Alitrederm® 10 mg Weichkapseln

Alitrederm ist angezeigt bei Erwachsenen mit schwerem chronischem Hand­ek­zem, das auf die Be­handlung mit potenten topischen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den nicht anspricht.

Patienten, bei denen das Ek­zem überwiegend hyperkeratotische Eigenschaften hat, re­agieren in der Regel besser auf die Be­handlung als Patienten, deren Ek­zem in Form ei­nes Pompholyx auftritt (siehe Abschnitt 5.1).

Alitrederm darf nur von Dermatologen oder Ärzten verschrieben werden, die mit der Anwendung systemischer Retinoide vertraut sind und umfassende Kenntnisse über die Risiken ei­ner systemischen Be­handlung mit Retinoiden und die notwendigen Sicherheitsmaßnahmen besitzen. Die Verschreibung von Alitrederm an gebärfä­hi­ge Frauen sollte auf eine Be­hand­lungs­dauer von 30 Tagen be­schränkt werden. Bei ei­ner fortgesetzten Be­handlung ist eine erneute Verschreibung erforderlich. Schwangerschaftstest, Verschreibung und Abgabe von Alitrederm sollten idealerweise am glei­chen Tag erfolgen. Die Abgabe von Alitrederm muss innerhalb von 7 Tagen nach Verschreibung erfolgen.

Dosierung
Die empfohlene Dosis von Alitrederm beträgt 10 mg oder 30 mg einmal täglich.
Die empfohlene Anfangsdosis für Alitrederm beträgt 30 mg einmal täglich. Eine Reduzierung der täglichen Dosis auf 10 mg kann in Betracht gezogen werden, wenn der Patient auf die Dosis von 30 mg mit nicht zu verantwortenden Nebenwirkungen re­agiert. In klinischen Prüfungen, bei denen Dosierungen von einmal täglich 10 mg bzw. 30 mg geprüft wurden, erzielten beide Dosierungen ein Abklingen der Er­krankung. Die 30 mg-Dosis führte zu ei­nem rascheren Ansprechen und ei­ner hö­he­ren Ansprechrate. Die einmal tägliche Dosis von 10 mg ging mit weni­ger unerwünschten Er­eignissen einher (siehe Abschnitt 5.1).

Dauer der Be­handlung
Je nach Ansprechen dauert ein Be­handlungszyklus mit Alitrederm nor­mal­erweise 12 bis 24 Wochen. Ein Abbruch der Therapie wird bei Patienten empfohlen, deren Hände in ei­nem kür­ze­ren Zeitraum als 24 Wochen vollständig oder fast vollständig abgeheilt sind (siehe Abschnitt 5.1). Bei Patienten, die nach den ersten 12 Wochen kontinuierlicher Be­handlung immer noch schwer erkrankt sind, ist ebenfalls ein Abbruch der Therapie in Betracht zu ziehen.

Erneute Be­handlung
Im Falle ei­nes Rückfalls kön­nen Patienten von wei­te­ren Be­handlungszyklen profitieren (siehe Abschnitt 5.1).

Art der Anwendung
Die Weichkapseln sollten einmal täglich zusammen mit ei­ner Hauptmahlzeit eingenommen werden, vorzugsweise je­weils zur glei­chen Tageszeit (siehe Abschnitt 5.2).
Wenn das Ek­zem des Patienten bereits mit Standardmaßnahmen wie Hautschutz, Vermeidung von Aller­ge­nen und Reizstoffen und Be­handlung mit potenten topischen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den unter Kontrolle gebracht werden kann, sollte Alitrederm nicht verordnet werden.

Kinder und Jugendliche
Alitrederm wird nicht zur Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren empfohlen.

Beeinträchtigung der Nierenfunktion
Alitrederm ist bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion oder ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).
Die Anwendung von Alitrederm wird bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer Beeinträchtigung der Nierenfunktion nicht empfohlen, da keine aus­rei­chen­den Daten vorliegen (siehe Abschnitt 5.2).
Bei Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist keine Anpassung der Dosierung oder der Häufigkeit der Dosierung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Beeinträchtigung der Le­berfunktion
Alitrederm ist bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Ältere Patienten
Eine Anpassung der Dosierung und der Häufigkeit der Dosierung ist bei Patienten im Alter von über 65 Jahren nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Alitrederm ist bei schwangeren Frauen absolut kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.6).

Alitrederm ist bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter kon­tra­in­di­ziert, es sei denn, es werden alle Bedingungen des Schwan­ger­schafts­ver­hü­tungsprogramms eingehalten (siehe Abschnitt 4.4).

Alitrederm enthält Soja­öl. Patienten mit be­ste­henden Allergien ge­gen Erdnüsse oder Soja dürfen dieses Arzneimit­tel nicht einnehmen.

Alitrederm ist bei stillenden Frauen kon­tra­in­di­ziert.

Alitrederm ist außerdem kon­tra­in­di­ziert bei Patienten

• mit Le­berinsuffizienz

• mit schwerer Niereninsuffizienz

• mit nicht aus­reichend ein­ge­stel­lter Hyper­cho­les­te­rin­ämie

• mit nicht aus­reichend ein­ge­stel­lter Hy­per­tri­gly­ce­rid­ämie

• mit nicht aus­reichend ein­ge­stel­ltem Hypothy­reoidismus

• mit Hypervitaminose A

• mit ei­ner Über­emp­find­lich­keit ge­genüber Ali­tre­ti­no­in, anderen Retinoiden, Soja, Erdnüssen oder ei­nem der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

• die gleichzeitig eine Tetrazyklin-Be­handlung erhalten (siehe Abschnitt 4.5).

Teratogene Effekte
Alitrederm ist ein starkes menschliches Teratogen, das schwere und lebensbedrohliche Missbildungen beim ungeborenen Kind verursacht.
Alitrederm ist streng kon­tra­in­di­ziert bei:

• schwangeren Frauen

• Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, es sei denn, es werden alle Bedingungen des Schwan­ger­schafts­ver­hü­tungsprogramms eingehalten

Schwan­ger­schafts­ver­hü­tungsprogramm

Dieses Arzneimit­tel ist TERATOGEN.

Ali­tre­ti­no­in ist bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter kon­tra­in­di­ziert, es sei denn, dass alle folgenden Bedingungen des Schwan­ger­schafts­ver­hü­tungsprogramms eingehalten werden:

• Alitrederm ist angezeigt bei Erwachsenen mit schwerem chronischem Hand­ek­zem, das auf die Be­handlung mit potenten topischen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den nicht anspricht (siehe Abschnitt 4.1).

• Die Gebärfähigkeit muss bei allen weib­li­chen Patienten individuell beurteilt werden.

• Die Patientin versteht das teratogene Risiko.

