Talzenna®

Mammakarzinom

Talzenna wird als Mo­notherapie für die Be­handlung von erwachsenen Patienten mit BRCA1/2‑Mutationen in der Keimbahn an­ge­wendet, die ein HER2‑negatives, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Mammakarzinom aufweisen. Die Patienten sollten zuvor mit ei­nem An­thra­zy­klin und/ oder ei­nem Taxan im (neo)adjuvanten, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Setting behandelt worden sein, es sei denn, sie waren für diese Be­handlungen nicht geeignet (siehe Abschnitt 5.1). Patienten mit Hormonrezeptor (HR)-positivem Brustkrebs sollten außerdem bereits eine endokrin-basierte Therapie erhalten haben oder für diese als nicht geeignet eingestuft sein.

Prostatakarzinom

Talzenna wird in Kombination mit Enzalutamid zur Be­handlung erwachsener Patienten mit metastasiertem kastrationsresistenten Prostatakarzinom (metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC) an­ge­wendet, bei denen eine Chemotherapie klinisch nicht indiziert ist.

Die Be­handlung mit Talzenna sollte von ei­nem in der Anwendung von Krebstherapeutika erfahrenen Arzt durchgeführt und überwacht werden.

Auswahl von Patienten

Mammakarzinom
Die Auswahl der Patienten für die Brustkrebsbehandlung mit Talzenna sollte abhängig vom Nachweis ei­ner pathogenen oder vermutlich pathogenen BRCA‑Keimbahnmutation mit­tels ei­nes validierten Testverfahrens durch ein erfahrenes Labor erfolgen.

Eine genetische Beratung von Patienten mit BRCA­‑Mutationen sollte gemäß nationaler Vor­schriften angeboten werden.

Prostatakarzinom
Für die Auswahl von mCRPC-Patienten für eine Be­handlung mit Talzenna ist kein Tumormutationstest erforderlich.

Dosierung

Talzenna-Mo­notherapie (Mammakarzinom)
Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 1 mg Talazoparib. Die Therapie sollte bis zur Progression der Grund­erkrankung oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität fortgeführt werden.

Talzenna in Kombination mit Enzalutamid (Prostatakarzinom)
Die empfohlene Dosis beträgt 0,5 mg Talazoparib in Kombination mit 160 mg Enzalutamid einmal täglich. Die Therapie sollte bis zur Progression der Grund­erkrankung oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität fortgeführt werden.

Bei nicht chirurgisch kastrierten Patienten sollte die medikamentöse Kastration mit ei­nem Go­na­do­tro­pin Re­leas­ing-Hormon(GnRH)-Analogon während der Be­handlung fortgesetzt werden.

Angaben zur Dosierungsempfehlung entnehmen Sie bitte der vollständigen Fachinformation zu Enzalutamid.

Auslassen ei­ner Dosis
Falls der Patient sich erbricht oder eine Talzenna-Dosis auslässt, sollte keine zusätzliche Dosis eingenommen werden. Die nächste verordnete Dosis sollte zur üblichen Zeit eingenommen werden.

Dosis­an­pas­sun­gen
Für die Kontrolle unerwünschter Arzneimit­telwirkungen sollten je nach Schweregrad und klinischem Erscheinungsbild Unterbrechungen der Be­handlung oder Dosisreduktionen in Betracht gezogen werden (siehe Tabelle 1). Die empfohlenen Dosisreduktionsstufen für die Mo­notherapie mit Talazoparib (Mammakarzinom) und für die Anwendung von Talazoparib in Kombination mit Enzalutamid (Prostatakarzinom) sind in Tabelle 2 bzw. Tabelle 3 aufgeführt.

Vor Beginn der Be­handlung mit Talazoparib sollte eine Kontrolle des Dif­fe­ren­ti­al­blut­bilds erfolgen, die anschließend jeden Monat und sofern klinisch indiziert wiederholt werden sollte (siehe Tabelle 1 und Abschnitt 4.4).

Tabelle 1. Dosis­an­pas­sun­gen bei Nebenwirkungen

Tabelle 2. Dosisreduktionsstufen für Talazoparib-Mo­notherapie (Mammakarzinom)

Tabelle 3. Dosisreduktionsstufen für Talazoparib in Kombination mit Enzalutamid (Prostatakarzinom)

Angaben zur Dosis­an­pas­sung bei Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Enzalutamid entnehmen Sie bitte der vollständigen Fachinformation zu Enzalutamid.

Die 0,1-mg-Kapseln sind zur Unterstützung von Dosis­an­pas­sun­gen vorgesehen und dürfen nicht ge­gen andere Stär­ken ausgetauscht werden.

Gleichzeitige Be­handlung mit P-Glykoprotein (P‑gp)-In­hi­bi­toren

Talzenna-Mo­notherapie (Mammakarzinom)
Starke P‑gp‑In­hi­bi­toren kön­nen zu ei­ner erhöhten Talazoparib-Exposition führen. Die gleichzeitige Anwendung von starken P-gp-In­hi­bi­toren während der Be­handlung mit Talazoparib sollte vermieden werden. Eine gleichzeitige Anwendung sollte erst nach sorgfältiger Abwägung der möglichen Vorteile und Risiken erfolgen. Wenn die gleichzeitige Anwendung mit starken P‑gp‑In­hi­bi­toren nicht vermeidbar ist, sollte die Dosis von Talzenna auf die nächstnied­ri­gere Dosis re­du­ziert werden. Nach dem Absetzen des starken P‑gp‑In­hi­bi­tors kann die Dosis von Talzenna (nach 3–5 Halbwertszeiten des P‑gp‑In­hi­bi­tors) auf die vor Beginn der Be­handlung mit dem starken P‑gp‑In­hi­bi­tor verwendete Dosis erhöht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Talzenna in Kombination mit Enzalutamid (Prostatakarzinom)
Die Auswirkungen ei­ner gleichzeitigen Ver­ab­rei­chung von P-gp-In­hi­bi­toren auf die Talazoparib-Exposition bei ei­ner Anwendung von Talazoparib in Kombination mit Enzalutamid wurden nicht untersucht. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung von P-gp-In­hi­bi­toren während der Be­handlung mit Talazoparib vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Besondere Patientengruppen

Le­berinsuffizienz
Bei Patienten mit leichter Le­berinsuffizienz (Gesamtbilirubin ≤ 1 × obere Normgrenze [upper limit of normal, ULN]) und Aspartat-Amino­trans­ferase [AST] > ULN oder Gesamtbilirubin > 1,0 bis 1,5 × ULN und beliebige AST), mit­tel­schwe­rer Le­berinsuffizienz (Gesamtbilirubin > 1,5 bis 3,0 × ULN und beliebige AST) oder schwerer Le­berinsuffizienz (Gesamtbilirubin > 3,0 × ULN und beliebige AST) ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Die Anwendung von Talzenna in Kombination mit Enzalutamid wird für Patienten mit schwerer Le­berinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C) nicht empfohlen, da Pharmakokinetik und Sicherheit in dieser Patientengruppe nicht ermit­telt wurden (siehe Abschnitt 5.2).

Niereninsuffizienz

Mammakarzinom
Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (60 ml/min ≤ Krea­tinin‑Clearance [CrCl] < 90 ml/min) ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer Niereninsuffizienz (30 ml/min ≤ CrCl < 60 ml/min) beträgt die empfohlene Anfangsdosis von Talzenna einmal täglich 0,75 mg. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (15 ml/min ≤ CrCl < 30 ml/min) beträgt die empfohlene Anfangsdosis von Talzenna einmal täglich 0,5 mg. Es liegen keine Untersuchungen zu Talzenna bei Patienten mit ei­ner CrCl < 15 ml/min oder bei Hämodialyse‑Patienten vor (siehe Abschnitt 5.2).

