Candesartancilexetil/HCT Mylan Tabletten

Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid ist angezeigt zur:

Be­handlung der primären Hypertonie bei erwachsenen Patienten, deren Blutdruck mit ei­ner Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til- oder Hy­dro­chlo­ro­thi­azid-Mo­notherapie nicht optimal kontrolliert werden kann (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5 und 5.1).

Dosierung

Die empfohlene Dosis von Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/HCT Mylan beträgt eine Ta­blet­te einmal täglich.

Eine Dosistitration der jeweiligen Komponenten (Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid) wird empfohlen. Wenn klinisch angezeigt, kann ein direkter Wechsel von der Mo­notherapie auf Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid erwogen werden. Eine Dosistitration von Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til wird beim Wechsel von der Hy­dro­chlo­ro­thi­azid-Mo­notherapie empfohlen. Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/HCT Mylan kann Patienten, deren Blutdruck mit ei­ner Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til- oder ei­ner Hy­dro­chlo­ro­thi­azid-Mo­notherapie oder Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/HCT Mylan in geringerer Dosierung nicht optimal kontrolliert werden kann, an­ge­wendet werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5 und 5.1).

Innerhalb von vier Wochen nach Beginn der Be­handlung ist der Großteil der blutdrucksenkenden Wirkung üblicherweise erreicht.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Anpassung der Dosis erforderlich.

Patienten mit intravaskulärem Volumenmangel
Für Patienten mit ei­nem Hypotonierisiko, wie z. B. Patienten mit Verdacht auf Volumenmangel, wird eine Dosistitration von Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til empfohlen (eine Anfangsdosis von 4 mg Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til kann bei diesen Patienten in Betracht gezogen werden).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Bei Patienten mit leicht bis mit­telschwer eingeschränkter Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance 30-80 ml/min/1,73 m² Körperoberfläche (KO)) wird eine Dosistitration empfohlen.

Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/HCT Mylan ist bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance < 30 ml/min/1,73 m² KO) kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion
Bei Patienten mit leicht bis mit­tel­schwe­ren chronischen Le­bererkrankung wird eine Dosistitration empfohlen.

Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/HCT Mylan ist bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Le­berfunktion und/oder Cholestase kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/HCT Mylan bei Kindern zwischen Geburt und 18 Jahren wurde nicht belegt. Es sind keine Daten verfügbar.

Art der Anwendung
Zum Einnehmen.

Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/HCT Mylan kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die Bioverfügbarkeit von Can­de­sar­tan wird durch Nahrung nicht beeinflusst.

Es gibt keine klinisch signifikante Wechselwirkung zwischen Hy­dro­chlo­ro­thi­azid und Nahrung.

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  Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le oder ge­gen Sulfonamid-ab­ge­lei­tete Wirkstoffe. Hy­dro­chlo­ro­thi­azid ist ein Sulfonamid-ab­ge­lei­teter Wirkstoff.

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  Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

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  Schwere Einschränkung der Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance < 30 ml/min/1,73 m² KO).

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  Schwere Einschränkung der Le­berfunktion und/oder Cholestase.

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  Therapieresistente Hypokaliämie und Hyper­kalz­ämie.

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  Gicht

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  Die gleichzeitige Anwendung von Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/HCT Mylan mit Alis­ki­ren-haltigen Arzneimit­teln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60ml/min/1,73 m²) kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Akute Atemwegstoxizität
Es wurden sehr seltene schwere Fälle von aku­ter Atemwegstoxizität, einschließlich des aku­ten Atemnotsyndroms (ARDS), nach der Einnahme von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid berichtet. Ein Lungenödem entwickelt sich typischerweise innerhalb von Minuten bis Stunden nach der Einnahme von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid. Zu den Symptomen gehören zu Beginn Dyspnoe, Fieber, Verschlechterung der Lungenfunktion und Hypotonie. Bei Verdacht auf ARDS sollte Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/HCT Mylan abgesetzt und eine ange­mes­sene Be­handlung eingeleitet werden. Hy­dro­chlo­ro­thi­azid darf nicht bei Patienten an­ge­wendet werden, bei denen nach der Einnahme von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid bereits einmal ein ARDS aufgetreten ist.

Nicht-melanozytärer Hautkrebs
In zwei epidemiologischen Studien auf der Grundlage des dänischen nationalen Krebsregisters wurde ein erhöhtes Risiko von nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC) [Basalzellkarzinom (BCC) und Plattenepithelkarzinom (SCC)] mit steigender kumulativer Dosis von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid (HCTZ) be­ob­ach­tet. Photosensibilisierende Wirkungen von HCTZ könnten zur Entstehung von NMSC beitragen.
Patienten, die HCTZ einnehmen, sollten über das NMSC-Risiko informiert werden, und es sollte ihnen geraten werden, ihre Haut regelmäßig auf neue Läsionen zu prüfen und unverzüglich alle verdächtigen Haut­ver­änderungen zu melden. Den Patienten sollten mögliche vorbeugende Maßnahmen empfohlen werden, um das Risiko von Hautkrebs zu minimieren; z. B. Einschränkung der Exposition ge­genüber Sonnenlicht und UV- Strahlung oder im Fall ei­ner Exposition Verwendung ei­nes ange­mes­senen Sonnenschutzes. Verdächtige Haut­ver­änderungen sollten unverzüglich untersucht werden, ggf. einschließlich histologischer Untersuchungen von Biopsien. Bei Patienten, bei denen bereits ein NMSC aufgetreten ist, sollte die Verwendung von HCTZ überprüft werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

Eingeschränkte Nierenfunktion
Wie bei anderen Arzneimit­teln, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron System hemmen, ist bei empfindlichen Patienten, die mit Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/HCT Mylan behandelt werden, mit Ver­än­de­run­gen der Nierenfunktion zu rechnen (siehe Abschnitt 4.3).

Nie­ren­trans­plan­tation
Für die Anwendung von Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/HCT Mylan bei Patienten, bei denen eine Nie­ren­trans­plan­tation vorgenommen wurde, liegen nur begrenzte klinische Daten vor.

Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se
Arzneimit­tel, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, einschließlich Angiotensin‑II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs), kön­nen bei Patienten mit bilateraler Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se bzw. Arterienstenose ei­ner Einzelniere den Blutharn­stoff und das Serumkreatinin erhöhen.

