, insbesondere Hypotonie, Hyperkaliämie und Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich ei­nes aku­ten Nie­ren­ver­sa­gens), erhöhen. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz wurde für die Dreifachkombination aus ei­nem ACE-Hem­mer, ei­nem Beta-Blocker und Val­sar­tan dura kein klinischer Nutzen nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.1). Diese Kombination erhöht offensichtlich das Risiko für unerwünschte Er­eignisse und wird daher nicht empfohlen. Eine Dreifachkombination aus ei­nem ACE-Hem­mer, ei­nem Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten und Val­sar­tan wird ebenfalls nicht empfohlen. Solche Kombinationen sollten nur unter Aufsicht ei­nes Spe­zialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elek­tro­lytwerten und Blutdruck an­ge­wendet werden.

Bei Beginn der Be­handlung von Patienten mit Herzinsuffizienz ist Vorsicht geboten. Die Untersuchung von Patienten mit Herzinsuffizienz sollte immer auch eine Überprüfung der Nierenfunktion umfassen (siehe Abschnitt 4.2).
Val­sar­tan dura bewirkt bei Patienten mit Herzinsuffizienz häufig eine gewisse Blutdrucksenkung. Allerdings ist ein Be­handlungsabbruch wegen andauernder symptomatischer Hypotonie in der Regel nicht erforderlich, sofern die Hinweise zur Dosierung befolgt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, deren Nierenfunktion von der Ak­ti­vi­tät des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängen kann (z. B. Patienten mit schwerer kongestiver Herzinsuffizienz), war die Be­handlung mit ACE-Hem­mern mit Oligurie und/oder fortschreitender Azotämie sowie in seltenen Fällen mit aku­tem Nie­ren­ver­sa­gen und/oder Tod des Patienten verbunden. Da Val­sar­tan ein Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist ist, kann nicht ausgeschlossen werden, dass die Anwendung von Val­sar­tan dura mit ei­ner Beeinträchtigung der Nierenfunktion verbunden sein kann.

ACE-Hem­mer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig an­ge­wendet werden.

Sonstige Er­krankungen, die das Renin-Angiotensin-System stimulieren
Bei Patienten, deren Nierenfunktion von der Ak­ti­vi­tät des Renin-Angiotensin-System abhängen kann (z. B. Patienten mit ei­ner schweren Stauungsinsuffizienz des Herzens), wurde die Be­handlung mit ACE-Hem­mern mit ei­ner Oligurie und/oder progredient verlaufenden Azotämie in Verbindung gebracht, in seltenen Fällen sogar mit aku­tem Nie­ren­ver­sa­gen und/oder Tod. Da Val­sar­tan ein Angiotensin-II-Antagonist ist, kann nicht ausgeschlossen werden, dass die Anwendung von Val­sar­tan eine Einschränkung der Nierenfunktion mit sich bringen kann.

Patienten mit Angioödem in der Krankengeschichte
Unter Be­handlung mit Val­sar­tan traten Angio­ödeme auf, einschließlich Schwellung von Kehlkopf und Stimmritze, die zu ei­nem Verschluss der Atemwege und/oder zu Schwellung von Gesicht, Lippen, Rachen und/ oder Zunge führten. Bei einigen der betroffenen Patienten kam es bereits in der Vergangenheit unter Anwendung anderer Arzneimit­tel, einschließlich ACE-Hem­mern, zu ei­nem Angioödem.
Val­sar­tan muss bei Patienten, bei denen ein Angioödem auftritt, sofort abgesetzt und darf nicht erneut an­ge­wendet werden.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Alis­ki­ren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich ei­nes aku­ten Nie­ren­ver­sa­gens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Alis­ki­ren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit ei­ner dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht ei­nes Spe­zialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elek­tro­lytwerten und Blutdruck erfolgen.
ACE-Hem­mer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig an­ge­wendet werden.

Pädiatrische Patienten

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Die Anwendung bei pä­di­atrischen Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance <30 ml/min und pä­di­atrischen Patienten, die sich ei­ner Dialyse unterziehen müssen, wurde nicht untersucht. Daher wird Val­sar­tan bei diesen Patienten nicht empfohlen. Für pä­di­atrische Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance >30 ml/min ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Die Nierenfunktion und der Ka­li­umspiegel sollten während der Be­handlung mit Val­sar­tan engmaschig überwacht werden. Dies gilt besonders, wenn Val­sar­tan bei Vorhandensein von sonstigen Zuständen (Fieber, Dehydrierung), die die Nierenfunktion beeinträchtigen kön­nen, gegeben wird. Die gleichzeitige Anwendung von ARB – einschließlich Val­sar­tan – oder ACE-Hem­mern mit Alis­ki­ren ist bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (GFR <60 ml/min/1,73 m²) kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Le­berinsuffizienz
Wie bei Erwachsenen ist Val­sar­tan bei pä­di­atrischen Patienten mit schwerer Le­berinsuffizienz, mit Le­berzirrhose und bei Patienten mit Cholestase kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2). Es gibt nur begrenzte klinische Er­fahrung mit Val­sar­tan bei pä­di­atrischen Patienten mit leichter bis mit­tel­schwe­rer Le­berinsuffizienz. Bei diesen Patienten sollte die Dosis 80 mg Val­sar­tan nicht übersteigen.

Val­sar­tan dura Film­ta­blet­ten enthalten Na­tri­um
Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Film­ta­blet­te, d.h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Geruch und/oder Geschmack von Val­sar­tan dura Film­ta­blet­ten
Patienten kön­nen möglicherweise feststellen, dass dieses Arzneimit­tel einen ungewöhnlichen Geruch und/oder Geschmack hat. Dies ist normal und charakteristisch für den Wirkstoff Val­sar­tan.

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Alis­ki­ren im Vergleich zur Anwendung ei­ner einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit ei­ner hö­he­ren Rate an unerwünschten Er­eignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und ei­ner Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich ei­nes aku­ten Nie­ren­ver­sa­gens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Systems (RAS) mit ARB, ACE-Hem­mern oder Alis­ki­ren

Die gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-Rezeptor-Blockern (ARB) – einschließlich Val­sar­tan – oder Hem­mern des Angiotensin Converting En­zy­me (ACE-Hem­mern) mit Alis­ki­ren ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (GFR <60 ml/min/1,73 m²) kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Eine gemeinsame Anwendung wird nicht empfohlen für

Li­thi­um
Eine reversible Zunahme der Serum-Li­thi­um-Kon­zen­tra­tio­nen und der Toxizität von Li­thi­um wurde unter gleichzeitiger Anwendung von Li­thi­um mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, einschließlich Val­sar­tan, berichtet. Sollte sich diese Kombination als notwendig erweisen, wird bei gleichzeitiger Anwendung die Überwachung der Serum-Li­thi­um-Kon­zen­tra­tion empfohlen. Wird auch ein Diuretikum verwendet, kann das Risiko ei­ner Li­thi­umtoxizität vermutlich weiter erhöht sein.