Prostatakarzinom
Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (60 ml/min ≤ Krea­tinin-Clearance [CrCl] < 90 ml/min) ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer Niereninsuffizienz (30 ml/min ≤ CrCl < 60 ml/min) beträgt die empfohlene Dosis von Talzenna einmal täglich 0,35 mg in Kombination mit Enzalutamid einmal täglich peroral. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (15 ml/min ≤ CrCl < 30 ml/min) beträgt die empfohlene Dosis von Talzenna einmal täglich 0,25 mg in Kombination mit Enzalutamid einmal täglich peroral. Es liegen keine Untersuchungen zu Talzenna bei Patienten mit ei­ner CrCl < 15 ml/min oder bei Hämodialyse‑Patienten vor (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten
Bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Talzenna bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Talzenna ist zur oralen Ver­ab­rei­chung indiziert. Um den Kontakt mit dem Kap­sel­in­halt zu vermeiden, sollten die Kapseln im Ganzen geschluckt und nicht geöffnet oder aufgelöst werden. Talzenna kann unabhängig von den Mahlzeiten an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 5.2).

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Stillen (siehe Abschnitt 4.6).

Myelosuppression

Bei Patienten, die mit Talazoparib behandelt wurden, wurde über Myelosuppression in Form ei­ner An­ämie, Leukopenie/ Neu­tro­pe­nie und/ oder Throm­bo­zyto­pe­nie berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Be­handlung mit Talazoparib sollte erst begonnen werden, wenn sich die Patienten von hämatologischen Toxizitäten der vor­her­ge­hen­den Therapie (≤ Grad 1) erholt haben.

Patienten, die mit Talazoparib behandelt werden, sollten routinemäßig auf hämatologische Parameter und Anzeichen und Symptome ei­ner An­ämie, Leukopenie/ Neu­tro­pe­nie und/ oder Throm­bo­zyto­pe­nie überwacht werden. Falls es zu solchen Er­eignissen kommt, wird eine Dosis­an­pas­sung (Reduktion oder Unterbrechung) empfohlen (siehe Abschnitt 4.2). Unterstützende Maßnahmen mit oder ohne Blut- und/ oder Thrombozytentransfusionen und/ oder die Gabe Granulozyten‑koloniestimulierender Faktoren kön­nen bei Bedarf erfolgen.

My­e­lo­dys­plas­ti­sches Syn­drom/ aku­te myeloische Leukämie

Bei Patienten, die Poly-(Ade­no­sin­di­phos­phat-Ribose-)Poly­merase (PARP)-In­hi­bi­toren, einschließlich Talazoparib, erhielten, wurde über myelodysplastisches Syn­drom/ aku­te myeloische Leukämie (MDS/ AML) berichtet. Insgesamt wurde bei < 1 % der Patienten mit so­liden Tumoren, die in klinischen Studien mit Talazoparib behandelt wurden, über MDS/ AML berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Faktoren, die zur Entwicklung ei­nes MDS oder ei­ner AML beitragen könnten, sind eine vorangegangene platinhaltige Chemotherapie, andere DNA‑schädigende Wirkstoffe oder Strahlentherapie. Zu Beginn der Be­handlung und anschließend monatlich während der Be­handlung sollte eine Kontrolle des Dif­fe­ren­ti­al­blut­bilds auf hämatologische Toxizitäten erfolgen. Bei Bestätigung ei­nes MDS oder ei­ner AML sollte Talazoparib abgesetzt werden.

Venöse thromboembolische Er­eignisse

Bei mCRPC-Patienten wurde unter Talzenna in Kombination mit Enzalutamid eine hö­he­re Inzidenz venöser thromboembolischer Er­eignisse be­ob­ach­tet als bei alleini­ger Ver­ab­rei­chung von Enzalutamid. Patienten sollten auf klinische Anzeichen und Symptome von tiefer Ve­nen­throm­bo­se und Lungenembolie überwacht und ent­sprechend me­di­zinisch behandelt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Verhütung bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter

Talazoparib erwies sich im In‑vitro‑Test auf Chromosomenaberrationen in hu­manen Lym­pho­zy­ten im peripheren Blut und im In‑vivo‑Mi­krokerntest im Knochenmark von Ratten als klastogen, war im Ames-Test aber nicht mutagen (siehe Abschnitt 5.3), und könnte bei ei­ner Ver­ab­rei­chung an Schwangere dem Fötus schaden. Schwangere sollten über das mögliche Risiko für den Fetus informiert werden (siehe Abschnitt 4.6). Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollten während der Be­handlung mit Talzenna nicht schwanger werden und zu Beginn der Be­handlung nicht schwanger sein. Vor der Be­handlung sollte bei allen Frauen im gebärfä­hi­gen Alter ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden.

Patientinnen müssen während der Be­handlung mit Talzenna und für mindestens 7 Monate nach Abschluss der Be­handlung eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden. Da die Anwendung hormoneller Verhütung bei Patientinnen mit Brustkrebs nicht empfohlen wird, sollten zwei nicht hormonelle und komplementäre Verhütungsmethoden an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.6).

Männlichen Patienten mit Partnerinnen im gebärfä­hi­gen Alter oder schwangeren Partnerinnen sollte geraten werden, während der Be­handlung mit Talzenna und für mindestens 4 Monate nach Einnahme der letzten Dosis ein wirksames Verhütungsmit­tel zu benutzen (auch nach Vasektomie).

Talazoparib ist ein Substrat der Arzneimit­teltransporter P‑gp und BCRP (breast cancer resistance protein) und wird haupt­säch­lich als unveränderte Verbindung über die Nieren ausgeschieden.

Wirkstoffe mit möglichen Auswirkungen auf die Plasmakon­zentrationen von Talazoparib

P-gp-In­hi­bi­toren

Wirkung von Enzalutamid
Bei gleichzeitiger Anwendung mit 160 mg Enzalutamid erhöht sich die Talazoparib-Exposition ungefähr auf das 2-Fache. Bei ei­ner Ver­ab­rei­chung von Talazoparib 0,5 mg täglich in Kombination mit Enzalutamid wird ungefähr eine vergleichbare Kon­zen­tra­tion im Steady State (C_trough) erreicht wie bei Talazoparib 1 mg pro Tag (siehe Abschnitt 5.2). Wenn Talzenna in Kombination mit Enzalutamid verabreicht wird, beträgt die Anfangsdosis von Talzenna 0,5 mg (siehe Abschnitt 4.2). Die Wechselwirkung anderer Dosen als 160 mg Enzalutamid auf Talazoparib wurde nicht quantifiziert.

Die Auswirkungen ei­ner gleichzeitigen Ver­ab­rei­chung anderer P-gp-In­hi­bi­toren auf die Talazoparib-Exposition bei ei­ner Anwendung von Talazoparib in Kombination mit Enzalutamid wurden nicht untersucht. Wenn eine gleichzeitige Anwendung von P-gp-In­hi­bi­toren bei Ver­ab­rei­chung von Talzenna in Kombination mit Enzalutamid nicht vermieden werden kann, sollte der Patient auf möglicherweise verstärkte Nebenwirkungen überwacht werden.

