Candesartancilexetil Mylan Tabletten

• Be­handlung der essentiellen Hypertonie bei Erwachsenen.

• Be­handlung von erwachsenen Patienten mit Herzinsuffizienz und eingeschränkter links­ven­trikulärer systolischer Funktion (links­ven­trikuläre Ejektionsfraktion, LVEF ≤ 40 %), wenn Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hem­mer nicht vertragen werden, oder als Add-on-Therapie zu ACE-Hem­mern bei Patienten, die trotz optimaler Therapie eine symptomatische Herzinsuffizienz aufweisen, wenn Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten nicht vertragen werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4., 4.5 und 5.1.).

• Be­handlung von Hypertonie bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis < 18 Jahren.

Dosierung bei Hypertonie
Die empfohlene Anfangsdosis und übliche Erhaltungsdosis sind 8 mg Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til einmal täglich. Die blutdrucksenkende Wirkung ist im Wesentlichen innerhalb von 4 Wochen erreicht. Bei einigen Patienten, bei denen der Blutdruck nicht aus­reichend kontrolliert ist, kann die Dosis auf 16 mg einmal täglich und maximal 32 mg einmal täglich erhöht werden. Die Be­handlung sollte ent­sprechend der erreichten blutdrucksenkenden Wirkung angepasst werden.

Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til Mylan kann auch zusammen mit anderen blutdrucksenkenden Arzneimit­teln an­ge­wendet werden (siehe Abschnitte 4.2., 4.4., 4.5 und 5.1). Die gleichzeitige Be­handlung mit Hy­dro­chlo­ro­thi­azid hatte eine additive blutdrucksenkende Wirkung bei ver­schie­de­nen Dosierungen von Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til Mylan.

Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich.

Patienten mit intravaskulärem Volumenmangel
Für Patienten, bei denen die Gefahr ei­ner Hypotonie be­steht, wie z. B. Patienten mit Verdacht auf Volumenmangel, kann eine anfängliche Dosis von 4 mg in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Anfangsdosis bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und bei Hämodialysepatienten ist 4 mg. Die Dosis sollte in Abhängigkeit von der erreichten blutdrucksenkenden Wirkung angepasst werden. Bei Patienten mit sehr schwerer Einschränkung der Nierenfunktion oder mit Einschränkung der Nierenfunktion im Endstadium (Krea­tinin-Clearance < 15 ml/min) liegen nur begrenzte Er­fahrungen vor (siehe Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Le­berfunktion
Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Le­berfunktion wird eine Anfangsdosis von 4 mg einmal täglich empfohlen. Eine Dosis­an­pas­sung sollte in Abhängigkeit von der erreichten blutdrucksenkenden Wirkung erfolgen. Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til Mylan ist bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Le­berfunktion und/oder Cholestase kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Patienten mit schwarzer Hautfarbe
Der antihypertensive Effekt von Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til Mylan ist bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe weni­ger ausgeprägt als bei Patienten mit nichtschwarzer Hautfarbe. Daher kön­nen bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe eine Dosis­er­höhung von Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til Mylan und eine zusätzliche Begleittherapie häufiger notwendig sein, um den Blutdruck zu kontrollieren, als bei nicht schwarzen Patienten (siehe Abschnitt 5.1).

Kinder und Jugendliche

Kinder und Jugendliche von 6 bis < 18 Jahren:
Die empfohlene Anfangsdosis ist 4 mg einmal täglich.

• Patienten mit weni­ger als 50 kg Körpergewicht: Bei Patienten mit nicht hinreichend kontrolliertem Blutdruck kann die Dosis bis zu ei­nem Maximum von 8 mg einmal täglich erhöht werden.

• Patienten mit 50 kg Körpergewicht und mehr: Bei Patienten mit nicht hinreichend kontrolliertem Blutdruck kann die Dosis auf 8 mg einmal täglich und dann bei Bedarf auf 16 mg einmal täglich erhöht werden (siehe Abschnitt 5.1).

Dosierungen über 32 mg wurden bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.
Die blutdrucksenkende Wirkung wird innerhalb von 4 Wochen weitgehend erreicht.

Bei Kindern mit möglichem intravaskulärem Volumenmangel (z. B. mit Diuretika behandelte Patienten, vor allem jene mit eingeschränkter Nierenfunktion), sollte die Einleitung der Be­handlung mit Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til Mylan unter sorgfältiger me­di­zinischer Überwachung erfolgen. Es sollte außerdem eine geringere Anfangsdosis als die übliche oben genannte Anfangsdosis erwogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til Mylan wurde bei Kindern mit ei­ner glomerulären Filtrationsrate von weni­ger als 30 ml/min/1,73m² nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche mit schwarzer Hautfarbe
Der antihypertensive Effekt von Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til Mylan ist bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe weni­ger ausgeprägt als bei Patienten mit nichtschwarzer Hautfarbe.

Kinder im Alter von unter 1 Jahr bis < 6 Jahren

• Die Sicherheit und Wirk­samkeit bei Kindern im Alter von 1 bis < 6 Jahren ist bisher nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten sind in Abschnitt 5.1 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

• Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til Mylan ist bei Kindern unter ei­nem Jahr kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Dosierung bei Herzinsuffizienz
Die übliche empfohlene Anfangsdosis sind 4 mg Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til einmal täglich. Die Ti­tration bis zur Zieldosis von 32 mg einmal täglich (Höchstdosis) oder bis zur individuell verträglichen Maximaldosis erfolgt stufenweise durch Dosisverdopplung in Intervallen von mindestens 2 Wochen (siehe Abschnitt 4.4). Die Beurteilung von herzinsuffizienten Patienten sollte immer die Kontrolle der Nierenfunktion umfassen, einschließlich der Überwachung der Krea­tinin- und Ka­li­umspiegel im Serum. Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til Mylan kann gemeinsam mit anderen Arzneimit­teln ge­gen Herzinsuffizienz an­ge­wendet werden, einschließlich ACE‑Hem­mern, Be­ta­blo­ckern, Diuretika und Di­gi­ta­lis oder ei­ner Kombination dieser Arzneimit­tel.
Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til Mylan kann bei Patienten, die trotz optimaler Herzinsuffizienz-Standardtherapie eine symptomatische Herzinsuffizienz aufweisen, gemeinsam mit ei­nem ACE-Hem­mer an­ge­wendet werden, wenn eine Unverträglichkeit ge­genüber Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten be­steht
Die Kombination aus ei­nem ACE‑Hem­mer, ei­nem kaliumsparenden Diuretikum und Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til Mylan wird nicht empfohlen und sollte nur nach sorgfältiger Bewertung des möglichen Nutzens und der möglichen Risiken in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.1).