Ka­li­umsparende Diuretika, Ka­li­umpräparate, kaliumhaltige Sal­zersatzmit­tel und andere Wirkstoffe, die die Ka­li­umspiegel erhöhen kön­nen
Wenn ein die Ka­li­umspiegel beeinflussendes Arzneimit­tel in kombinierter Anwendung mit Val­sar­tan für notwendig erachtet wird, wird eine regelmäßige Ka­li­umkontrolle empfohlen.

Vorsicht ist geboten bei der gemeinsamen Anwendung von

Nicht-steroidalen entzündungshemmenden Wirk­stof­fen (NSAIDs) einschließlich selek­ti­ven COX-2- Hem­mern, Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re >3 g/Tag) und nicht selek­ti­ven NSAIDs
Wenn Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten gleichzeitig mit NSAIDs an­ge­wendet werden, kann eine Minderung der antihypertensiven Wirkung auftreten. Darüber hinaus kann die gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten und NSAIDs zu ei­nem erhöhten Risiko ei­ner sich verschlechternden Nierenfunktion und zu ei­nem Anstieg des Serumkaliums führen. Daher wird zu Beginn der Begleittherapie eine Überwachung der Nierenfunktion empfohlen. Die Patienten sollten aus­reichend Flüs­sig­keit zu sich nehmen.

Transporter
In-vitro-Daten zeigen, dass Val­sar­tan ein Substrat der hepatischen Aufnahmetransporter OATP1B1/OATP1B3 und des hepatischen Efflux-Transporters MRP2 ist. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtung ist nicht bekannt. Die gleichzeitige Anwendung von Hem­mern der Aufnahmetransporter (z. B. Rifampicin, Ci­clo­spo­rin) oder der Efflux-Transporter (z. B. Ri­to­na­vir) kann die systemische Verfügbarkeit von Val­sar­tan steigern. Zu Beginn und bei Absetzen ei­ner gleichzeitigen Be­handlung mit diesen Wirk­stof­fen ist ent­sprechende Vorsicht geboten.

Sonstiges
In Studien zu Arzneimit­telwechselwirkungen von Val­sar­tan wurden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Arzneimit­telinteraktionen mit den folgenden mit Val­sar­tan an­ge­wendeten Sub­stan­zen gefunden: Ci­me­ti­din, War­farin, Fu­ro­se­mid, Di­go­xin, Ate­no­lol, In­do­me­ta­cin, Hy­dro­chlo­ro­thi­azid, Am­lo­di­pin und Gli­ben­cla­mid.

Pädiatrische Patienten
Bei der Hypertonie von Kindern und Jugendlichen, bei denen zugrunde liegende renale Auffälligkeiten häufig vorkommen, ist Vorsicht geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Val­sar­tan und anderen Sub­stan­zen, die das Renin-Angiotensin-System hemmen und zu ei­ner Erhöhung des Ka­li­umspiegels führen kön­nen. Die Nierenfunktion und der Ka­li­umspiegel sollten engmaschig überwacht werden.

Schwangerschaft

Die Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs) wird während des ersten Schwan­ger­schafts­tri­mes­ters nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Während des zweiten und dritten Schwan­ger­schafts­tri­mes­ters ist die Anwendung von AIIRAs kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich ei­nes teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hem­mern während des ersten Schwan­ger­schafts­tri­mes­ters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Auch wenn keine kontrollierten epidemiologischen Daten zum Risiko von Angiotensin-II-Rezeptor-Hem­mern (AIIRAs) vorliegen, so be­stehen möglicherweise für diese Arzneimit­telklasse vergleichbare Risiken. Sofern ein Fortsetzen der AIIRA-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alterna­ti­ve antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Be­handlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alterna­ti­ve Therapie zu beginnen.
Es ist bekannt, dass eine Therapie mit AIIRAs während des zweiten und dritten Schwan­ger­schafts­tri­mes­ters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydram­nion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nie­ren­ver­sa­gen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle ei­ner Exposition mit AIIRAs ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter AIIRAs eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitt 4.3 und 4.4).

Stillzeit
Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Val­sar­tan in der Stillzeit vorliegen, wird Val­sar­tan nicht empfohlen; eine alterna­ti­ve antihypertensive Therapie mit ei­nem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere wenn Neugeborene oder Frühgeburten gestillt werden.

Fertilität
Val­sar­tan hatte keine negativen Wirkungen auf die Repro­duktionsleistung von männlichen oder weib­li­chen Ratten bei Dosen von bis zu 200 mg/kg/Tag. Dies ist das 6-Fache der empfohlenen Maximaldosis beim Men­schen auf mg/m²-Ba­sis (die Berechnungen gehen von ei­ner oralen Dosis von 320 mg/Tag und ei­nem 60-kg-Patienten aus).

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Bei der Teilnahme am Straßenverkehr und beim Bedienen von Maschinen sollte berücksichtigt werden, dass ge­le­gentlich Schwindel oder Müdigkeit auftreten kön­nen.

In kontrollierten klinischen Studien an erwachsenen Patienten mit Hypertonie war die Gesamtinzidenz von Nebenwirkungen zwischen Val­sar­tan und Placebo vergleichbar. Die Inzidenz der Nebenwirkungen schien dabei nicht von der Dosis oder der Be­hand­lungs­dauer abhängig zu sein und wurde auch durch Geschlecht, Alter oder Rasse nicht beeinflusst.

Die im Rahmen von klinischen Studien, der Anwendung nach der Marktzulassung sowie Laboruntersuchungen berichteten Nebenwirkungen sind nachfolgend nach Organklasse aufgelistet.

Nebenwirkungen werden in absteigender Folge nach ihrer Häufigkeit angegeben, wobei die häufigsten als erste gemäß fol­gen­der Konvention genannt werden:
Sehr häufig (≥1/10);
Häufig (≥1/100, <1/10);
Gelegentlich (≥1/1 000, <1/100);
Selten (≥1/10 000, <1/1 000);
Sehr selten (<1/10 000);
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Für alle im Rahmen von Anwendungsbeobachtungen nach Marktzulassung und Laboruntersuchungen berichteten Nebenwirkungen ist die Anwendung ei­ner Häufigkeit nicht möglich. Daher werden diese mit der Häufigkeit „nicht bekannt“ angegeben.

Pädiatrische Patienten

Hypertonie

Die antihypertensive Wirkung von Val­sar­tan wurde in zwei ran­do­mi­sier­ten, doppelblinden klinischen Studien (beide mit ei­ner Verlängerungsphase oder Verlängerungsstudie) und ei­ner offenen Studie untersucht. An diesen Studien nahmen 771 pä­di­atrische Patienten im Alter von 6 bis unter 18 Jahren mit oder ohne chronischer Nierenerkrankung (CKD) teil, von denen 560 Patienten Val­sar­tan erhielten. Mit Ausnahme einzelner gas­tro­in­tes­ti­naler Er­krankungen (wie Abdominalschmerzen, Übelkeit und Erbrechen) und Schwindel wurden im Hinblick auf Typ, Häufigkeit und Schwere der unerwünschten Er­eignisse keine relevanten Unterschiede zwischen dem Sicherheitsprofil für pä­di­atrische Patienten von 6 bis unter 18 Jahren und dem bislang für erwachsene Patienten be­ob­ach­teten Sicherheitsprofil identifiziert.