Intravaskulärer Volumenmangel
Bei Patienten mit intravaskulärem Volumen- und/oder Na­tri­ummangel kann eine symptomatische Hypotonie auftreten, wie dies auch für andere, das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussende Sub­stan­zen, beschrieben wird. Daher wird die Anwendung von Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/HCT Mylan nicht empfohlen, solange dieser Zustand nicht korrigiert worden ist.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Alis­ki­ren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich ei­nes aku­ten Nie­ren­ver­sa­gens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Alis­ki­ren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).
Wenn die Therapie mit ei­ner dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht ei­nes Spe­zialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elek­tro­lytwerten und Blutdruck erfolgen.
ACE-Hem­mer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig an­ge­wendet werden.

Anästhesie und Chirurgie
Aufgrund der Blockade des Renin-Angiotensin-Systems kann bei Patienten, die mit AIIRAs behandelt werden, unter Narkose und bei chirurgischen Eingriffen eine Hypotonie auftreten. Sehr selten kann die Hypotonie so stark sein, dass die intravenöse Gabe von Flüs­sig­keiten und/oder Vasopressoren gerechtfertigt ist.

Eingeschränkte Le­berfunktion
Thiazide sollten bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion oder fortschreitender Le­bererkrankung mit Vorsicht an­ge­wendet werden, da schon geringfügige Änderungen des Flüs­sig­keits- und Elek­tro­lyt­haus­hal­tes ein hepatisches Koma auslösen kön­nen. Klinische Er­fahrungen mit Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/HCT Mylan bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion liegen nicht vor.

Aorten- und Mi­tral­klap­pen­ste­no­se (obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie)
Wie bei anderen Vasodilatatoren ist besondere Vorsicht angezeigt bei Patienten, die unter hämodynamisch relevanter Aorten- oder Mi­tral­klap­pen­ste­no­se oder obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie leiden.

Primärer Hyperaldosteronismus
Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf blutdrucksenkende Mittel an, die über eine Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems wirken. Deshalb wird die Anwendung von Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/HCT Mylan bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen.

Störung des Elek­tro­lyt­haus­hal­tes
Eine regelmäßige Bestimmung der Se­rum­elek­tro­lyte sollte in geeigneten Abständen durchgeführt werden.
Thiazide, Hy­dro­chlo­ro­thi­azid eingeschlossen, kön­nen ein Flüs­sig­keits- oder Elek­tro­lyt­un­gleich­ge­wicht verursachen (Hyper­kalz­ämie, Hypokaliämie, Hypo­na­tri­ämie, Hypomagnesiämie und hypochlorämische Alkalose).

Thiaziddiuretika kön­nen die renale Cal­cium­aus­scheidung vermindern und zeitweilig zu leicht erhöhten Serumcalciumspiegeln führen.
Eine deutliche Hyper­kalz­ämie kann ein Anzeichen ei­ner versteckten Überfunktion der Nebenschilddrüse sein. Thiazide sollten vor Durchführung von Tests zur Nebenschilddrüsenfunktion abgesetzt werden.

Hy­dro­chlo­ro­thi­azid erhöht die renale Ka­li­umausscheidung dosis­ab­hängig, was zu ei­ner Hypokaliämie führen kann. Diese Wirkung von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid scheint in Kombination mit Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til weni­ger ausgeprägt zu sein. Das Risiko ei­ner Hypokaliämie kann bei Patienten mit Le­berzirrhose, bei Patienten mit for­cier­ter Diurese, bei Patienten mit unzureichender oraler Elek­tro­lytaufnahme und bei Patienten die gleichzeitig eine Be­handlung mit Kor­ti­ko­ste­ro­i­den oder adrenokortikotropem Hormon (ACTH) erhalten, erhöht sein.

Die Be­handlung mit Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til kann eine Hyperkaliämie verursachen, insbesondere bei Vorliegen ei­ner Herzinsuffizienz und/oder ei­ner eingeschränkten Nierenfunktion. Die gleichzeitige Anwendung von Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/HCT Mylan mit ACE-Hem­mern, Alis­ki­ren, kaliumsparenden Diuretika, Ka­li­umpräparaten oder kaliumhaltigen Sal­zersatzmit­teln oder anderen Arzneimit­teln, die den Serumkaliumspiegel erhöhen kön­nen (z. B. He­pa­rin-Na­tri­um oder Co­tri­moxa­zol, auch bekannt als Tri­me­tho­prim/Sul­fa­meth­oxa­zol) kön­nen zu Steigerungen des Serumkaliumspiegels führen. Soweit erforderlich, sollte eine Kontrolle des Ka­li­ums vorgenommen werden.
Es hat sich gezeigt, dass Thiazide die renale Ausscheidung von Ma­gne­si­um steigern, das zu ei­ner Hypomagnesiämie führen kann.

Metabolische und endokrine Wirkungen
Die Be­handlung mit ei­nem Thiaziddiuretikum kann die Glu­co­setoleranz beeinträchtigen. Eine Dosis­an­pas­sung von Antidiabetika, einschließlich In­su­lin, kann erforderlich sein. Ein latenter Diabetes mellitus kann bei ei­ner Thiazidtherapie manifest werden. Erhöhungen der Cholesterin- und der Triglyzeridspiegel sind mit Thiaziddiuretikatherapie in Verbindung gebracht worden. Bei den in diesem Arzneimit­tel (32 mg/25 mg) enthaltenen Dosen wurden nur minimale Wirkungen be­ob­ach­tet. Thiaziddiuretika erhöhen die Serumharnsäurekon­zentration und kön­nen bei prä­dis­po­nierten Patienten Gicht auslösen.

Photosensibilität
Es wurden Fälle von Photosensibilität während der Anwendung von Thiaziddiuretika beschrieben (siehe Abschnitt 4.8). Falls Photosensibilität auftritt, wird empfohlen, die Be­handlung zu beenden. Falls die Wiederaufnahme der Be­handlung erforderlich ist, wird empfohlen, diejenigen Bereiche, die der Sonne oder künstlicher UVA‑Strahlung ausgesetzt werden, zu schützen.

Intestinales Angioödem
Bei Patienten, die mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, [einschließlich Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid] behandelt wurden, wurde über in­tes­ti­nale Angio­ödeme berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei diesen Patienten traten Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall auf. Die Symptome klangen nach dem Absetzen von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ab. Wenn ein in­tes­ti­nales Angioödem diagnostiziert wird, sollte Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/ Hy­dro­chlo­ro­thi­azid abgesetzt und eine ange­mes­sene Überwachung eingeleitet werden, bis die Symptome vollständig verschwunden sind.