• Die Patientin versteht die Notwendigkeit ei­ner strengen monatlichen Überwachung.

• Die Patientin versteht und akzeptiert die Notwendigkeit ei­ner zuverlässigen, kontinuierlichen Empfängnisverhütung einen Monat vor der Be­handlung, während der gesamten Be­handlung und für einen Monat nach Be­handlungsende. Es müssen mindestens eine sehr zuverlässige Methode zur Empfängnisverhütung (d.h. eine nutzerunabhängige Methode) oder zwei sich ergänzende nutzerabhängige Maßnahmen zur Empfängnisverhütung an­ge­wendet werden.

• Die individuelle Situation jeder Patientin soll bei der Wahl der Empfängnisverhütungsmethode beurteilt und die Patientin in die Diskussion einbezogen werden, um ihre Mitarbeit und die Einhaltung der gewählten Maßnahmen sicherzustellen.

• Auch im Falle ei­ner Amenorrhö muss die Patientin alle Anweisungen für eine zuverlässige Empfängnisverhütung befolgen.

• Die Patientin ist über die möglichen Konsequenzen ei­ner Schwangerschaft informiert und versteht diese. Sie ist sich darüber im Klaren, dass sie sich bei ei­nem möglichen Risiko, dass eine Schwangerschaft eingetreten ist, oder bei ei­nem Schwangerschaftsverdacht unverzüglich an ihren Arzt wenden muss.

• Die Patientin versteht die Notwendigkeit und akzeptiert, Schwangerschaftstests vor und während der Be­handlung, idealerweise monatlich, sowie einen Monat nach Therapieende durchführen zu lassen.

• Die Patientin bestätigt, dass sie die Gefahren und die bei der Anwendung von Ali­tre­ti­no­in erforderlichen Vorsichtsmaßnahmen verstanden hat.

Diese Voraussetzungen gelten auch für Frauen, die ge­genwärtig sexuell nicht aktiv sind, es sei denn, der verschreibende Arzt sieht zwin­gende Gründe dafür, dass kei­nerlei Risiko be­steht, dass eine Schwangerschaft eintritt.

Der verschreibende Arzt muss sicherstellen, dass:

• die Patientin die Voraussetzungen für das o. g. Schwan­ger­schafts­ver­hü­tungsprogramm erfüllt, einschließlich ei­nes Nachweises, dass sie über ein ange­mes­senes Verständnis verfügt.

• die Patientin bestätigt, dass sie die o. g. Voraussetzungen erfüllt.

• die Patientin versteht, dass sie mindestens einen Monat vor Beginn der Be­handlung durchgängig und korrekt eine sehr zuverlässige Methode zur Empfängnisverhütung (d.h. eine nutzerunabhängige Methode) oder zwei sich ergänzende nutzerabhängige Methoden zur Empfängnisverhütung anwenden muss und dass sie die zuverlässige Empfängnisverhütung während der gesamten Be­hand­lungs­dauer und für mindestens einen Monat nach Be­handlungsende wei­ter­führen muss.

• Schwangerschaftstests mit negativem Resultat vor und während der Be­handlung sowie einen Monat nach dem Therapieende vorliegen. Die Daten und Ergebnisse der Schwangerschaftstests müssen dokumentiert werden.

Falls bei ei­ner mit Ali­tre­ti­no­in behandelten Frau eine Schwangerschaft eintritt, muss die Be­handlung sofort abgebrochen und die Patientin zur Abklärung und Beratung an einen im Bereich der Teratologie spezialisierten oder erfahrenen Arzt überwiesen werden.

Falls eine Schwangerschaft nach Be­handlungsende eintritt, bleibt ein Risiko ernst­haf­ter und schwerwiegender Missbildungen des Fetus be­stehen. Das Risiko be­steht bis das Produkt vollständig ausgeschieden wurde, was bis zu ei­nem Monat nach dem Ende der Be­handlung dauert.

Empfängnisverhütung
Patientinnen müssen umfassend zum Thema Schwan­ger­schafts­ver­hü­tung informiert sein und über geeignete Methoden beraten werden, falls sie noch keine zuverlässige Empfängnisverhütung durchführen. Sollte der verschreibende Arzt diese Informationen der Patientin nicht zur Verfügung stellen kön­nen, muss die Patientin an einen ent­sprechenden Arzt überwiesen werden.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen mindestens eine sehr zuverlässige Methode zur Empfängnisverhütung (d.h. eine nutzerunabhängige Methode) oder zwei sich ergänzende nutzerabhängige Maßnahmen zur Empfängnisverhütung anwenden. Die Empfängnisverhütung muss einen Monat vor der Be­handlung, während der gesamten Be­handlung und einen Monat nach Be­handlungsende mit Ali­tre­ti­no­in an­ge­wendet werden, auch bei Patientinnen mit Amenorrhö.

Die individuelle Situation jeder Patientin soll bei der Wahl der Methode zur Empfängnisverhütung beurteilt und die Patientin soll in die Diskussion einbezogen werden, um ihre Mitarbeit und die Einhaltung der gewählten Maßnahmen sicherzustellen.

Schwangerschaftstests
Ärztlich überwachte Schwangerschaftstests mit ei­ner Mindestsensitivität von 25 mIU/ml sind in Über­ein­stimmung mit der klinischen Praxis wie folgt durchzuführen:

Vor Be­handlungsbeginn
Min­des­tens einen Monat nach Beginn der Maßnahmen zur Empfängnisverhütung und kurz (vorzugsweise wenige Tage) vor der ersten Verschreibung muss ein Schwangerschaftstest unter ärztlicher Überwachung durchgeführt werden. Dieser Test soll sicherstellen, dass die Patientin nicht schwanger ist, wenn sie mit der Ali­tre­ti­no­in-Be­handlung beginnt.

Kontrolluntersuchungen
In regelmäßigen Intervallen, idealerweise monatlich, müssen Kontrolluntersuchungen durchgeführt werden. Die Notwendigkeit monatlicher, ärztlich überwachter Schwangerschaftstests (ent­sprechend der üblichen Praxis) sollte unter Berücksichtigung der sexuellen Ak­ti­vi­tät der Patientin, ihrer Mens­tru­a­tionsanamnese (Mens­tru­a­tionsanomalien, Ausbleiben von Perioden oder Amenorrhö) und der Methode zur Empfängnisverhütung beurteilt werden. Sofern indiziert, muss der Kontrollschwangerschaftstest am Verschreibungstermin oder innerhalb der letzten 3 Tage vor dem Besuch beim verschreibenden Arzt erfolgen.

Am Be­handlungsende
Einen Monat nach dem Ende der Be­handlung müssen sich die Patientinnen ei­nem abschließenden Schwangerschaftstest unterziehen.