Die neurokognitive Beurteilung und die Auswertung der Entwicklung von pä­di­atrischen Patienten im Alter von 6 bis 16 Jahren zeigte insgesamt keinen klinisch relevanten negativen Einfluss von Val­sar­tan nach Be­handlung über bis zu ei­nem Jahr.

Eine gepoolte Analyse wurde für 560 hypertensive pä­di­atrische Patienten (Alter: 6-17 Jahre) durchgeführt, die Val­sar­tan als Mo­notherapie [n=483] oder in Kombination mit anderen Antihypertensiva [n=77] erhielten. Von diesen 560 Patienten hatten 85 (15,2%) eine CKD (GFR zu Beginn der Studie <90 ml/min/1,73 m²). Insgesamt brachen 45 (8,0%) der Patienten die Studie aufgrund von unerwünschten Er­eignissen ab. Bei 111 (19,8%) Patienten traten Nebenwirkungen auf. Am häufigsten waren dies Kopf­schmerzen (5,4%), Schwindel (2,3%) und Hyperkaliämie (2,3%). Bei Patienten mit CKD waren die am häufigsten be­ob­ach­teten Nebenwirkungen Hyperkaliämie (12,9%), Kopf­schmerzen (7,1%), erhöhte Serumkreatininwerte (5,9%) und Hypotonie (4,7%). Bei Patienten ohne CKD waren Kopf­schmerzen (5,1%) und Schwindel (2,7%) die am häufigsten be­ob­ach­teten Nebenwirkungen. Nebenwirkungen wurden häufiger bei Patienten be­ob­ach­tet, die Val­sar­tan in Kombination mit anderen Antihypertensiva erhielten als unter Mo­notherapie mit Val­sar­tan.

Die antihypertensive Wirkung von Val­sar­tan bei Kindern im Alter von 1 bis unter 6 Jahren wurde in drei ran­do­mi­sier­ten, doppelblinden klinischen Studien untersucht (je­weils gefolgt von ei­ner Erweiterungsphase). In der ersten Studie mit 90 Kindern im Alter von 1 bis unter 6 Jahren wurden zwei Todesfälle und isolierte Fälle von deutlichen Anstiegen der Le­ber­trans­ami­na­sen be­ob­ach­tet. Diese Fälle traten in ei­ner Population mit signifikanten Begleiterkrankungen auf. Ein kausaler Zusammenhang mit Val­sar­tan wurde nicht festgestellt. In den beiden folgenden Studien, in die 202 Kinder von 1 bis unter 6 Jahren randomisiert wurden, traten keine signifikanten Anstiege der Le­ber­trans­ami­na­sen oder Todesfälle im Zusammenhang mit der Val­sar­tan-Be­handlung auf.
In ei­ner gepoolten Analyse der beiden nachfolgenden Studien mit 202 hypertensiven Kindern (im Alter von 1 bis unter 6 Jahren) erhielten alle Patienten eine Val­sar­tan-Mo­notherapie in den Doppelblindphasen (ohne Placebo-Entzugsphase). Von diesen nahmen 186 Patienten entweder an ei­ner Erweiterungsstudie oder an ei­ner offenen Studie teil. Von den 202 Patienten hatten 33 (16,3 %) eine CKD (Ausgangswert eGFR < 90 ml/min). In der Doppelblindphase brachen zwei Patienten (1 %) wegen ei­ner Nebenwirkung die Studie ab. In der offenen Studie oder Erweiterungsphase brachen vier Patienten (2,1 %) wegen ei­ner Nebenwirkung ab. In der Doppelblindphase erlitten 13 (7,0 %) Patienten mindestens eine Nebenwirkung. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Erbrechen n=3 (1,6 %) und Durchfall n=2 (1,1 %). In der CKD-Grup­pe gab es eine Nebenwirkung (Diarrhöe). In der offenen Phase hatten 5,4 % der Patienten (10/186) mindestens eine Nebenwirkung. Die häufigste Nebenwirkung war ein verminderter Appetit, der von zwei Patienten berichtet wurde (1,1 %). Sowohl in der Doppelblind- als auch in der offenen Phase wurde Hyperkaliämie für einen Patienten in jeder Phase berichtet. Es gab keine Fälle von Hypotonie oder Schwindelgefühl in der Doppelblind- oder offenen Phase.

Hyperkaliämie wurde häufiger bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 1 bis unter 18 Jahren mit ei­ner zugrunde liegenden chronischen Nierenerkrankung (CKD) be­ob­ach­tet. Das Risiko ei­ner Hyperkaliämie ist möglicherweise bei Kindern im Alter von 1 bis 5 Jahren höher als im Vergleich zu Kindern im Alter von 6 bis unter 18 Jahren.

Das Sicherheitsprofil, das in kontrollierten klinischen Studien an erwachsenen Patienten nach Myo­kard­infarkt und/oder Herzinsuffizienz gesehen wurde, unterscheidet sich vom allgemeinen Sicherheitsprofil bei Hypertonikern. Dies kann mit der jeweiligen Grund­erkrankung der Patienten zusammenhängen. Nebenwirkungen, die bei erwachsenen Patienten nach Myo­kard­infarkt und/oder Patienten mit Herzinsuffizienz auftraten, sind im Folgenden aufgeführt:

• Nach ei­nem Myo­kard­infarkt und/oder bei Herzinsuffizienz (nur bei erwachsenen Patienten untersucht)

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: https://www.bfarm.de, anzuzeigen.

Symptome
Eine Überdosierung mit Val­sar­tan kann eventuell eine ausgeprägte Hypotonie verursachen, die unter Umständen zu Be­wusst­seinsbeeinträchtigung, Kreislaufkollaps und/oder -schock führen kann.

Be­handlung
Die Therapiemaßnahmen richten sich nach dem Zeitpunkt der Einnahme sowie Art und Schwere der Symptome, wobei die Wiederherstellung stabiler Kreislaufverhältnisse im Vordergrund stehen sollte.

Bei Hypotonie sollte der Patient flach gelagert werden und Salz- und Plasmaersatzmit­tel rasch verabreicht werden. Eine Elimination von Val­sar­tan durch Hämodialyse ist nicht zu erwarten.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist, rein, ATC-Code: C09C A03

Wirkmechanismus:
Val­sar­tan ist ein oral wirksamer, potenter und spezifischer Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist. Val­sar­tan besitzt eine selektive Wirkung auf den AT₁-Rezeptor-Subtyp, der für die bekannten Effekte von Angiotensin II verantwortlich ist. Die erhöhten Plasmaspiegel von Angiotensin II infolge der AT₁-Rezeptorblockade mit Val­sar­tan stimulieren möglicherweise den nicht blo­ckierten AT₂-Rezeptor, der die Wirkung des AT₁-Rezeptors auszuglei­chen scheint.