Besondere Patientengruppen
Bei älteren Patienten oder bei Patienten mit intravaskulärem Volumenmangel, eingeschränkter Nierenfunktion oder leicht bis mäßig eingeschränkter Le­berfunktion ist keine anfängliche Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til Mylan zur Be­handlung von Herzfehlern bei Kindern bis zu ei­nem Alter von 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung
Zum Einnehmen.
Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til Mylan wird einmal täglich zu oder unabhängig von ei­ner Mahlzeit eingenommen.
Nahrung hat keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.
Zweites und drittes Schwangerschaftsdrittel (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).
Schwere Einschränkung der Le­berfunktion und/oder Cholestase.
Kinder unter 1 Jahr (siehe Abschnitt 5.3).
Die gleichzeitige Anwendung von Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til Mylan mit Alis­ki­ren-haltigen Arzneimit­teln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Alis­ki­ren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich ei­nes aku­ten Nie­ren­ver­sa­gens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Alis­ki­ren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit ei­ner dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht ei­nes Spe­zialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elek­tro­lytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hem­mer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig an­ge­wendet werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Wie bei anderen das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussenden Sub­stan­zen kön­nen bei prä­dis­po­nierten Patienten Ver­än­de­run­gen der Nierenfunktion unter der Be­handlung mit Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til Mylan auftreten.

Wenn Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til Mylan bei Blut­hoch­druck-Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion an­ge­wendet wird, wird eine Kontrolle der Serumkalium- und Serumkreatininspiegel in periodischen Abständen empfohlen. Bei Patienten mit sehr schwerer Einschränkung der Nierenfunktion bzw. mit Einschränkung der Nierenfunktion im Endstadium (Krea­tinin-Clearance < 15 ml/min) liegen nur begrenzte Er­fahrungen vor. Bei diesen Patienten sollte die Dosis von Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til Mylan vorsichtig und unter sorgfältiger Überwachung des Blutdrucks angepasst werden.

Die Beobachtung von Patienten mit Herzinsuffizienz sollte die Kontrolle der Nierenfunktion in periodischen Abständen einschließen. Dies gilt insbesondere bei Patienten, die 75 Jahre oder älter sind, und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Während der Dosis­an­pas­sung mit Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til Mylan wird die Überwachung des Serumkreatinins und der Ka­li­umwerte empfohlen. In den klinischen Studien zur Herzinsuffizienz waren keine Patienten mit ei­nem Serumkreatininspiegel > 265 μmol/l (> 3 mg/dl) eingeschlossen.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen, einschließlich Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til Mylan wurde bei Kindern mit ei­ner glomerulären Filtrationsrate von weni­ger als 30 ml/min/1,73m² nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.2).

Gleichzeitige Be­handlung mit ei­nem ACE‑Hem­mer bei Herzinsuffizienz
Bei Anwendung von Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til Mylan in Kombination mit ei­nem ACE-Hem­mer kann sich das Risiko für Nebenwirkungen, insbesondere Hypotonie, Hyperkaliämie und Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich ei­nes aku­ten Nie­ren­ver­sa­gens), erhöhen. Eine Dreifachkombination aus ei­nem ACE-Hem­mer, ei­nem Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten und Can­de­sar­tan wird ebenfalls nicht empfohlen. Solche Kombinationen sollten nur unter Aufsicht ei­nes Spe­zialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elek­tro­lytwerten und Blutdruck an­ge­wendet werden.
ACE-Hem­mer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig an­ge­wendet werden.

Hämodialyse
Während der Dialyse kann der Blutdruck infolge des re­du­zierten Plasmavolumens und der Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems besonders empfindlich auf eine AT₁‑Rezeptor-Blockade re­agieren. Deshalb sollte die Dosis von Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til Mylan bei Hämodialysepatienten unter sorgfältiger Überwachung des Blutdrucks vorsichtig eingestellt werden.

Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se
Arzneimit­tel, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, wie z. B. Angiotensin‑II-Re­zep­tor­an­t­a­go­nist­en (AIIRAs), kön­nen bei Patienten mit bilateraler Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se bzw. Arterienstenose ei­ner Einzelniere zu ei­nem Anstieg der Serum-Harnstoff- und der Serum-Krea­tinin-Kon­zen­tra­tion führen.

Nie­ren­trans­plan­tation
Über die Anwendung von Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til Mylan bei Patienten, bei denen eine Nie­ren­trans­plan­tation vorgenommen wurde, liegen nur begrenzte klinische Daten vor.

Hypotonie
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann unter der Be­handlung mit Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til Mylan eine Hypotonie auftreten. Dies kann auch bei Hypertonie-Patienten vorkommen, die an ei­nem intravaskulären Volumenmangel leiden, wenn diese z. B. hochdosierte Diuretika erhalten. Bei Be­handlungsbeginn sollte eine sorgfältige Überwachung erfolgen und der Volumenmangel aus­ge­glichen werden.

Bei Kindern mit möglichen intravaskulärem Volumenmangel (z. B. mit Diuretika behandelte Patienten, vor allem jene mit eingeschränkter Nierenfunktion), sollte die Einleitung der Be­handlung mit Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til Mylan unter sorgfältiger me­di­zinischer Überwachung erfolgen. Es sollte außerdem eine geringere Anfangsdosis erwogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Anästhesie und Chirurgie
Aufgrund der Blockade des Renin-Angiotensin-Systems kann bei Patienten, die mit Angiotensin‑II-Antagonisten behandelt werden, unter Narkose und bei chirurgischen Eingriffen eine Hypotonie auftreten. Sehr selten ist die Hypotonie so stark ausgeprägt, dass die intravenöse Gabe von Flüs­sig­keiten und/oder Vasopressoren erforderlich wird.

Aorten- und Mi­tral­klap­pen­ste­no­se (obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie)
Wie bei anderen Vasodilatatoren ist besondere Vorsicht angezeigt bei Patienten, die unter hämodynamisch relevanter Aorten- oder Mi­tral­klap­pen­ste­no­se bzw. obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie leiden.

Primärer Hyperaldosteronismus
Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf eine Be­handlung mit blutdrucksenkenden Arzneimit­teln an, die über eine Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems wirken. Bei diesen Patienten wird daher die Anwendung von Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til Mylan bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen.

Hyperkaliämie
Bei Blut­hoch­druckpatienten kann es zu ei­ner Erhöhung des Serum-Ka­li­umspiegels kommen, wenn gleichzeitig Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til Mylan und kaliumsparende Diuretika, Ka­li­umpräparate, kaliumhaltige Elek­tro­lytpräparate oder andere Arzneimit­tel, die die Ka­li­umspiegel erhöhen kön­nen (z. B. He­pa­rin), verwendet werden. Wenn erforderlich, sollte eine Überwachung der Ka­li­umspiegel erfolgen.

Bei herzinsuffizienten Patienten kann unter der Be­handlung mit Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til Mylan eine Hyperkaliämie auftreten. Eine Überwachung des Serum-Ka­li­umspiegels in periodischen Abständen wird empfohlen. Die Kombination mit ei­nem ACE‑Hem­mer, ei­nem kaliumsparenden Diuretikum (z. B. Spi­ro­no­lac­ton) und Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til Mylan wird nicht empfohlen und sollte nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung in Betracht gezogen werden.