Wirkung anderer P-gp-In­hi­bi­toren
Daten aus ei­ner Studie zu Arzneimit­telwechselwirkungen bei Patienten mit fortgeschrittenen so­liden Tumoren wiesen darauf hin, dass sich bei ei­ner gleichzeitigen Anwendung mehre­rer Tagesdosen ei­nes P‑gp‑In­hi­bi­tors, Itra­cona­zol 100 mg zweimal täglich, mit ei­ner Einzeldosis von 0,5 mg Talazoparib die Gesamtexposition (AUC_inf) und maximale Kon­zen­tra­tion (C_max) von Talazoparib um et­wa 56 % bzw. 40 % erhöhte, im Vergleich zu der Einzeldosis von 0,5 mg Talazoparib allein. In ei­ner Untersuchung der Populationspharmakokinetik (PK) zeigte sich zudem, dass eine gleichzeitige Anwendung starker P-gp-In­hi­bi­toren die Talazoparib-Exposition im Vergleich zu Talazoparib allein um 45 % erhöhte.

Die gleichzeitige Anwendung starker P‑gp‑In­hi­bi­toren (einschließlich, aber nicht be­schränkt auf Amio­da­ron, Car­ve­di­lol, Clari­thro­mycin, Co­bi­cis­tat, Da­ru­na­vir, Dro­ne­da­ron, Ery­thro­my­cin, Indinavir, Itra­cona­zol, Ke­to­con­azol, Lapatinib, Lo­pi­na­vir, Propafenon, Chinidin, Ranolazin, Ri­to­na­vir, Sa­qui­na­vir, Te­la­pre­vir, Tip­ra­na­vir und Ve­ra­pa­mil) sollte vermieden werden. Wenn die gleichzeitige Anwendung ei­nes starken P‑gp‑In­hi­bi­tors nicht vermeidbar ist, sollte die Dosis von Talzenna re­du­ziert werden (siehe Abschnitt 4.2).

P-gp-Induktoren
Daten aus ei­ner Studie zu Arzneimit­telwechselwirkungen bei Patienten mit fortgeschrittenen so­liden Tumoren zeigten, dass eine gleichzeitige Anwendung ei­ner Einzeldosis 1 mg Talazoparib mit mehreren Tagesdosen des P‑gp‑Induktors Rifampin (Ver­ab­rei­chung von 600 mg Rifampin 30 Minuten vor Talazoparib am Tag der Talazoparib-Dosis) die C_max von Talazoparib um et­wa 37 % erhöhte, im Vergleich zu ei­ner Einzeldosis 1 mg Talazoparib allein. Die AUC_inf veränderte sich nicht. Unter den in der Studie zu Arzneimit­telwechselwirkungen getesteten Bedingungen ist dies wahrscheinlich die gemeinsame Nettowirkung der P‑gp‑Induktion und ‑Inhibition von Rifampin. Bei ei­ner gleichzeitigen Anwendung mit Rifampin ist keine Anpassung der Talazoparib-Dosis erforderlich. Die Auswirkungen anderer P‑gp‑Induktoren auf die Talazoparib-Exposition wurden jedoch nicht untersucht. Andere P‑gp‑Induktoren (einschließlich, aber nicht be­schränkt auf Car­bama­ze­pin, Phe­ny­toin und Jo­han­nis­kraut) könnten die Talazoparib-Exposition verringern.

BCRP-In­hi­bi­toren
Die Auswirkung von BCRP-In­hi­bi­toren auf die PK von Talazoparib wurde in vivo nicht untersucht. Eine gleichzeitige Anwendung von Talazoparib mit BCRP‑In­hi­bi­toren könnte die Talazoparib‑Exposition erhöhen. Eine gleichzeitige Anwendung mit starken BCRP‑In­hi­bi­toren (einschließlich, aber nicht be­schränkt auf Cur­cu­min and Ci­clo­spo­rin) sollte vermieden werden. Wenn die gleichzeitige Anwendung starker BCRP‑In­hi­bi­toren nicht vermieden werden kann, sollten die Patienten auf möglicherweise verstärkte Nebenwirkungen überwacht werden.

Wirkung säurereduzierender Arzneimit­tel
Die populationspharmakokinetische Analyse weist darauf hin, dass eine gleichzeitige Be­handlung mit säurereduzierenden Arzneimit­teln, einschließlich Protonenpumpenhemmer und Hist­aminrezeptor‑2‑Antagonisten (H₂RA) oder anderer säurereduzierender Arzneimit­tel, keine signifikanten Auswirkungen auf die Resorption von Talazoparib hat.

Systemische hormonelle Verhütung
Studien zu Arzneimit­telwechselwirkungen zwischen Talazoparib und oralen Kon­tra­zep­ti­va wurden nicht durchgeführt.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter/ Verhütung bei Männern und Frauen

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollten während der Be­handlung mit Talzenna nicht schwanger werden und zu Beginn der Be­handlung nicht schwanger sein. Vor der Be­handlung sollte bei allen Frauen im gebärfä­hi­gen Alter ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen vor Beginn der Be­handlung mit Talazoparib, während der Be­handlung und 7 Monate nach dem Ende der Be­handlung mit Talazoparib hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden (siehe Abschnitt 4.4). Da die Anwendung hormoneller Verhütung bei Patientinnen mit Brustkrebs nicht empfohlen wird, sollten zwei nicht hormonelle und komplementäre Verhütungsmethoden an­ge­wendet werden. Männlichen Patienten mit Partnerinnen im gebärfä­hi­gen Alter oder schwangeren Partnerinnen sollte geraten werden, während der Be­handlung mit Talzenna und für mindestens 4 Monate nach Einnahme der letzten Dosis ein wirksames Verhütungsmit­tel zu benutzen (selbst nach Vasektomie, siehe Abschnitt 4.4).

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Daten zur Anwendung von Talzenna bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien belegen eine em­bryofe­tale Toxizität (siehe Abschnitt 5.3). Talzenna kann bei Ver­ab­rei­chung an Schwangere dem Fötus schaden. Die Anwendung von Talzenna während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Talzenna in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für gestillte Kinder kann nicht ausgeschlossen werden. Während der Be­handlung mit Talzenna und für mindestens 1 Monat nach der letzten Dosis ist das Stillen somit kon­tra­in­di­ziert (Abschnitt 4.3).

Fertilität

Es liegen keine Informationen zur Fertilität von Patienten vor. Basierend auf nicht-klinischen Befunden in Hoden (teil­weise reversibel) und Ei­erstock (reversibel) kann Talzenna die Fertilität zeugungsfä­hi­ger Männer beeinträchtigen (siehe Abschnitt 5.3).

Talzenna hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Nach der Gabe von Talazoparib kön­nen Fatigue/ Asthenie oder Schwindel auftreten.

Bitte beachten Sie bei der Gabe von Talzenna in Kombination mit Enzalutamid auch die vollständige Fachinformation zu Enzalutamid bezüglich der Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das Gesamtsicherheitsprofil von Talzenna basiert auf gepoolten Daten von 1 088 Patienten, einschließlich 690 Patienten, die Talazoparib als Mo­notherapie in ei­ner Dosis von 1 mg pro Tag in klinischen Studien zur Be­handlung so­lider Tumoren erhielten, und 398 mCRPC-Patienten, die Talazoparib 0,5 mg in Kombination mit Enzalutamid 160 mg in der TALAPRO-2-Studie erhielten.

Die häufigsten (≥ 20 %) Nebenwirkungen bei Patienten, die in diesen klinischen Studien mit Talazoparib behandelt wurden, waren An­ämie (55,6 %), Fatigue (52,5 %), Übelkeit (35,8 %), Neu­tro­pe­nie (30,3 %), Throm­bo­zyto­pe­nie (25,2 %) und Appetit vermindert (21,1 %). Die häufigsten (≥ 10 %) Nebenwirkungen des Grads ≥ 3 von Talazoparib waren An­ämie (39,2 %), Neu­tro­pe­nie (16,5 %) und Throm­bo­zyto­pe­nie (11,1 %).