Val­sar­tan übt kei­nerlei par­tielle agonistische Wirkung auf den AT₁-Rezeptor aus. Seine Affinität für den AT₁-Rezeptor ist ungefähr 20.000‑fach stärker als die für den AT₂-Rezeptor. Val­sar­tan hat keine Wirkung auf andere Hormonrezeptoren oder Io­nenkanäle mit bekannter Bedeutung für die kardiovaskuläre Regulation.

Val­sar­tan hemmt nicht ACE (= Kininase II), das Enzym, welches Angiotensin I zu Angiotensin II konvertiert und Bradykinin abbaut. Da es keinen Effekt auf ACE hat und die Wirkung von Bradykinin bzw. Substanz P nicht verstärkt, ist für Angiotensin-II-Antagonisten ein Husten nicht zu erwarten. In verglei­chenden klinischen Studien mit Val­sar­tan und ei­nem ACE-Hem­mer war die Häufigkeit von tro­ckenem Husten bei Patienten, die mit Val­sar­tan behandelt wurden, signifikant geringer (p < 0,05) als bei denen, die mit ei­nem ACE-Hem­mer behandelt wurden (2,6 % vs. 7,9 %). In ei­ner klinischen Studie an Patienten, bei denen zuvor unter der Therapie mit ei­nem ACE-Hem­mer tro­ckener Husten aufgetreten war, kam es unter Val­sar­tan bei 19,5 %, unter ei­nem Thiazid-Diuretikum bei 19,0 % und unter ei­nem ACE-Hem­mer bei 68,5 % der Patienten zu Husten (p < 0,05).

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit:
Nach ei­nem vor kur­zem aufgetretenen Myo­kard­infarkt (nur 40 mg, 80 mg und 160 mg)
Die „Val­sar­tan In Acute myocardial iNfarcTion“-(VALIANT)-Studie war eine ran­do­mi­sier­te, kontrollierte, multinationale, doppelblinde Studie mit 14.703 Patienten nach aku­tem Myo­kard­infarkt und Anzeichen, Symptomen oder radiologischen Hinweisen auf eine Herzinsuffizienz und/oder Hinweisen auf eine links-ven­trikuläre, systolische Dysfunktion (Ejektionsfraktion ≤40 % [Radionukleotid-Ventrikulographie] bzw. ≤35 % [Echokardiographie oder ven­trikuläre Kontrastangiographie]). Innerhalb ei­nes Zeitraums von 12 Stunden bis 10 Tagen nach dem Auftreten der Symptome ei­nes Myo­kard­infarkts wurden die Patienten auf eine der drei folgenden Be­handlungsgruppen randomisiert: Val­sar­tan, Captopril oder die Kombination aus Val­sar­tan und Captopril. Die mittlere Be­hand­lungs­dauer betrug 2 Jahre. Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zum Auftreten der Gesamtmortalität.
Val­sar­tan war in Bezug auf eine Reduktion der Gesamtmortalität nach ei­nem Myo­kard­infarkt genauso wirksam wie Captopril. Die Gesamtmortalität war in den drei Grup­pen vergleichbar und betrug in der Val­sar­tan-Grup­pe 19,9 %, in der Captopril-Grup­pe 19,5 % und in der Val­sar­tan-plus-Captopril-Grup­pe 19,3 %. Die Kombination von Val­sar­tan und Captopril erbrachte keinen wei­te­ren Nutzen ge­genüber ei­ner Be­handlung mit Captopril alleine. Bei der Gesamtmortalität wurden, unabhängig von Alter, Geschlecht, Rasse, Ba­sistherapie und Grund­erkrankung, keine Unterschiede zwischen Val­sar­tan und Captopril festgestellt. Val­sar­tan verlängerte auch die Zeit bis zum Auftreten von bzw. verringerte die kardiovaskuläre Mortalität, die Hospitalisierung wegen ei­nes Herzversagens, das Auftreten ei­nes erneuten Myo­kard­infarktes, ei­nes Herzstillstandes mit Reanimation und nicht tödlicher Myo­kard­infarkte (sekundärer zu­sam­men­ge­setzter Endpunkt).

Das Sicherheitsprofil von Val­sar­tan ent­sprach dem klinischen Verlauf der Patienten, die im Rahmen ei­nes kurz zuvor aufgetretenen Myo­kard­infarktes behandelt wurden. Im Hinblick auf die Nierenfunktion wurde eine Verdopplung des Serumkreatinins bei 4,2 % der mit Val­sar­tan behandelten Patienten, bei 4,8 % der mit Val­sar­tan plus Captopril behandelten Patienten und bei 3,4 % der mit Captopril behandelten Patienten festgestellt. Therapieabbrüche aufgrund unterschiedlicher Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen traten bei 1,1 % der mit Val­sar­tan behandelten Patienten, bei 1,3 % der mit Val­sar­tan plus Captopril behandelten Patienten und bei 0,8 % der mit Captopril behandelten Patienten auf. Bei der Untersuchung von Patienten nach ei­nem Myo­kard­infarkt sollte immer eine Beurteilung der Nierenfunktion durchgeführt werden.

Es gab keine Unterschiede hinsichtlich Gesamt- oder kardiovaskulärer Mortalität und Morbidität, wenn Beta-Blocker zusammen mit der Kombination Val­sar­tan plus Captopril oder mit Val­sar­tan bzw. Captopril alleine verabreicht wurden. Unabhängig von der Be­handlung war die Mortalität in der Grup­pe von Patienten, die mit ei­nem Beta-Blocker behandelt wurden, geringer. Dies weist darauf hin, dass die bekannten Vorteile ei­ner Be­handlung dieser Patienten mit Beta-Blockern in der Studie erhalten blieben.

Herzinsuffizienz (nur 40 mg, 80 mg und 160 mg)
Val-HeFT war eine ran­do­mi­sier­te, kontrollierte, multinationale klinische Studie, in der die Wirkung von Val­sar­tan auf die Morbidität und Mortalität bei 5010 Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen II (62 %), III (36 %) und IV (2 %) sowie ei­ner links-ven­trikulären Aus­wurf­frak­tion von <40 % und ei­nem internen links-ven­trikulären diastolischen Durchmesser (LVIDD) von >2,9 cm/m2 im Vergleich zu Placebo untersucht wurde. Die Ba­sistherapie beinhaltete ACE-Hem­mer (93 %), Diuretika (86 %), Di­go­xin (67 %) und Beta-Blocker (36 %). Die mittlere Verweildauer der Patienten in der Studie betrug nahezu 2 Jahre. Die mittlere Tagesdosis betrug in Val-HeFT 254 mg Val­sar­tan. Die Studie hatte 2 primäre Endpunkte: „Tod unabhängig von der Ursache, zusammengefasst als Gesamtmortalität (Zeit bis zum Tod)“ sowie „zu­sam­men­ge­setzter Endpunkt aus Mortalität und Morbidität wegen Herzinsuffizienz (Zeit bis zum Auftreten des ersten Krankheitsereignisses), definiert als: Tod, plötzlicher Tod mit Reanimation, Hospitalisierung wegen ei­ner Herzinsuffizienz und intravenöse Gabe von ino­tro­pen Sub­stan­zen oder Vasodilatatoren über mindestens 4 Stunden, ohne Hospitalisierung“.

