Olmesartanmedoxomil/Amlodipin Mylan 20 mg/5 mg, -40 mg/5 mg, -40 mg/10 mg Filmtabletten

Be­handlung der essentiellen Hypertonie.
Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Am­lo­di­pin Mylan ist bei erwachsenen Patienten indiziert, deren Blutdruck nicht aus­reichend mit Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil oder Am­lo­di­pin als Mo­notherapie kontrolliert werden kann (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Dosierung

Erwachsene
Die empfohlene Dosierung von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Am­lo­di­pin Mylan beträgt 1 Ta­blet­te täglich.

Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Am­lo­di­pin Mylan 20 mg/5 mg kann bei Patienten an­ge­wendet werden, deren Blutdruck mit 20 mg Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil oder 5 mg Am­lo­di­pin alleine nicht aus­reichend kontrolliert werden kann.

Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Am­lo­di­pin Mylan 40 mg/5 mg kann bei Patienten an­ge­wendet werden, deren Blutdruck mit Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Am­lo­di­pin Mylan 20 mg/5 mg nicht aus­reichend kontrolliert werden kann.

Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Am­lo­di­pin Mylan 40 mg/10 mg kann bei Patienten an­ge­wendet werden, deren Blutdruck mit Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Am­lo­di­pin Mylan 40 mg/5 mg nicht aus­reichend kontrolliert werden kann.

Eine stufenweise Ti­tration der Dosis der Einzelkomponenten wird empfohlen, bevor zur fixen Kombination gewechselt wird. Wenn klinisch vertretbar, kann ein direkter Wechsel von der Mo­notherapie zur fixen Kombination erwogen werden.

Zur Vereinfachung kön­nen Patienten, die Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil und Am­lo­di­pin bereits als Einzeltabletten einnehmen, auf Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Am­lo­di­pin Mylan mit identischer Dosierung der Wirkstoffe umgestellt werden.

Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Am­lo­di­pin Mylan kann mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden.

Ältere Men­schen (65 Jahre oder älter)
Im Allgemeinen ist bei älteren Men­schen keine Anpassung der Dosierung erforderlich, eine Dosis­er­höhung sollte jedoch mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Falls eine Erhöhung bis zur maximalen Dosis von 40 mg Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil täglich erforderlich ist, sollte der Blutdruck engmaschig überwacht werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance 20‑60 ml/min) beträgt die maximale Dosis 20 mg Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil einmal täglich, da bei dieser Patientengruppe nur begrenzte Er­fahrungen mit hö­he­ren Dosierungen vorliegen. Die Anwendung von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Am­lo­di­pin Mylan bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance < 20 ml/min) wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Überwachung der Ka­li­um- und Krea­tininspiegel angeraten.

Eingeschränkte Le­berfunktion
Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Le­berfunktion (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2) sollte Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Am­lo­di­pin Mylan mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Le­berfunktion wird eine Anfangsdosis von 10 mg Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil einmal täglich empfohlen. Die maximale Dosis von 20 mg einmal täglich sollte nicht überschritten werden. Bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion, die zusätzlich Diuretika und/oder andere blutdrucksenkende Arzneimit­tel einnehmen, ist eine engmaschige Überwachung des Blutdrucks und der Nierenfunktion angeraten. Es liegen keine Er­fahrungen zur Anwendung von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil bei Patienten mit stark eingeschränkter Le­berfunktion vor.

Bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion ist die Halbwertszeit von Am­lo­di­pin, wie von allen Cal­ciumkanalblockern, erhöht. Da keine Dosierungsempfehlungen festgelegt werden konnten, sollte Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Am­lo­di­pin Mylan bei diesen Patienten mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Bei stark eingeschränkter Le­berfunktion wurde die Pharmakokinetik von Am­lo­di­pin nicht untersucht. Bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion sollte mit der nied­rigsten Am­lo­di­pin-Dosis begonnen und langsam titriert werden. Die Anwendung von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Am­lo­di­pin Mylan bei Patienten mit stark eingeschränkter Le­berfunktion ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Kinder und Jugendliche
Die Unbedenklichkeit und Wirk­samkeit von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Am­lo­di­pin Mylan ist bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht belegt. Es sind dazu keine Daten verfügbar.

Art der Anwendung
Die Ta­blet­ten sollen mit ei­ner aus­rei­chen­den Men­ge Flüs­sig­keit (z. B. ei­nem Glas Was­ser) eingenommen werden. Sie sollten nicht gekaut und täglich zur selben Tageszeit eingenommen werden.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe, ge­gen Dihydropyridinderivate oder ge­gen einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Stark eingeschränkte Le­berfunktion und Gallenwegsobstruktion (siehe Abschnitt 5.2).

Die gleichzeitige Anwendung von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Am­lo­di­pin Mylan mit Alis­ki­ren-haltigen Arzneimit­teln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Am­lo­di­pin Mylan ist, aufgrund des enthaltenen Am­lo­di­pins, auch kon­tra­in­di­ziert bei Patienten mit:

• schwerer Hypotonie

• Schock (einschließlich kardiogenem Schock)

• links­ven­trikulärer Abflussbehinderung (z. B. hochgradige Aortenstenose)

• hämodynamisch instabiler Herzinsuffizienz nach ei­nem aku­ten Myo­kard­infarkt

Patienten mit Volumenmangel oder Na­tri­ummangel:
Eine symptomatische Hypotonie kann, insbesondere nach der ersten Dosis, bei Patienten auftreten, bei denen ein Volumen- und/oder Na­tri­ummangel aufgrund ei­ner hochdosierten Diuretikabehandlung, salzarmer Diät, Durchfall oder Erbrechen vorliegt. Es wird empfohlen einen Volumen- und/oder Na­tri­ummangel vor Anwendung von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Am­lo­di­pin Mylan zu korrigieren oder bei Be­handlungsbeginn eine engmaschige me­di­zinische Überwachung vorzunehmen.

Patienten mit Stimulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems:
Bei Patienten, deren Gefäßtonus und Nierenfunktion haupt­säch­lich von der Ak­ti­vi­tät des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängen (z. B. Patienten mit schwerer dekompensierter Herzinsuffizienz oder zugrundeliegender Nierenerkrankung einschließlich Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se), wurde eine Be­handlung mit anderen Arzneimit­teln, die dieses System beeinflussen, wie zum Beispiel Angiotensin‑II-Rezeptor-Antagonisten, mit aku­ter Hypotonie, Azotämie, Oligurie oder in seltenen Fällen ei­nem aku­tem Nie­ren­ver­sa­gen in Zusammenhang gebracht.

Renovaskuläre Hypertonie:
Werden Patienten mit bilateraler Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se oder Stenose der Nierenarterie bei Einzelniere mit Arzneimit­teln behandelt, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, be­steht ein erhöhtes Risiko ei­ner schweren Hypotonie und Niereninsuffizienz.

Eingeschränkte Nierenfunktion und Nie­ren­trans­plan­tation:
Wird Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Am­lo­di­pin Mylan bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion an­ge­wendet, wird eine regelmäßige Kontrolle der Serum-Ka­li­um- und Serum-Krea­tinin-Spiegel empfohlen. Die Anwendung von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Am­lo­di­pin Mylan bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance < 20 ml/min) wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Es liegen keine Er­fahrungen zur Anwendung von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Am­lo­di­pin bei Patienten vor, die kürzlich eine Nie­ren­trans­plan­tation erhalten haben, oder bei Patienten mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz (d. h. Krea­tinin-Clearance < 12 ml/min).

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS):
Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE‑Hem­mern, Angiotensin‑II-Rezeptor-Antagonisten oder Alis­ki­ren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich ei­nes aku­ten Nie­ren­ver­sa­gens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE‑Hem­mern, Angiotensin‑II-Rezeptor-Antagonisten oder Alis­ki­ren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit ei­ner dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht ei­nes Spe­zialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elek­tro­lytwerten und Blutdruck erfolgen.
ACE‑Hem­mer und Angiotensin‑II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig an­ge­wendet werden.

Eingeschränkte Le­berfunktion:
Bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion ist die Exposition ge­genüber Am­lo­di­pin und Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil erhöht (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Le­berfunktion sollte Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Am­lo­di­pin Mylan mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Le­berfunktion sollte die Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil-Dosis 20 mg nicht überschreiten (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion sollte die Therapie mit Am­lo­di­pin am unteren Ende des Dosierungsbereichs begonnen werden. Sowohl bei Therapiebeginn als auch bei ei­ner Dosis­er­höhung sollte mit Vorsicht vorgegangen werden. Die Anwendung von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Am­lo­di­pin Mylan bei Patienten mit stark eingeschränkter Le­berfunktion ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Hyperkaliämie:
Wie bei anderen Angiotensin‑II-Rezeptor-Antagonisten und ACE‑Hem­mern kann während der Be­handlung eine Hyperkaliämie auftreten, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und/oder Herzinsuffizienz (siehe Abschnitt 4.5). Bei Risikopatienten wird eine engmaschige Kontrolle des Serum-Ka­li­um-Spiegels empfohlen.