Intestinales Angioödem
Bei Patienten, die mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, [einschließlich Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til] behandelt wurden, wurde über in­tes­ti­nale Angio­ödeme berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei diesen Patienten traten Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall auf. Die Symptome klangen nach dem Absetzen von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ab. Wenn ein in­tes­ti­nales Angioödem diagnostiziert wird, sollte Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til abgesetzt und eine ange­mes­sene Überwachung eingeleitet werden, bis die Symptome vollständig verschwunden sind.

Allgemei­nes
Bei Patienten, deren Gefäßtonus und Nierenfunktion überwiegend von der Ak­ti­vi­tät des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängen (z. B. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder renaler Grund­erkrankung, einschließlich Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se), wurden unter der Be­handlung mit anderen Arzneimit­teln, die dieses System beeinflussen, aku­te Hypotonie, Azotämie, Oligurie oder, selten, aku­tes Nie­ren­ver­sa­gen be­ob­ach­tet. Die Möglichkeit ähnlicher Wirkungen kann für AIIRAs nicht ausgeschlossen werden.
Wie bei jedem blutdrucksenkenden Arzneimit­tel könnte ein übermä­ßi­ger Blutdruckabfall bei Patienten mit ischämischer Kardiomyopathie oder ischämischer ze­re­bro­vaskulärer Er­krankung zu ei­nem Myo­kard­infarkt oder ei­nem Schlaganfall führen.

Die blutdrucksenkende Wirkung von Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til Mylan kann durch andere Arzneimit­tel mit blutdrucksenkenden Eigenschaften verstärkt werden, unabhängig davon, ob diese als Antihypertensiva oder für andere Indikationen verordnet wurden.

Schwangerschaft:
Eine Be­handlung mit AIIRAs sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alterna­ti­ve blutdrucksenkende Be­handlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Be­handlung mit AIIRAs ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Be­handlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alterna­ti­ve Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Bei postmenarchen Patientinnen muss die Möglichkeit ei­ner Schwangerschaft regelmäßig untersucht werden. Es sollten ange­mes­sene Informationen vermit­telt und/oder Maßnahmen ergriffen werden, um das Risiko ei­ner Exposition während der Schwangerschaft abzuwenden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til Mylan enthält Lac­to­se:
Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til Mylan nicht einnehmen.

In klinischen Pharmakokinetikstudien wurden folgende Sub­stan­zen auf Wechselwirkungen geprüft: Hy­dro­chlo­ro­thi­azid, War­farin, Di­go­xin, orale Kon­tra­zep­ti­va (z. B. Ethinyl­es­tra­diol/Le­vo­nor­ges­trel), Gli­ben­cla­mid, Ni­fe­di­pin und Ena­la­pril. Es wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit diesen Sub­stan­zen festgestellt.

Bei der gleichzeitigen Anwendung von kaliumsparenden Diuretika, Ka­li­umpräparaten, kaliumhaltigen Elek­tro­lytpräparaten oder anderen Arzneimit­teln (z. B. He­pa­rin) kann es zu ei­ner Erhöhung der Serumspiegel von Ka­li­um kommen. Ggf. sollte eine Überwachung der Ka­li­umspiegel vorgenommen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei gleichzeitiger Gabe von Li­thi­um und ACE‑Hem­mern ist ein reversibler Anstieg der Serum-Li­thi­um-Kon­zen­tra­tio­nen und der Toxizität berichtet worden. Eine ähnliche Wirkung kann unter AIIRAs auftreten. Die gleichzeitige Anwendung von Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til Mylan und Li­thi­um wird nicht empfohlen. Ist eine gleichzeitige Anwendung erforderlich, wird daher eine sorgfältige Kontrolle der Serum-Li­thi­umspiegel empfohlen.

Bei gleichzeitiger Gabe von AIIRAs mit nicht-steroidalen entzündungshemmenden Arzneimit­teln (NSAIDs) (d. h. selek­ti­ven COX‑2-Hem­mern, Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re (> 3 g/Tag) und nicht-selek­ti­ven NSAIDs), kann die blutdrucksenkende Wirkung abgeschwächt werden.

Wie bei ACE‑Hem­mern, kann die gleichzeitige Einnahme von AIIRAs und NSAIDs zu ei­nem erhöhten Risiko ei­ner sich verschlechternden Nierenfunktion, einschließlich aku­tem Nie­ren­ver­sa­gen und zu ei­nem Anstieg des Serumkaliumspiegels führen, insbesondere bei Patienten mit bereits be­ste­hen­der stark eingeschränkter Nierenfunktion. Die gleichzeitige Gabe sollte, besonders bei älteren Patienten, mit Vorsicht erfolgen. Die Patienten sollten aus­reichend Flüs­sig­keit zu sich nehmen. Eine Überwachung der Nierenfunktion sollte zu Beginn und in regelmäßigen Abständen während der Begleittherapie in Betracht gezogen werden.

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Alis­ki­ren im Vergleich zur Anwendung ei­ner einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit ei­ner hö­he­ren Rate an unerwünschten Er­eignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und ei­ner Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich ei­nes aku­ten Nie­ren­ver­sa­gens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Kinder und Jugendliche
Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Schwangerschaft

Die Anwendung von AIIRAs wird im 1. Trimenon der Schwangerschaft nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von AIIRAs im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich ei­nes teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE‑Hem­mern während des ersten Schwan­ger­schafts­drit­tels vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Auch wenn keine kontrollierten epidemiologischen Daten zum Risiko von AIIRAs vorliegen, so be­stehen möglicherweise für diese Arzneimit­telklasse vergleichbare Risiken. Sofern ein Fortsetzen der AIIRA-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alterna­ti­ve antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Be­handlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alterna­ti­ve Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit AIIRAs während des zweiten und dritten Schwan­ger­schafts­drit­tels fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydram­nion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nie­ren­ver­sa­gen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe Abschnitt 5.3).

Im Falle ei­ner Exposition mit AIIRAs ab dem zweiten Schwangerschaftsdrittel werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter AIIRAs eingenommen haben, sollten engmaschig auf Hypotonie untersucht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Stillzeit
Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til in der Stillzeit vorliegen, wird Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til nicht empfohlen; eine alterna­ti­ve antihypertensive Therapie mit ei­nem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere, wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.

Die Wirkung von Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit, Maschinen zu bedienen, ist nicht untersucht worden. Es sollte jedoch berücksichtigt werden, dass während der Be­handlung mit Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til Mylan ge­le­gentlich Schwindel oder Müdigkeit auftreten kön­nen.

Be­handlung der Hypertonie

Die in kontrollierten klinischen Studien be­ob­ach­teten unerwünschten Er­eignisse waren leicht und vorübergehend. Die Gesamtinzidenz unerwünschter Er­eignisse zeigte keinen Zusammenhang mit der gegebenen Dosis oder dem Lebensalter. Therapieabbrüche wegen unerwünschter Er­eignisse kamen unter Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til (3,1 %) ungefähr gleich häufig vor wie unter der Be­handlung mit Placebo (3,2 %).