Verschreibungs- und Abgabeeinschränkungen
Für Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen Ve­rordnungen von Alitrederm idealerweise auf 30 Tage limitiert sein, um regelmäßige Kontrolluntersuchungen einschließlich Schwangerschaftstests zu unterstützen. Idealerweise sollten der Schwangerschaftstest, die Ausstellung des Rezeptes und die Abgabe von Alitrederm am selben Tag erfolgen.

Diese monatlichen Kontrollen sollen sicherstellen, dass regelmäßige Schwangerschaftstests durchgeführt werden und dass die Patientin nicht schwanger ist, bevor sie den nächsten Be­handlungszyklus erhält.

Männliche Patienten
Die verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass die Exposition der Mutter durch die Sa­menflüs­sigkeit des mit Alitrederm behandelten Partners nicht aus­reicht, um mit teratogenen Effekten von Alitrederm einherzugehen. Auf der Ba­sis präklinischer Untersuchungen könnte die männliche Fertilität durch eine Be­handlung mit Alitrederm beeinträchtigt werden (siehe Abschnitt 5.3). Männliche Patienten müssen daran erinnert werden, dass sie ihr Arzneimit­tel nicht an andere weitergeben dürfen, insbesondere nicht an Frauen.

Zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen
Die Patienten müssen angewiesen werden, das Arzneimit­tel niemals an andere Personen weiterzugeben und nicht benötigte Kapseln am Ende der Be­handlung an ihre Apotheke zurückzugeben.

Patienten dürfen während und einen Monat nach der Be­handlung mit Ali­tre­ti­no­in kein Blut spenden, da bei schwangeren Frauen, die eine solche Bluttransfusion erhalten, ein po­ten­zie­lles Risiko für den Fetus be­steht.

Schulungsmaterial
Um verschreibende Ärzte, Apotheker und Patienten bei der Vermeidung ei­ner fe­talen Exposition ge­genüber Ali­tre­ti­no­in zu unterstützen, wird der Zulassungsinhaber Schulungsmaterialien zur Verfügung stellen, welche die Warnungen zur Teratogenität von Alitrederm bekräftigen, Hinweise zur Empfängnisverhütung vor dem Be­handlungsbeginn geben und Aufklärung über die Notwendigkeit von Schwangerschaftstests liefern.

Alle Patienten, männlich und weiblich, müssen vom Arzt in vollem Umfang über das teratogene Risiko und die im Schwan­ger­schafts­ver­hü­tungsprogramm dargelegten strengen Maßnahmen zur Empfängnisverhütung aufgeklärt werden.

Psychiatrische Störungen
Bei mit Ali­tre­ti­no­in behandelten Patienten wurde über De­pressionen, Verstärkung von De­pressionen, Angst, Aggressivität, Stimmungsschwankungen, psy­chotische Symptome und in sehr seltenen Fällen über Suizidgedanken, Suizidversuche und Suizide berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit ei­ner De­pression in der Anamnese ist besondere Vorsicht geboten und alle Patienten sind auf Anzeichen ei­ner De­pression zu überwachen und, falls notwendig, ent­sprechend zu behandeln.
Da eine Unterbrechung der Ali­tre­ti­no­in-Be­handlung möglicherweise zu ei­ner unzureichenden Besserung der Symptome führt, kann eine wei­te­re psy­chi­atrische oder psy­cho­logische Abklärung (Beratung) notwendig sein.
Eine Aufklärung von Familie oder Freunden könnte helfen, eine Verschlechterung der psychischen Verfassung wahrzunehmen.

UV-Strahlung
Da die Wirkung von UV-Strahlung durch eine Retinoid-Therapie verstärkt wird, sollten Patienten sich kei­nem übermäßigen Sonnenlicht aussetzen und die unüberwachte Nutzung von Solarien vermeiden. Sofern erforderlich, sollte ein Sonnenschutzmit­tel mit ei­nem Lichtschutzfak­tor von mindestens 15 verwendet werden.

Er­krankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Patienten, die unter tro­ckener Haut und tro­ckenen Lippen leiden, sollte eine Feuch­tigkeit spendende Salbe oder Creme und ein Lippenbalsam empfohlen werden.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Die Be­handlung mit anderen systemischen Retinoiden wird mit Knochenveränderungen wie vorzeitigem Epiphysenschluss, Hyperostose und Kalzifizierung von Sehnen und Bändern assoziiert.

Bei mit Ali­tre­ti­no­in behandelten Patienten wurden Myalgien, Ar­thral­gien und erhöhte Krea­tin­phos­pho­ki­na­se-Werte im Serum be­ob­ach­tet.

Augenerkrankungen
Die Be­handlung mit Ali­tre­ti­no­in ist mit Augentro­ckenheit verbunden. Die Symptome klingen nor­mal­erweise am Be­handlungsende von allein ab. Trockene Augen kön­nen durch Auftragen ei­ner Feuch­tigkeit spendenden Augensalbe oder ei­nes Tränenersatzmit­tels behandelt werden. Es kön­nen Unverträglichkeitsreaktionen ge­genüber Kontaktlinsen auftreten, die während der Be­handlung das Tragen ei­ner Brille erforderlich machen kön­nen.

Die Be­handlung mit systemischen Retinoiden wurde mit ei­ner Hornhauttrübung bzw. Hornhautentzündung in Verbindung gebracht. Bei mit Ali­tre­ti­no­in behandelten Patienten wurde eine Beeinträchtigung des Nachtsehens be­ob­ach­tet. All diese Effekte verschwinden in der Regel nach Beendigung der Be­handlung.

Patienten mit Seh­stö­run­gen müssen an einen Augenarzt überwiesen werden. Gegebenenfalls kann ein Absetzen von Ali­tre­ti­no­in notwendig sein.

Benigne Erhöhung des Schädelinnendrucks
Bei ei­ner Be­handlung mit systemischen Retinoiden, einschließlich Ali­tre­ti­no­in, wurde eine benigne Erhöhung des Schädelinnendrucks be­ob­ach­tet, wobei einige dieser Fälle bei gleichzeitiger Anwendung von Te­tra­cyc­linen auftraten (siehe Abschnitt 4.3 und Abschnitt 4.5). Zeichen und Symptome ei­ner benignen Erhöhung des Schädelinnendrucks sind unter anderem Kopf­schmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Visusstörungen und Papillenödem. Patienten, bei denen Anzeichen ei­ner benignen Erhöhung des Schädelinnendrucks auftreten, müssen die Be­handlung mit Ali­tre­ti­no­in unverzüglich abbrechen.

Fettstoffwechsel
Unter der Be­handlung mit Ali­tre­ti­no­in wurden Fälle erhöhter Plasmacholesterin- und Triglyceridwerte be­ob­ach­tet. Serumcholesterin und Tri­gly­ceride (Nüchternwerte) sollten überwacht werden. Wenn eine Hy­per­tri­gly­ce­rid­ämie durch geeignete alimentäre und ggf. medikamentöse Maßnahmen nicht auf ein akzeptables Niveau einzustellen ist, muss die Be­handlung mit Ali­tre­ti­no­in abgebrochen werden.