Die gleichzeitige Anwendung mit Ka­li­umpräparaten, kaliumsparenden Diuretika, kaliumhaltigen Sal­zersatzpräparaten oder anderen Arzneimit­teln, die den Ka­li­umspiegel erhöhen kön­nen (He­pa­rin, etc.), sollte vorsichtig und mit häufiger Überwachung des Ka­li­umspiegels erfolgen.

Li­thi­um:
Wie bei anderen Angiotensin‑II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs) wird eine gleichzeitige Anwendung von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Am­lo­di­pin Mylan und Li­thi­um nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Aorten- oder Mi­tral­klap­pen­ste­no­se; obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie:
Bei Patienten mit Aorten- oder Mi­tral­klap­pen­ste­no­se oder obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie ist aufgrund des in Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Am­lo­di­pin Mylan enthaltenen Am­lo­di­pins, wie auch bei allen anderen Vasodilatatoren, besondere Vorsicht angezeigt.

Primärer Aldosteronismus:
Patienten mit primärem Aldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf Antihypertonika an, deren Wirkung auf der Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems beruht. Daher wird die Anwendung von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Am­lo­di­pin Mylan bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Herzinsuffizienz:
Als Folge der Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems kön­nen bei empfindlichen Patienten Ver­än­de­run­gen der Nierenfunktion auftreten. Bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz, deren Nierenfunktion möglicherweise von der Ak­ti­vi­tät des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängt, wird die Be­handlung mit ACE‑Hem­mern und Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten mit Oligurie und/oder progressiver Azotämie und (selten) mit aku­tem Nie­ren­ver­sa­gen und/oder Tod in Zusammenhang gebracht.

Bei der Be­handlung von Patienten mit Herzinsuffizienz ist Vorsicht geboten. In ei­ner placebokontrollierten Langzeitstudie mit Am­lo­di­pin bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA‑Grade III und IV) gab es im Vergleich zur Placebo-Grup­pe in der Am­lo­di­pin-Grup­pe ver­mehrte Berichte von Lungenödemen (siehe Abschnitt 5.1). Cal­ciumkanalblocker, einschließlich Am­lo­di­pin, sollten bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz mit Vorsicht an­ge­wendet werden, da sie das Risiko zukünftiger kardiovaskulärer Er­eignisse sowie das Mortalitätsrisiko erhöhen kön­nen.

Sprue-ähnliche Enteropathie:
In sehr seltenen Fällen wurden bei Patienten, die Olmesartan einnahmen, einige Monate bis Jahre nach Therapiebeginn schwere, chronische Di­ar­rhö­en mit erheblichem Gewichtsverlust berichtet, die möglicherweise auf eine lokale, verzögerte Über­emp­find­lich­keitsreaktion zurückzuführen sind. Intestinale Biopsien bei diesen Patienten wiesen häufig eine Zottenatrophie auf. Falls ein Patient während der Be­handlung mit Olmesartan die beschriebenen Symptome entwickelt, und falls keine andere offensichtliche Ätiologie vorliegt, sollte die Be­handlung mit Olmesartan sofort und dauerhaft beendet werden. Falls sich die Durchfälle innerhalb ei­ner Woche nach Be­handlungsende nicht bessern, sollte wei­te­rer fachärztlicher Rat (z. B. ei­nes Gastroenterologen) in Betracht gezogen werden.

Ethnische Unterschiede:
Wie bei allen anderen Angiotensin‑II-Rezeptor-Antagonisten ist der blutdrucksenkende Effekt von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Am­lo­di­pin Mylan bei Patienten schwarzer Hautfarbe ein wenig geringer als bei Patienten nicht schwarzer Hautfarbe, möglicherweise aufgrund der hö­he­ren Prävalenz ei­nes nied­rigen Renin-Spiegels bei hypertensiven Patienten dieser Bevölkerungsgruppe.

Ältere Men­schen:
Bei älteren Men­schen sollten Dosis­er­höhungen mit Vorsicht vorgenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Schwangerschaft:
Eine Be­handlung mit AIIRAs sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alterna­ti­ve blutdrucksenkende Be­handlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Be­handlung mit AIIRAs ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Be­handlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alterna­ti­ve Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Andere:
Wie bei jedem blutdrucksenkenden Arzneimit­tel könnte ein übermä­ßi­ger Blutdruckabfall bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit oder ischämischer cerebrovaskulärer Er­krankung zu ei­nem Myo­kard­infarkt oder Schlaganfall führen.

Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Am­lo­di­pin Mylan enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Film­ta­blet­te.

Mögliche Wechselwirkungen im Zusammenhang mit der Wirkstoffkombination Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Am­lo­di­pin:

Bei gleichzeitiger Anwendung ist zu beachten

Andere Antihypertensiva:
Die blutdrucksenkende Wirkung von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Am­lo­di­pin Mylan kann durch die gleichzeitige Anwendung anderer Antihypertensiva (z. B. Alphablocker, Diuretika) verstärkt werden.

Mögliche Wechselwirkungen im Zusammenhang mit dem in Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Am­lo­di­pin Mylan enthaltenen Wirkstoff Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil:

Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen

ACE‑Hem­mer, Angiotensin‑II-Rezeptor-Antagonisten oder Alis­ki­ren:
Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE‑Hem­mern, Angiotensin‑II-Rezeptor-Antagonisten oder Alis­ki­ren im Vergleich zur Anwendung ei­ner einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit ei­ner hö­he­ren Rate an unerwünschten Er­eignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und ei­ner Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich ei­nes aku­ten Nie­ren­ver­sa­gens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Arzneimit­tel, die den Ka­li­umhaushalt beeinflussen:
Die gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika, Ka­li­umpräparaten, von kaliumhaltigen Sal­zersatzpräparaten oder anderen Arzneimit­teln, die den Ka­li­um-Spiegel erhöhen kön­nen (z. B. He­pa­rin, ACE‑Hem­mer), kann zur Erhöhung des Serum-Ka­li­um-Spiegels führen (siehe Abschnitt 4.4). Sollen Arzneimit­tel, die den Ka­li­umspiegel beeinflussen, in Kombination mit Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Am­lo­di­pin Mylan verschrieben werden, wird eine Überwachung des Serum-Ka­li­um-Spiegels empfohlen.

Li­thi­um:
Bei gleichzeitiger Anwendung von Li­thi­um mit ACE‑Hem­mern und, in seltenen Fällen, mit Angiotensin‑II-Rezeptor-Antagonisten ist über eine reversible Erhöhung der Serum-Li­thi­um-Spiegel und der Toxizität berichtet worden. Die gleichzeitige Anwendung von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Am­lo­di­pin Mylan und Li­thi­um wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Falls sich die Kombination als notwendig erweist, wird eine sorgfältige Kontrolle des Serum-Li­thi­um-Spiegels empfohlen.

Die gleichzeitige Anwendung erfordert Vorsichtsmaßnahmen

Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAIDs) einschließlich selektiver COX‑2-Hem­mer, Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re (> 3 g/Tag) und nicht­se­lek­tiver NSAIDs:
Werden Angiotensin‑II-Rezeptor-Antagonisten gleichzeitig mit NSAIDs an­ge­wendet, kann die blutdrucksenkende Wirkung abgeschwächt werden. Außerdem kann eine gleichzeitige Anwendung von NSAIDs und Angiotensin‑II-Rezeptor-Antagonisten das Risiko ei­ner Verschlechterung der Nierenfunktion erhöhen und kann zu ei­ner Erhöhung des Serum-Ka­li­um-Spiegels führen. Daher wird eine Überwachung der Nierenfunktion zu Beginn der Kombinationsbehandlung sowie eine aus­reichende Flüs­sig­keitszufuhr für die Patienten empfohlen.

Gallen­säu­rebinder Co­le­se­ve­lam:
Die gleichzeitige Einnahme des gallen­säu­rebindenden Wirk­stof­fes Co­le­se­ve­lamhy­dro­chlorid verringert die systemische Exposition und die maximale Plasmakon­zentration von Olmesartan und re­du­ziert die Halbwertszeit. Die Einnahme von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil mindestens 4 Stunden vor Co­le­se­ve­lamhy­dro­chlorid verminderte den Effekt der Wechselwirkung. Daher sollte eine Einnahme von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil im Abstand von mindestens 4 Stunden vor der Co­le­se­ve­lamhy­dro­chlorid-Dosis in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Zusätzliche Informationen

Nach der Be­handlung mit ei­nem Antazidum (Alu­mi­ni­ummagnesiumhy­dro­xid) wurde eine leichte Verringerung der Bioverfügbarkeit von Olmesartan be­ob­ach­tet.

Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil hatte keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von War­farin oder die Pharmakokinetik von Di­go­xin. Die gleichzeitige Anwendung von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil und Pra­va­sta­tin hatte bei gesunden Probanden keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik der beiden einzelnen Wirkstoffe.

Olmesartan zeigte in vitro keine klinisch relevanten Effekte auf die menschlichen Cytochrom-P450-En­zy­me 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4. Es hatte bei Ratten keinen oder einen minimalen Induktionseffekt auf die Cytochrom-P450-Ak­ti­vi­tät. Klinisch relevante Wechselwirkungen zwischen Olmesartan und Arzneimit­teln, die über die oben genannten Cytochrom-P450-En­zy­me metabolisiert werden, sind nicht zu erwarten.

Mögliche Wechselwirkungen im Zusammenhang mit dem in Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Am­lo­di­pin Mylan enthaltenen Wirkstoff Am­lo­di­pin:

Auswirkungen anderer Arzneimit­tel auf Am­lo­di­pin

CYP3A4-In­hi­bi­toren:
Die gleichzeitige Anwendung von Am­lo­di­pin mit starken oder mäßigen CYP3A4-In­hi­bi­toren (Pro­te­aseinhibitoren, Azol-Antimykotika, Ma­kro­li­de wie z. B. Ery­thro­my­cin oder Clari­thro­mycin, Ve­ra­pa­mil oder Dil­tia­zem) kann zu ei­ner signifikanten Erhöhung der Am­lo­di­pin-Exposition führen. Die klinischen Konsequenzen der geänderten Pharmakokinetik kön­nen bei älteren Men­schen ausgeprägter sein. Es be­steht ein erhöhtes Risiko für Hypotonie. Eine engmaschige Überwachung der Patienten wird empfohlen und eine Dosis­an­pas­sung kann daher notwendig werden.

CYP3A4-Induktoren:
Bei gleichzeitiger Anwendung von bekannten CYP3A4-Induktoren kann es zu un­ter­schied­lichen Plasmaspiegeln von Am­lo­di­pin kommen. Daher sollte der Blutdruck überwacht und eine Dosisregulierung in Betracht gezogen werden, sowohl während als auch nach der gleichzeitigen Gabe insbesondere von starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin, Jo­han­nis­kraut [Hy­pe­ri­cum per­fora­tum]).

Die gleichzeitige Anwendung von Am­lo­di­pin mit Gra­pe­fruit oder Gra­pe­fruitsaft wird nicht empfohlen, weil dadurch die Bioverfügbarkeit von Am­lo­di­pin bei einigen Patienten erhöht sein kann. Dies würde zu ei­ner verstärkten Blutdrucksenkung führen.

Dan­tro­len (Infusion): Im Tiermodell wurde nach Ver­ab­rei­chung von Ve­ra­pa­mil und intravenösem Dan­tro­len le­tales Kammerflimmern und Kreislaufkollaps in Verbindung mit Hyperkaliämie be­ob­ach­tet. Aufgrund des Hyperkaliämie-Risikos wird empfohlen, eine gleichzeitige Gabe von Cal­ciumkanalblockern wie Am­lo­di­pin bei den Patienten zu vermeiden, die empfänglich für eine maligne Hyper­ther­mie sind oder wegen ei­ner malignen Hyper­ther­mie behandelt werden.

Auswirkungen von Am­lo­di­pin auf andere Arzneimit­tel

Die blutdrucksenkende Wirkung von Am­lo­di­pin addiert sich zur blutdrucksenkenden Wirkung anderer Arzneimit­tel, die den Blutdruck senken.

Am­lo­di­pin beeinflusste in klinischen Wechselwirkungsstudien nicht die Pharmakokinetik von Ator­va­sta­tin, Di­go­xin oder War­farin.

Sim­va­sta­tin:
Die gleichzeitige Einnahme wiederholter 10 mg Am­lo­di­pin-Dosen mit 80 mg Sim­va­sta­tin führte zu ei­ner 77%igen Erhöhung der Sim­va­sta­tin-Exposition im Vergleich zu Sim­va­sta­tin allein. Bei Patienten, die Am­lo­di­pin einnehmen, ist die Sim­va­sta­tin-Dosis auf 20 mg täglich zu begrenzen.

Ta­cro­li­mus:
Es be­steht das Risiko ei­nes erhöhten Ta­cro­li­musspiegels im Blut bei gleichzeitiger Anwendung mit Am­lo­di­pin. Um eine Toxizität von Ta­cro­li­mus zu vermeiden, muss bei der Anwendung von Am­lo­di­pin an einen Patienten unter Ta­cro­li­musbehandlung der Ta­cro­li­musspiegel im Blut überwacht und die Ta­cro­li­musdosis gegebenenfalls angepasst werden.

mTOR (mechanistic target of Rapamycin)-In­hi­bi­toren:
mTOR-In­hi­bi­toren, wie z. B. Si­ro­li­mus, Tem­si­ro­li­mus und Eve­ro­li­mus, sind CYP3A-Substrate und Am­lo­di­pin ist ein schwacher CYP3A-In­hi­bi­tor. Am­lo­di­pin kann bei gleichzeitiger Anwendung mit mTOR-In­hi­bi­toren die mTOR-In­hi­bi­toren Exposition erhöhen.

Ci­clo­spo­rin:
In ei­ner prospektiven Studie mit nierentransplantierten Patienten wurde bei Anwendung zusammen mit Am­lo­di­pin eine durchschnittlich 40‑prozentige Erhöhung der Ci­clo­spo­rin-Talspiegel be­ob­ach­tet. Die gleichzeitige Anwendung von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Am­lo­di­pin Mylan mit Ci­clo­spo­rin kann zu ei­ner erhöhten Ci­clo­spo­rinexposition führen. Während ei­ner gleichzeitigen Anwendung muss eine Überwachung der Ci­clo­spo­rinspiegel erfolgen und, falls erforderlich, eine Dosisreduktion von Ci­clo­spo­rin vorgenommen werden.

Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.3)
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Am­lo­di­pin bei schwangeren Patientinnen vor. Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Repro­duktionstoxizität von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Am­lo­di­pin durchgeführt.

Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Angiotensin-II-Antagonisten (AIIRAs)
Die Anwendung von AIIRAs wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von AIIRAs im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich ei­nes teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE‑Hem­mern während des ersten Schwan­ger­schafts­tri­mes­ters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Auch wenn keine kontrollierten epidemiologischen Daten zum Risiko von Angiotensin‑II-Rezeptor-Hem­mern (AIIRAs) vorliegen, so be­stehen möglicherweise für diese Arzneimit­telklasse vergleichbare Risiken. Sofern ein Fortsetzen der AIIRA‑Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alterna­ti­ve antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Be­handlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alterna­ti­ve Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit AIIRAs während des zweiten und dritten Schwan­ger­schafts­tri­mes­ters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydram­nion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nie­ren­ver­sa­gen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3).

Im Falle ei­ner Exposition mit AIIRAs ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen. Säuglinge, deren Mütter AIIRAs eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Am­lo­di­pin
Die verfügbaren Daten über eine begrenzte Zahl von Schwangerschaften, in denen die Substanz eingenommen wurde, wiesen nicht darauf hin, dass Am­lo­di­pin oder andere Cal­ciumkanalblocker eine schädliche Wirkung auf die Gesundheit des Fetus haben. Allerdings be­steht das Risiko ei­ner pro­tra­hier­ten Geburt.

Deshalb wird Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Am­lo­di­pin Mylan während des ersten Schwan­ger­schafts­tri­mes­ters nicht empfohlen und ist im zweiten und dritten Trimester kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Stillzeit
Olmesartan wird in die Milch laktierender Ratten abgegeben. Es ist jedoch nicht bekannt, ob Olmesartan beim Men­schen in die Muttermilch übergeht. Am­lo­di­pin geht beim Men­schen in die Muttermilch über. Der An­teil der mütterlichen Dosis, der auf den Säugling übergeht, wird in ei­nem Interquartilbereich von 3 bis 7 % geschätzt, mit ei­nem Maximum von 15 %. Es ist nicht bekannt, ob Am­lo­di­pin Auswirkungen auf Säuglinge hat. In der Stillzeit wird Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Am­lo­di­pin Mylan nicht empfohlen; eine alterna­ti­ve antihypertensive Therapie mit ei­nem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere, wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.