Bei ei­ner zusammenfassenden Analyse von Daten aus klinischen Studien mit Hypertonie-Patienten waren Nebenwirkungen unter Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til definiert als Er­eignisse mit ei­ner Inzidenz, die mind. 1 % höher lag, als unter Placebo. Nach dieser Definition waren Schwindel/Vertigo, Kopf­schmerzen und Atem­wegs­in­fektionen die am häufigsten dokumentierten Nebenwirkungen.

In der unten stehenden Tabelle sind Nebenwirkungen aufgeführt, die in klinischen Studien und nach Markteinführung be­ob­ach­tet wurden.

Die in den Tabellen in diesem Abschnitt verwendeten Häufigkeiten sind: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (<1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):

Laborwerte
Im Allgemeinen gab es keine klinisch wichtigen Auswirkungen von Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til Mylan auf die Routine-Laborparameter. Wie bei anderen In­hi­bi­toren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems zeigte sich ein geringfügiges Absinken des Hämoglobins. Bei Patienten, die Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til Mylan erhalten, ist üblicherweise keine routinemäßige Überwachung der Laborwerte erforderlich. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird jedoch eine regelmäßige Überwachung der Serumkalium- und Serumkreatinin-Spiegel empfohlen.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit von Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til wurde in ei­ner 4‑wöchigen klinischen Wirk­samkeitsstudie und ei­ner 1‑jährigen Open-Label-Studie an 255 Kindern und Jugendlichen mit Hypertonie im Alter von 6 bis < 18 Jahren untersucht (siehe Abschnitt 5.1). In beinahe allen un­ter­schied­lichen Sys­tem­or­gan­klas­sen bewegte sich die Häufigkeit von Nebenwirkungen bei Kindern innerhalb der Bereiche „häufig“ bzw. „ge­le­gentlich“. Während die Art und Schwere der Nebenwirkungen mit denen bei Erwachsenen vergleichbar sind (siehe Tabelle oben), traten alle Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen häufiger auf als bei Erwachsenen, insbesondere:

• Kopf­schmerzen, Schwindel und Infektionen der oberen Atemwege kommen bei Kindern sehr häufig (d. h. ≥ 1/10) und bei Erwachsenen häufig (≥ 1/100 bis < 1/10) vor.

• Husten ist bei Kindern sehr häufig (d. h. > 1/10) und bei Erwachsenen sehr selten (< 1/10.000).

• Ausschlag tritt bei Kindern häufig (d. h. ≥ 1/100 bis < 1/10) und bei Erwachsenen sehr selten (< 1/10.000) auf.

• Hyperkaliämie, Hypo­na­tri­ämie und abnormale Le­berfunktionen kommen bei Kindern ge­le­gentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100) und bei Erwachsenen sehr selten (< 1/10.000) vor.

• Sinus-Arrhythmien, Naso­pha­ryn­gi­tis und Fieber (Pyrexie) sind bei Kindern häufig (d. h. ≥ 1/100 bis < 1/10) und oropharyngeale Schmerzen sehr häufig (d. h. ≥ 1/10), während bei Erwachsenen von keinen der­ar­ti­gen Fällen berichtet wurde. Allerdings handelt es sich dabei um vorübergehende und weitverbreitete Kinderkrankheiten.

Das allgemeine Sicherheitsprofil von Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til weicht bei Pädiatriepatienten nicht deutlich vom Sicherheitsprofil der Erwachsenen ab.

Be­handlung der Herzinsuffizienz

Das Nebenwirkungsprofil von Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til bei herzinsuffizienten Patienten steht im Einklang mit der Pharmakologie des Wirk­stoffs und dem Gesundheitszustand der Patienten. Im CHARM-Studienprogramm, in dem Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til in ei­ner Dosierung von bis zu 32 mg (n=3803) mit Placebo (n=3796) verglichen wurde, beendeten 21,0 % der Patienten in der Can­de­sar­tan­ci­le­xe­tilgruppe und 16,1 % der Patienten in der Placebogruppe die Be­handlung vorzeitig aufgrund unerwünschter Er­eignisse. Die am häufigsten dokumentierten unerwünschten Er­eignisse waren Hyperkaliämie, Hypotonie und eingeschränkte Nierenfunktion. Diese Er­eignisse traten häufiger bei Patienten mit ei­nem Alter über 70 Jahre, bei Diabetikern oder bei Patienten auf, die andere Arzneimit­tel erhielten, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, insbesondere ACE‑Hem­mer und/oder Spi­ro­no­lac­ton.

In der unten stehenden Tabelle sind in klinischen Studien dokumentierte und nach der Markteinführung gemeldete Nebenwirkungen aufgeführt.

Laborwerte
Bei Patienten, die wegen ei­ner Herzinsuffizienz mit Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til behandelt werden, kommt es häufig zu Hyperkaliämie und Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen. Eine Kontrolle der Serumkalium- und Serumkreatininspiegel in periodischen Abständen wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: https://www.bfarm.deanzuzeigen.

Symptome
Aufgrund pharmakologischer Überlegungen ist zu erwarten, dass eine Überdosierung von Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til Mylan sich haupt­säch­lich als symptomatische Hypotonie und als Schwindel manifestiert. In Einzelfallberichten zu Überdosierungen (von bis zu 672 mg Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til) bei Erwachsenen verlief die Erholung der Patienten ohne Zwischenfälle.

Maßnahmen
Eine eventuell auftretende symptomatische Hypotonie sollte symptomatisch und unter Überwachung der Vitalzeichen behandelt werden. Der Patient sollte in Rückenlage gebracht und die Beine hoch gelagert werden. Falls dies nicht aus­reicht, sollte durch Infusion, z. B. von physiologischer Kochsalzlösung, das Plasmavolumen vergrößert werden. Falls die genannten Maßnahmen nicht aus­reichen, kön­nen Sympathomimetika gegeben werden.

Can­de­sar­tan lässt sich durch Hämodialyse nicht aus dem Körper entfernen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Angiotensin‑II-Antagonist, rein
ATC-Code: C09C A06

Wirkmechanismus
Angiotensin II ist das primäre vasoaktive Hormon des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und spielt eine Rolle in der Pathophysiologie des Blut­hoch­drucks, der Herzinsuffizienz und anderer kardiovaskulärer Er­krankungen. Es hat darüber hinaus Bedeutung in der Pathogenese der Endor­ganhypertrophie und -schädigung. Die wichtigsten physiologischen Wirkungen von Angiotensin II, wie z. B. Vasokonstriktion, Aldosteronstimulation, Regulation der Salz- und Was­serhomöostase und Stimulation des Zellwachstums, werden über den Rezeptorsubtyp 1 (AT₁) vermit­telt.