Die Gesamtmortalität war in der Val­sar­tan- (19,7 %) und Placebogruppe (19,4 %) vergleichbar (p= NS). Der haupt­säch­liche Nutzen bestand in ei­ner Reduktion des Risikos (13,9 % vs. 18,5 %) der ersten Hospitalisierung aufgrund ei­ner Herzinsuffizienz um 27,5 % (95 % CI: 17 bis 37 %). Bei Patienten, die mit ei­ner Dreifachkombination, be­ste­hend aus ACE-Hem­mer, Betablocker und Val­sar­tan, behandelt wurden, wurden Ergebnisse be­ob­ach­tet, die Placebo zu begünstigen schienen (die zu­sam­men­ge­setzte Mortalität und Morbidität betrug 21,9 % in der Placebo versus 25,4 % in der Val­sar­tan-Grup­pe).
In ei­ner Untergruppe von Patienten, die keinen ACE-Hem­mer erhielten (n=366), war der Nutzen im Hinblick auf die Morbidität am größten. In dieser Untergruppe wurde die Gesamtmortalität mit Val­sar­tan im Vergleich zu Placebo signifikant um 33 % re­du­ziert (95 % CI: –6 % bis 58 %) (17,3 % Val­sar­tan vs. 27,1 % Placebo) und das zu­sam­men­ge­setzte Mortalitäts- und Morbiditätsrisiko wurde signifikant um 44 % re­du­ziert (24,9 % Val­sar­tan vs. 42,5 % Placebo).

Bei Patienten, die einen ACE-Hem­mer ohne einen Betablocker erhielten, war die Gesamtmortalität in der Val­sar­tan (21,8 %) und der Placebo-Grup­pe (22,5 %) ähnlich (p=NS). Das zu­sam­men­ge­setzte Mortalitäts- und Morbiditätsrisiko war unter Val­sar­tan ge­genüber Placebo (31,0 % versus 36,3 %) signifikant um 18,3 % (95 % CI: 8 % bis 28 %) re­du­ziert.
In der Gesamtpopulation der Val-HeFT-Studie zeigten die mit Val­sar­tan behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo eine signifikante Verbesserung hinsichtlich der NYHA-Klasse und der Krankheitszeichen und Symptome der Herzinsuffizienz, wie Atemnot, Müdigkeit, Ödeme und Rasselgeräusche. Auch die Lebensqualität der Patienten unter Val­sar­tan hatte sich nach ei­ner Erhebung mit dem „Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life Score“ seit Studienbeginn bis zum Erreichen des Endpunktes im Vergleich zu Placebo verbessert. Die Aus­wurf­frak­tion hatte sich bei den mit Val­sar­tan behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo seit Studienbeginn bis zum Erreichen des Endpunktes signifikant erhöht und der innere links-ven­trikuläre diastolische Durchmesser wurde signifikant re­du­ziert.

Hypertonie (nur 80 mg, 160 mg und 320 mg)
Die Gabe von Val­sar­tan senkt bei Patienten mit Hypertonie den Blutdruck, ohne die Pulsfrequenz zu beeinflussen.
Bei den meisten Patienten setzt die antihypertensive Wirkung innerhalb von 2 Stunden nach Ver­ab­rei­chung ei­ner oralen Einzeldosis ein; die stärkste Blutdrucksenkung wird nach 4–6 Stunden erreicht. Die antihypertensive Wirkung hält nach Einnahme über 24 Stunden an. Nach wiederholter Einnahme ist ein wesentlicher blutdrucksenkender Effekt innerhalb von 2 Wochen zu beobachten, die maximale Blutdrucksenkung wird innerhalb von 4 Wochen erreicht und bei Langzeittherapie aufrechterhalten. Zusammen mit Hy­dro­chlo­ro­thi­azid wird eine signifikante zusätzliche Blutdrucksenkung erreicht.
Plötzliches Absetzen von Val­sar­tan konnte bisher nicht mit ei­nem schnellen Blutdruckanstieg (Rebound) oder anderen unerwünschten Er­eignissen in Verbindung gebracht werden.
Bei hypertensiven Patienten mit Typ-2-Diabetes und Mikroal­buminurie konnte gezeigt werden, dass Val­sar­tan die Ausscheidung von Al­bu­min über den Urin re­du­ziert. Die MARVAL-(Micro Al­bu­minuria Reduction with Val­sar­tan)-Studie untersuchte die Senkung der Al­bu­minexkretion über den Urin (UAE) unter Val­sar­tan (80–160 mg/1 x täglich) versus Am­lo­di­pin (5–10 mg/1 x täglich) bei 332 Typ-2-Diabetikern (durchschnittliches Alter: 58 Jahre; 265 Männer) mit Mikroal­buminurie (Val­sar­tan: 58 µg/min; Am­lo­di­pin: 55,4 µg/min), normaler oder erhöhter Blutdruck und mit erhaltener Nierenfunktion (Plasma-Krea­tinin <120 µmol/l). Nach 24 Wochen war die UAE re­du­ziert (p<0,001), und zwar unter Val­sar­tan um 42 % (–24,2 µg/min; 95 % CI: –40,4 bis –19,1) und um et­wa 3 % (–1,7 µg/min; 95 % CI: –5,6 bis 14,9) unter Am­lo­di­pin trotz ähnlicher Blutdrucksenkungsraten in beiden Grup­pen.
Die „Diovan Reduction of Pro­te­inuria“ (DROP)-Studie untersuchte im Weiteren die Wirk­samkeit von Val­sar­tan im Hinblick auf die Senkung der UAE bei 391 hypertensiven Patienten (Blutdruck = 150/88 mmHg) bei Typ-2-Diabetes, Al­bu­minurie (Mittelwert = 102 µg/min; 20–700 µg/min) und erhaltener Nierenfunktion (mittleres Serum-Krea­tinin = 80 µmol/l). Die Patienten wurden auf eine von 3 Dosen von Val­sar­tan randomisiert (160, 320 and 640 mg/einmal täglich) und über 30 Wochen behandelt. Der Zweck der Studie war die Ermittlung der optimalen Dosis Val­sar­tan zur Senkung der UAE bei hypertensiven Patienten mit Typ-2-Diabetes. Nach 30 Wochen war die prozentuale Veränderung der UAE seit Studienbeginn unter Val­sar­tan 160 mg signifikant um 36 % (95 % CI: 22 bis 47 %) und um 44 % unter Val­sar­tan 320 mg (95 % CI: 31 bis 54 %) re­du­ziert worden. Es wurde gefolgert, dass 160 bis 320 mg Val­sar­tan eine klinisch relevante Senkung der UAE bei hypertensiven Patienten mit Typ-2-Diabetes bewirkt.