Fertilität
Bei einigen Patienten, die mit Cal­ciumkanalblockern behandelt worden waren, wurden reversible biochemische Ver­än­de­run­gen im Kopfteil der Spermatozoen be­ob­ach­tet. Die klinischen Daten in Hinblick auf einen möglichen Einfluss von Am­lo­di­pin auf die Fertilität sind noch ungenügend. In ei­ner Studie an Ratten zeigten sich Auswirkungen auf die Fertilität der männlichen Tiere (siehe Abschnitt 5.3).

Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Am­lo­di­pin Mylan kann einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen haben.

Bei Patienten, die Antihypertensiva einnehmen, kön­nen ge­le­gentlich Schwindel, Kopf­schmerzen, Übelkeit oder Müdigkeit auftreten, wodurch die Reaktionsfähigkeit beeinträchtigt werden kann. Vorsicht ist hier angezeigt, speziell zu Beginn der Be­handlung.

Die am häufigsten bei der Be­handlung mit Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Am­lo­di­pin berichteten Nebenwirkungen sind periphere Ödeme (11,3 %), Kopf­schmerzen (5,3 %) und Schwindel (4,5 %).

In der folgenden Tabelle sind sowohl die Nebenwirkungen von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Am­lo­di­pin aus klinischen Studien, Anwendungsbeobachtungen und Spontanberichten als auch die Nebenwirkungen der Einzelsubstanzen Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil und Am­lo­di­pin basierend auf ihren bekannten Sicherheitsprofilen zusammengefasst.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:
Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100)
Selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000)
Sehr selten (< 1/10 000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

* Nach Markteinführung wurden Fälle von Autoimmunhepatitis mit ei­ner Latenz von wenigen Monaten bis Jahren berichtet, die nach Absetzen von Olmesartan reversibel waren.

Einzelfälle von Rhabdomyolyse wurden in zeitlichem Zusammenhang mit der Einnahme von Angiotensin‑II-Rezeptorblockern berichtet. Einzelfälle von ex­tra­py­ra­mi­da­lem Syn­drom wurden bei mit Am­lo­di­pin behandelten Patienten berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D‑53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Symptome
Es liegen keine Er­fahrungen zur Überdosierung mit Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Am­lo­di­pin vor. Die wahrscheinlichsten Wirkungen ei­ner Überdosierung mit Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil sind Hypotonie und Tachykardie. Bradykardie kann auftreten, falls eine parasympathische (vagale) Stimulation erfolgte. Eine Überdosierung mit Am­lo­di­pin kann zu übermä­ßi­ger peripherer Vasodilatation mit ausgeprägter Hypotonie und möglicher Reflextachykardie führen. Ausgeprägte und potentiell lang andauernde systemische Hypotonien, bis hin zu und einschließlich Schock mit töd­li­chem Ausgang, wurden berichtet.

Als Folge ei­ner Überdosierung mit Am­lo­di­pin wurde selten von nicht-kardiogenem Lungenödem berichtet, welches sich verzögert manifestieren kann (24-48 Stunden nach Einnahme) und Beatmungshilfe erforderlich macht. Frühzeitige Wiederbelebungsmaßnahmen (einschließlich Flüs­sig­keitsüberschuss) zum Erhalt der Durchblutung und der Herzleistung kön­nen Auslöser sein.

Be­handlung
Liegt die Einnahme nur kurze Zeit zurück, so kann eine Magenspülung versucht werden. Bei Gesunden re­du­zierte die Gabe von Ak­tiv­koh­le sofort oder bis zu 2 Stunden nach Einnahme von Am­lo­di­pin die Resorption von Am­lo­di­pin deutlich.

Bei klinisch signifikanter Hypotonie aufgrund ei­ner Überdosierung mit Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Am­lo­di­pin ist die aktive Unterstützung des kardiovaskulären Systems erforderlich. Dazu zählen die engmaschige Überwachung der Herz- und Lungenfunktion, eine Hochlagerung der Ex­tre­mi­tä­ten und eine Überwachung des zirkulierenden Flüs­sig­keitsvolumens und der Urin­aus­scheidung. Ein Vasokonstriktor kann zur Normalisierung des Gefäßtonus und des Blutdrucks hilfreich sein, vorausgesetzt dass keine Ge­gen­anzeige für seine Anwendung be­steht. Intravenös gegebenes Cal­cium­glu­co­nat kann nützlich sein, um die Auswirkungen der Cal­ciumkanalblockade umzukehren.

Da Am­lo­di­pin in großem Umfang proteinge­bun­den vorliegt, ist eine Dialyse wahrscheinlich nicht Erfolg versprechend. Angaben bezüglich der Dialysierbarkeit von Olmesartan liegen nicht vor.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Angiotensin‑II-Rezeptorblocker (ARB) und Cal­ciumkanalblocker, ATC‑Code C09DB02.

Wirkmechanismus
Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Am­lo­di­pin Mylan ist eine Kombination aus ei­nem Angiotensin‑II-Rezeptor-Antagonisten, Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil, und ei­nem Cal­ciumkanalblocker, Am­lo­di­pin­be­si­lat. Die Kombination dieser Wirkstoffe weist eine additive antihypertensive Wirkung auf, der Blutdruck wird stärker gesenkt als durch jede einzelne Komponente allein.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Am­lo­di­pin
In ei­ner achtwöchigen doppelblinden ran­do­mi­sier­ten, placebokontrollierten Studie mit fak­toriellem Design bei 1940 Patienten (71 % Kaukasier und 29 % Nichtkaukasier) führte die Be­handlung mit jeder fixen Kombination von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Am­lo­di­pin zu ei­ner signifikant stärkeren Senkung des diastolischen und systolischen Blutdrucks als die Therapie mit den einzelnen Komponenten. Die mittlere Veränderung im systolischen/diastolischen Blutdruck war dosis­ab­hängig: ‑24/‑14 mmHg (Kombination 20 mg/5 mg), ‑25/‑16 mmHg (Kombination 40 mg/5 mg) und ‑30/‑19 mmHg (Kombination 40 mg/10 mg).

Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Am­lo­di­pin 40 mg/5 mg senkte ge­genüber Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Am­lo­di­pin 20 mg/5 mg den systolischen/diastolischen Blutdruck im Sitzen um zusätzliche 2,5/1,7 mmHg. Ebenso senkte Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Am­lo­di­pin 40 mg/10 mg ge­genüber Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Am­lo­di­pin 40 mg/5 mg den systolischen/diastolischen Blutdruck im Sitzen um zusätzliche 4,7/3,5 mmHg.

Der An­teil der Patienten, die den Zielblutdruck erreichten (< 140/90 mmHg für Nichtdiabetiker und < 130/80 mmHg für Diabetiker), betrug 42,5 %, 51,0 % bzw. 49,1 % für Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Am­lo­di­pin 20 mg/5 mg, 40 mg/5 mg bzw. 40 mg/10 mg.

Der größte Teil der blutdrucksenkenden Wirkung von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Am­lo­di­pin wurde im Allgemeinen innerhalb der ersten beiden Be­handlungswochen erreicht.

Eine zweite doppelblinde ran­do­mi­sier­te placebokontrollierte Studie untersuchte die Wirk­samkeit ei­ner zusätzlichen Anwendung von Am­lo­di­pin bei kaukasischen Patienten, deren Blutdruck durch eine achtwöchige Mo­notherapie mit 20 mg Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil nicht aus­reichend kontrolliert werden konnte.

Bei Patienten, die weiterhin nur 20 mg Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil erhielten, sank der systolische/diastolische Blutdruck um 10,6/7,8 mmHg nach wei­te­ren acht Wochen. Die zusätzliche Gabe von 5 mg Am­lo­di­pin über acht Wochen hinge­gen führte zu ei­ner Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks um 16,2/10,6 mmHg (p = 0,0006).

Der An­teil der Patienten, die den Zielblutdruck erreichten (< 140/90 mmHg für Nichtdiabetiker und < 130/80 mmHg für Diabetiker), betrug 44,5 % bei der 20 mg/5 mg-Kombination im Vergleich zu 28,5 % unter 20 mg Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil allein.

Eine wei­te­re Studie untersuchte die zusätzliche Gabe verschiedener Dosierungen von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil bei kaukasischen Patienten, deren Blutdruck durch eine achtwöchige Mo­notherapie mit 5 mg Am­lo­di­pin nicht aus­reichend kontrolliert werden konnte.