Pan­krea­ti­tis
Wenn Symptome ei­ner Pan­krea­ti­tis auftreten, ist die Be­handlung mit Alitrederm abzubrechen (siehe Abschnitt 4.8). Triglyceridwerte über 800 mg/dl (9 mmol/l) gehen ge­le­gentlich mit ei­ner aku­ten Pan­krea­ti­tis einher, die tödlich verlaufen kann.

Schilddrüsenfunktion
Unter der Be­handlung mit Ali­tre­ti­no­in wurden in Schilddrüsenfunktionstests Ver­än­de­run­gen, zumeist in Form ei­ner reversiblen Senkung des Thyreotropinwerts (TSH) und des T4-Werts (freies Thyroxin), be­ob­ach­tet.

Le­ber- und Gallenerkrankungen
Unter der Be­handlung mit anderen systemischen Retinoiden kam es zu ei­nem vorübergehenden und reversiblen Anstieg der Le­ber­trans­ami­na­sen. In Fällen, bei denen eine klinisch relevante, anhaltende Erhöhung der Transaminasewerte auftritt, muss eine Reduzierung der Dosis oder ein Abbruch der Therapie in Erwägung gezogen werden.

Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts
Systemische Retinoide, einschließlich Ali­tre­ti­no­in, wurden bei Patienten ohne Darmerkrankungen in der Anamnese mit entzündlichen Darmerkrankungen (einschließlich lokal begrenzter Ileitis) in Verbindung gebracht. Bei Auftreten ei­ner schweren Diarrhö sollte eine Untersuchung auf eine chronisch entzündliche Darmerkrankung (CED) erfolgen. Im Falle ei­ner der­ar­ti­gen Di­a­gno­se muss die Be­handlung mit Ali­tre­ti­no­in sofort abgebrochen werden.

Allergische Reaktionen
Im Zusammenhang mit systemischen Retinoiden wurde selten von ana­phy­laktischen Reaktionen, in einigen Fällen nach vorhergehender topischer Anwendung von Retinoiden, berichtet. Allergische Hautreaktionen traten ebenfalls selten auf. Es wurde von schweren Fällen ei­ner allergischen Vaskulitis, oft in Verbindung mit Purpura (Hämatome und rote Flecken) an den Ex­tre­mi­tä­ten und extrakutaner Beteiligung berichtet. Schwere allergische Reaktionen erfordern eine Unterbrechung der Be­handlung und sorgsame Beobachtung.

Patienten mit Risikofak­toren
Bei Patienten mit Diabetes mellitus, starkem Übergewicht, kardiovaskulären Risikofak­toren oder Fett­stoff­wech­sel­störungen könnten unter der Be­handlung mit Ali­tre­ti­no­in häufigere Kontrollen der Serumlipidwerte und/oder des Blutzuckerspiegels notwendig sein.

Sor­bi­tol
Jede Alitrederm 10 mg Weichkapsel enthält 13,28 mg Sor­bi­tol.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen
Ali­tre­ti­no­in wird durch Cytochrom P450 (CYP) 2C9, CYP2C8, CYP3A4 verstoffwechselt und durchläuft eine Isomerisierung.

Gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimit­tel mit möglichem Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ali­tre­ti­no­in
Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-In­hi­bi­toren wie Ke­to­con­azol führt zu ei­ner Erhöhung des Ali­tre­ti­no­in-Spiegels. Daher ist eine Reduzierung der Dosis auf 10 mg in Betracht zu ziehen. Die Auswirkungen anderer CYP3A4-In­hi­bi­toren wurden nicht untersucht.

Eine Reduzierung der Dosierung auf 10 mg ist bei gleichzeitiger Anwendung von Ali­tre­ti­no­in und starken CYP2C9-In­hi­bi­toren (z. B. Flu­cona­zol, Mi­co­na­zol, Oxandrolon) oder starken CYP2C8-In­hi­bi­toren (z. B. Gem­fi­bro­zil) in Betracht zu ziehen.

Sim­va­sta­tin beeinflusste die Pharmakokinetik von Ali­tre­ti­no­in nicht.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Ali­tre­ti­no­in und Ci­clo­spo­rin wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen be­ob­ach­tet.

Wirkung von Ali­tre­ti­no­in auf die Pharmakokinetik gleichzeitig an­ge­wendeter Arzneimit­tel
Ali­tre­ti­no­in kann die Exposition ge­genüber Substraten von CYP2C8 erhöhen; daher wird die gleichzeitige Anwendung mit Amio­da­ron (ei­nem Substrat von CYP2C8 mit langer Halbwertszeit und geringer therapeutischer Breite) nicht empfohlen. Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Anwendung von Ali­tre­ti­no­in und anderen Arzneimit­teln, die Substrate von CYP2C8 sind (z. B. Paclitaxel, Ro­si­gli­ta­zon, Re­pa­gli­nid).

Reduktionen der Plasmaspiegel von Sim­va­sta­tin und Sim­va­sta­tinsäure von <25% wurden bei gleichzeitiger Anwendung mit Ali­tre­ti­no­in be­ob­ach­tet. Der Einfluss auf andere ähnliche Arzneimit­tel wurde nicht untersucht.

Ali­tre­ti­no­in beeinflusste die Pharmakokinetik von Ke­to­con­azol oder Ci­clo­spo­rin nicht.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen
Aufgrund des Risikos ei­ner Hypervitaminose A darf Ali­tre­ti­no­in nicht gemeinsam mit Vi­ta­min A oder anderen Retinoiden eingenommen werden.

Bei gleichzeitiger Gabe von Retinoiden und Te­tra­cyc­linen wurden Fälle ei­ner benignen Erhöhung des Schädelinnendrucks (Pseudotumor ce­re­bri) berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Te­tra­cyc­linen muss daher vermieden werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Schwangerschaft
Ali­tre­ti­no­in ist bei schwangeren Frauen absolut kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3). Wenn trotz der Schwan­ger­schafts­ver­hü­tungsmaßnahmen während oder innerhalb ei­nes Monats nach der Be­handlung mit Ali­tre­ti­no­in eine Schwangerschaft eintritt, be­steht ein hohes Risiko ernst­haf­ter und schwerwiegender Missbildungen des Fetus.