Allgemei­nes
Bei Patienten, deren Gefäßtonus und Nierenfunktion überwiegend von der Ak­ti­vi­tät des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängen (z. B. Patienten mit schwerer kongestiver Herzinsuffizienz oder renaler Grund­erkrankung, einschließlich Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se), wurde die Be­handlung mit Arzneimit­teln, die dieses System beeinflussen, einschließlich AIIRAs, mit aku­ter Hypotonie, Azotämie, Oligurie oder selten aku­tem Nie­ren­ver­sa­gen in Verbindung gebracht. Wie bei jedem blutdrucksenkenden Mittel könnte ein übermä­ßi­ger Blutdruckabfall bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung oder arteriosklerotischer ze­re­bro­vaskulärer Er­krankung zu ei­nem Myo­kard­infarkt oder Schlaganfall führen.

Über­emp­find­lich­keitsreaktionen auf Hy­dro­chlo­ro­thi­azid kön­nen bei Patienten mit oder ohne Allergie oder Bronchialasthma in der Vorgeschichte auftreten, sind jedoch bei Patienten mit ent­sprechender Vorgeschichte wahrscheinlicher.

Bei der Therapie mit Thiaziddiuretika wurde über eine Verschlimmerung oder ein Wiederauftreten ei­nes systemischen Lupus erythematodes berichtet.

Die blutdrucksenkende Wirkung von Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/HCT Mylan kann durch andere Antihypertensiva verstärkt werden.

Schwangerschaft
Eine Be­handlung mit AIIRAs sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alterna­ti­ve blutdrucksenkende Be­handlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Be­handlung mit AIIRAs ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Be­handlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alterna­ti­ve Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Ader­haut­er­guss (choroidaler Erguss), aku­te Myopie und sekundäres Win­kel­ver­schluss­glau­kom
Sul­fon­amide und Sulfonamid-Derivate kön­nen eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die zu ei­nem Ader­haut­er­guss mit Gesichtsfelddefekt, transienter Myopie und zu ei­nem aku­ten Win­kel­ver­schluss­glau­kom führen kann. Zu den Symptomen zählen der aku­te Beginn ei­ner Visusverschlechterung oder von Au­gen­schmerzen. Sie treten in der Regel wenige Stunden bis Wochen nach Beginn der Be­handlung mit dem Arzneimit­tel auf. Ein unbehandeltes sekundäres Winkelschlussglaukom kann zu ei­nem dauerhaften Verlust des Sehvermögens führen. Die primäre Be­handlung be­steht darin, das Arzneimit­tel so schnell wie möglich abzusetzen. Eine sofortige me­di­zinische oder chirurgische Be­handlung muss gegebenenfalls in Betracht gezogen werden, wenn der Augeninnendruck unkontrolliert bleibt. Zu den Risikofak­toren für die Entwicklung ei­nes sekundäres Win­kel­ver­schluss­glau­kom zählen u. a. eine Sulfonamid- oder Penicillinallergie in der Anamnese.

Sonstige Be­stand­tei­le
Dieses Arzneimit­tel enthält Lac­to­se. Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/HCT Mylan nicht einnehmen.

Die Anwendung von Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/HCT Mylan kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Sub­stan­zen, die in klinischen Pharmakokinetikstudien untersucht wurden, umfassen War­farin, Di­go­xin, orale Kon­tra­zep­ti­va (d. h. Ethinyl­es­tra­diol/Le­vo­nor­ges­trel), Gli­ben­cla­mid und Ni­fe­di­pin. Es wurden keine klinisch relevanten, pharmakokinetischen Wechselwirkungen in diesen Studien festgestellt.

Der kaliumsenkende Effekt von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid könnte erwartungsgemäß durch andere Arzneimit­tel, die ihrerseits einen Ka­li­umverlust und eine Hypokaliämie verursachen kön­nen (z. B. andere kaliuretische Diuretika, Laxanzien, Am­pho­te­ri­cin, Carbenoxolon, Penicillin‑G-Na­tri­um, Sa­li­cyl­säu­rederivate, Steroide, ACTH), verstärkt werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/HCT Mylan und kaliumsparenden Diuretika, Ka­li­umpräparaten oder kaliumhaltigen Sal­zersatzmit­teln oder anderen Arzneimit­teln, die den Serumkaliumspiegel erhöhen kön­nen (z. B. He­pa­rin-Na­tri­um oder Co­tri­moxa­zol, auch bekannt als Tri­me­tho­prim/Sul­fa­meth­oxa­zol), kann zu Steigerungen des Serumkaliumspiegels führen. Eine Überwachung des Ka­li­ums sollte, soweit erforderlich, durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Diuretikainduzierte Hypokaliämie und Hypomagnesiämie prä­dis­po­nieren für die potenziell kardiotoxischen Wirkungen von Di­gi­ta­lisglykosiden und Anti­ar­rhyth­mika. Eine regelmäßige Kontrolle der Serumkaliumspiegel wird empfohlen, wenn Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/HCT Mylan zusammen mit der­ar­ti­gen Arzneimit­teln an­ge­wendet wird und mit den folgenden Arzneimit­teln, die Tor­sa­des de Pointes verursachen könnten:

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  Klasse Ia Anti­ar­rhyth­mika (z. B. Chinidin, Hy­drochinidin, Disopyramid)

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  Klasse III Anti­ar­rhyth­mika (z. B. Amio­da­ron, So­ta­lol, Dofetilid, Ibutilid)

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  Einige Antipsy­chotika (z. B. Thio­ri­da­zin, Chlorpromazin, Le­vo­me­pro­ma­zin, Trifluperazin, Cyamemazin, Sul­pi­rid, Sultoprid, Ami­sul­prid, Tia­prid, Pimozid, Ha­lo­pe­ri­dol, Dro­pe­ri­dol)

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  Andere (z. B. Bepridil, Cisaprid, Diphemanil, Ery­thro­my­cin i. v., Ha­lo­fan­trin, Ketanserin, Mi­zo­las­tin, Pentamidin, Spar­flo­xa­cin, Terfenadin, Vincamin i. v.)