Bei den Patienten, die weiterhin nur 5 mg Am­lo­di­pin erhielten, sank der systolische/diastolische Blutdruck um 9,9/5,7 mmHg nach wei­te­ren acht Wochen. Die zusätzliche Gabe von 20 mg Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil führte zu ei­ner Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks um 15,3/9,3 mmHg und die zusätzliche Gabe von 40 mg Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil zu ei­ner Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks um 16,7/9,5 mmHg (p < 0,0001).

Der An­teil der Patienten, die den Zielblutdruck (< 140/90 mmHg für Nichtdiabetiker und < 130/80 mmHg für Diabetiker) erreichten, war 29,9 % bei der Grup­pe, die weiterhin nur 5 mg Am­lo­di­pin erhielt, 53,5 % bei der Grup­pe, die Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Am­lo­di­pin 20 mg/5 mg erhielt und 50,5 % bei der Grup­pe, die mit Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Am­lo­di­pin 40 mg/5 mg behandelt wurde.

Randomisierte Daten bei nicht ein­ge­stel­lten Blut­hoch­druck-Patienten, die eine Be­handlung mit der Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Am­lo­di­pin-Kombinationstherapie in ei­ner mittleren Dosierung mit der Mo­notherapie bei Steigerung bis zur maximalen Dosis von Am­lo­di­pin oder Olmesartan verglei­chen, liegen nicht vor.

Die drei durchgeführten Studien haben bestätigt, dass die blutdrucksenkende Wirkung bei einmal täglicher Einnahme von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Am­lo­di­pin über das 24‑Stunden-Dosierungsintervall erhalten bleibt mit ei­ner trough-to-peak-ratio von 71 % bis 82 % für die systolischen und diastolischen Werte. Die Wirkdauer über 24 Stunden wurde mit­tels ei­ner ambulanten Blutdrucküberwachung bestätigt.

Die blutdrucksenkende Wirkung von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Am­lo­di­pin war unabhängig von Alter oder Geschlecht und war bei Patienten mit und ohne Diabetes von vergleichbarem Ausmaß.

In zwei nicht ran­do­mi­sier­ten offenen Extensionsstudien wurde die anhaltende Wirk­samkeit von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Am­lo­di­pin 40 mg/5 mg über die Dauer von ei­nem Jahr bei 49‑67 % der Patienten gezeigt.

Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil

Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil, ei­ner der beiden Wirkstoffe in Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Am­lo­di­pin Mylan, ist ein selektiver Angiotensin‑II-Typ‑1-Rezeptor(AT₁)-Antagonist. Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil wird schnell in den pharmakologisch aktiven Metaboliten Olmesartan umgewandelt. Angiotensin II ist das primäre vasoaktive Hormon des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und spielt eine bedeutende Rolle in der Pathophysiologie des Blut­hoch­drucks. Die Effekte von Angiotensin II beinhalten Vasokonstriktion, Stimulation der Synthese und Ausschüttung von Aldosteron, sowie Herzstimulation und renale Na­tri­um-Rückresorption. Olmesartan unterbindet die vasokonstriktorischen und Aldosteron-freisetzenden Wirkungen von Angiotensin II durch Blockade sei­ner Bindung an den AT₁‑Rezeptor in Ge­we­ben, einschließlich vaskulärer glatter Muskulatur und Nebenniere. Die Wirkung von Olmesartan ist unabhängig von Ursprung oder Syntheseweg des Angiotensin II. Der selektive Antagonismus der Angiotensin‑II-(AT₁)-Re­zep­tor­en durch Olmesartan führt zum Anstieg des Plasma-Renin-Spiegels und der Angiotensin‑I- und –II‑Kon­zen­tra­tio­nen sowie zu ei­ner geringfügigen Abnahme der Plasma-Aldosteron-Kon­zen­tra­tio­nen.

Die Anwendung von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil bei Hypertonie bewirkt eine dosis­ab­hängige, lang anhaltende Senkung des ar­te­ri­ellen Blutdrucks. Es haben sich keine Hinweise auf eine First-dose-Hypotonie, Tachyphylaxie während Dauerbehandlung oder eine Rebound-Hypertonie nach Beendigung der Therapie gezeigt.

Eine einmal tägliche Gabe von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil erzielt bei Patienten mit Hypertonie eine wirksame und gleichmäßige Senkung des Blutdrucks während des 24‑stündigen Dosierungsintervalls. Die tägliche Einmalgabe führte zu ei­ner ähnlichen Blutdrucksenkung wie die Gabe der glei­chen Tagesdosis verteilt auf 2 Einzelgaben.

Bei kontinuierlicher Be­handlung werden maximale Blutdrucksenkungen innerhalb von 8 Wochen nach Therapiebeginn erreicht, wobei ein erheblicher Teil der blutdrucksenkenden Wirkung bereits nach 2‑wöchiger Be­handlung be­ob­ach­tet wird.

Die Wirkung von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil auf Mortalität und Morbidität ist derzeit noch nicht bekannt.

In der ROADMAP-Studie (Randomised Olmesartan and Diabetes Microal­buminuria Prevention Study) wurde bei 4447 Patienten mit Typ‑2-Diabetes, Normoal­buminurie und mindestens ei­nem zusätzlichen kardiovaskulären Risikofak­tor untersucht, ob die Be­handlung mit Olmesartan das Auftreten ei­ner Mikroal­buminurie verzögern kann. Während der medianen Beobachtungsdauer von 3,2 Jahren erhielten die Patienten entweder Olmesartan oder Placebo zusätzlich zu anderen Antihypertensiva, mit Ausnahme von ACE‑Hem­mern oder Angiotensin‑II-Rezeptor-Antagonisten.

Für den primären Endpunkt zeigte die Studie zugunsten von Olmesartan eine signifikante Risikoreduktion für die Zeit bis zum Auftreten ei­ner Mikroal­buminurie. Nach Adjustierung der Blutdruckunterschiede war diese Risikoreduktion nicht mehr statistisch signifikant. 8,2 % (178 von 2160) der Patienten in der Olmesartan-Grup­pe und 9,8 % (210 von 2139) der Patienten in der Placebo-Grup­pe entwickelten eine Mikroal­buminurie.

Bei den sekundären Endpunkten traten kardiovaskuläre Er­eignisse bei 96 Patienten (4,3 %) unter Olmesartan und bei 94 Patienten (4,2 %) unter Placebo auf. Die Inzidenz von kardiovaskulärer Mortalität war unter Olmesartan höher als unter Be­handlung mit Placebo (15 Patienten (0,7 %) vs. 3 Patienten (0,1 %)), trotz vergleichbarer Raten für nicht-tödlichen Schlaganfall (14 Patienten (0,6 %) vs. 8 Patienten (0,4 %)), nicht-tödlichen Myo­kard­infarkt (17 Patienten (0,8 %) vs. 26 (1,2 %)) und nicht-kardiovaskulärer Mortalität (11 Patienten (0,5 %) vs. 12 Patienten (0,5 %)). Die Gesamtmortalität unter Olmesartan war numerisch erhöht (26 Patienten (1,2 %) vs. 15 Patienten (0,7 %)), was vor allem durch eine hö­he­re Anzahl an tödlichen kardiovaskulären Er­eignissen bedingt ist.

In der ORIENT-Studie (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) wurden die Effekte von Olmesartan auf renale und kardiovaskuläre Er­eignisse bei 577 ran­do­mi­sier­ten japanischen und chi­nesischen Typ‑2-Diabetikern mit manifester Nephropathie untersucht. Während ei­ner medianen Beobachtungsdauer von 3,1 Jahren erhielten die Patienten entweder Olmesartan oder Placebo zusätzlich zu anderen Antihypertensiva, einschließlich ACE‑Hem­mern.

Der primäre kombinierte Endpunkt (Zeit bis zum erstmaligen Auftreten der Verdoppelung von Serum-Krea­tinin, ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz, Tod jeglicher Ursache) trat bei 116 Patienten der Olmesartan-Grup­pe (41,1 %) und bei 129 Patienten (45,4 %) der Placebo-Grup­pe (HR: 0,97 (95 % KI 0,75 bis 1,24); p‑Wert 0.791) auf. Der kombinierte sekundäre kardiovaskuläre Endpunkt trat bei 40 mit Olmesartan behandelten Patienten (14,2 %) und 53 mit Placebo behandelten Patienten (18,7 %) auf. Dieser kombinierte kardiovaskuläre Endpunkt umfasste kardiovaskulären Tod bei 10 (3,5 %) Patienten unter Olmesartan vs. 3 (1,1 %) unter Placebo, Gesamtmortalität 19 (6,7 %) vs. 20 (7,0 %), nicht-tödlichen Schlaganfall 8 (2,8 %) vs. 11 (3,9 %) und nicht-tödlichen Myo­kard­infarkt 3 (1,1 %) vs. 7 (2,5 %).