Dosis­an­pas­sun­gen (Dosisreduktionen oder -unterbrechungen) aufgrund von Nebenwirkungen kamen bei 58,7 % der mit 1 mg Talzenna als Mo­notherapie behandelten Patienten vor. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu Dosis­an­pas­sun­gen führten, waren An­ämie (33,5 %), Neu­tro­pe­nie (11,7 %) und Throm­bo­zyto­pe­nie (9,9 %). Ein endgültiges Absetzen aufgrund ei­ner Nebenwirkung kam bei 2,9 % der mit Talzenna behandelten Patienten vor. Die häufigste Nebenwirkung war An­ämie (0,6 %). Die mediane Expositionsdauer betrug 5,6 Monate (Spanne: 0,0–70,2).

Dosisunterbrechungen von Talzenna aufgrund von Nebenwirkungen kamen bei 62,1 % der mCRPC-Patienten vor, die Talzenna in Kombination mit Enzalutamid erhielten, wobei die häufigste Nebenwirkung An­ämie (44 %) war. Reduktionen der Talzenna-Dosis aufgrund von Nebenwirkungen kamen bei 52,8 % der Patienten vor, wobei die häufigste Nebenwirkung An­ämie (43,2 %) war. Ein endgültiges Absetzen von Talzenna aufgrund von Nebenwirkungen kam bei 18,8 % der Patienten vorm wobei die häufigste Nebenwirkung An­ämie (8,3 %) war. Die mediane Expositionsdauer ge­genüber Talazoparib betrug 86 Wochen (Spanne: 0,29–186,14).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen aus dem gepoolten Datensatz werden in Tabelle 4 ent­sprechend ihrer Systemor­ganklasse und Häufigkeit gelistet. Die Häufigkeitskategorien sind fol­gen­dermaßen definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10) und ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Tabelle 4. Nebenwirkungen basierend auf ei­nem gepoolten Datensatz aus 8 Studien (n = 1 088)

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Myelosuppression
Mit ei­ner Myelosuppression in Zusammenhang stehende Nebenwirkungen, An­ämie, Neu­tro­pe­nie und Throm­bo­zyto­pe­nie, wurden bei Patienten, die Talazoparib erhielten, sehr häufig berichtet. Mit ei­ner Myelosuppression in Zusammenhang stehende Er­eignisse des Grads 3 und Grads 4 wurden mit ei­ner Häufigkeit von 37,8 % bzw. 1,5 % der Patienten für An­ämie, 15,0 % bzw. 1,6 % für Neu­tro­pe­nie und 8,1 % bzw. 3,0 % für Throm­bo­zyto­pe­nie berichtet. Todesfälle aufgrund von mit ei­ner Myelosuppression in Zusammenhang stehenden Nebenwirkungen wurden nicht berichtet.

Die häufigsten in Mo­notherapie-Studien (Population mit 1 mg/Tag) be­ob­ach­teten und mit ei­ner Myelosuppression in Zusammenhang stehenden unerwünschten Er­eignisse, die zu Dosis­an­pas­sun­gen führten, waren An­ämie (33,5 %), Neu­tro­pe­nie (11,7 %) und Throm­bo­zyto­pe­nie (9,9 %). Diese wurden bei bis zu et­wa 30 % der Patienten in der mit 1 mg/Tag Talazoparib behandelten Population berichtet. Die Nebenwirkung, die zu ei­nem endgültigen Abbruch der Be­handlung mit dem Prüfmedikament führte und bei 0,6 % der Patienten auftrat, war An­ämie.

Bei mCRPC-Patienten, die Talazoparib in Kombination mit Enzalutamid erhielten, führte An­ämie bei 44,0 % der Patienten zu ei­ner Unterbrechung der Talazoparib-Dosis, bei 13,6 % war die Neutrophilenzahl ernied­rigt und bei 7,8 % trat eine Verminderung der Thrombozytenzahl auf. Insgesamt waren bei 42,5 % der Patienten Bluttransfusionen erforderlich. Die häufigsten, in 39,2 % der Fälle verwendeten Bluttransfusionen waren Ery­thro­zy­tenkon­zentrate. Eine Unterbrechung aufgrund von An­ämie, Neu­tro­pe­nie bzw. Throm­bo­zyto­pe­nie trat bei 8,3 %, 3,3 % bzw. 0,5 % der Patienten auf.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Deutschland
Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: https://www.bfarm.de

Österreich
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: +43 (0) 50 555 36207
Website: https://www.basg.gv.at/

Es liegen begrenzte Er­fahrungen zu ei­ner Überdosierung mit Talazoparib vor. Es wurden keine Nebenwirkungen bei ei­nem Patienten berichtet, der versehentlich an Tag 1 dreißig 1‑mg‑Kapseln Talazoparib einnahm und umgehend mit ei­ner Magenspülung behandelt wurde. Die Symptome ei­ner Überdosierung sind nicht bekannt. Im Fall ei­ner Überdosierung sollte die Be­handlung mit Talazoparib abgebrochen werden, und die Ärzte sollten eine Magenspülung in Betracht ziehen, allgemeine unterstützende Maßnahmen ergreifen und symptomatisch behandeln.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: antineoplastische Mittel, andere antineoplastische Mittel, ATC-Code: L01XK04

Wirkmechanismus

Talazoparib ist ein In­hi­bi­tor der PARP-En­zy­me PARP-1 (IC₅₀ = 0,7 nM) und PARP-2 (IC₅₀ = 0,3 nM). PARP-En­zy­me sind an zellulären Signalwegen für die DNA-Schadensantwort beteiligt, z. B. für DNA-Reparatur, Gentranskription und Zelltod. PARP-In­hi­bi­toren (PARPi) wirken sich über 2 Mechanismen zytotoxisch auf Krebszellen aus: durch Inhibition der katalytischen Ak­ti­vi­tät der PARP und durch das sogenannte „PARP trapping“, d. h. die Verhinderung der Dissoziation der an einen PARPi ge­bun­denen PARP-Pro­te­ine von der DNA-Läsion, wodurch DNA-Reparatur, -Replikation und ‑Transkription verhindert und somit die Apoptose und/ oder der Zelltod verursacht werden. Die Be­handlung von Krebszelllinien mit Defekten in DNA-Reparaturgenen mit Talazoparib als Einzelwirkstoff führt zu ei­ner erhöhten Kon­zen­tra­tion von γH2AX, ei­nem Marker für DNA‑Doppelstrangbrüche, sowie zu ei­ner verringerten Zellproliferation und erhöhten Apoptose. Die antitumorale Ak­ti­vi­tät von Talazoparib wurde auch in ei­nem aus Patientenmaterial ab­ge­lei­teten Xenograft (patient-derived xenograft, PDX)‑Brustkrebsmodell mit BRCA‑Mutation nach vorhergehender Patientenbehandlung mit ei­nem platinbasierten Regime sowie in ei­nem An­dro­genrezeptor(AR)-positiven Prostatakarzinom-Xenograft-Modell be­ob­ach­tet. In diesen PDX‑Modellen verringerte Talazoparib das Tumorwachstum und erhöhte die γH2AX‑Kon­zen­tra­tion und Apoptose im Tumor.