Bei gleichzeitiger Gabe von Li­thi­um mit Angiotensin-Converting-En­zy­me- (ACE)-Hem­mern oder Hy­dro­chlo­ro­thi­azid ist über reversible Anstiege der Serumlithiumkon­zentrationen und der Toxizität berichtet worden. Eine ähnliche Wirkung ist ebenfalls bei AIIRAs berichtet worden. Die Anwendung von Can­de­sar­tan und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid mit Li­thi­um wird nicht empfohlen. Wenn sich die Kombination als notwendig erweist, wird eine sorgfältige Überwachung des Serumlithiumpiegels empfohlen.

Bei gleichzeitiger Gabe von AIIRAs mit nicht­ste­ro­ida­len entzündungshemmenden Arzneimit­teln (NSARs) (d. h. selek­ti­ven COX‑2-Hem­mern, Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re (> 3 g/Tag) und nicht­se­lek­ti­ven NSARs), kann es zu ei­ner Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung kommen.

Wie bei ACE‑Hem­mern kann die gleichzeitige Gabe von AIIRAs und NSARs zu ei­nem erhöhten Risiko ei­ner sich verschlechternden Nierenfunktion führen, einschließlich möglichem aku­ten Nie­ren­ver­sa­gen, und zu ei­nem Anstieg des Serumkaliums, besonders bei Patienten mit bereits be­ste­hen­der schlechter Nierenfunktion. Die Kombination sollte, besonders bei älteren Patienten, mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Die Patienten sollten aus­reichend hy­driert sein, und eine Überwachung der Nierenfunktion sollte zu Beginn der Begleittherapie und in regelmäßigen Abständen danach in Betracht gezogen werden.

Die diuretische, natriuretische und blutdrucksenkende Wirkung von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid wird durch NSARs abgeschwächt.

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Alis­ki­ren im Vergleich zur Anwendung ei­ner einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit ei­ner hö­he­ren Rate an unerwünschten Er­eignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und ei­ner Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich ei­nes aku­ten Nie­ren­ver­sa­gens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Die Resorption von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid wird durch Colestipol und Cholestyramin vermindert.

Die Wirkung von nichtdepolarisierenden Muskelrelaxanzien (z. B. Tubocurarin) kann durch Hy­dro­chlo­ro­thi­azid verstärkt werden.

Thiaziddiuretika kön­nen die Serumcalciumspiegel aufgrund ei­ner verminderten Ausscheidung erhöhen. Wenn Cal­ciumpräparate oder Vi­ta­min D verschrieben werden müssen, sollten die Cal­ciumspiegel kontrolliert und die Dosierung ent­sprechend angepasst werden.

Der hyperglykämische Effekt von Be­ta­blo­ckern und Di­azo­xid kann durch Thiazide verstärkt werden.

Anticho­linergika (z. B. Atro­pin, Bi­pe­ri­den) kön­nen die Bioverfügbarkeit von Diuretika vom Thiazidtyp erhöhen, indem sie die gas­tro­in­tes­ti­nale Motilität und die Magenentleerungsgeschwindigkeit herabsetzen.

Thiazide kön­nen das Risiko Amantadin-vermit­telter Nebenwirkungen erhöhen.

Thiazide kön­nen die renale Ausscheidung von zytotoxischen Arzneimit­teln (z. B. Cy­clo­phos­pha­mid, Me­tho­tre­xat) herabsetzen und deren myelosuppressive Wirkung verstärken.

Eine orthostatische Hypotonie kann bei gleichzeitiger Einnahme von Al­ko­hol, Barbituraten oder Anästhetika verstärkt werden.

Die Be­handlung mit ei­nem Thiaziddiuretikum kann die Glu­co­setoleranz beeinträchtigen. Eine Dosis­an­pas­sung von Antidiabetika, einschließlich In­su­lin, kann erforderlich sein. Met­for­min sollte aufgrund des Risikos ei­ner möglichen Lak­tat­azi­do­se, induziert durch ein mögliches funktionales Nie­ren­ver­sa­gen in Verbindung mit Hy­dro­chlo­ro­thi­azid, mit Vorsicht eingenommen werden.

Hy­dro­chlo­ro­thi­azid kann zu ei­ner verminderten ar­te­ri­ellen Reaktion auf blutdrucksteigernde Amine (z. B. Adre­na­lin) führen, jedoch nicht in dem Maße, dass eine blutdruckerhöhende Wirkung ausgeschlossen wird.

Hy­dro­chlo­ro­thi­azid kann das Risiko ei­ner aku­ten Niereninsuffizienz erhöhen, insbesondere mit hohen Dosen jodierter Kontrastmit­tel.

Die gleichzeitige Be­handlung mit Cyclosporin kann das Risiko ei­ner Hyperurikämie und gichtähnlichen Kom­plikationen erhöhen.

Gleichzeitige Be­handlung mit Ba­clo­fen, Amifostin, trizyklischen Antidepressiva oder Neuroleptika kann zu ei­ner Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung führen und Hypotonie hervorrufen.

Schwangerschaft

Angiotensin II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs):

Die Anwendung von AIIRAs wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von AIIRAs im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich ei­nes teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE Hem­mern während des ersten Schwan­ger­schafts­tri­mes­ters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Auch wenn keine kontrollierten epidemiologischen Daten zum Risiko mit Angiotensin II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs) vorliegen, so be­stehen möglicherweise für diese Arzneimit­telklasse vergleichbare Risiken. Sofern ein Fortsetzen der AIIRA-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alterna­ti­ve antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden.

Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Be­handlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alterna­ti­ve Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit AIIRAs während des zweiten und dritten Schwan­ger­schafts­tri­mes­ters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydram­nion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal toxische Effekte (Nie­ren­ver­sa­gen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3).

Im Falle ei­ner Exposition mit AIIRAs ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter AIIRAs eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4).

Hy­dro­chlo­ro­thi­azid:
Es liegen nur begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid in der Schwangerschaft vor, insbesondere während des ersten Trimesters. Ergebnisse aus Tierstudien sind unzureichend.

Hy­dro­chlo­ro­thi­azid ist plazentagängig. Aufgrund des pharmakologischen Wirkmechanismus von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters zu ei­ner Störung der feto-plazentaren Perfusion und zu fe­talen und neonatalen Auswirkungen wie Ikterus, Störung des Elek­tro­lyt­haus­halts und Throm­bo­zyto­pe­nien kommen.