Ali­tre­ti­no­in ist ein Retinoid und hat somit eine stark teratogene Wirkung. Zu den fe­talen Missbildungen bei ei­ner Exposition ge­genüber Retinoiden gehören Anomalien des Zentralnervensystems (Hy­dro­ze­pha­lus, Missbildungen/Anomalien des Kleinhirns, Mikrozephalie), Gesichtsdysmorphie, Lippen-Kie­fer-Gaumenspalte, Fehlbildungen des äu­ßeren Gehörgangs (Fehlen der Ohrmuschel, schmaler oder fehlender äußerer Gehörgang), Fehlbildungen der Augen (Mikrophthalmie), kardiovaskuläre Fehlbildungen (konotrunkale Fehlbildungen wie Fallot-Tetralogie, Transposition der großen Gefäße, Septumdefekte), Fehlbildungen der Thymusdrüse und der Nebenschilddrüsen. Außerdem ist die Inzidenz von Spon­tan­ab­orten erhöht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4).

Stillzeit
Da Ali­tre­ti­no­in stark lipophil ist, ist der Übergang in die Muttermilch sehr wahrscheinlich. Aufgrund der möglichen Risiken für das gestillte Kind ist die Anwendung von Ali­tre­ti­no­in bei stillenden Müttern kon­tra­in­di­ziert.

Fertilität
Geringe Men­gen Ali­tre­ti­no­in (oberhalb der endogenen Spiegel) wurden im Sa­men von einigen gesunden Probanden gefunden, die mit 40 mg Ali­tre­ti­no­in behandelt wurden. Von ei­ner Anreicherung des Wirk­stoffs im männlichen Sa­men ist nicht auszugehen. Selbst unter der Annahme ei­ner vollständigen vaginalen Resorption hätte diese Men­ge eine vernachlässigbare Wirkung auf die endogenen Plasmaspiegel der Partnerin oder ei­nes Fetus und stellt daher kein Risiko für den Fetus dar, falls die Partnerin schwanger sein sollte. Auf der Ba­sis präklinischer Untersuchungen könnte die männliche Fertilität durch eine Be­handlung mit Ali­tre­ti­no­in beeinträchtigt werden (siehe Abschnitt 5.3).

Unter der Be­handlung mit Ali­tre­ti­no­in und anderen Retinoiden wurde eine Beeinträchtigung des Nachtsehens be­ob­ach­tet. Patienten sollten auf dieses po­ten­zielle Problem hingewiesen und zu ent­sprechender Vorsicht beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen in der Dunkelheit angehalten werden.

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Ali­tre­ti­no­in bei Patienten mit schwerem chronischem Hand­ek­zem (CHE), das auf die Be­handlung mit potenten topischen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den nicht anspricht, wurde in zwei ran­do­mi­sier­ten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien untersucht (siehe Abschnitt 5.1).
Die unter ei­ner Ali­tre­ti­no­in-Therapie am häufigsten be­ob­ach­teten unerwünschten Wirkungen sind: Kopf­schmerzen (30 mg: 23,9%; 10 mg: 10,8%), Ery­them (30 mg: 5,5%; 10 mg: 1,7%), Übelkeit (30 mg: 5,1%; 10 mg: 2,4%), Gesichtsröte (30 mg: 5,9%; 10 mg: 1,6%), und Änderungen der Laborwerte in Form erhöhter Triglyceridwerte (30 mg: 35,4%; 10 mg: 17,0%), erhöhter Cholesterinwerte (30 mg: 27,8%; 10 mg: 16,7%), ernied­rigter Thyreotropinwerte (TSH, 30 mg: 8,4%; 10 mg: 6,0%) und ernied­rigter Werte an freiem T4 (30 mg: 10,5%; 10 mg: 2,9%). Diese reversiblen unerwünschten Wirkungen sind dosis­ab­hängig und kön­nen durch eine Dosisreduzierung gemindert werden.

¹⁾ Die Gesamtinzidenz unerwünschter Er­eignisse war nicht höher als die Gesamtinzidenz unerwünschter Er­eignisse in der ent­sprechenden Placebogruppe.

Die folgenden unerwünschten Er­eignisse wurden nicht in klinischen Studien mit Ali­tre­ti­no­in, aber bei anderen Retinoiden be­ob­ach­tet: Diabetes mellitus, Far­benblindheit (eingeschränktes Far­bensehen) und Unverträglichkeit von Kontaktlinsen (siehe Abschnitt 4.4).

Die Be­handlung mit systemischen Retinoiden wird mit Ver­än­de­run­gen in der Knochenmineralisierung und extraossären Verkalkungen in Verbindung gebracht. In klinischen Prüfungen zu Ali­tre­ti­no­in fanden sich bei Patienten mit chronischem Hand­ek­zem vor der Be­handlung (Baseline) häufig degenerative Ver­än­de­run­gen der Wirbelsäule und Kalzifizierungen der Bänder, wobei bei ei­ner kleinen Anzahl von Patienten während der Be­handlung eine geringfügige Progression zu verzeichnen war. Diese Beobachtungen waren im Einklang mit altersbezogenen degenerativen Ver­än­de­run­gen. Knochendichtemessungen ergaben keinen Hinweis ei­ner dosis­ab­hängigen Wirkung auf die Knochenmineralisierung.

Soja­öl kann sehr selten allergische Reaktionen hervorrufen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Ali­tre­ti­no­in ist ein Vi­ta­min-A-Derivat. In onkologischen klinischen Studien wurde Ali­tre­ti­no­in in Dosierungen verabreicht, die mehr als das 10‑fache der bei chronischem Hand­ek­zem verabreichten therapeutischen Dosis betrugen. Die be­ob­ach­teten unerwünschten Wirkungen ent­sprachen der mit Retinoiden einhergehenden Toxizität und beinhalteten starke Kopf­schmerzen, Diarrhö, Gesichtsröte und Hy­per­tri­gly­ce­rid­ämie. Diese Erscheinungen waren reversibel.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Andere Dermatika. Mittel zur Be­handlung der atopischen Dermatitis, exkl. Kor­ti­ko­ste­ro­i­de.
ATC-Code: D11AH04

Wirkmechanismus
Die pharmakologische Wirkung von Retinoiden lässt sich durch deren Wirkung auf die Zellver­mehrung, Zelldifferenzierung, Apoptose, Angiogenese, Ke­ra­tinisierung, Sebumsekretion und Immunmodulation erklären. Im Gegensatz zu anderen Retinoiden, die spezifische Agonisten entweder der RAR- oder der RXR-Re­zep­tor­en sind, lagert sich Ali­tre­ti­no­in an Re­zep­tor­en beider Rezeptorfamilien an. Der Wirkmechanismus von Ali­tre­ti­no­in beim chronischen Hand­ek­zem ist nicht bekannt. Ali­tre­ti­no­in zeigt eine immunmodulatorische und anti­in­flam­ma­to­rische Wirkung, die für Haut­ent­zün­dun­gen von Bedeutung ist. Ali­tre­ti­no­in unterdrückt die Produktion von Chemokinen, die an der Rekrutierung von Leukozyten in die entzündeten Hautbereiche beteiligt sind, re­du­ziert die Expansion von T-Lym­pho­zy­ten und Anti­gen-präsentierenden Zel­len, und hemmt den Effekt auf die Zelldifferenzierung. Die bei ekzematösen Hautläsionen exprimierten CXCR3-Liganden und CCL20-Chemokine werden in Zytokin-stimulierten Ke­ra­tinozyten und Endothelzellen der Haut durch Ali­tre­ti­no­in herunterreguliert. Darüber hinaus unterdrückt Ali­tre­ti­no­in die Expansion Zytokin-ak­ti­vierter Leukozyten-Subpopulationen und Anti­gen-präsentierender Zel­len.