Die antitumorale Wirkung der kombinierten Inhibition der PARP- und AR-Ak­ti­vi­tät basiert auf den folgenden Mechanismen: Die Hemmung der AR-Signalübertragung unterdrückt die Expression von Genen für die homologe Rekombinationsreparatur (HRR), einschließlich BRCA1, was zu ei­ner Sensitivität ge­genüber ei­ner PARP-Inhibition führt. Es hat sich gezeigt, dass für eine maximale AR‑Funktion eine PARP1-Ak­ti­vi­tät erforderlich ist. Somit könnte eine PARP-Inhibition die AR-Signalübertragung verringern und die Sensitivität ge­genüber AR-Signalinhibitoren erhöhen. Eine klinische Resistenz ge­genüber ei­ner AR-Blockade wird manchmal mit ei­ner Codeletion von RB1 und BRCA2 in Verbindung gebracht, die wiederum mit ei­ner Sensitivität ge­genüber ei­ner PARP-Inhibition zusammenhängt.

Kardiale Elek­tro­phy­sio­lo­gie

Der Effekt von Talazoparib auf die Repolarisation des Herzens wurde mithilfe ei­nes zeitangepassten Elek­tro­kar­dio­gramms (EKG) zur Beurteilung der Veränderung des frequenzkorrigierten QT‑Intervalls (QTc) ge­genüber der Baseline und der ent­sprechenden Talazoparib‑Kon­zen­tra­tion im Plasma bei 37 Patienten mit fortgeschrittenen so­liden Tumoren untersucht. Bei der klinisch empfohlenen Mo­notherapie-Höchstdosis von 1 mg einmal täglich hatte Talazoparib keinen klinisch relevanten Effekt auf die QTc‑Verlängerung.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

HER2-negativer, lokal fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs mit Keimbahnmutation im BRCA-Gen (germline BRCA mutated, gBRCAm)

EMBRACA-Studie
EMBRACA war eine offene, ran­do­mi­sier­te, 2-armige, multizentrische Parallelstudie zu Talzenna ge­genüber ei­ner Chemotherapie (Ca­pe­cit­a­bin, Eribulin, Gem­ci­ta­bin oder Vi­norel­bin) bei Patienten mit HER2‑negativem, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Brustkrebs mit Keimbahnmutation im BRCA‑Gen, die zuvor höchstens 3 zytotoxische Chemotherapien zur Be­handlung der metastasierten oder lokal fortgeschrittenen Er­krankung erhalten hatten. Die Patienten mussten eine Be­handlung mit ei­nem An­thra­zy­klin und/ oder Taxan (außer bei Kon­tra­in­di­kation) in der neoadjuvanten, adjuvanten und/ oder metastasierten Setting erhalten haben. Bei Patienten mit vorhergehender Platintherapie zur Be­handlung ei­ner fortgeschrittenen Er­krankung durfte sich während der Platintherapie keine Krankheitsprogression gezeigt haben. Eine vorhergehende Be­handlung mit ei­nem PARPi war nicht zulässig.

Von 431 Patienten, die in die Studie EMBRACA randomisiert wurden, wurde bei 408 Patienten (95 %) mit­tels ei­nes zen­tral durchgeführten Testverfahrens für klinische Studien eine pathogene oder vermutlich pathogene BRCA‑Keimbahnmutation nachgewiesen. Bei 354 Patienten (82 %) wurde der Verdacht mit­tels BRACAnalysis CDx bestätigt. Der BRCA‑Mutationsstatus (positiv für breast cancer susceptibility gene 1 [BRCA1] oder breast cancer susceptibility gene 2 [BRCA2]) war in beiden Be­handlungsarmen ähnlich.

Insgesamt wurden 431 Patienten im Verhältnis 2:1 auf Talzenna 1-mg-Kapseln einmal täglich oder eine Chemotherapie in Standarddosierung randomisiert. Die Be­handlung wurde bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten ei­ner inakzeptablen Toxizität fortgesetzt. Von den 431 in EMBRACA ran­do­mi­sier­ten Patienten wurden 287 auf den Talzenna‑Arm und 144 auf den Chemotherapie‑Arm randomisiert, stratifiziert nach Anzahl vorangegangener Chemotherapien im metastasierten Er­krankungsstadium (0 versus 1, 2 oder 3), nach Triple-Negativem-Rezeptorstatus (TNBC, triple-negative breast cancer, versus Nicht-TNBC) und nach dem Vorliegen von Metastasen im zen­tra­len Nervensystem (ZNS) in der Vorgeschichte (ja versus nein).

Patientendemografie, Zustand bei der Baseline und Krankheitsmerkmale waren in den Be­handlungsarmen insgesamt vergleichbar (siehe Tabelle 5).

Abkürzungen: BRCA = breast cancer susceptibility gene; ER = Östrogen-Rezeptor (estrogen receptor); HER2 = hu­maner epidermaler Wachstumsfak­tor-Rezeptor 2 (hu­man epidermal growth factor receptor 2); n = Anzahl Patienten; PgR = Pro­ges­te­ron-Rezeptor.

Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt war das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS), bewertet nach den Kriterien für die Bewertung des Ansprechens der Be­handlung bei so­liden Tumoren (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors [RECIST], Version 1.1.) gemäß verblindeter unabhängiger zen­tra­ler Beurteilung (blinded independent central review, BICR). Die Sekundärziele waren objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR), Gesamtüberleben (overall survival, OS), Sicherheit und PK.

Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS, des primären Wirk­samkeitsergebnisses, für Talzenna im Vergleich zur Chemotherapie. Zum Zeitpunkt der abschließenden Analyse des OS zeigte sich kein statistisch signifikanter Effekt auf das Gesamtüberleben. Die Wirk­samkeitsdaten für EMBRACA sind in Tabelle 6 dargestellt. Die Kaplan‑Meier‑Kurven für das PFS sind in Abbildung 1 und für das Gesamtüberleben in Abbildung 3 dargestellt.

Abbildung 1. Kaplan-Meier-Plot des PFS – EMBRACA-Studie

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; PFS = progressionsfreies Überleben (progression-free survival).

Es wurden mehrere präspezifizierte Subgruppen-PFS-Analysen auf Grundlage der Prognosefak­toren und Baseline-Patientenmerkmalen durchgeführt, um die interne Konsistenz des Be­handlungseffekts zu untersuchen. Über­ein­stimmend mit den Gesamtergebnissen wurde eine Verringerung des Risikos für eine Krankheitsprogression oder Tod zugunsten des Talazoparib‑Arms in allen untersuchten Patienten‑Subgruppen be­ob­ach­tet (Abbildung 2).

Abbildung 2. Forest-Plot für die PFS-Analysen in den wichtigsten Untergruppen – EMBRACA-Studie

Abkürzungen: aBC = fortgeschrittener Brustkrebs (advanced breast cancer); KI = Konfidenzintervall; ZNS = zen­tra­les Nervensystem; HR+ = Hormonrezeptor-positiv; ITT = Intent-to-Treat; PCT = Be­handlung nach Wahl des Arztes, physician’s choice treatment (Chemotherapie); PFS = progressionsfreies Überleben (progression-free survival); TNBC = Triple-Negativer-Brustkrebs (triple-negative breast cancer).

Abbildung 3 Kaplan-Meier-Plot des Gesamtüberlebens – EMBRACA-Studie

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; OS = Gesamtüberleben (overall survival).
p-Wert der Primäranalyse basierend auf stratifiziertem Log-rank-Test.

Metastasiertes, kastrationsresistentes Prostatakarzinom (mCRPC)

TALAPRO-2-Studie
TALAPRO-2 war eine ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde, placebokontrollierte Studie, in der Patienten (n = 805) mit mCRPC im Verhältnis 1:1 auf eine Be­handlung mit 0,5 mg Talzenna einmal täglich in Kombination mit 160 mg Enzalutamid einmal täglich oder auf einen Vergleichsarm mit Placebo in Kombination mit 160 mg Enzalutamid einmal täglich randomisiert wurden. Alle Patienten erhielten ein Go­na­do­tro­pin Re­leas­ing-Hormon(GnRH)-Analogon oder hatten sich zuvor ei­ner beidseitigen Orchiektomie unterzogen und mussten eine Krankheitsprogression unter ei­ner vor­her­ge­hen­den An­dro­gendeprivationstherapie aufweisen. Eine vorherige Be­handlung mit Abirateron oder eine Chemotherapie auf Taxanbasis bei metastasiertem hormonsensitiven Prostatakarzinom (mHSPC) war zulässig.