Aufgrund des Risikos ei­nes verringerten Plasmavolumens und ei­ner plazentaren Hypoperfusion, ohne den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen, sollte Hy­dro­chlo­ro­thi­azid bei Schwangerschaftsödemen, Schwangerschaftshypertonie oder ei­ner Prä­ek­lamp­sie nicht zur Anwendung kommen.

Bei essentieller Hypertonie schwangerer Frauen sollte Hy­dro­chlo­ro­thi­azid nur in den seltenen Fällen, in denen keine andere Be­handlung möglich ist, angewandt werden.

Stillzeit

Angiotensin II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs):
Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/HCT Mylan in der Stillzeit vorliegen, wird Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/HCT Mylan nicht empfohlen; eine alterna­ti­ve antihypertensive Therapie mit ei­nem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere, wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.

Hy­dro­chlo­ro­thi­azid:
Hy­dro­chlo­ro­thi­azid geht in geringen Men­gen in die Muttermilch über. Thiazid-Diuretika, angewandt in hohen Dosen zur intensiven Diurese, kön­nen die Laktation hemmen. Die Anwendung von Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/HCT Mylan während der Stillzeit wird nicht empfohlen.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Beim Führen von Kraftfahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen sollte berücksichtigt werden, dass ge­le­gentlich Schwindel oder Müdigkeit während ei­ner Be­handlung mit Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid auftreten kön­nen.

In kontrollierten klinischen Studien mit Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid waren die Nebenwirkungen leicht und vorübergehend.
Therapieabbrüche aufgrund von unerwünschten Er­eignissen waren ähnlich bei Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid (2,3‑3,3 %) und bei Placebo (2,7‑4,3 %).

In klinischen Studien mit Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid waren Nebenwirkungen auf diejenigen be­schränkt, die zuvor über Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til und/oder Hy­dro­chlo­ro­thi­azid berichtet wurden.

Die nachstehende Tabelle zeigt Nebenwirkungen von Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til aus klinischen Studien und Er­fahrungen nach Markteinführung. Bei ei­ner zusammenfassenden Analyse von Daten aus klinischen Studien mit hypertensiven Patienten wurden Nebenwirkungen unter Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til definiert auf Ba­sis der Häufigkeit von unerwünschten Er­eignissen unter Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til, die mindestens 1 % höher war als die Häufigkeit, die unter Placebo be­ob­ach­tet wurde.

Die Häufigkeiten, welche in den Tabellen des gesamten Abschnitts 4.8 angegeben werden, sind: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):

In nachfol­gen­der Tabelle sind Nebenwirkungen unter Hy­dro­chlo­ro­thi­azid-Mo­notherapie bei ei­ner Dosierung von üblicherweise 25 mg oder höher aufgeführt.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Nicht-melanozytärer Hautkrebs: Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer dosis­ab­hängiger Zusammenhang zwischen HCTZ und NMSC festgestellt (siehe auch Abschnitt 4.4 und 5.1).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: https://www.bfarm.de.

Symptome
Aufgrund pharmakologischer Überlegungen ist es wahrscheinlich, dass eine Überdosierung von Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til sich haupt­säch­lich als symptomatische Hypotonie und als Schwindel manifestiert. In Einzelfallberichten zu Überdosierungen (von bis zu 672 mg Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til) verlief die Erholung der Patienten ohne Zwischenfälle.

Die Hauptmanifestation ei­ner Überdosierung von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid ist ein aku­ter Flüs­sig­keits- und Elek­tro­lytverlust. Symptome wie Schwindel, Hypotonie, Durst, Tachykardie, ven­trikuläre Arrhythmien, Sedierung/Be­wusst­seins­trübung und Mus­kel­krämpfe kön­nen ebenfalls be­ob­ach­tet werden.

Maßnahmen
Zur Be­handlung ei­ner Überdosierung mit Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/HCT Mylan liegen keine spezifischen Informationen vor. Die folgenden Maßnahmen werden jedoch für den Fall ei­ner Überdosierung vorgeschlagen.

Gegebenenfalls sollte die Auslösung von Erbrechen oder eine Magenspülung in Erwägung gezogen werden. Eine eventuell auftretende symptomatische Hypotonie sollte symptomatisch und unter Überwachung der Vitalzeichen behandelt werden. Der Patient sollte in Rückenlage mit hochgelagerten Beinen gebracht werden. Falls dies nicht aus­reicht, sollte das Plasmavolumen durch Infusion von physiologischer Kochsalzlösung vergrößert werden. Der Se­rum­elek­tro­lyt- und der Säu­rehaushalt sollten kontrolliert und gegebenenfalls korrigiert werden. Falls die oben genannten Maßnahmen nicht aus­reichen, kön­nen Sympathomimetika verabreicht werden.

Can­de­sar­tan kann durch Hämodialyse nicht entfernt werden. Es ist nicht bekannt, in welchem Maße Hy­dro­chlo­ro­thi­azid durch Hämodialyse entfernt wird.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Angiotensin‑II-Antagonisten und Diuretika,
ATC‑Code: C09DA06

Wirkmechanismus
Angiotensin II ist das primäre vasoaktive Hormon des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und spielt eine Rolle in der Pathophysiologie des Blut­hoch­drucks und anderer kardiovaskulärer Er­krankungen. Es hat darüber hinaus Bedeutung in der Pathogenese der Organhypertrophie und Endor­ganschädigung. Die haupt­säch­lichen physiologischen Wirkungen von Angiotensin II, wie z. B. Vasokonstriktion, Aldosteronstimulation, Regulation der Salz- und Was­serhomöostase und Stimulation des Zellwachstums, werden über den Rezeptortyp 1 (AT₁) vermit­telt.

Pharmakodynamische Wirkungen
Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til ist ein Prodrug, welches während der Resorption aus dem Gastroin­tes­ti­naltrakt durch Es­terhydrolyse rasch in die aktive Wirkform Can­de­sar­tan umgewandelt wird. Can­de­sar­tan ist ein für den AT₁‑Rezeptor selektiver AIIRA, der stark an den Rezeptor bindet und langsam von ihm dissoziiert. Es hat keine agonistische Ak­ti­vi­tät.