Es wurde be­ob­ach­tet, dass Ali­tre­ti­no­in beim Men­schen nur einen minimalen Einfluss auf die Sebumsekretion hat.

Klinische Wirk­samkeit
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Ali­tre­ti­no­in wurde bei Patienten mit schwerem chronischem Hand­ek­zem (CHE), das auf die Be­handlung mit potenten topischen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den nicht anspricht, in zwei ran­do­mi­sier­ten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien der Phase III evaluiert. Diese Studien wurden mit dem Innovator-Produkt durchgeführt.

Hauptzielkriterium bei diesen Studien war der An­teil an Patienten, deren Hände nach dem Physician’s Global Assessment (PGA) Score bei Therapieende vollständig oder fast vollständig abgeheilt waren (siehe Tabelle 1). Die Be­hand­lungs­dauer betrug 12 bis 24 Wochen.

Die Studie BAP00089 (BACH) wurde in Europa und Kanada unter Beteiligung von 1032 Patienten mit schwerem chronischen Hand­ek­zem durchgeführt, die kein oder ein nur vorübergehendes Ansprechen auf potente topische Kor­ti­ko­ste­ro­i­de gezeigt hatten (anfängliche Verbesserung, gefolgt von ei­ner Verschlechterung der Krankheit trotz anhaltender Be­handlung), oder die eine Unverträglichkeit ge­genüber potenten topischen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den aufwiesen. Alle Phänotypen des chronischen Hand­ek­zems wurden eingeschlossen; et­wa 30% der Patienten wiesen ein ausschließlich hyperkeratotisches CHE auf, bei der Mehrheit der Patienten traten jedoch mehrere Phänotypen auf. Nahezu alle Patienten hatten Zeichen ei­ner Haut­ent­zündung, im Sinne von Ery­them und/oder Ve­si­keln. Die Be­handlung mit Ali­tre­ti­no­in zeigte im Vergleich zu Placebo einen signifikant hö­he­ren An­teil an Patienten, deren Hände vollständig/fast vollständig abgeheilt waren. Das Ansprechen war dosis­ab­hängig (siehe Tabelle 1).

Nebenzielkriterien waren der An­teil an Patienten, die teil­weise auf die Be­handlung ansprachen (Patienten, die mindestens einen leichten Schweregrad der Krankheit erzielten), die Zeit bis zum Ansprechen auf die Be­handlung (die Zeit bis zum Erreichen vollständig bzw. fast vollständig abgeheilter Hände), die Reduzierung des mo­di­fi­zierten Total Lesion Symptom Score (mTLSS), die subjektive Einschätzung der Krankheitsschwere durch den Patienten (PaGA) und die Reduzierung der Ausdehnung der Er­krankung (siehe Tabelle 1).

Die zweite Studie, BAP01346 (HANDEL), wurde in den USA unter Beteiligung von 596 Patienten mit schwerem CHE durchgeführt, die kein oder ein nur vorübergehendes Ansprechen auf potente topische Kor­ti­ko­ste­ro­i­de gezeigt hatten (anfängliche Verbesserung, gefolgt von ei­ner Verschlechterung der Krankheit trotz anhaltender Be­handlung), oder die eine Unverträglichkeit ge­genüber potenten topischen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den aufwiesen. Ein Nicht-Ansprechen wurde als Vorliegen ei­nes schweren CHE nach mindestens zweiwöchiger Be­handlung der Patienten mit ei­nem hochpotenten topischen Kor­ti­ko­ste­roid während ei­ner 16-wöchigen Run-in Periode definiert. Alle Phänotypen des CHEs wurden eingeschlossen.

Nebenzielkriterien waren die geschätzte mediane Zeit bis zum Ansprechen (Zeit vom Beginn der Be­handlung mit der randomisiert zugeordneten Studienmedikation bis zur ersten Beurteilung der Hände nach dem PGA Score als vollständig oder fast vollständig abgeheilt), die Reduzierung des mo­di­fi­zierten Total Lesion Symptom Score (mTLSS), die subjektive Einschätzung der Krankheitsschwere durch den Patienten (PaGA) und die Reduzierung der Ausdehnung der Er­krankung bei Therapieende (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1 Ergebnisse: Hauptzielkriterium und wichtigste Nebenzielkriterien

a: Chi-Quadrat Test mit Kontinuitätskorrektur zum paarweisen Vergleich mit Placebo für den Responderanteil.
b: Nicht-parametrischer Kruskal Wallis Test zum Vergleich mit Placebo für die durchschnittliche Veränderung ge­genüber der Baseline.
c: Log-Rank Test im Vergleich zu Placebo für die mediane Zeit bis zum Ansprechen.

Dauer der Be­handlung
Eine longitudinale Dosis-Wirkungs-Analyse von Phase III Studien (BAP00089, BAP01346 und BAP00091 – Kohorte A) zeigte, dass zwischen der Dauer der Be­handlung und der Wahrscheinlichkeit für einen Rückfall kein Zusammenhang bestand, sobald die Hände der Patienten vollständig oder fast vollständig abgeheilt waren. Daher wird bei Patienten, deren Hände in ei­nem Zeitraum von weni­ger als 24 Wochen vollständig oder fast vollständig abgeheilt sind, ein Abbruch der Be­handlung empfohlen (siehe Abschnitt 4.2). In den pivotalen klinischen Studien brach die Er­krankung bei 67 % der Patienten, die auf die Be­handlung mit Ali­tre­ti­no­in ansprachen, innerhalb von 24 Wochen nach Beendigung der Be­handlung nicht wieder in schwerer Form aus. Diese Patienten wären daher in diesem Zeitraum keine Kandidaten für eine erneute Be­handlung.