Am­lo­di­pin

Am­lo­di­pin, der andere der beiden Wirkstoffe in Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Am­lo­di­pin Mylan ist ein Cal­ciumkanalblocker, der den transmembranen Einstrom von Cal­cium­io­nen durch spannungsabhängige Kanäle vom L‑Typ ins Herz und in die glatte Muskulatur hemmt. Experimentelle Daten zeigen, dass Am­lo­di­pin sowohl an Dihydropyridin- als auch an Nicht-Dihydropyridin-Bindungsstellen bindet. Am­lo­di­pin ist relativ gefäßselektiv und hat eine größere Wirkung auf glatte Gefäßmuskelzellen als auf Herzmuskelzellen. Die blutdrucksenkende Wirkung von Am­lo­di­pin ist das Ergebnis ei­ner direkten Entspannungswirkung auf die glatte Muskulatur der Arterien, wodurch der periphere Widerstand und somit der Blutdruck gesenkt werden.

Bei Patienten mit Hypertonie bewirkt Am­lo­di­pin eine dosis­ab­hängige, lang anhaltende Senkung des ar­te­ri­ellen Blutdrucks. Es haben sich keine Hinweise auf eine First-dose-Hypotonie, Tachyphylaxie während Dauerbehandlung oder eine Rebound-Hypertonie nach Beendigung der Therapie gezeigt.

Nach Anwendung von therapeutischen Dosen bei Patienten mit Hypertonie führt Am­lo­di­pin zu ei­ner effektiven Senkung des Blutdrucks im Liegen, Sitzen und Stehen. Eine Dauerbehandlung mit Am­lo­di­pin führte nicht zu signifikanten Ver­än­de­run­gen der Herzfrequenz oder der Plasmakatecholaminspiegel. Bei hypertonen Patienten mit normaler Nierenfunktion senken therapeutische Dosen von Am­lo­di­pin den renalen vaskulären Widerstand und erhöhen die glomeruläre Filtrationsrate und den tatsächlichen renalen Plasmafluss, ohne dabei die Filtrationsfraktion oder die Pro­te­in­urie zu verändern.

In Studien zur Hämodynamik an Patienten mit Herzinsuffizienz und in klinischen Studien mit Belastbarkeitstests bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA‑Grade II‑IV führte Am­lo­di­pin zu kei­ner klinischen Verschlechterung ge­mes­sen anhand der Belastbarkeit, der links­ven­trikulären Ejektionsfraktion und der klinischen Symptomatik.

Eine placebokontrollierte Studie (PRAISE) zur Untersuchung von Herzinsuffizienzpatienten der NYHA‑Grade III‑IV, die Di­go­xin, Diuretika und ACE‑Hem­mer erhielten, zeigte, dass Am­lo­di­pin weder zu ei­nem erhöhten Mortalitätsrisiko noch zu ei­nem erhöhten kombinierten Mortalitäts- und Morbiditätsrisiko für Herzinsuffizienzpatienten führte.

Eine placebokontrollierte Langzeit-Anschlussstudie (PRAISE 2) zeigte, dass Am­lo­di­pin keinen Einfluss hatte auf die Gesamtmortalität bzw. auf die kardiovaskuläre Mortalität bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA‑Grade III‑IV ohne klinische Symptome oder objektive Befunde ei­ner zugrunde liegenden ischämischen Er­krankung, die mit stabilen Dosen von ACE‑Hem­mern, Di­gi­ta­lis und Diuretika behandelt wurden. In dieser Patientengruppe ging die Am­lo­di­pin-Be­handlung mit ver­mehrten Berichten über Lungenödeme einher, allerdings ohne einen signifikanten Unterschied in der Häufigkeit der Verschlechterung der Herzinsuffizienz im Vergleich zu Placebo.

Treatment-to-Prevent-Heart-Attack-Studie (ALLHAT­)
Um neuere Therapieansätze zu verglei­chen, wurden die Auswirkungen auf Mortalität und Morbidität in ei­ner ran­do­mi­sier­ten doppelblinden Studie untersucht (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, ALLHAT­): täglich 2,5 bis 10 mg Am­lo­di­pin (Cal­ciumkanalblocker) oder 10 bis 40 mg Li­si­no­pril (ACE‑Hem­mer) als First-Line-Therapie im Vergleich mit dem Thiaziddiuretikum Chlor­ta­li­don (12,5 bis 25 mg täglich) bei leichter bis mit­tel­schwe­rer Hypertonie.
In diese Studie wurden insgesamt 33.357 Hypertoniepatienten ab ei­nem Alter von 55 Jahren eingeschlossen und über durchschnittlich 4,9 Jahre be­ob­ach­tet. Sie hatten mindestens einen zusätzlichen Risikofak­tor für eine koronare Herzkrankheit, einschließlich Myo­kard­infarkt oder Apoplex in der Anamnese (> sechs Monate vor Einschluss in die Studie) bzw. eine andere nachgewiesene athe­ro­skle­rotische Herz-Kreislauf-Er­krankung (insgesamt 51,5 %), Typ 2 Diabetes (36,1 %), HDL‑C < 35 mg/dl (11,6 %), durch EKG oder Echokardiographie bestätigte links­ven­trikuläre Hypertrophie (20,9 %), Zigarettenraucher (21,9 %).

Der primäre Endpunkt war die Kombination aus Tod durch koronare Herzkrankheit und nicht töd­li­chem Myo­kard­infarkt. Zwischen der Am­lo­di­pin-Therapie und der Chlor­ta­li­don-Therapie ergab sich hinsichtlich des primären Endpunkts kein signifikanter Unterschied (RR 0,98; 95 %‑KI 0,90 bis 1,07; p = 0,65). Bei den sekundären Endpunkten war die Häufigkeit von Herzinsuffizienz (Be­stand­teil ei­nes zu­sam­men­ge­setzten kardiovaskulären Endpunkts) in der Am­lo­di­pin-Grup­pe im Vergleich mit der Chlor­ta­li­don-Grup­pe signifikant höher (10,2 % vs. 7,7 %; RR 1,38; 95 %‑KI 1,25 bis 1,52; p < 0,001). Bei der Gesamtmortalität gab es jedoch zwischen der Am­lo­di­pin-Therapie und der Chlor­ta­li­don-Therapie keinen signifikanten Unterschied (RR 0,96; 95 %‑KI 0,89 bis 1,02; p = 0,20).

Weitere Informationen:

In zwei großen ran­do­mi­sier­ten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Tel­mi­sar­tan Alone and in combination with Ra­mi­pril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON‑D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung ei­nes ACE‑Hem­mers mit ei­nem Angiotensin‑II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.

Die „ONTARGET“–Studie wurde bei Patienten mit ei­ner kardiovaskulären oder ei­ner ze­re­bro­vaskulären Er­krankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endor­ganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON‑D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.
Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein hö­he­res Risiko für Hyperkaliämie, aku­te Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Mo­notherapie be­ob­ach­tet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE‑Hem­mer und Angiotensin‑II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.
Aus diesem Grund sollten ACE‑Hem­mer und Angiotensin‑II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig an­ge­wendet werden.

In der „ALTITUDE“-Studie (Alis­ki­ren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Alis­ki­ren zusätzlich zu ei­ner Standardtherapie mit ei­nem ACE‑Hem­mer oder Angiotensin‑II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Er­krankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen ei­nes erhöhten Risikos unerwünschter Er­eignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Alis­ki­ren-Grup­pe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Grup­pe, ebenso unerwünschte Er­eignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Er­eignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung).

Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Am­lo­di­pin

Nach oraler Gabe von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Am­lo­di­pin werden maximale Plasmakon­zentrationen von Olmesartan nach 1,5 bis 2 Stunden und von Am­lo­di­pin nach 6 bis 8 Stunden erreicht. Die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Resorption nach Einnahme der beiden Wirkstoffe aus Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Am­lo­di­pin sind vergleichbar mit denen nach Einnahme der beiden Komponenten in Form von Einzeltabletten. Nahrung hat keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Olmesartan und Am­lo­di­pin aus Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Am­lo­di­pin Mylan.

Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil

Resorption und Verteilung
Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil ist ein Prodrug. Es wird während der Resorption aus dem Gastroin­tes­ti­naltrakt durch Es­te­ra­sen in der Darmmukosa und im Pfortaderblut schnell in den pharmakologisch aktiven Metaboliten Olmesartan umgewandelt. Es wurde kein intaktes Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil oder die intakte Medoxomil-Seitenkette im Plasma oder den Exkrementen gefunden. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Olmesartan aus ei­ner Ta­blet­tenzubereitung betrug 25,6 %.