Pharmakodynamische Wirkungen
Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til ist ein Prodrug, das oral an­ge­wendet werden kann. Während der Resorption aus dem Gastroin­tes­ti­naltrakt wird es durch Es­terhydrolyse rasch in die aktive Wirkform Can­de­sar­tan umgewandelt. Can­de­sar­tan ist ein für den AT₁‑Rezeptor selektiver Angiotensin‑II-Antagonist, der mit hoher Affinität an den Rezeptor bindet und langsam von ihm dissoziiert. Can­de­sar­tan hat keine agonistische Ak­ti­vi­tät.

Can­de­sar­tan hemmt nicht das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE), das Angiotensin I in Angiotensin II umwandelt und Bradykinin abbaut. Can­de­sar­tan hat daher keinen Effekt auf ACE und keine potenzierende Wirkung auf Bradykinin oder Substanz P. In kontrollierten klinischen Vergleichsstudien mit Can­de­sar­tan und ACE‑Hem­mern kam Reizhusten bei den Patienten, die Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til erhielten, seltener vor. Can­de­sar­tan bindet weder an andere Hormonrezeptoren, noch blo­ckiert es Io­nenkanäle, von denen bekannt ist, dass sie für die kardiovaskuläre Regulation von Bedeutung sind. Die Blockade des AT₁‑Rezeptors führt zu ei­nem dosis­ab­hängigen Anstieg der Plasma-Renin-, Angiotensin‑I- und Angiotensin‑II-Spiegel und zu ei­ner Abnahme der Plasma-Aldosteron-Kon­zen­tra­tion.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit
Hypertonie
Bei Hypertonie bewirkt Can­de­sar­tan eine dosis­ab­hängige, lang anhaltende Senkung des ar­te­ri­ellen Blutdrucks. Die antihypertensive Wirkung kommt durch eine Verminderung des systemisch peripheren Gefäßwiderstandes zustande, ohne dass es zu ei­ner reflektorischen Zunahme der Herzfrequenz kommt. Es gibt keine Hinweise auf eine schwerwiegende oder überschießende First-dose-Hypotonie oder einen Rebound-Effekt nach Absetzen der Therapie.

Nach Gabe ei­ner Einmaldosis von Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til setzt die antihypertensive Wirkung in der Regel innerhalb von 2 Stunden ein. Bei kontinuierlicher Therapie wird bei jeder der empfohlenen Dosen die blutdrucksenkende Wirkung innerhalb von vier Wochen im Wesentlichen erreicht und bleibt bei ei­ner Langzeittherapie erhalten. Nach den Ergebnissen ei­ner Meta-Analyse war der durchschnittliche zusätzliche Effekt ei­ner Dosis­er­höhung von 16 mg auf 32 mg einmal täglich gering. Unter Berücksichtigung der inter-individuellen Schwan­kun­gen kann bei einigen Patienten ein überdurchschnittlicher Effekt erwartet werden. Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til, einmal täglich gegeben, bewirkt eine effektive und schonende Blutdrucksenkung über 24 Stunden mit geringem Unterschied zwischen dem maximalen und minimalen (trough) Effekt im Dosierungsintervall. Die antihypertensive Wirkung und die Verträglichkeit von Can­de­sar­tan und Lo­sar­tan wurden in zwei ran­do­mi­sier­ten Doppelblindstudien mit insgesamt 1268 Patienten mit leichter bis mit­tel­schwe­rer Hypertonie verglichen. Die Blutdrucksenkung im Wirkminimum (Systole/Diastole) betrug 13,1/10,5 mmHg unter Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til 32 mg einmal täglich und 10,0/8,7 mmHg unter Lo­sar­tan-Ka­li­um 100 mg einmal täglich (Unterschied der Blutdrucksenkung 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).
Bei gleichzeitiger Gabe von Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid ist die blutdrucksenkende Wirkung additiv. Eine verstärkte blutdrucksenkende Wirkung wird auch bei gleichzeitiger Gabe von Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til mit Am­lo­di­pin oder Fe­lo­di­pin be­ob­ach­tet.
Arzneimit­tel, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System hemmen, haben eine weni­ger ausgeprägte antihypertensive Wirkung bei schwarzen Patienten (üblicherweise eine Population mit nied­rigen Renin-Spiegeln) als bei nicht schwarzen Patienten. Dies gilt ebenso für Can­de­sar­tan. In ei­ner offenen Studie mit 5156 Patienten mit diastolischer Hypertonie war die Blutdrucksenkung unter der Therapie mit Can­de­sar­tan bei schwarzen Patienten signifikant geringer als bei nicht schwarzen Patienten (14,4/10,3 mmHg vs. 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

Can­de­sar­tan steigert den renalen Blutfluss. Die glomeruläre Filtrationsrate bleibt unverändert oder steigt an, während der renale Gefäßwiderstand und die Filtrationsfraktion abnehmen. In ei­ner dreimonatigen klinischen Studie bei Hypertonikern mit Typ‑2-Diabetes mellitus und Mikroal­buminurie re­du­zierte die antihypertensive Be­handlung mit Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til die Ei­weißausscheidung im Urin (Al­bu­min/Krea­tinin-Quotient, Mittelwert 30 %, 95 %-Konfidenzintervall 15‑42 %). Es liegen ge­genwärtig keine Daten zur Wirkung von Can­de­sar­tan auf den Verlauf ei­ner diabetischen Nephropathie vor.

Die Wirkung von Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til 8‑16 mg (mittlere Dosis 12 mg) einmal täglich auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurde in ei­ner ran­do­mi­sier­ten klinischen Studie an 4937 älteren Patienten (Alter 70‑89 Jahre; 21 % davon 80 Jahre oder älter) mit leichter bis mit­tel­schwe­rer Hypertonie untersucht, wobei die durchschnittliche Beobachtungsdauer 3,7 Jahre betrug (Study on COgnition and Prognosis in the Elderly). Die Patienten erhielten Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til oder Placebo, bei Bedarf wurde die Be­handlung durch andere antihypertensive Me­di­kationen ergänzt. Der Blutdruck wurde in der Can­de­sar­tan-Grup­pe von 166/90 mmHg auf 145/80 mmHg gesenkt, in der Kontroll-Grup­pe ging der Blutdruck von 167/90 mmHg auf 149/82 mmHg zurück. Hinsichtlich des primären Endpunkts schwere kardiovaskuläre Er­eignisse (kardiovaskuläre Mortalität, nicht tödliche Schlaganfälle, nicht tödliche Myo­kard­infarkte) ergab sich kein statistisch signifikanter Unterschied. In Er­eignissen pro 1000 Patienten-Jahren ausgedrückt stehen 26,7 Er­eignisse in der Can­de­sar­tan-Grup­pe 30,0 Er­eignissen in der Kontroll-Grup­pe ge­genüber (Relatives Risiko 0,89; 95 % Konfidenzintervall 0,75 bis 1,06; p=0,19).

In zwei großen ran­do­mi­sier­ten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Tel­mi­sar­tan Alone and in combination with Ra­mi­pril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung ei­nes ACE-Hem­mers mit ei­nem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.
Die „ONTARGET“–Studie wurde bei Patienten mit ei­ner kardiovaskulären oder ei­ner ze­re­bro­vaskulären Er­krankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endor­ganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.
Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein hö­he­res Risiko für Hyperkaliämie, aku­te Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Mo­notherapie be­ob­ach­tet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hem­mer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar. Aus diesem Grund sollten ACE-Hem­mer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig an­ge­wendet werden.