Erneute Be­handlung
In ei­ner Studie zu erneuter Be­handlung (BAP00091 – Kohorte A) wurde die Wirk­samkeit und Sicherheit ei­nes zweiten Be­handlungszyklus an Patienten untersucht, die zuvor auf die Be­handlung in der Studie BAP00089 ansprachen, aber einen Rückfall erlitten. Die Patienten wurden randomisiert entweder der glei­chen Dosis wie bei der anfänglichen Be­handlung (10 mg oder 30 mg) oder Placebo zugeordnet; diese Verteilung erfolgte in ei­nem 2:1-Verhältnis (Ali­tre­ti­no­in N=70, Placebo N=47). Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Patienten, die zuvor auf eine Be­handlung mit Ali­tre­ti­no­in ansprachen, von ei­ner Wiederholung der Be­handlung profitieren kön­nen.

Resorption
Ali­tre­ti­no­in ist ein schwach permeierender Wirkstoff mit ei­ner geringen Löslichkeit und ei­ner geringen und variablen Bioverfügbarkeit. Ali­tre­ti­no­in wird im nüchternen Zustand nicht einheitlich aus dem Gastroin­tes­ti­naltrakt absorbiert. Die systemische Exposition ist bei Einnahme mit ei­ner fettreichen Mahlzeit wesentlich erhöht (> zweifach).

Mit ei­nem gas­tro­in­tes­ti­na­len Modell generierte In-vitro-Daten weisen darauf hin, dass die für die Resorption verfügbare Men­ge an Ali­tre­ti­no­in mit der Aufnahme von Fett variiert (die für die Resorption verfügbare Men­ge ist bei Gabe mit ei­ner Mahlzeit be­ste­hend aus et­wa 25% Fett geringer als bei Gabe mit ei­ner Mahlzeit be­ste­hend aus ~40% oder ~60% Fett). Daher sollte Ali­tre­ti­no­in zur Maximierung der Exposition einmal täglich mit ei­ner Hauptmahlzeit eingenommen werden, vorzugsweise je­weils zur glei­chen Tageszeit.

Nach der einmal täglichen Einnahme von 30 mg Ali­tre­ti­no­in mit ei­ner Mahlzeit, die et­wa 40% Fett enthält, beträgt die mediane T_max 4 Stunden, die durchschnittliche C_max 177 ng/ml und die durchschnittliche AUC_(0-τ) 405 ng*h/ml.

Die maximalen Plasmakon­zentrationen (C_max) von Ali­tre­ti­no­in und die Exposition (AUC) erhöhen sich mit zunehmenden Einzeldosen im Bereich von 5 bis 150 mg. Die Werte für die AUC von Ali­tre­ti­no­in erhöhen sich bei einmal täglichen Dosierungen von 10 mg bis 30 mg proportional zur Dosis. Die C_max von Ali­tre­ti­no­in erhöht sich gegebenenfalls unterproportional zur zunehmenden Dosis.

Verteilung
Ali­tre­ti­no­in liegt zu 99,1% an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den vor. Das Verteilungsvolumen von Ali­tre­ti­no­in ist schätzungsweise größer als das extrazel­lu­lä­re Volumen (>14 l), aber geringer als das Gesamtkörperwasser.

Metabolismus
Ali­tre­ti­no­in wird durch CYP2C9-, CYP2C8- und CYP3A4-Isoenzyme metabolisiert und in 4-oxo-Ali­tre­ti­no­in umgewandelt. Bei beiden Verbindungen findet eine Isomerisierung zu Tre­ti­noin (oder Iso­tre­ti­no­in) und deren 4-oxo-Metaboliten statt. Nach oraler Einnahme von Ali­tre­ti­no­in ist 4-oxo-Ali­tre­ti­no­in der haupt­säch­lich be­ob­ach­tete aktive zirkulierende Metabolit mit ei­ner AUC, die zu >70% der AUC des Ausgangsmoleküls beiträgt. Die Isomere von Ali­tre­ti­no­in (Tre­ti­noin, Iso­tre­ti­no­in) und 4-oxo-Ali­tre­ti­no­in (4-oxo-Tre­ti­noin und 4-oxo-Iso­tre­ti­no­in) sind von untergeordneter Bedeutung und tragen zu <12% der Exposition ge­genüber dem Ausgangsmolekül bei. 4-oxo-Ali­tre­ti­no­in wird weiter glucuronidiert und über den Harn ausgeschieden.

Die Pharmakokinetik von Ali­tre­ti­no­in oder seinen erfassten Metaboliten weist keine einheitlichen zeitabhängigen Ver­än­de­run­gen (weder Induktion noch Akkumulation) auf.

Elimination
Ali­tre­ti­no­in ist ein endogenes Retinoid. Ali­tre­ti­no­in-Kon­zen­tra­tio­nen fallen innerhalb von 2 bis 3 Tagen nach Be­handlungsende auf endogene Spiegel zurück.
Eine radioaktiv markierte Dosis Ali­tre­ti­no­in wurde vollständig ausgeschieden, wobei ca. 94% der Dosis innerhalb von 14 Tagen wiedergefunden wurde. Radioaktiv markiertes Material wurde haupt­säch­lich über den Harn in Form von Metaboliten (63%, <1% als unverändertes Ausgangsmolekül) und zu ei­nem klei­neren An­teil (ca. 30%, 1% als unverändertes Ausgangsmolekül) über die Fäzes ausgeschieden. Die in den Ausscheidungen am stärksten vertretene Verbindung ist das Glucuronid des 4-oxo-Ali­tre­ti­no­in, das 6,5% der Dosis im Urin ausmacht.

Die Eliminationshalbwertszeit betrug durchschnittlich 9 Stunden für Ali­tre­ti­no­in und 10 Stunden für 4-oxo-Ali­tre­ti­no­in.

Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen
In ei­ner Studie mit 32 Patienten mit mit­tel­schwe­rem bis schwerem CHE, die über einen Zeitraum von 12 bis 24 Wochen mit Ali­tre­ti­no­in behandelt wurden, wurde die Pharmakokinetik von Ali­tre­ti­no­in und seinen erfassten Metaboliten bei speziellen Patientengruppen (Übergewicht, Geschlecht, Alter und Beeinträchtigung der Nierenfunktion) evaluiert. Diese Analysen zeigten:

Übergewicht
Ein erhöhtes Körpergewicht oder ein erhöhter Body Mass Index (BMI) führt zu keinen klinisch signifikanten Änderungen der Exposition ge­genüber Ali­tre­ti­no­in oder 4-oxo-Ali­tre­ti­no­in.

Geschlecht
Es be­stehen keine klinisch signifikanten geschlechtsspezifischen Unterschiede in der AUC und C_max von Ali­tre­ti­no­in oder 4-oxo-Ali­tre­ti­no­in.

Ältere Patienten
Während die Daten zur Pharmakokinetik bei älteren Patienten begrenzt sind (n=6 für Patienten im Alter von über 60 Jahren und n=3 für Patienten im Alter von über 65 Jahren), scheint kein Zusammenhang zwischen zunehmendem Alter und der Dosis-normierten AUC oder C_max von Ali­tre­ti­no­in oder 4-oxo-Ali­tre­ti­no­in zu be­stehen.