Die durchschnittliche maximale Plasmakon­zentration (C_max) von Olmesartan wird innerhalb von et­wa 2 Stunden nach oraler Gabe von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil erreicht. Die Olmesartan-Plasmakon­zentrationen steigen fast linear mit Erhöhung der oralen Einzeldosen bis zu et­wa 80 mg.

Nahrung hatte eine minimale Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von Olmesartan. Daher kann Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Klinisch relevante geschlechtsspezifische Unterschiede in der Pharmakokinetik von Olmesartan wurden nicht be­ob­ach­tet.

Olmesartan wird stark (zu 99,7 %) an Plas­ma­pro­tein ge­bun­den, jedoch ist das Potenzial für klinisch relevante verdrängungsvermit­telte Wechselwirkungen zwischen Olmesartan und anderen stark proteinge­bun­denen zusätzlich verabreichten Arzneimit­teln nied­rig (was auch durch das Fehlen ei­ner klinisch relevanten Wechselwirkung zwischen Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil und War­farin bestätigt wird). Die Bindung von Olmesartan an Blutzellen ist zu vernachlässigen. Das mittlere Verteilungsvolumen nach intravenöser Gabe ist nied­rig (16‑29 l).

Biotransformation und Elimination
Die Gesamt-Plasmaclearance von Olmesartan lag im Allgemeinen bei 1,3 l/h (Variationskoeffizient 19 %) und war verglichen mit der Le­berdurchblutung (ca. 90 l/h) relativ nied­rig. Nach Gabe ei­ner oralen Einzeldosis von 14C‑markiertem Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil wurden 10‑16 % der zugeführten Radioaktivität im Urin ausgeschieden (der weitaus größte Teil innerhalb von 24 Stunden nach der Einnahme); der Rest der wiedergefundenen Radioaktivität wurde im Stuhl ausgeschieden. Ausgehend von der systemischen Verfügbarkeit von 25,6 % lässt sich berechnen, dass das resorbierte Olmesartan sowohl renal (ca. 40 %) als auch hepatobiliär (ca. 60 %) ausgeschieden wird. Die gesamte wiedergefundene Radioaktivität wurde als Olmesartan identifiziert. Es wurde kein wei­te­rer bedeutender Metabolit nachgewiesen. Die enterohepatische Rückresorption von Olmesartan ist minimal. Da ein großer An­teil von Olmesartan über die Galle ausgeschieden wird, ist die Anwendung bei Patienten mit Gallenwegsobstruktion kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Nach mehr­facher oraler Einnahme beträgt die ter­mi­na­le Eliminationshalbwertszeit von Olmesartan zwischen 10 und 15 Stunden. Der Steady State wird nach wenigen Einnahmen erreicht und nach 14‑tägiger Mehrfachgabe kann keine wei­te­re Kumulation festgestellt werden. Die renale Clearance beträgt et­wa 0,5‑0,7 l/h und ist unabhängig von der Dosis.

Arzneimit­telwechselwirkungen

Gallen­säu­rebinder Co­le­se­ve­lam:
Die gleichzeitige Einnahme von 40 mg Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil und 3750 mg Co­le­se­ve­lamhy­dro­chlorid führte bei gesunden Probanden für Olmesartan zu ei­ner Reduktion der C_max um 28 % und ei­ner Reduktion der AUC um 39 %. Geringere Effekte, eine Reduktion um 4 % der C_max bzw. 15 % der AUC, wurden be­ob­ach­tet, wenn Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil 4 Stunden vor Einnahme von Co­le­se­ve­lamhy­dro­chlorid eingenommen wurde. Die Eliminationshalbwertszeit von Olmesartan war um 50‑52 % re­du­ziert, unabhängig davon, ob es gleichzeitig oder 4 Stunden vor Co­le­se­ve­lamhy­dro­chlorid eingenommen wurde (siehe Abschnitt 4.5).

Am­lo­di­pin

Resorption und Verteilung
Nach oraler Gabe therapeutischer Dosen wird Am­lo­di­pin gut resorbiert, wobei Spitzenkon­zentrationen im Blut 6 bis 12 Stunden nach Einnahme erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit beim Men­schen beträgt et­wa 64 bis 80 %. Das Verteilungsvolumen beträgt et­wa 21 l/kg. In vitro konnte gezeigt werden, dass et­wa 97,5 % des zirkulierenden Am­lo­di­pins an Plasmaeiwei­ße ge­bun­den sind.
Die Bioverfügbarkeit von Am­lo­di­pin ist unabhängig von der Nahrungsaufnahme.

Biotransformation und Elimination
Die ter­mi­na­le Plasmahalbwertszeit beträgt 35 bis 50 Stunden und ermöglicht eine einmal tägliche Dosierung. Am­lo­di­pin wird in der Le­ber größtenteils zu inaktiven Metaboliten verstoffwechselt. Im Urin werden 10 % der Substanz unverändert sowie 60 % der Metaboliten ausgeschieden.

Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil und Am­lo­di­pin

Pharmakokinetik bei besonderen Grup­pen

Kinder und Jugendliche (Alter unter 18 Jahre)
Für Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.

Ältere Men­schen (65 Jahre oder älter)
Bei älteren Hochdruckpatienten (65‑75 Jahre) war die AUC im Steady State im Vergleich zu ei­ner jüngeren Grup­pe um ca. 35 % erhöht und bei sehr alten Men­schen (≥ 75 Jahre) um ca. 44 % (siehe Abschnitt 4.2). Dies könnte zumindest zum Teil durch eine generell verminderte Nierenfunktion in dieser Patientengruppe begründet sein. Das empfohlene Dosierungsschema ist allerdings dasselbe wie bei anderen Patienten, jedoch ist bei Dosis­er­höhungen Vorsicht angezeigt.

Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakon­zentration von Am­lo­di­pin ist bei älteren und jüngeren Probanden ähnlich. Bei älteren Men­schen ist die Am­lo­di­pin-Clearance tendenziell ernied­rigt, was zu ei­ner Erhöhung der AUC und der Eliminationshalbwertszeit führt. Die Erhöhung der AUC und der Eliminationshalbwertszeit bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz ent­sprach den Erwartungen für die untersuchte Altersgruppe (siehe Abschnitt 4.4).

Einschränkung der Nierenfunktion
Bei Patienten mit leichter, mä­ßi­ger bzw. schwerer Einschränkung der Nierenfunktion stiegen die AUC‑Werte für Olmesartan im Steady State im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe um 62 %, 82 % bzw. 179 % (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Am­lo­di­pin wird umfassend zu inaktiven Metaboliten metabolisiert. Zehn Prozent der Substanz wird unverändert im Urin ausgeschieden. Ver­än­de­run­gen der Am­lo­di­pin-Plasmakon­zentration hängen nicht vom Grad der Einschränkung der Nierenfunktion ab. Bei diesen Patienten kann Am­lo­di­pin in der normalen Dosierung verabreicht werden. Am­lo­di­pin ist nicht dialysierbar.

Einschränkung der Le­berfunktion
Nach oraler Einzelgabe lagen die AUC‑Werte für Olmesartan bei Patienten mit leicht bzw. mäßig eingeschränkter Le­berfunktion um 6 % bzw. 65 % höher als bei der ihr ge­genübergestellten gesunden Kontrollgruppe. Der unge­bun­dene An­teil von Olmesartan lag 2 Stunden nach der Einnahme bei gesunden Personen bei 0,26 %, bei Patienten mit leicht eingeschränkter Le­berfunktion bei 0,34 % und bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Le­berfunktion bei 0,41 %. Nach wiederholter Anwendung bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Le­berfunktion war der mittlere AUC‑Wert von Olmesartan wiederum um ca. 65 % höher als in der ge­genübergestellten gesunden Kontrollgruppe. Die mittleren C_max‑Werte von Olmesartan waren bei Personen mit eingeschränkter Le­berfunktion und Gesunden vergleichbar. Es liegt keine Untersuchung zu Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil bei Patienten mit stark eingeschränkter Le­berfunktion vor (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Zur Anwendung von Am­lo­di­pin bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion liegen sehr begrenzte klinische Daten vor. Bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion ist die Clearance von Am­lo­di­pin eingeschränkt und die Halbwertszeit verlängert, was zu ei­ner Erhöhung des AUC‑Wertes um et­wa 40 % bis 60 % führt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Aufgrund der präklinischen Toxizitätsprofile der einzelnen Sub­stan­zen wird keine Verstärkung der Toxizität für die Kombination erwartet, da jede der beiden Sub­stan­zen ein anderes Zielor­gan hat, d. h. Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil die Nieren und Am­lo­di­pin das Herz.