Can­de­sar­tan beeinflusst nicht ACE oder andere Enzymsysteme, die nor­mal­erweise mit der Anwendung von ACE‑Hem­mern in Zusammenhang stehen. Da keine Effekte auf den Abbau von Kininen oder den Metabolismus anderer Sub­stan­zen, wie z. B. der Substanz P be­stehen, sind AIIRAs wahrscheinlich nicht mit Husten verbunden. In kontrollierten klinischen Vergleichsstudien mit Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til und ACE‑Hem­mern war die Häufigkeit von Husten bei den Patienten, die Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til erhielten, geringer. Weder bindet Can­de­sar­tan an, noch blo­ckiert es andere Hormonrezeptoren oder Io­nenkanäle, die bekannterweise für die kardiovaskuläre Regulation bedeutend sind. Der Antagonismus des AT₁‑Rezeptors führt zu ei­nem dosis­ab­hängigen Anstieg des Plasma-Renin-Spiegels, Angiotensin‑I- und Angiotensin‑II-Spiegel und zu ei­ner Abnahme der Plasma-Aldosteron-Kon­zen­tra­tion.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit
Die Effekte von Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til 8‑16 mg (durchschnittliche Dosis 12 mg) einmal täglich auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurden in ei­ner ran­do­mi­sier­ten klinischen Studie mit 4.937 älteren Patienten (70‑89 Jahre alt; 21 % 80 Jahre oder älter) mit leichter bis mit­tel­schwe­rer Hypertonie über einen Zeitraum von durchschnittlich 3,7 Jahren be­ob­ach­tet (Study on COgnition and Prognosis in the Elderly). Die Patienten erhielten Can­de­sar­tan oder Placebo und zusätzlich nach Bedarf eine andere blutdrucksenkende Be­handlung. Der Blutdruck wurde in der Can­de­sar­tan-Grup­pe von 166/90 auf 145/80 mmHg und in der Kontrollgruppe von 167/90 auf 149/82 mmHg re­du­ziert. Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied im primären Endpunkt, schwere kardiovaskuläre Er­eignisse (kardiovaskuläre Mortalität, nicht tödlicher Schlaganfall und nicht tödlicher Myo­kard­infarkt). In der Can­de­sar­tan-Grup­pe gab es 26,7 Er­eignisse pro 1.000 Patientenjahren ge­genüber 30,0 Er­eignissen pro 1.000 Patientenjahren in der Kontrollgruppe (relatives Risiko 0,89; 95 % KI 0,75 bis 1,06; p = 0,19).

Hy­dro­chlo­ro­thi­azid hemmt die aktive Reabsorption von Na­tri­um, haupt­säch­lich in den distalen Nierentubuli, und fördert die Ausscheidung von Na­tri­um, Chlorid und Was­ser. Die renale Exkretion von Ka­li­um und Ma­gne­si­um nimmt dosis­ab­hängig zu, während Cal­cium in hö­he­rem Maße reabsorbiert wird. Hy­dro­chlo­ro­thi­azid vermindert das Plasmavolumen und die extrazel­lu­lä­re Flüs­sig­keit und verringert das Herzzeitvolumen und den Blutdruck. Bei der Langzeittherapie trägt der verminderte periphere Widerstand zur Blutdrucksenkung bei.

Große klinische Studien haben gezeigt, dass eine Langzeitbehandlung mit Hy­dro­chlo­ro­thi­azid das Risiko von kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität senkt.

Nicht-melanozytärer Hautkrebs: Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer dosis­ab­hängiger Zusammenhang zwischen HCTZ und NMSC be­ob­ach­tet. Eine Studie umfasste eine Grundgesamtheit aus 71 533 Fällen von BCC und 8 629 Fällen von SCC mit Kontrollgruppen von 1 430 833 bzw. 172 462 Personen. Eine hohe HCTZ-Dosierung (≥ 50 000 mg kumulativ) war assoziiert mit ei­ner bereinigten Odds-Ratio von 1,29 (95% Konfidenzintervall: 1,23-1,35) für BCC und 3,98 (95 % Konfidenzintervall: 3,68-4;31) für SCC. Sowohl bei BCC als auch bei SCC wurde eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung ermit­telt. Eine wei­te­re Studie ergab einen möglichen Zusammenhang zwischen Lippenkrebs (SCC) und der Exposition ge­genüber HCTZ: 633 Fälle von Lippenkrebs wurden mit­tels ei­nes risikoorientierten Stichprobenverfahrens mit ei­ner Kontrollgruppe von 63 067 Personen abgeglichen. Es wurde eine kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung mit ei­ner bereinigten Odds-Ratio von 2,1 (95% Konfidenzintervall: 1,7-2,6) festgestellt, die sich bei hoher Exposition (~ 25 000 mg) auf eine Odds-Ratio von 3,9 (3,0-4,9) und bei der höchsten kumulativen Dosis (~ 100,000 mg) auf eine Odds-Ratio von 7,7 (5,7-10,5) erhöhte (siehe auch Abschnitt 4.4).

Can­de­sar­tan und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid haben additive blutdrucksenkende Wirkungen.
Bei Patienten mit Hypertonie bewirkt Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/HCT Mylan eine dosis­ab­hängige, lang anhaltende Senkung des ar­te­ri­ellen Blutdrucks ohne reflektorische Zunahme der Herzfrequenz. Es gibt keinen Hinweis auf eine schwerwiegende oder überschießende First-Dose-Hypotonie oder einen Rebound-Effekt nach Beendigung der Therapie. Nach Gabe ei­ner Einzeldosis von Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/HCT Mylan setzt die blutdrucksenkende Wirkung in der Regel innerhalb von 2 Stunden ein. Bei kontinuierlicher Therapie wird die blutdrucksenkende Wirkung im Wesentlichen innerhalb von 4 Wochen erreicht und bleibt bei ei­ner Langzeitbehandlung erhalten. Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/HCT Mylan einmal täglich bewirkt eine effektive und schonende Blutdrucksenkung über 24 Stunden mit geringem Unterschied zwischen dem maximalen und minimalen Effekt im Dosierungsintervall. In ei­ner doppelblinden, ran­do­mi­sier­ten Studie verringerte Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid 16 mg/12,5 mg einmal täglich den Blutdruck signifikant stärker und kontrollierte signifikant mehr Patienten als die Kombination Lo­sar­tan/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid 50 mg/12,5 mg einmal täglich.