Die Ran­do­mi­sie­rung wurde stratifiziert (1) nach vorheriger Be­handlung mit Abirateron oder Taxan-basierter Chemotherapie versus kei­ner solchen vor­her­ge­hen­den Be­handlung und (2) nach dem mit­tels prospektiver Next-Generation-Sequenzierung an Tumorgewebe unter Verwendung von FoundationOne CDx oder zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) unter Verwendung von FoundationOne Liquid CDx ermit­telten HRR-Genmutationsstatus: Patienten mit HRR-Genmutationen im Tumor (ATM, ATR, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK2, FANCA, MLH1, MRE11A, NBN, PALB2, oder RAD51C) versus Patienten mit Tumoren ohne HRR-Genmutationen oder mit unbekanntem Status.

Das mediane Alter betrug in beiden Grup­pen 71 Jahre (Spanne 36–91 Jahre), wobei 62 % der Teilnehmer Kaukasier, 31 % Asiaten und 2 % Schwar­ze waren. Die meisten Teilnehmer (66 %) in beiden Grup­pen hatten einen ECOG-Performance-Status von 0. Bei den mit Talzenna behandelten Patienten lag der An­teil der Patienten mit ei­ner nach RECIST 1.1 mess­ba­ren Er­krankung bei der Baseline gemäß BICR bei 30 %. Achtundzwanzig Prozent (28 %) der Patienten hatten zuvor Abirateron oder eine Chemotherapie auf Taxanbasis erhalten. Zwanzig Prozent (20 %) hatten Tumoren mit HRR-Genmutationen und 80 % hatten Tumoren ohne HRR-Genmutationen oder mit unbekanntem Status.

Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt war das radiologische progressionsfreie Überleben (rPFS) gemäß RECIST Version 1.1 und den Kriterien der Prostate Cancer Clinical Trials Working Group Criteria 3 (PCWG3, Knochen) durch ein BICR. Das Gesamtüberleben war ein alpha-kontrollierter sekundärer Endpunkt.

Es wurde eine statistisch signifikante Verbesserung des in der BICR beurteilten rPFS für Talzenna in Kombination mit Enzalutamid im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Enzalutamid nachgewiesen. Eine Sensitivitätsanalyse des durch den Prüfarzt beurteilten rPFS stimmte mit den in der BICR ermit­telten rPFS-Ergebnissen überein.

Die Wirk­samkeitsergebnisse von TALAPRO-2 sind in Tabelle 7 und in Abbildung 4 dargestellt.

Abbildung 4. Kaplan-Meier-Plot des rPFS gemäß BICR – TALAPRO-2 (mCRPC)

Abkürzungen: BICR = verblindete unabhängige zen­tra­le Beurteilung (blinded independent central review); KI = Konfidenzintervall; mCRPC = metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom (metastatic castration-resistent prostate cancer); PFS = progressionsfreies Überleben (progression-free survival); rPFS = radiologisches progressionsfreies Überleben (radiographic progression-free survival).

Abbildung 5. Forest-Plot der rPFS-Analysen für wichtige Subgruppen – TALAPRO-2 (mCRPC)

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; ctDNA = zirkulierende Tumor-DNA; ENZA = Enzalutamid; HRR = homologe Rekombinationsreparatur; HRRm = homologe Rekombinationsreparatur-Genmutation; IWRS = interaktives Web-basiertes Dialogsystem (interactive web response system); mCRPC = metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom (metastatic castration-resistent prostate cancer); n = Anzahl Teilnehmer; NE = nicht auswertbar/nicht erreicht (not evaluable/not reached); NHT = neuartige Hormontherapie; PBO = Placebo; PSA = prostataspezifisches Anti­gen; rPFS = radiologisches progressionsfreies Überleben (radiographic progression-free survival); SE = Studieneintritt; TALA = Talazoparib; w/o = ohne (without).
Hazard-Ratio für alle Patienten basierte auf ei­nem Cox Modell, stratifiziert nach Radomisierungsstratifizierungsfak­toren. Für alle Subgruppen basierte das Hazard-Ratio auf ei­nem nicht stratifiziertem Cox Model mit der Be­handlung als einziger Kovariate. Ein Hazard-Ratio < 1 begünstigt Talazoparib.
HRR Status ist abgeleitet basierend auf Ergebnissen aus ei­ner prospektiven Tumorgewebeanalyse und auf Ergebnissen aus ei­ner prospektiven Untersuchung auf ctDNA im Blut.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Talazoparib eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pä­di­atrischen Altersklassen in der Be­handlung von Brustkrebs und Prostatakrebs gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Talazoparib-Exposition stieg im Allgemeinen bei ei­ner Dosierung im Bereich von 0,025 mg bis 2 mg nach täglicher Ver­ab­rei­chung mehre­rer Dosen dosisproportional an. Nach wiederholter täglicher Ver­ab­rei­chung von 1 mg Talazoparib als Mo­notherapie an Brustkrebs-Patienten lagen die geometrisch gemit­telte (% Variationskoeffizient [VK%]) Fläche unter der Plasmakon­zentrations-Zeit-Kurve (AUC) und maximale Plasmakon­zentration (C_max) von Talazoparib im Steady State im Bereich 126 (107) ng•hr/ml bis 208 (37) ng•hr/ml bzw. 11 (90) ng/ml bis 19 (27) ng/ml. Nach peroraler Ver­ab­rei­chung von 0,5 mg Talazoparib einmal täglich in Kombination mit Enzalutamid bei mCRPC-Patienten lag der geometrische Mittelwert (VK%) der C_trough im Steady State über alle Besuchstermine hinweg zwischen 3,29 und 3,68 ng/ml (45 bis 48 %). Dies ist ähnlich dem be­ob­ach­teten Wert von 3,53 ng/ml (61 %) unter ei­ner Talazoparib-Mo­notherapie mit 1 mg einmal täglich bei Brust­krebs­patienten. Nach wiederholter täglicher Dosierung erreichten die Talazoparib-Plasmakon­zentrationen den Steady State bei alleini­ger Ver­ab­rei­chung innerhalb von 2 bis 3 Wochen und et­wa innerhalb von 9 Wochen bei gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung mit Enzalutamid. Bei wiederholter einmal täglicher Einnahme von 1 mg als Mo­notherapie akkumuliert Talazoparib mit ei­nem medianen Akkumulationsverhältnis von 2,3 bis 5,2. Talazoparib ist ein Substrat der P‑gp- und BCRP‑Transporter.

Resorption

Nach Einnahme von Talazoparib betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen der C_max (T_max) im Allgemeinen 1 bis 2 Stunden. Eine Studie zur absoluten Bioverfügbarkeit beim Men­schen wurde nicht durchgeführt. Basierend auf Daten zur Ausscheidung über den Urin liegt die absolute Bioverfügbarkeit jedoch bei mindestens 41 % mit ei­ner resorbierten Fraktion von mindestens 69 % (siehe Elimination). Es wird keine signifikante Auswirkung säurereduzierender Arzneimit­tel auf die Talazoparib-Exposition erwartet, da Talazoparib bei allen pH‑Werten zwischen 1 und 6,8 aus­reichend löslich ist. 28 % der Patienten in der pivotalen Studie nahmen säurereduzierende Arzneimit­tel ein, vor allem Protonenpumpenhemmer.