In der „ALTITUDE“-Studie (Alis­ki­ren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Alis­ki­ren zusätzlich zu ei­ner Standardtherapie mit ei­nem ACE-Hem­mer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Er­krankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen ei­nes erhöhten Risikos unerwünschter Er­eignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Alis­ki­ren-Grup­pe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Grup­pe, ebenso unerwünschte Er­eignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Er­eignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung).

Kinder und Jugendliche – Hypertonie
Die blutdrucksenkende Wirkung von Can­de­sar­tan wurde an hypertonen Kindern im Alter von 1 bis < 6 Jahren und von 6 bis < 17 Jahren in zwei ran­do­mi­sier­ten, doppelblinden, multizentrischen 4‑wöchigen Dosisfindungsstudien untersucht.

93 Kinder zwischen 1 und < 6 Jahren, 74 % davon mit Nierenerkrankungen, wurden auf eine orale Dosis der Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til-Suspension (0,05; 0,20 oder 0,40 mg/kg einmal täglich) randomisiert. Primär wurde die zunehmende Änderung des systolischen Blutdrucks (SBP) aufgrund der Dosierung analysiert. SBP und diastolischer Blutdruck (DBP) sanken bei den drei Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til-Dosierungen um 6,0/5,2 bis 12,0/11,1 mmHg, ausgehend vom Ba­siswert. Da es jedoch keine Placebogruppe gab, bleibt der tatsächliche Wirkungsumfang auf den Blutdruck ungewiss, was eine abschließende Beurteilung des Nutzen-Risiko-Profils in dieser Altersgruppe erschwert.

240 Kinder zwischen 6 und < 17 Jahren wurden auf Placebo oder nied­rige, mittlere oder hohe Dosierungen von Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til in ei­nem Verhältnis von 1: 2: 2: 2 randomisiert. Bei Kindern mit ei­nem Gewicht von < 50 kg betrug die Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til-Dosis 2, 8 oder 16 mg einmal täglich. Kinder mit ei­nem Gewicht von > 50 kg erhielten einmal täglich 4, 16 oder 32 mg Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til. Gepoolt, re­du­zierten die Can­de­sar­tan-Dosen den SiSBP um 10,2 mmHg (p<0,0001) und den SiDBP (p=0,0029) um 6,6 mmHg ge­genüber dem Ausgangswert. In der Placebogruppe gab es ebenfalls eine Reduzierung um 3,7 mmHg beim SiSBP (p=0,0074) und 1,80 mmHg beim SiDBP (p=0,0992) ausgehend vom Ba­siswert. Trotz des großen Placebo-Effekts waren die einzelnen Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til-Dosierungen (und alle gepoolten Dosen) dem Placebo deutlich überlegen. Die größte blutdrucksenkende Wirkung bei Kindern unter und über 50 kg wurde mit Dosierungen von 8 mg bzw. 16 mg erreicht. Darüber hinaus stagnierte die Wirkung.

Von den Teilnehmern an dieser Studie hatten 47 % eine schwarze Hautfarbe und 29 % waren weiblich; das durchschnittliche Alter +/- SD betrug 12,9 +/- 2,6 Jahre. In der Altersgruppe von 6 bis < 17 Jahren zeichnete sich ab, dass bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe eine geringere blutdrucksenkende Wirkung erzielt werden konnte als bei Patienten mit anderer Hautfarbe.

Herzinsuffizienz
Die Be­handlung mit Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til senkt bei Patienten mit eingeschränkter links­ven­trikulärer systolischer Funktion die Mortalität, senkt die Häufigkeit von Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz und verbessert deren Symptome. Dieses wurde im CHARM-Studienprogramm nachgewiesen - Can­de­sar­tan in Heart Failure - Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity.

Dieses placebo-kontrollierte, doppelblinde Studienprogramm bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (CHF) der NYHA-Klassen II bis IV bestand aus drei ver­schie­de­nen Studien: CHARM-Alterna­ti­ve (n=2028) bei Patienten mit LVEF ≤ 40 %, die wegen ei­ner Unverträglichkeit (meistens aufgrund von Husten, 72 %) nicht mit ei­nem ACE‑Hem­mer behandelt werden konnten, CHARM-Added (n=2548) bei Patienten mit LVEF ≤ 40 %, die zusätzlich mit ei­nem ACE‑Hem­mer behandelt wurden, und CHARM-Preserved (n=3023) bei Patienten mit LVEF > 40 %). Patienten mit ei­ner optimalen CHF‑Ba­sismedikation wurden auf Placebo oder Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til randomisiert (Dosistitration von 4 mg oder 8 mg einmal täglich bis zu 32 mg einmal täglich oder bis zur höchstverträglichen Dosis; die durchschnittliche Dosis betrug 24 mg) und über einen mittleren Zeitraum von 37,7 Monaten be­ob­ach­tet. Nach 6‑monatiger Be­handlung waren von den 89 % der Patienten, die weiterhin Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til einnahmen, 63 % auf die Zieldosierung von 32 mg eingestellt.

In CHARM-Alterna­ti­ve war der zu­sam­men­ge­setzte Endpunkt aus kardiovaskulärer Mortalität oder CHF‑bedingter Ersthospitalisierung im Vergleich zu Placebo unter Can­de­sar­tan signifikant re­du­ziert (Hazard Ratio (HR) 0,77; 95 % Konfidenzintervall 0,67‑0,89; p<0,001). Dies ent­spricht ei­ner Abnahme des relativen Risikos um 23 %. Dieser Endpunkt wurde bei 33 % der Patienten unter Be­handlung mit Can­de­sar­tan (95 % KI: 30,1‑36,0) und bei 40 % der Placebo-Patienten (95 % KI: 37,0‑43,1) be­ob­ach­tet. Der absolute Unterschied betrug 7 % (95% KI: 11,2‑2,8). Vierzehn Patienten mussten über die Dauer der Studie behandelt werden, um den Tod ei­nes Patienten aufgrund ei­nes kardiovaskulären Er­eignisses bzw. eine Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz zu verhindern. Der zu­sam­men­ge­setzte Endpunkt aus Gesamtmortalität oder CHF‑bedingter Ersthospitalisierung wurde durch Can­de­sar­tan ebenfalls signifikant gesenkt (HR 0,80; 95 % Konfidenzintervall 0,70‑0,92; p=0,001). Dieser Endpunkt wurde bei 36,6 % der Patienten unter Be­handlung mit Can­de­sar­tan (95 % KI: 33,7‑39,7) und bei 42,7 % der Placebo-Patienten (95% KI: 39,6‑45,8) be­ob­ach­tet. Der absolute Unterschied betrug 6 % (95 % KI: 10,3‑1,8). Sowohl die Mortalitäts- als auch die Morbiditätskomponenten (Hospitalisierung aufgrund von CHF) dieser zu­sam­men­ge­setzten Endpunkte trugen zu der positiven Wirkung von Can­de­sar­tan bei. Die Be­handlung mit Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til führte zu ei­ner Funktionsbesserung gemäß NYHA-Klassifizierung (p=0,008).