In zwei großen ran­do­mi­sier­ten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Tel­mi­sar­tan Alone and in combination with Ra­mi­pril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung ei­nes ACE-Hem­mers mit ei­nem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.

Die „ONTARGET“–Studie wurde bei Patienten mit ei­ner kardiovaskulären oder ei­ner ze­re­bro­vaskulären Er­krankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endor­ganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.

Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein hö­he­res Risiko für Hyperkaliämie, aku­te Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Mo­notherapie be­ob­ach­tet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hem­mer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar. Aus diesem Grund sollten ACE-Hem­mer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig an­ge­wendet werden.

In der „ALTITUDE“-Studie (Alis­ki­ren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Alis­ki­ren zusätzlich zu ei­ner Standardtherapie mit ei­nem ACE-Hem­mer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Er­krankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen ei­nes erhöhten Risikos unerwünschter Er­eignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Alis­ki­ren-Grup­pe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Grup­pe, ebenso unerwünschte Er­eignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Er­eignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung).

Pädiatrische Patienten

Hypertonie

Die antihypertensive Wirkung von Val­sar­tan wurde in vier ran­do­mi­sier­ten, doppelblinden klinischen Studien an 561 pä­di­atrischen Patienten im Alter von 6 bis unter 18 Jahren und 165 pä­di­atrischen Patienten im Alter von 1 bis 6 Jahren untersucht. Nierenerkrankungen und Er­krankungen der ableitenden Harnwege sowie Adipositas waren die häufigsten Grund­erkrankungen, die möglicherweise zur Hypertonie der Kinder, die in diese Studien eingeschlossen wurden, beigetragen haben.

Klinische Er­fahrung bei Kindern im Alter von 6 Jahren oder älter
In ei­ner klinischen Studie, in die 261 hypertensive pä­di­atrische Patienten von 6 bis 16 Jahren eingeschlossen wurden, erhielten Patienten mit <35 kg Körpergewicht täglich Val­sar­tan-Ta­blet­ten mit 10, 40 oder 80 mg (nied­rige, mittlere und hohe Dosen) und Patienten mit ≥35 kg Körpergewicht täglich Val­sar­tan-Ta­blet­ten mit 20, 80 und 160 mg (nied­rige, mittlere und hohe Dosen). Nach 2 Wochen senkte Val­sar­tan sowohl den systolischen als auch den diastolischen Blutdruck dosis­ab­hängig. Insgesamt re­du­zierten die drei Dosislevel (nied­rig, mit­tel und hoch) den systolischen Blutdruck signifikant um 8, 10 bzw. 12 mm Hg ge­genüber dem Ausgangswert. Die Patienten wurden erneut randomisiert, um entweder weiterhin die gleiche Dosis Val­sar­tan zu erhalten oder auf Placebo zu wechseln. Bei den Patienten, die weiterhin die mittleren und hohen Dosen Val­sar­tan erhielten, war der systolische Blutdruck im „trough“ -4 und -7 mm Hg nied­ri­ger als bei den Patienten unter Placebo. Bei den Patienten, die die nied­rige Dosis Val­sar­tan erhielten, war der systolische Blutdruck im „trough“ vergleichbar mit dem der Patienten unter Placebo. Insgesamt war die antihypertensive Wirkung von Val­sar­tan über alle demographischen Subgruppen konsistent.

In ei­ner zweiten klinischen Studie, in die 300 hypertensive pä­di­atrische Patienten im Alter von 6 bis unter 18 Jahren eingeschlossen wurden, wurden die geeigneten Patienten auf Val­sar­tan- oder Ena­la­pril-Ta­blet­ten über 12 Wochen randomisiert. Kinder mit ei­nem Körpergewicht zwischen ≥18 kg und <35 kg erhielten 80 mg Val­sar­tan oder 10 mg Ena­la­pril, Kinder zwischen ≥35 kg und <80 kg Körpergewicht erhielten 160 mg Val­sar­tan oder 20 mg Ena­la­pril und Kinder ≥80 kg erhielten 320 mg Val­sar­tan oder 40 mg Ena­la­pril. Die Senkungen des systolischen Blutdrucks bei den Patienten unter Val­sar­tan (15 mm Hg) und Ena­la­pril (14 mm Hg) waren vergleichbar (Nicht-Unterlegenheits-p-Wert: <0,0001). Konsistente Ergebnisse wurden für den diastolischen Blutdruck mit Senkungen von 9,1 mm Hg und 8,5 mm Hg unter Val­sar­tan bzw. Ena­la­pril be­ob­ach­tet.

In ei­ner dritten offenen klinischen Studie mit 150 hypertensiven pä­di­atrischen Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren erhielten für eine Teilnahme in Frage kommende Patienten (systolischer Blutdruck ≥95. Perzentile bezogen auf Alter, Geschlecht und Größe) über 18 Monate Val­sar­tan zur Beurteilung der Sicherheit und Verträglichkeit. Von den 150 Studienteilnehmern erhielten 41 auch eine antihypertensive Begleitmedikation. Die Anfangs- und die Erhaltungsdosis der Patienten richtete sich nach der Gewichtsklasse. Patienten mit ei­nem Gewicht ≥18 bis <35 kg, ≥35 bis <80 kg und ≥80 bis <160 kg erhielten zunächst 40 mg, 80 mg bzw. 160 mg mit ei­ner Erhöhung der Dosis auf 80 mg, 160 mg bzw. 320 mg nach ei­ner Woche. Die Hälfte der in die Studie aufgenommenen Patienten (50,0%, n=75) litt an ei­ner chronischen Niereninsuffizienz, davon 29,3% (44) im Stadium 2 (GFR 60 – 89 ml/min/1,73 m²) oder Stadium 3 (GFR 30-59 ml/min/1,73 m²). Die Senkung des systolischen Blutdrucks bezogen auf alle Patienten betrug im Mittel 14,9 mmHg (Ausgangswert: 133,5 mmHg), 18,4 mmHg bei Patienten mit CKD (Ausgangswert: 131,9 mmHg) und 11,5 mmHg bei Patienten ohne CKD (Ausgangswert: 135,1 mmHg). Der An­teil der Patienten, bei denen eine Kontrolle des Gesamtblutdrucks (sowohl systolischer als auch diastolischer Blutdruck <95. Perzentile) erreicht wurde, war in der Grup­pe der Patienten mit CKD et­was höher (79,5%) als in der Grup­pe ohne CKD (72,2%).