Ein longitudinales Dosis-Wirkungsmodell klinischer Wirk­samkeitsstudien zeigt, dass ältere Patienten (n=126) früher und ausgeprägter auf die Be­handlung ansprechen und mit geringerer Wahrscheinlichkeit einen Rückfall erleiden, die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten erhöhter Triglyceridwerte nach 12- bis 16-wöchiger Be­handlung jedoch höher ist.

Beeinträchtigung der Nierenfunktion
Während für Patienten mit mit­tel­schwe­rer Einschränkung der Nierenfunktion keine Daten zur Pharmakokinetik vorliegen, wird die Pharmakokinetik von Ali­tre­ti­no­in durch eine leichte Einschränkung der Nierenfunktion nicht beeinflusst, wobei die durchschnittliche AUC bei Patienten mit ei­ner geschätzten Krea­tinin-Clearance von 60-90 ml/min (n=8) bzw. ˃ 90 ml/min (n=23) 342 (Bereich von 237-450) bzw. 312 (195-576) ng*h/ml beträgt, normiert auf eine Dosis Ali­tre­ti­no­in von 30 mg. Die C_max und AUC_(0-τ) von 4-oxo-Ali­tre­ti­no­in kann bei Patienten mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion leicht erhöht sein, der Effekt ist jedoch gering (< 20%).

Für Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (CrCl <30 ml/min) oder ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz liegen keine Daten vor.

Beeinträchtigung der Le­berfunktion
Eine Studie zur Pharmakokinetik, die mit 8 Patienten mit Le­berzirrhose und Child-Pugh-Grad A (leicht, n=6) oder B (mit­telgradig, n=2) und mit 8 hinsichtlich Geschlecht, Alter, Körpergröße und Körpergewicht passenden gesunden Probanden durchgeführt wurde, zeigt, dass zwischen Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion und gesunden Probanden keine klinisch relevanten Unterschiede hinsichtlich der C_max (Mittelwert ± Standardabweichung [SD]: 101 ± 40 ng/ml vs. 144 ± 40 ng/ml) oder der AUC (Mittelwert ± SD: 248 ± 116 ng/ml vs. 314 ± 86 ng/ml) von Ali­tre­ti­no­in be­stehen. Die C_max (Mittelwert ± SD: 30 ± 20 ng/ml vs. 56 ± 25 ng/ml) und AUC (Mittelwert ± SD: 162 ± 82 ng/ml vs. 219 ± 49 ng/ml) von 4-oxo-Ali­tre­ti­no­in sind bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion geringer.

Für Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung liegen keine und für Patienten mit mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung nur begrenzte Daten vor.

Nicht untersucht wurde die Ali­tre­ti­no­in-Kinetik bei Patienten unter 18 Jahren.

Akute Toxizität
Wie bei anderen Retinoiden war die aku­te Toxizität von Ali­tre­ti­no­in an Mäusen und Ratten gering. Die LD₅₀ nach intraperitonealer Ap­pli­kation betrug >4000 mg/kg nach 24 Stunden und 1400 mg/kg nach 10 Tagen. Die ungefähre LD₅₀ nach oraler Ap­pli­kation betrug bei Ratten 3000 mg/kg.

Chronische Toxizität
Ali­tre­ti­no­in wurde in Langzeitstudien von bis zu 9 Monaten an Hunden und in 6-monatigen Studien an Ratten getestet. Anzeichen ei­ner dosis­ab­hängigen Toxizität traten bei Expositionen auf, die basierend auf der AUC der therapeutischen Exposition im Men­schen ent­sprachen. Die Auswirkungen waren für Retinoide charakteristisch (übereinstimmend mit den Symptomen ei­ner Hypervitaminose A) und im Allgemeinen spontan reversibel.

Teratogenität
Wie andere Retinoide hat sich Ali­tre­ti­no­in in vitro und in vivo als teratogen erwiesen.

Aufgrund des teratogenen Potenzials von Ali­tre­ti­no­in müssen Frauen im gebärfä­hi­gen Alter während und 1 Monat nach der Ali­tre­ti­no­in-Therapie strenge Maßnahmen zur Empfängnisverhütung befolgen (siehe Abschnitt 4.3, Abschnitt 4.4 und Abschnitt 4.6).

Fertilität
Ali­tre­ti­no­in wurde in ei­ner Studie zu den Auswirkungen auf die Fertilität und frühe Embryonalentwicklung von Ratten getestet. Keine Auswirkungen auf männliche oder weibliche Fortpflanzungsparameter wurden bei der höchsten untersuchten Dosierung be­ob­ach­tet, welche zu ähnlichen Plasmakon­zentrationen wie diejenigen, die bei Men­schen be­ob­ach­tet werden, führte.

Wie bei anderen Retinoiden wurden in Tierversuchen reversible Ver­än­de­run­gen in Form ei­ner ge­stör­ten Spermatogenese verbunden mit degenerativen Ver­än­de­run­gen der Hoden be­ob­ach­tet. Der Sicherheitsabstand hinsichtlich des no-effect Toxizitätslevels auf die männlichen Repro­duktionsor­gane betrug bei Hunden 1-6 bezogen auf eine Dosis von 30 mg beim Men­schen.

Mutagenität
Ali­tre­ti­no­in hat sich weder in In-vitro- noch in In-vivo-Versuchen als mutagen erwiesen.

Karzinogenität
Ali­tre­ti­no­in wurde in 2-Jahres-Karzinogenitätsstudien an Ratten und Mäusen getestet. Bei hö­he­ren Dosen wurde eine dosis­ab­hängige, retinoid-spezifische Toxizität be­ob­ach­tet, wobei jedoch kein karzinogenes Potenzial festgestellt wurde.

Phototoxizität
Ali­tre­ti­no­in hat sich in vitro und in vivo als phototoxisch erwiesen.

Kap­sel­in­halt
Raf­fi­nier­tes Soja­öl (Ph. Eur.)
Partiell hy­drier­tes Soja­öl (DAB)
Hydriertes Pflan­zen­öl
Gly­ce­rol­mo­no­stea­rat (40-55)
Mit­tel­ketti­ge Tri­gly­ceride
all-rac-alpha-To­co­pherol

Kapselhülle
Ge­la­ti­ne
Gly­ce­rol
Sor­bi­tol-Lö­sung 70 % (nicht kris­tal­li­sie­rend) (Ph. Eur.)
Ti­tan­di­oxid (E171)
Ei­sen(III)-oxid (E172)
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E172)
Ei­sen(II,III)-oxid (E172)
Ge­rei­nig­tes Was­ser

Nicht zutreffend

3 Jahre

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

PVC/PVDC/Alu­mi­ni­umblister
Packungsgröße: 30 Weichkapseln

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.