In ei­ner dreimonatigen Toxizitätsstudie mit Mehrfachgabe an Ratten wurden nach oraler Ver­ab­rei­chung von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Am­lo­di­pin die folgenden Ver­än­de­run­gen be­ob­ach­tet: Abnahme der ro­ten Blutzell-Parameter und renale Ver­än­de­run­gen, die eventuell dem Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil zugeschrieben werden könnten, Ver­än­de­run­gen an Darm (Lumenerweiterung und diffuse Mucosaverdickung des Ileums und Colons) und Nebennieren (Hypertrophie der Zona glomerulosa und Vakuolisierung der Zona fasciculata), sowie Hypertrophien der Brustdrüsengänge, die eventuell dem Am­lo­di­pin zugeschrieben werden könnten. Diese Ver­än­de­run­gen bedeuten weder eine Verstärkung ge­genüber dem für die Einzelstoffe berichteten Toxizitätsniveau, und es zeigten sich auch keine neuen Toxizitätsaspekte. Ebenso wurden keine toxikologischen Synergieeffekte be­ob­ach­tet.

Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil

Bei Untersuchungen zur chronischen Toxizität an Ratten und Hunden rief Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil ähnliche Wirkungen wie andere AT₁‑Rezeptor-Antagonisten und ACE‑Hem­mer hervor: Anstiege von Serum-Harnstoff und Krea­tinin; Abnahme des Herzgewichts; Abnahme der ro­ten Blutzell-Parameter (Ery­thro­zy­ten, Hämoglobin, Hämatokrit); histologische Anzeichen der Nierenschädigung (regenerative Läsionen des Nierenepithels, Verdickung der Basalmembran, Dilatation der Tubuli). Diese durch die pharmakologischen Wirkungen von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil hervorgerufenen unerwünschten Wirkungen, die auch in präklinischen Untersuchungen mit anderen AT₁‑Rezeptor-Antagonisten und mit ACE‑Hem­mern auftraten, wurden durch gleichzeitige orale Gabe von NaCl vermindert. Bei beiden Spezies wurden eine erhöhte Plasma-Renin-Ak­ti­vi­tät sowie Hypertrophie/Hyperplasie der juxtaglomerulären Zel­len in der Niere be­ob­ach­tet. Diese Ver­än­de­run­gen, die auch ein typischer Klassen-Effekt von ACE‑Hem­mern und anderen AT₁‑Rezeptor-Antagonisten sind, scheinen keine klinische Relevanz zu haben.

Wie auch bei anderen AT₁‑Rezeptor-Antagonisten wurde bei Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil in vitro ein Anstieg der Inzidenz von Chromosomenbrüchen in Zellkulturen festgestellt. In mehreren In-vivo-Studien mit Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil wurden bei sehr hohen oralen Dosen von bis zu 2000 mg/kg keine relevanten Auswirkungen be­ob­ach­tet. Die Untersuchungen zur Genotoxizität deuten insgesamt darauf hin, dass erbgutschädigende Wirkungen bei klinischer Anwendung von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil sehr unwahrscheinlich sind.

Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil war weder in ei­ner 2‑Jahres-Studie bei Ratten karzinogen, noch in zwei 6‑Monats-Studien zur Karzinogenität mit transgenen Mäusen.

In Repro­duktionsstudien an Ratten beeinflusste Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil die Fruchtbarkeit nicht und löste auch keine teratogene Wirkung aus. Wie bei anderen Angiotensin‑II-Rezeptor-Antagonisten war die Überlebensrate der Jungen infolge der Aufnahme von Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil re­du­ziert und es wurde eine Erweiterung des Nierenbeckens nach Exposition der Muttertiere während der späten Trächtigkeit und Laktation festgestellt. Wie bei anderen Antihypertensiva erwies sich Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil als toxischer für trächtige Ka­nin­chen als für trächtige Ratten; es gab jedoch keinen Hinweis auf eine fetotoxische Wirkung.

Am­lo­di­pin

Repro­duktionstoxizität
In Studien zur Repro­duktionstoxizität wurden bei Ratten und Mäusen bei Dosierungen, die rund 50‑mal höher waren als die auf mg/kg bezogene empfohlene Maximaldosis beim Men­schen, eine Verzögerung des Geburtstermins, eine Verlängerung des Geburtsvor­gangs und eine erhöhte perinatale Mortalität der Nachkommen be­ob­ach­tet.

Beeinträchtigung der Fertilität
Bei Dosierungen bis zu 10 mg/kg/Tag (das 8‑Fache* der empfohlenen Maximaldosis von 10 mg beim Men­schen, bezogen auf mg/m²) zeigten sich keine Auswirkungen auf die Fertilität von mit Am­lo­di­pin behandelten Ratten (Männchen 64 Tage und Weibchen 14 Tage lang vor der Paarung). In ei­ner anderen Studie an Ratten, in der männliche Ratten über 30 Tage mit Am­lo­di­pin­be­si­lat in Dosen behandelt wurden, die, bezogen auf mg/kg, mit der Dosierung beim Men­schen vergleichbar waren, wurde sowohl eine Abnahme des fol­li­kel­sti­mu­lie­ren­den Hormons und des Tes­tos­te­rons im Plasma als auch eine Abnahme der Spermiendichte und eine Verringerung reifer Spermatiden und Sertoli-Zel­len gefunden.

Kanzerogenität, Mutagenität
Bei Ratten und Mäusen, die über zwei Jahre Am­lo­di­pin in Tagesdosen von 0,5, 1,25 und 2,5 mg/kg im Futter erhielten, ergaben sich keine Hinweise auf eine Kanzerogenität. Die höchste Dosis (für Mäuse ebensoviel und für Ratten das Doppelte* der empfohlenen Maximaldosis von 10 mg beim Men­schen, bezogen auf mg/m²) lag nahe an der maximal von Mäusen tolerierten Dosis, jedoch nicht an der von Ratten.

Mutagenitätsstudien ergaben keine arzneimit­telbedingten Wirkungen auf dem Gen- oder auf dem Chromosomen-Niveau.

*Ausgehend von ei­nem 50 kg schweren Patienten.

Ta­blet­tenkern
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Na­tri­um­do­de­cyl­sul­fat
Ci­tro­nen­säu­re-Mo­no­hy­drat
Hypro­lo­se
Cros­car­mel­lo­se-Na­tri­um
Mal­to­se
Man­ni­tol (Ph.Eur.)
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph.Eur.) [pflanz­lich]

Filmüberzug
20 mg/5 mg Film­ta­blet­ten
Poly(vi­nylalkohol)
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Ma­cro­gol
Tal­kum

40 mg/5 mg Film­ta­blet­ten
Poly(vi­nylalkohol)
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Ma­cro­gol
Tal­kum
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E 172)
Ei­sen(III)-oxid (E 172)

40 mg/10 mg Film­ta­blet­ten
Poly(vi­nylalkohol)
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Ma­cro­gol
Tal­kum
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E 172)
Ei­sen(III)-oxid (E 172)

Nicht zutreffend.

Blister
3 Jahre

Flaschen
3 Jahre
Nach dem ersten Öffnen innerhalb von 100 Tagen verwenden.

Blister mit Trocknungsmit­tel
Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Blister ohne Trocknungsmit­tel
Nicht über 30 ºC lagern.

Flaschen
Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Alu­mi­ni­um-Blisterpackungen mit 28, 56 und 98 Film­ta­blet­ten für Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Am­lo­di­pin Mylan 20 mg/5 mg, 40 mg/5 mg, 40 mg/10 mg Film­ta­blet­ten.

Alu­mi­ni­um-Blisterpackungen (mit Trocknungsmit­tel laminiert) mit 28, 56 und 98 Film­ta­blet­ten für Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Am­lo­di­pin Mylan 20 mg/5 mg, 40 mg/5 mg, 40 mg/10 mg Film­ta­blet­ten.

HDPE-Flaschenpackungen (mit induktionsversiegelter Alu­mi­ni­umschutzfolie und Trockenmit­telbehälter) mit 28, 56 und 98 Film­ta­blet­ten für Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Am­lo­di­pin Mylan 20 mg/5 mg, 40 mg/5 mg, 40 mg/10 mg Film­ta­blet­ten.

HDPE-Flaschenpackungen (mit integriertem Trocknungsmit­tel) mit 28, 56 und 98 Film­ta­blet­ten für Ol­me­sar­tan­me­do­xo­mil/Am­lo­di­pin Mylan 20 mg/5 mg, 40 mg/5 mg, 40 mg/10 mg Film­ta­blet­ten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.