Klinische Er­fahrung bei Kindern unter 6 Jahren
Drei klinische Studien mit 291 Patienten wurden an Kindern im Alter von 1 bis 5 Jahren durchgeführt. Kinder unter 1 Jahr wurden nicht in diese Studien eingeschlossen.
In der ersten Studie mit 90 Patienten konnte keine Dosis-Wirkungsbeziehung gezeigt werden. In der zweiten Studie mit 75 Patienten waren jedoch hö­he­re Dosen Val­sar­tan mit ei­ner größeren Blutdrucksenkung verbunden.
Die dritte Studie war eine 6-wöchige, ran­do­mi­sier­te, doppelblinde Studie zur Evaluierung der Dosis-Wirkungsbeziehung von Val­sar­tan bei 126 Kindern im Alter von 1 bis 5 Jahren mit Blut­hoch­druck, mit oder ohne CKD, randomisiert auf entweder 0,25 mg/kg oder 4 mg/kg Körpergewicht. Am Endpunkt betrug die Reduktion des mittleren systolischen Blutdrucks (MSBP)/mittleren diastolischen Blutdrucks (MDBP) mit Val­sar­tan 4,0 mg/kg im Vergleich zu Val­sar­tan 0,25 mg/kg 8,5/6,8 mmHg bzw. 4,1/0,3 mmHg; (p=0,0157/p < 0,0001). Ebenso zeigte die CKD-Untergruppe auch eine Reduktion von MSBP/MDBP mit Val­sar­tan 4,0 mg/kg ge­genüber 0,25 mg/kg (9,2/6,5 mmHg vs. 1,2/ +1,3 mmHg).

Die Europäische Arzneimit­telagentur hat darauf verzichtet, dass Studienergebnisse mit Val­sar­tan in allen Untergruppen von pä­di­atrischen Patienten bei Herzinsuffizienz und Herzinsuffizienz nach ei­nem Myo­kard­infarkt vorgelegt werden müssen. Für Informationen zur Anwendung bei Kindern siehe Abschnitt 4.2.

Resorption
Nach oraler Einnahme von Val­sar­tan alleine werden die Spitzenkon­zentrationen von Val­sar­tan im Plasma in 2–4 Stunden erreicht. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit beträgt 23 %. Durch die Einnahme während ei­ner Mahlzeit wird die Exposition ge­genüber Val­sar­tan (ge­mes­sen anhand der Fläche unter der Plasmakon­zentrationskurve = AUC) um et­wa 40 % und die Spitzenplasmakon­zentration (C_max) um et­wa 50 % verringert. Allerdings sind die Plasmakon­zentrationen ab der 8. Stunde nach Einnahme von Val­sar­tan nüchtern oder mit ei­ner Mahlzeit vergleichbar. Die Verringerung der AUC scheint jedoch keine klinisch relevante Verminderung der therapeutischen Wirkung zu bewirken, und daher kann Val­sar­tan entweder mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden.

Verteilung
Das Verteilungsvolumen im Steady-State von Val­sar­tan nach intravenöser Ver­ab­rei­chung beträgt et­wa 17 Liter, was darauf hindeutet, dass sich Val­sar­tan im Ge­we­be nicht ausgiebig verteilt. Val­sar­tan wird stark an Serumproteine (94‑97 %), vor allem an Al­bu­min, ge­bun­den.

Biotransformation
Val­sar­tan wird nicht in hohem Maße ei­ner Biotransformation unterzogen da sich nur et­wa 20 % der Dosis als Metaboliten wiederfinden. Ein Hy­dro­xy-Metabolit wurde im Plasma in nied­rigen Kon­zen­tra­tio­nen identifiziert (weni­ger als 10 % der AUC von Val­sar­tan). Dieser Metabolit ist pharmakologisch inaktiv.

Elimination
Val­sar­tan zeigt eine multiexponentielle Abbaukinetik (t½α <1 h und t½ß et­wa 9 h). (Val­sar­tan wird primär biliär mit den Fäzes (et­wa 83 % der Dosis) und renal über den Urin (et­wa 13 % der Dosis), vorwiegend in unveränderter Form, ausgeschieden. Nach intravenöser Ver­ab­rei­chung beträgt die Plasma-Clearance von Val­sar­tan ungefähr 2 l/h und die renale Clearance 0,62 l/h (et­wa 30 % der Gesamtclearance). Die Halbwertszeit von Val­sar­tan beträgt 6 Stunden.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz (nur 40 mg, 80 mg und 160 mg):
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz ist sowohl die durchschnittliche Zeit bis zum Erreichen des maximalen Plasmaspiegels als auch die Eliminationshalbwertszeit von Val­sar­tan ähnlich wie bei gesunden Probanden. Die AUC und C_max-Werte von Val­sar­tan nehmen über den klinischen Dosisbereich (40 mg bis 160 mg zweimal täglich) nahezu proportional mit steigender Dosis zu. Der durchschnittliche Akkumulationsfak­tor beträgt ca. 1,7. Die scheinbare Clearance von Val­sar­tan beträgt nach oraler Gabe ca. 4,5 l/h. Das Lebensalter hat keinen Einfluss auf die scheinbare Clearance bei Patienten mit Herzinsuffizienz.

Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Im Vergleich zu jüngeren war bei älteren Patienten eine et­was hö­he­re systemische Verfügbarkeit von Val­sar­tan zu beobachten, was sich jedoch als klinisch nicht relevant erwies.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Wie bei ei­ner Substanz mit ei­ner renalen Ausscheidung von nur 30 % der Gesamtelimination aus dem Plasma zu erwarten, wurde keine Korrelation zwischen der Nierenfunktion und der systemischen Verfügbarkeit von Val­sar­tan festgestellt. Folglich ist bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Krea­tinin-Clearance >10 ml/min) keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Für Patienten mit ei­ner schweren Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Krea­tinin-Clearance <10 ml/min) bzw. unter Dialyse liegen keine Er­fahrungen zur sicheren Anwendung vor. Daher ist für die Anwendung von Val­sar­tan bei diesen Patienten Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Val­sar­tan ist stark an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den. Eine Elimination durch Dialyse ist daher nicht zu erwarten.

Le­berfunktionsstörung
Etwa 70 % der aufgenommenen Dosis wird über die Galle ausgeschieden, im Wesentlichen in unveränderter Form. Val­sar­tan wird kei­ner nennenswerten Biotransformation unterzogen. Eine Verdoppelung der Exposition (AUC) wurde bei Patienten mit leichter bis mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionseinschränkung im Vergleich zu gesunden Probanden be­ob­ach­tet. Es wurde jedoch keine Korrelation be­ob­ach­tet zwischen den Val­sar­tankon­zentrationen im Blut und dem Ausmaß von Le­ber­funk­tions­stö­run­gen be­ob­ach­tet. Val­sar­tan wurde bei Patienten mit schwerer hepatischer Dysfunktion nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4).