In doppelblinden, ran­do­mi­sier­ten Studien war die Inzidenz unerwünschter Er­eignisse, insbesondere Reizhusten, bei der Be­handlung mit Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/HCT Mylan geringer als bei der Be­handlung mit ei­ner Kombination aus ACE‑Hem­mern und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid.

In zwei klinischen Studien (randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert, parallele Grup­pen) mit 275 und 1.524 ran­do­mi­sier­ten Patienten führten die Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid-Kombinationen 32 mg/12,5 mg und 32 mg/25 mg zu Senkungen des Blutdrucks von 22/15 mmHg bzw. 21/14 mmHg und waren signifikant effektiver als die jeweiligen Mo­nokomponenten.

In ei­ner ran­do­mi­sier­ten, doppelblinden klinischen Studie mit parallelen Grup­pen mit 1.975 ran­do­mi­sier­ten Patienten, die durch 32 mg Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til einmal täglich nicht optimal kontrolliert waren, bewirkte die Zugabe von 12,5 mg oder 25 mg Hy­dro­chlo­ro­thi­azid zusätzliche Senkungen des Blutdrucks. Die Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid-Kombination 32 mg/25 mg war signifikant effektiver als die Kombination mit 32 mg/12,5 mg und die gesamten durchschnittlichen Blutdrucksenkungen betrugen 16/10 mmHg bzw. 13/9 mmHg.

Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid ist bei Patienten unabhängig von Alter und Geschlecht ähnlich wirksam.

Derzeit gibt es keine Daten zur Anwendung von Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid bei Patienten mit Nierenerkrankungen/Nephropathie, verminderter links­ven­trikulärer Funktion/kongestiver Herzinsuffizienz und nach Myo­kard­infarkt.

In zwei großen ran­do­mi­sier­ten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Tel­mi­sar­tan Alone and in combination with Ra­mi­pril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Nephrology in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung ei­nes ACE-Hem­mers mit ei­nem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.
Die „ONTARGET“–Studie wurde bei Patienten mit ei­ner kardiovaskulären oder ei­ner ze­re­bro­vaskulären Er­krankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endor­ganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.
Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein hö­he­res Risiko für Hyperkaliämie, aku­te Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Mo­notherapie be­ob­ach­tet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hem­mer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar. Aus diesem Grund sollten ACE-Hem­mer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig an­ge­wendet werden.

In der „ALTITUDE“-Studie (Alis­ki­ren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Alis­ki­ren zusätzlich zu ei­ner Standardtherapie mit ei­nem ACE-Hem­mer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Er­krankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen ei­nes erhöhten Risikos unerwünschter Er­eignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Alis­ki­ren-Grup­pe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Grup­pe, ebenso unerwünschte Er­eignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Er­eignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung).

Die gleichzeitige Gabe von Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid hat keine klinisch signifikanten Wirkungen auf die Pharmakokinetik des je­weils anderen Arzneimit­tels.

Resorption und Verteilung

Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til
Nach oraler Gabe wird Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til in die aktive Wirkform Can­de­sar­tan umgewandelt. Die absolute Bioverfügbarkeit von Can­de­sar­tan beträgt nach ei­ner oralen Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til-Lö­sung et­wa 40 %. Die relative Bioverfügbarkeit der Ta­blet­ten-Formulierung von Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til verglichen mit der glei­chen oralen Lö­sung beträgt ca. 34 % mit sehr geringer Variabilität. Die mittlere Serumhöchstkon­zentration (C_max) wird 3‑4 Stunden nach Ta­blet­teneinnahme erreicht. Die Can­de­sar­tan-Se­rum­kon­zen­tra­tionen steigen innerhalb des therapeutischen Dosierungsbereichs mit steigenden Dosen linear an. Geschlechtsspezifische Unterschiede in der Pharmakokinetik von Can­de­sar­tan wurden nicht be­ob­ach­tet. Die Fläche unter der Se­rum­kon­zen­tra­tion/Zeit-Kurve (AUC) von Can­de­sar­tan wird durch Nahrung nicht signifikant beeinflusst.

Can­de­sar­tan wird in hohem Maße an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den (mehr als 99 %). Das apparente Verteilungsvolumen von Can­de­sar­tan beträgt 0,1 l/kg.

Hy­dro­chlo­ro­thi­azid
Hy­dro­chlo­ro­thi­azid wird schnell aus dem Gastroin­tes­ti­naltrakt mit ei­ner absoluten Bioverfügbarkeit von ca. 70 % resorbiert. Die gleichzeitige Einnahme von Nahrungsmit­teln erhöht die Resorption um ca. 15 %. Die Bioverfügbarkeit kann sich bei Patienten mit Herzinsuffizienz und ausgeprägten Ödemen verringern.

Die Plas­ma­pro­teinbindung von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid beträgt ca. 60 %. Das apparente Verteilungsvolumen beträgt ca. 0,8 l/kg.

Biotransformation und Elimination

Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til
Can­de­sar­tan wird haupt­säch­lich unverändert über Urin und Galle und nur in ei­nem geringfügigen Umfang durch den Le­ber-Metabolismus (CYP2C9) ausgeschieden. Vorhandene Interaktionsstudien zeigen keine Wirkungen auf CYP2C9 und CYP3A4. Basierend auf in‑vitro-Daten, würden in-vivo keine Wechselwirkungen mit Arzneimit­teln erwartet werden, deren Metabolismus von den Cytochrom‑P450-Isoenzymen CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A4 abhängig ist. Die ter­mi­na­le Halbwertszeit (t½) von Can­de­sar­tan beträgt ca. 9 Stunden. Nach Mehrfachgabe kommt es nicht zu ei­ner Akkumulation. Die Halbwertszeit von Can­de­sar­tan bleibt unverändert (ungefähr 9 Stunden) nach Ver­ab­rei­chung von Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til in Kombination mit Hy­dro­chlo­ro­thi­azid. Nach wiederholter Gabe der Kombination kommt es, verglichen mit der Mo­notherapie, zu kei­ner zusätzlichen Akkumulation von Can­de­sar­tan.

Die Gesamtplasma-Clearance von Can­de­sar­tan beträgt ca. 0,37 ml/min/kg mit ei­ner renalen Clearance von et­wa 0,19 ml/min/kg. Die renale Ausscheidung von Can­de­sar­tan erfolgt sowohl durch glomeruläre Filtration als auch durch aktive tubuläre Se­kre­tion. Nach ei­ner oralen Dosis von ¹⁴C‑markiertem Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til werden ungefähr 26 % der Dosis als Can­de­sar­tan und 7 % als inaktiver Metabolit mit dem Urin ausgeschieden, während ungefähr 56 % der Dosis als Can­de­sar­tan und 10 % als inaktiver Metabolit in den Fäzes wiedergefunden werden.