In CHARM-Added war der zu­sam­men­ge­setzte Endpunkt aus kardiovaskulärer Mortalität oder CHF‑bedingter Ersthospitalisierung im Vergleich zu Placebo unter Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til signifikant re­du­ziert (Hazard Ratio (HR) 0,85; 95 % Konfidenzintervall 0,75‑0,96; p=0,011). Dies ent­spricht ei­ner Abnahme des relativen Risikos um 15 %. Dieser Endpunkt wurde bei 37,9 % der Patienten unter Be­handlung mit Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til (95 % KI: 35,2‑40,6) und 42,3 % der Placebo-Patienten (95 % KI: 39,6‑45,1) be­ob­ach­tet. Der absolute Unterschied betrug 4,4 % (95 % KI: 8,2‑0,6). Dreiundzwanzig Patienten mussten über die Dauer der Studie behandelt werden, um den Tod ei­nes Patienten aufgrund ei­nes kardiovaskulären Er­eignisses bzw. eine Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz zu verhindern. Der zu­sam­men­ge­setzte Endpunkt aus Gesamtmortalität oder CHF‑bedingter Ersthospitalisierung wurde durch Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til ebenfalls signifikant gesenkt (HR 0,87; 95 % Konfidenzintervall 0,78‑0,98; p=0,021). Dieser Endpunkt wurde bei 42,2 % der Patienten unter Be­handlung mit Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til (95 % KI: 39,5‑45,0) und bei 46,1 % der Placebo-Patienten (95 % KI: 43,4‑48,9) be­ob­ach­tet. Der absolute Unterschied betrug 3,9 % (95 % KI: 7,8‑0,1). Sowohl die Mortalitäts- als auch die Morbiditätskomponenten dieser zu­sam­men­ge­setzten Endpunkte trugen zu der positiven Wirkung von Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til bei. Die Be­handlung mit Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til führte zu ei­ner Funktionsbesserung gemäß NYHA-Klassifizierung (p=0,020).

In CHARM-Preserved wurde der zu­sam­men­ge­setzte Endpunkt aus Gesamtmortalität oder CHF‑bedingter Ersthospitalisierung nicht statistisch signifikant gesenkt, HR 0,89 (95 % Konfidenzintervall 0,77‑1,03; p=0,118).
Die Senkung der Gesamtmortalität war bei getrennter Auswertung jeder der drei CHARM-Studien statistisch nicht signifikant. Allerdings wurde auch die Gesamtmortalität anhand der Gesamtpopulation bewertet: CHARM-Alterna­ti­ve und CHARM-Added (HR 0,88; 95 % Konfidenzintervall 0,79‑0,98; p=0,018); alle drei Studien zusammen (HR 0,91; 95 % Konfidenzintervall 0,83‑1,00; p=0,055).

Die positiven Wirkungen von Can­de­sar­tan waren durchgehend unabhängig von Alter, Geschlecht und Begleitmedikation. Can­de­sar­tan war ebenfalls bei Patienten wirksam, die Betablocker und ACE‑In­hi­bi­toren gleichzeitig einnahmen, und der Nutzen wurde unabhängig davon erzielt, ob die Patienten ACE‑In­hi­bi­toren in der von den Be­handlungsrichtlinien empfohlenen Enddosierung einnahmen oder nicht.

Bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (CHF) und eingeschränkter links­ven­trikulärer systolischer Funktion (links­ven­trikuläre Ejektionsfraktion, LVEF ≤ 40 %) senkt Can­de­sar­tan den systemischen Gefäßwiderstand und den pulmonalen kapillaren Druck, erhöht die Plasma-Renin-Ak­ti­vi­tät und Angiotensin‑II-Kon­zen­tra­tion und senkt die Aldosteronspiegel.

Resorption und Verteilung
Nach oraler Gabe wird Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til in die aktive Wirkform Can­de­sar­tan umgewandelt. Die absolute Bioverfügbarkeit von Can­de­sar­tan beträgt nach oraler Gabe ei­ner Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til-Lö­sung et­wa 40 %. Die relative Bioverfügbarkeit der Ta­blet­ten beträgt im Vergleich zur oralen Lö­sung ca. 34 % mit sehr geringer Variabilität. Die geschätzte absolute Bioverfügbarkeit der Ta­blet­te beträgt daher 14 %. Die mittlere maximale Se­rum­kon­zen­tra­tion (C_max) wird 3‑4 Stunden nach Ta­blet­teneinnahme erreicht. Die Can­de­sar­tan-Se­rum­kon­zen­tra­tionen steigen innerhalb des therapeutischen Bereichs dosislinear an. Geschlechtsspezifische Unterschiede der Pharmakokinetik von Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til wurden nicht festgestellt. Die Fläche unter der Se­rum­kon­zen­tra­tion/Zeit-Kurve (AUC) von Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til wird durch Mahlzeiten nicht signifikant beeinflusst.

Can­de­sar­tan bindet in großem Umfang an Plas­ma­pro­tein (> 99 %). Das apparente Verteilungsvolumen von Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til beträgt 0,1 l/kg.

Nahrung hat keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Can­de­sar­tan.

Biotransformation und Ausscheidung
Can­de­sar­tan wird zum größten Teil unverändert über Urin und Galle ausgeschieden. Nur ein geringer Prozentsatz der Substanz wird in der Le­ber verstoffwechselt (CYP2C9). Zur Verfügung stehende Wechselwirkungsstudien ergaben keinen Hinweis auf einen Einfluss auf CYP2C9 und CYP3A4. Gestützt auf In‑vitro-Daten sind bei Arzneimit­teln, deren Verstoffwechselung abhängig ist von den Cytochrom-P450-Isoenzymen CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A4. In-vivo-Wechselwirkungen nicht zu erwarten. Die ter­mi­na­le Halbwertszeit von Can­de­sar­tan beträgt ca. 9 Stunden. Nach Mehrfachgabe kommt es nicht zu ei­ner Akkumulation.

Die Gesamtplasmaclearance von Can­de­sar­tan beträgt ca. 0,37 ml/min/kg, die renale Clearance et­wa 0,19 ml/min/kg. Die renale Ausscheidung von Can­de­sar­tan erfolgt sowohl durch glomeruläre Filtration als auch durch aktive tubuläre Se­kre­tion. Nach ei­ner oralen Dosis von ¹⁴C‑radioaktiv markiertem Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til werden ungefähr 26 % der Dosis als Can­de­sar­tan und 7 % als inaktiver Metabolit mit dem Urin ausgeschieden, während ungefähr 56 % der Dosis als Can­de­sar­tan und 10 % als inaktiver Metabolit in den Fäzes wieder gefunden werden.