Auswirkung der Nahrung
Eine Nahrungsaufnahme verringerte die Resorptionsrate, nicht jedoch das Ausmaß der Resorption von Talazoparib. Nach Einnahme ei­ner Einzeldosis Talazoparib mit fettreicher, kalorienreicher Nahrung (et­wa 827 Kalorien, 57 % Fett) verringerte sich die mittlere C_max von Talazoparib um et­wa 46 %, die mediane T_max verzögerte sich von 1 auf 4 Stunden, während die AUC_inf nicht betroffen war. Vor dem Hintergrund dieser Ergebnisse kann Talzenna mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Verteilung

Das populationsgemit­telte apparente Verteilungsvolumen (V_ss/F) für Talazoparib betrug 420 l. In vitro wird Talazoparib zu et­wa 74 % an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den, ohne Kon­zen­tra­tionsabhängigkeit über einen Kon­zen­tra­tionsbereich von 0,01 µM bis 1 µM. Eine Nieren- oder Le­berinsuffizienz scheint sich nicht auf die Pro­te­inbindung von Talazoparib auszuwirken, da in vivo bei sich verschlechternder Nieren- oder Le­berfunktion keine offensichtliche Tendenz der mittleren Talazoparib-Fraktion des unge­bun­denen Wirk­stoffs (f_u) im menschlichen Plasma festzustellen war.

Biotransformation

Talazoparib unterliegt ei­ner minimalen hepatischen Metabolisierung beim Men­schen. Nach oraler Ver­ab­rei­chung ei­ner Einzeldosis von 1 mg [¹⁴C] Talazoparib an Men­schen wurden keine wichtigen zirkulierenden Metaboliten im Plasma identifiziert, und Talazoparib war die einzige im Plasma zirkulierende medikamentenab­ge­lei­tete Einheit. Keine Metaboliten, die je­weils mehr als 10 % der verabreichten Dosis ausmachten, wurden in Urin oder Fäzes wiedergefunden.

In vitro war Talazoparib kein In­hi­bi­tor von Cytochrom (CYP)1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4/5 und kein Induktor von CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4 bei klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen.

In vitro hemmte Talazoparib keinen der wichtigen in­tes­ti­nalen, hepatischen oder renalen Mem­brantransporter (P-gp, BCRP, or­ganisches Anionen-transportierendes Poly­pep­tid [OATP]1B1, OATP1B3, or­ganischer Katio­nen­trans­por­ter [OCT]1, OCT2, or­ganischer Anionentransporter [OAT]1, OAT3, Gallensalzexportpumpe [BSEP], Multidrug And To­xin Extrusion [MATE]1 und MATE2-K) bei klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen.

In vitro hemmte Talazoparib keine der wichtigsten Uridindiphos­phat-Glucuronosyltransferase(UGT)-Isoformen (1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7, und 2B15) bei klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen.

Elimination

Talazoparib wird unverändert haupt­säch­lich über die Nieren ausgeschieden (passive Filtration und aktive Se­kre­tion). P-gp ist wahrscheinlich an der aktiven renalen Se­kre­tion von Talazoparib beteiligt. Die mittlere (± Standardabweichung) ter­mi­na­le Plasma-Halbwertszeit von Talazoparib betrug 90 (± 58) Stunden und die populationsgemit­telte (intersubjektive Variabilität) apparente orale Clearance (CL/F) 6,5 (31 %) l/h bei Krebspatienten. Bei 6 Patientinnen, die eine Einzeldosis [¹⁴C] Talazoparib einnahmen, wurden im Mittel 69 % (± 8,6 %) bzw. 20 % (± 5,5 %) der insgesamt verabreichten radioaktiven Dosis in Urin bzw. Fäzes wiedergefunden. Unverändertes Talazoparib wurde haupt­säch­lich (55 % der verabreichten Dosis) über den Urin ausgeschieden. Über die Fäzes wurden 14 % des unveränderten Talazoparibs ausgeschieden.

Besondere Patientengruppen

Alter, Geschlecht und Körpergewicht
In ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse der Daten von 490 Krebspatienten, die Talazoparib als Mo­notherapie mit 1 mg täglich erhielten, wurden die Auswirkungen von Alter (zwischen 18 und 88 Jahren), Geschlecht (53 Männer und 437 Frauen) und Körpergewicht (zwischen 35,7 kg und 162 kg) auf die Pharmakokinetik (PK) von Talazoparib untersucht. Die Ergebnisse zeigten, dass Alter, Geschlecht und Körpergewicht keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die PK von Talazoparib hatten.

Ethnische Zugehörigkeit
Basierend auf ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse der Daten von 490 Patienten, die Talazoparib als Mo­notherapie mit 1 mg täglich erhielten, davon 41 Asiaten und 449 nicht-Asiaten (361 Kaukasier, 16 Schwar­ze, 9 Andere und 63 ohne Angabe), war die CL/F von Talazoparib bei asi­atischen Patienten höher als bei nicht‑asi­atischen Patienten. Dies führte zu ei­ner um 19 % nied­ri­geren Exposition (AUC) bei asi­atischen Patienten.

Kinder und Jugendliche
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Talazoparib wurden bei Patienten unter 18 Jahren nicht bewertet.

Niereninsuffizienz

Talazoparib-Mo­notherapie
Daten aus ei­ner PK-Studie mit Patienten mit Krebserkrankungen im fortgeschrittenen Stadium und Niereninsuffizienz verschiedener Grade wiesen darauf hin, dass sich die Gesamtexposition ge­genüber Talazoparib (AUC_0-24) nach mehreren Dosen Talazoparib einmal täglich bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer (eGFR 30 – < 60 ml/min) bzw. schwerer (eGFR < 30 ml/min) Niereninsuffizienz im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥ 90 ml/min) um je­weils 92 % bzw. 169 % erhöhte. Die C_max von Talazoparib erhöhte sich bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer und schwerer Niereninsuffizienz im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um je­weils 90 % bzw. 107 %. Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (eGFR 60 – < 90 ml/min) und Patienten mit normaler Nierenfunktion war die Talazoparib-Exposition ähnlich. Basierend auf ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse an 490 Patienten, von denen 132 Patienten eine leichte Niereninsuffizienz (60 ml/min ≤ CrCl < 90 ml/min), 33 Patienten eine mit­tel­schwe­re Niereninsuffizienz (30 ml/min ≤ CrCl < 60 ml/min) und 1 Patient eine schwere Niereninsuffizienz (CrCl < 30 ml/min) aufwiesen, verringerte sich zudem die CL/F von Talazoparib um je­weils 14 % bzw. 37 %, ent­sprechend ei­ner Erhöhung der AUC um 17 % bzw. 59 %, bei Patienten mit leichter bzw. mit­tel­schwe­rer Niereninsuffizienz im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (CrCl ≥ 90 ml/min). Bei Hämodialyse‑Patienten wurden die pharmakokinetischen Eigenschaften von Talazoparib nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.2).

Gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Talazoparib mit Enzalutamid
Basierend auf ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse an 412 mCRPC-Patienten, die Talazoparib in Kombination mit Enzalutamid erhielten, hatten 152 Patienten eine leichte Niereninsuffizienz (60 ml/min ≤ CrCl < 90 ml/min), 72 Patienten eine mit­tel­schwe­re Niereninsuffizienz (30 ml/min ≤ CrCl < 60 ml/min) und 2 Patienten eine schwere Niereninsuffizienz (CrCl < 30 ml/min). Die CL/F von Talazoparib war bei Patienten mit leichter bzw. mit­tel­schwe­rer Niereninsuffizienz um 8 % bzw. 27 % re­du­ziert, was ei­nem Anstieg der AUC um 9 % bzw. 37 % im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion ent­spricht. Die PK von Talazoparib wurde bei Hämodialyse-Patienten nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.2).