Hy­dro­chlo­ro­thi­azid
Hy­dro­chlo­ro­thi­azid wird nicht metabolisiert und fast vollständig als unveränderter Wirkstoff durch glomeruläre Filtration und aktive tubuläre Se­kre­tion ausgeschieden. Die ter­mi­na­le t½ von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid beträgt ca. 8 Stunden. Ca. 70 % ei­ner oralen Dosis werden innerhalb von 48 Stunden über den Urin eliminiert. Die Halbwertszeit von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid bleibt unverändert (ungefähr 8 Stunden) nach Ver­ab­rei­chung von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid in Kombination mit Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til. Nach wiederholter Gabe der Kombination kommt es, verglichen mit der Mo­notherapie, zu kei­ner zusätzlichen Akkumulation von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid.

Pharmakokinetik bei speziellen Populationen

Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til
Bei älteren Men­schen (über 65 Jahre) sind C_max und AUC von Can­de­sar­tan um ca. 50 % bzw. 80 % im Vergleich zu jungen Probanden erhöht. Das Ansprechen des Blutdrucks und die Häufigkeit von unerwünschten Er­eignissen sind jedoch nach Ver­ab­rei­chung der Dosis von Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid bei jungen und älteren Patienten ähnlich (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit leicht bis mit­telschwer eingeschränkter Nierenfunktion stiegen C_max und AUC von Can­de­sar­tan während wiederholter Dosierung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um ca. 50 % bzw. 70 % an, aber die ter­mi­na­le t½ blieb unverändert. Die ent­sprechenden Ver­än­de­run­gen bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion betrugen ca. 50 % bzw. 110 %. Die ter­mi­na­le t½ von Can­de­sar­tan war bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion ungefähr verdoppelt. Die Pharmakokinetik bei Dialysepatienten war ähnlich der von Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion.

In zwei Studien, die beide Patienten mit leicht bis mit­telschwer eingeschränkter Le­berfunktion einschlossen, gab es eine Zunahme der mittleren AUC von Can­de­sar­tan von ca. 20 % in der einen Studie und 80 % in der anderen Studie (siehe Abschnitt 4.2). Es liegen keine Er­fahrungen bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Le­berfunktion vor.

Hy­dro­chlo­ro­thi­azid
Die ter­mi­na­le t½ von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verlängert.

Im Vergleich zu den Einzelbestandteilen gab es keine qualitativ neuen toxikologischen Erkenntnisse für die Kombination. In präklinischen Sicherheitsstudien hatte Can­de­sar­tan selbst in hohen Dosen bei Mäusen, Ratten, Hunden und Affen Wirkungen auf die Nieren und auf die Parameter der ro­ten Blutkörperchen. Can­de­sar­tan führte zu ei­nem Rückgang der Parameter der ro­ten Blutkörperchen (Ery­thro­zy­ten, Hämoglobin, Hämatokrit). Effekte auf die Nieren (wie z. B. Regeneration, Dilatation und Basophilie der Tubuli; erhöhte Plasmakon­zentrationen von Harnstoff und Krea­tinin) wurden durch Can­de­sar­tan hervorgerufen, was eine Folge der hypotensiven Wirkung sein könnte, welche zu Ver­än­de­run­gen der Nierendurchblutung führt. Die Zugabe von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid erhöht die Nephrotoxizität von Can­de­sar­tan. Darüber hinaus führte Can­de­sar­tan zu Hyperplasie/Hypertrophie der juxtaglomerulären Zel­len. Man nimmt an, dass diese Ver­än­de­run­gen durch die pharmakologische Ak­ti­vi­tät von Can­de­sar­tan verursacht werden und von geringer klinischer Relevanz sind.

In der späten Trächtigkeit ist eine Fetotoxizität von Can­de­sar­tan be­ob­ach­tet worden. Die zusätzliche Gabe von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid wirkte sich nicht signifikant auf das Ergebnis von Studien zur fe­talen Entwicklung bei Ratten, Mäusen und Ka­nin­chen aus (siehe Abschnitt 4.6).

Can­de­sar­tan und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid zeigen beide in sehr hohen Kon­zen­tra­tio­nen/Dosen genotoxische Ak­ti­vi­tät. Daten aus in‑vitro- und in‑vivo-Genotoxizitätstests zeigen, dass Can­de­sar­tan und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid unter klinischer Anwendung wahrscheinlich keine mutagene oder klastogene Wirkung haben.

Es gab keinen Hinweis darauf, dass eine der beiden Sub­stan­zen kanzerogen ist.

Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/HCT Mylan 32 mg/12,5 mg Ta­blet­ten
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Car­mel­lose-Cal­cium
Gly­ce­rol­mo­no­stea­rat 40-55
Hypro­lo­se
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E172)
Mais­stär­ke
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph. Eur.) [pflanz­lich]

Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/HCT Mylan 32 mg/25 mg Ta­blet­ten
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Car­mel­lose-Cal­cium
Gly­ce­rol­mo­no­stea­rat 40-55
Hypro­lo­se
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E172)
Ei­sen(III)-oxid (E172)
Mais­stär­ke
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph.Eur.) [pflanz­lich]

Nicht zutreffend.

2 Jahre
Haltbarkeit nach dem ersten Öffnen (für HDPE‑Flasche): 90 Tage.

Für dieses Arzneimit­tel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Blister:
In der Originalverpackung aufbewahren.

Flasche:
Halten Sie den Behälter fest verschlossen. Entfernen Sie nicht das in der Flasche enthaltene Trockenmit­tel.

OPA‑Alu­mi­ni­um-PVC/Alu­mi­ni­um-Blister. Packungsgrößen: 28, 56 und 98 Ta­blet­ten.
PVC/Alu­mi­ni­um-Blister. Packungsgrößen: 28, 56 und 98 Ta­blet­ten.

Weiße undurchsichtige HDPE‑Flasche mit wei­ßem undurchsichtigem Schraubverschluss mit absorbierender Baum­wol­le und Trockenmit­tel. Packungsgröße: 56 Ta­blet­ten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.