Pädiatrische Patienten
In ei­ner Studie an 26 hypertensiven pä­di­atrischen Patienten (im Alter von 1 bis 16 Jahren), in der eine Einzeldosis ei­ner Val­sar­tan-Suspension gegeben wurde (Mittelwert: 0,9 bis 2 mg/kg bei ei­ner Maximaldosis von 80 mg), war die Clearance (l/h/kg) von Val­sar­tan über den gesamten Altersbereich von 1 bis 16 Jahren vergleichbar und ähnlich der von Erwachsenen, die die gleiche Formulierung erhalten haben.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Die Anwendung bei pä­di­atrischen Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance <30 ml/min und pä­di­atrischen Patienten, die sich ei­ner Dialyse unterziehen müssen, wurde nicht untersucht. Daher wird Val­sar­tan bei diesen Patienten nicht empfohlen. Für pä­di­atrische Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance >30 ml/min ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Die Nierenfunktion und der Ka­li­umspiegel sollten engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zu Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Kanzerogenität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.
Bei Ratten führten für das Muttertier toxische Dosen (600 mg/kg/Tag) während der letzten Tage der Tragzeit und der Säugeperiode zu ei­nem geringeren Überleben, ei­ner geringeren Gewichtszunahme und ei­ner verzögerten Entwicklung (Ohrmuschelentwicklung und Hörkanalöffnung) bei den Jungtieren (siehe Abschnitt 4.6). Diese bei Ratten verabreichten Dosen (600 mg/kg/Tag) sind in et­wa 18-mal so hoch wie die für die Anwendung beim Men­schen auf mg/m²-Ba­sis empfohlenen Höchstdosen (Berechnungen gehen von ei­ner oralen Dosis von 320 mg/Tag und ei­nem 60 kg schweren Patienten aus).
In präklinischen Sicherheitsstudien verursachten hohe Dosen (200 bis 600 mg/kg Körpergewicht) bei Ratten eine Reduzierung des ro­ten Blutzellbildes (Ery­thro­zy­ten, Hämoglobin, Hämatokrit) und Ver­än­de­run­gen in der renalen Hämodynamik (leichte Erhöhung von Plasmaharn­stoff, tubuläre Hyperplasie und Basophilie bei männlichen Tieren). Diese bei Ratten verabreichten Dosen (200 bis 600 mg/kg/Tag) sind in et­wa 6- bis 18-mal so hoch wie die für die Anwendung beim Men­schen auf mg/m²-Ba­sis empfohlenen Höchstdosen (Berechnungen gehen von ei­ner oralen Dosis von 320 mg/Tag und ei­nem 60 kg schweren Patienten aus).
Bei Marmosetten wurden bei ähnlichen Dosen gleichartige, aber ausgeprägtere Ver­än­de­run­gen insbesondere in der Niere be­ob­ach­tet. Es entwickelten sich Nephropathien mit Anstieg von Harnstoff und Krea­tinin.
Eine Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zel­len wurde in beiden Spezies be­ob­ach­tet. Alle Ver­än­de­run­gen, insbesondere die bei Marmosetten, sind auf die pharmakologische Wirkung ei­ner verlängerten Hypotonie zurückzuführen. Für die Anwendung von therapeutischen Dosen bei Men­schen scheint die Hypertrophie von renalen juxtaglomerulären Zel­len keine Bedeutung zu haben.

Pädiatrische Population
Die tägliche orale Gabe von Val­sar­tan an neonatalen/juvenilen Ratten (postnatal von Tag 7 bis Tag 70) in nied­rigen Dosen von 1 mg/kg/Tag (et­wa 10-35 % der bei Kindern maximal empfohlenen Dosis von 4 mg/kg/Tag auf Ba­sis der systemischen Exposition) führte zu persistentem, irreversiblem Nierenschaden. Diese Auswirkungen stellen eine erwartete überschießende pharmakologische Wirkung von ACE-Hem­mern und Angiotensin-II-Blockern vom Typ 1 dar; diese Effekte werden be­ob­ach­tet, wenn Ratten während der ersten 13 Lebenstage behandelt werden. Dieser Zeitraum ent­spricht 36 Schwangerschaftswochen beim Men­schen und kann sich ge­le­gentlich auf bis zu 44 Wochen nach Empfängnis beim Men­schen verlängern. Die Ratten in der juvenilen Val­sar­tan-Studie wurden bis zum Tag 70 behandelt und Auswirkungen auf die renale Reifung (4-6 Wochen postnatal) kön­nen nicht ausgeschlossen werden. Beim Men­schen ist die funktionale renale Reifung ein laufender Prozess während des ersten Lebensjahres. Folglich kann eine klinische Relevanz für Kinder <1 Jahr nicht ausgeschlossen werden, während die präklinischen Daten nicht auf Sicherheitsprobleme für Kinder, die älter als 1 Jahr sind, hindeuten.

Ta­blet­tenkern
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se,
Cros­po­vi­don (Typ A),
Po­vi­don K-30,
Cros­car­mel­lo­se-Na­tri­um,
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid,
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph. Eur.) [pflanz­lich]

Val­sar­tan dura 40/- 80 mg Film­ta­blet­ten:
Über­zug
Hypro­mel­lo­se (E 464),
Ti­tan­di­oxid (E 171),
Ma­cro­gol 8000,
Va­nil­lin,
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid (E 172),
Ei­sen(II,III)-oxid (E 172)

Val­sar­tan dura 160/- 320 mg Film­ta­blet­ten:
Über­zug
Hypro­mel­lo­se (E 464),
Ti­tan­di­oxid (E 171),
Ma­cro­gol 8000,
Va­nil­lin,
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid (E 172),
Ei­sen(II,III)-oxid (E 172),
Ei­sen(III)-oxid (E 172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Val­sar­tan dura Film­ta­blet­ten sind in den folgenden Verpackungen erhältlich:

• HDPE-Flaschenpackungen (Verkaufsware) be­ste­hend aus ei­ner wei­ßen HDPE-Flasche mit ei­nem weiß-opaken Polypropylen (PP) Schraubdeckel mit Dichtungsring.

• HDPE-Flaschenpackung mit Trockenmit­tel (Verkaufsware) be­ste­hend aus ei­ner wei­ßen HDPE-Flasche mit ei­nem weiß-opaken Polypropylen (PP) Schraubdeckel mit Dichtungsring und Trockenmit­tel (Silikagel).

• Kaltform-Blisterpackungen (Verkaufsware) be­ste­hend aus kalt geformtem Laminat (Alu­mi­ni­umfolie laminiert auf orientiertes Poly­a­mid auf der ei­ner Seite und PVC auf der anderen Seite, z. B. OPA/Al/PVC) auf der einen Seite und aus ge­här­teter Alu­mi­ni­umfolie be­schich­tet mit Heißsiegellack auf der anderen Seite.

Val­sar­tan dura Film­ta­blet­ten sind erhältlich in Blisterpackungen mit 7, 10, 14, 28, 30, 56, 90, 98, 100 Film­ta­blet­ten und HDPE-Flaschen mit 56, 98, 500 und 1000 Film­ta­blet­ten. HDPE-Flaschen mit Trockenmit­tel mit 28, 30 Film­ta­blet­ten. Val­sar­tan dura 160/- und 320 mg sind auch in Bündelpackungen mit 98 (2 Blisterpackungen á 49) Film­ta­blet­ten erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.