Le­berinsuffizienz

Talazoparib-Mo­notherapie
Basierend auf ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse an 490 Patienten, die Talazoparib als Mo­notherapie mit 1 mg täglich erhielten und von denen 118 Patienten eine leichte Le­berinsuffizienz aufwiesen (Gesamtbilirubin ≤ 1,0 × ULN und AST > ULN oder Gesamtbilirubin > 1,0 bis 1,5 × ULN und beliebige AST), zeigte eine leichte Le­berinsuffizienz keinen Effekt auf die PK von Talazoparib. In ei­ner PK-Studie wurde die PK von Talazoparib bei Patienten mit normaler Le­berfunktion, leichter Le­berinsuffizienz, mit­tel­schwe­rer Le­berinsuffizienz (Gesamtbilirubin > 1,5 bis 3,0 × ULN und beliebige AST) oder schwerer Le­berinsuffizienz (Gesamtbilirubin > 3,0 × ULN und beliebige AST) untersucht. Die auf Daten aus dieser PK-Studie basierende populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass eine leichte, mit­tel­schwe­re oder schwere Le­berinsuffizienz keine signifikanten Auswirkungen auf die PK von Talazoparib hatte (siehe Abschnitt 4.2).

Gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Talazoparib mit Enzalutamid
Die PK von Talazoparib in Kombination mit Enzalutamid wurde bei Patienten mit Le­berinsuffizienz nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.2).

Karzinogenität

Karzinogenitätsstudien mit Talazoparib wurden nicht durchgeführt.

Genotoxizität

Talazoparib erwies sich in ei­nem bakteriellen Rückmutationstest (Ames) als nicht mutagen. Talazoparib war im In‑vitro‑Chromosomenaberrationstest an hu­manen Lym­pho­zy­ten im peripheren Blut und In‑vivo‑Mi­krokerntest im Knochenmark von Ratten bei ei­ner Exposition im hu­mantherapeutischen Dosisbereich klastogen. Diese Klastogenität ent­spricht der pharmakologisch bedingten genomischen Instabilität von Talazoparib und weist auf eine po­ten­zielle Genotoxizität beim Men­schen hin.

Toxizität bei wiederholter Gabe

In Studien zur chronischen Toxizität an Ratten und Hunden waren die wichtigsten Befunde bei subtherapeutischer Exposition eine Hypozellularität des Knochenmarks mit dosis­ab­hängiger Abnahme der hämatopoetischen Zel­len, eine Depletion des lymphatischen Ge­we­bes in mehreren Organen und eine Atrophie und/ oder degenerative Ver­än­de­run­gen von Hoden, Nebenhoden und Sa­menkanälchen. Weitere Ergebnisse bei hö­he­ren Expositionen umfassten einen dosis­ab­hängigen Anstieg von Apoptosen/Ne­kro­sen im Magen-Darm-Trakt, in der Le­ber und in den Ovarien. Die meisten der histopathologischen Befunde waren im Allgemeinen reversibel. Der Befund an den Hoden war jedoch 4 Wochen nach dem Absetzen der Be­handlung nur teil­weise reversibel. Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit der pharmakologischen Wirkung von Talazoparib und dem Verteilungsmuster im Ge­we­be.

Entwicklungstoxizität

In ei­ner Studie zur em­bryofe­talen Entwicklung an Ratten verursachte Talazoparib em­bryofe­tale Sterblichkeit, fe­tale Missbildungen (verringertes Vorwölben der Augen, klei­nes Auge, gespaltenes Brustbein, fusionierter Halswirbelbogen) und Skelettveränderungen bei ei­ner mütterlichen Exposition (systemische AUC_0‑24) von nur et­wa dem 0,09‑fachen der hu­mantherapeutischen Exposition bei der empfohlenen Dosis.

Kap­sel­in­halt

Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se, Si­li­ci­um­di­oxid-be­schich­tet

Kapselhülle 0,1 mg

Hypro­mel­lo­se
Ti­tan­di­oxid (E 171)

Kapselhülle 0,25 mg

Hypro­mel­lo­se
Ei­sen(III)‑hy­dro­xid‑oxid × H₂O (E 172)
Ti­tan­di­oxid (E 171)

Kapselhülle 0,35 mg

Hypro­mel­lo­se
Ei­sen(III)‑hy­dro­xid‑oxid × H₂O (E 172)
Ti­tan­di­oxid (E 171)

Kapselhülle 0,5 mg

Hypro­mel­lo­se
Ei­sen(III)‑oxid (E 172)
Ti­tan­di­oxid (E 171)

Kapselhülle 1 mg

Hypro­mel­lo­se
Ei­sen(III)‑oxid (E 172)
Ei­sen(III)‑hy­dro­xid‑oxid × H₂O (E 172)
Ti­tan­di­oxid (E 171)

Druck­tin­te

Schel­lack (E 904)
Pro­py­len­gly­col (E 1520)
Am­mo­ni­akwasser (E 527)
Ei­sen(II,III)‑oxid (E 172)
Ka­li­um­hy­dro­xid (E 525)

Nicht zutreffend.

4 Jahre

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Talzenna 0,1 mg Hartkapseln

Poly­ethy­len hoher Dich­te (HDPE)‑Flasche mit Polypropylen(PP)‑Verschluss mit Wärmeinduktionsversiegelung. Packungsgröße: Umkartons mit 30 Kapseln in ei­ner HDPE‑Flasche.

Talzenna 0,25 mg Hartkapseln

Poly­ethy­len hoher Dich­te (HDPE)‑Flasche mit Polypropylen (PP)‑Verschluss mit Wärmeinduktionsversiegelung. Packungsgröße: Umkartons mit 30 Kapseln in ei­ner HDPE‑Flasche.

Perforierte Blisterpackung zur Abgabe von Einzeldosen aus Poly­vi­nyl­chlo­rid/ Polyvi­nylidenchlo­rid (PVC/ PVdC) mit Alu­mi­ni­umabziehfolie. Packungsgrößen: Umkartons mit 30 × 1 Kapsel oder 60 × 1 Kapsel oder 90 × 1 Kapsel in Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen.

Talzenna 0,35 mg Hartkapseln

Poly­ethy­len hoher Dich­te (HDPE)-Flasche mit Polypropylen (PP)Verschluss mit Wärmeinduktionsversiegelung. Packungsgröße: Umkartons mit 30 Kapseln in ei­ner HDPE-Flasche.

Talzenna 0,5 mg Hartkapseln

Poly­ethy­len hoher Dich­te (HDPE)‑Flasche mit Polypropylen (PP)‑Verschluss mit Wärmeinduktionsversiegelung. Packungsgröße: Umkartons mit 30 Kapseln in ei­ner HDPE‑Flasche.

Talzenna 1 mg Hartkapseln

Poly­ethy­len hoher Dich­te (HDPE)‑Flasche mit Polypropylen (PP)‑Verschluss mit Wärmeinduktionsversiegelung. Packungsgröße: Umkartons mit 30 Kapseln in ei­ner HDPE‑Flasche.

Perforierte Blisterpackung zur Abgabe von Einzeldosen aus Poly­vi­nyl­chlo­rid/ Polyvi­nylidenchlo­rid (PVC/ PVdC) mit Alu­mi­ni­umabziehfolie. Packungsgröße: Umkartons mit 30 × 1 Kapsel in Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.