Pharmakokinetik in speziellen Populationen
Bei älteren Men­schen (> 65 Jahre) sind C_max und AUC von Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til je­weils um ca. 50 % bzw. 80 % im Vergleich zu jüngeren erhöht. Das Ansprechen des Blutdrucks und die Häufigkeit unerwünschter Er­eignisse sind jedoch nach gleicher Dosis von Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til bei jüngeren und älteren Patienten vergleichbar (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion stiegen die C_max und AUC von Can­de­sar­tan bei wiederholter Dosierung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion je­weils um ca. 50 % bzw. 70 % an, t_1/2 blieb jedoch unverändert. Die ent­sprechenden Ver­än­de­run­gen bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion betrugen je­weils ca. 50 % bzw. 110 %. Die ter­mi­na­le Halbwertszeit von Can­de­sar­tan war bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion ungefähr verdoppelt. Die AUC von Can­de­sar­tan bei Dialysepatienten war mit der von Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion vergleichbar.

In zwei Studien mit Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Le­berfunktion wurde eine Zunahme der AUC von Can­de­sar­tan um 20 % in der einen und 80 % in der anderen Studie be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.2). Es liegen keine Er­fahrungen bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Le­berfunktion vor.

Kinder und Jugendliche
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Can­de­sar­tan wurden in zwei PK‑Einzeldosisstudien an hypertonen Kindern im Alter von 1 bis < 6 Jahren und von 6 bis < 17 Jahren untersucht.

10 Kindern im Alter von 1 bis < 6 Jahren mit 10 bis < 25 kg Gewicht wurde eine Einzeldosis von 0,2 mg/kg als orale Suspension verabreicht. Es war kein Zusammenhang zwischen C_max und AUC mit dem Alter oder Gewicht festzustellen. Clearance-Daten wurden nicht erfasst, weshalb ein möglicher Zusammenhang zwischen Clearance und Gewicht/Alter in dieser Population unbekannt ist.

22 Kinder im Alter zwischen 6 und < 17 Jahren erhielten eine Einzeldosis von 16 mg in Ta­blet­tenform. Es war kein Zusammenhang zwischen C_max und AUC mit dem Alter festzustellen. Jedoch ergab sich ein deutlicher Zusammenhang zwischen dem Gewicht sowie C_max (p=0,012) und AUC (p=0,011). Clearance-Daten wurden nicht erfasst, weshalb ein möglicher Zusammenhang zwischen Clearance und Gewicht/Alter in dieser Population unbekannt ist.

Kinder > 6 Jahre zeigten eine ähnliche Exposition wie Erwachsene, die dieselbe Dosis erhielten.

Die Pharmakokinetik von Can­de­sar­tan wurde an pä­di­atrischen Patienten < 1 Jahr nicht untersucht.

Unter klinisch relevanten Dosen gab es keine Hinweise auf eine abnorme systemische Toxizität oder eine Toxizität am Zielor­gan. In präklinischen Sicherheitsstudien zeigte Can­de­sar­tan in hohen Dosen bei Mäusen, Ratten, Hunden und Affen Effekte auf die Nieren und auf das rote Blutbild. Can­de­sar­tan führte zu ei­nem Rückgang der von den ro­ten Blutkörperchen abhängigen Parameter (Ery­thro­zy­ten, Hämoglobin, Hämatokrit). Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til-induzierte Effekte auf die Nieren (wie z. B. interstitielle Nephritis, Tubulusvergrößerung, basophile Tubuli, erhöhte Harnstoff- und Krea­tininkon­zentrationen im Plasma) könnten Sekundäreffekte der blutdrucksenkenden Wirkung sein, die zu Ver­än­de­run­gen der Nierendurchblutung führen. Darüber hinaus führte Can­de­sar­tan zu Hyperplasie/Hypertrophie der juxtaglomerulären Zel­len. Man nimmt an, dass diese Ver­än­de­run­gen auf die pharmakologische Wirkung von Can­de­sar­tan zurückzuführen sind. Für therapeutische Dosen von Can­de­sar­tan beim Men­schen scheint die Hyperplasie/Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zel­len kei­nerlei Bedeutung zu haben.

In präklinischen Studien an neugeborenen und jugendlichen normotonen Ratten führte Can­de­sar­tan zu ei­ner Verminderung von Körper- und Herzgewicht. Wie auch bei erwachsenen Tieren werden diese Effekte als Folge der pharmakologischen Wirkung von Can­de­sar­tan angesehen. Bei der nied­rigsten Dosis von 10 mg/kg war die Can­de­sar­tan-Exposition zwischen 12- und 78-mal so hoch wie bei Kindern im Alter von 1 bis < 6 Jahren, die Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til mit ei­ner Dosierung von 0,2 mg/kg erhalten haben, und 7- bis 54-mal so hoch wie bei Kindern zwischen 6 und < 17 Jahren, die Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til mit ei­ner Dosierung von 16 mg erhalten haben. Da bei diesen Studien kein NOEL (No Observed Effect Level) bestimmt wurde, ist eine Sicherheitsgrenze für die Wirkung auf das Herzgewicht und die klinische Relevanz der Ergebnisse nicht bekannt.

In der späten Gestationsphase ist eine fruchtschädigende Wirkung be­ob­ach­tet worden (siehe Abschnitt 4.6).

Daten aus In-vitro- und In-vivo-Mutagenitätstests zeigen, dass Can­de­sar­tan unter klinischen Bedingungen keine mutagenen oder klastogenen Wirkungen hat. Es gab keine Hinweise auf eine Kanzerogenität.

Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System spielt eine wichtige Rolle bei der intrauterinen Entwicklung der Nieren. Bei sehr jungen Mäusen hat eine Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems zu ei­ner abnormalen Nierenentwicklung geführt. Die Gabe von Arzneimit­teln, die direkt auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System wirken, kann die normale renale Entwicklung beeinträchtigen. Deshalb sollte Kindern unter 1 Jahr kein Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.3).

Car­mel­lose-Cal­cium
Hypro­lo­se
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph. Eur.) [pflanz­lich]
Man­ni­tol

Nicht zutreffend.

2 Jahre
HDPE-Flaschen: Nach Anbruch 100 Tage.

Nicht über 25 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuch­tigkeit zu schützen.

OPA-Al-PVC/Alu­mi­ni­um-Blister in ei­nem laminierten Beutel zusammen mit ei­nem Trockenmit­tel: Packungen mit 28, 56 und 98 Ta­blet­ten
Al/PVC-Blister: Packungen mit 28, 56 und 98 Ta­blet­ten.
Weiß- opake HDPE-Flaschen mit Schraubverschluss mit Trockenmit­tel und Füllstoff (Baum­wollwatte): Packungen mit 49, 56 und 98 Ta­blet­ten.
Weiß- opake HDPE-Flaschen mit Schraubverschluss mit Trockenmit­tel: Packungen mit 49, 56, 98 und 500 Ta­blet­ten

Keine besonderen Anforderungen.