Candesartancilexetil/HCT Mylan 8 mg/12,5 mg Tabletten/-16 mg/12,5 mg Tabletten

Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/HCT Mylan ist angezeigt zur:

Be­handlung der primären Hypertonie bei Erwachsenen, wenn diese durch eine Mo­notherapie mit Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til oder Hy­dro­chlo­ro­thi­azid nicht aus­reichend kontrolliert werden kann.

Dosierung

Die empfohlene Dosis von Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/HCT Mylan ist eine Ta­blet­te einmal täglich.

Eine Dosistitration der Einzelkomponenten Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid wird empfohlen. Wenn klinisch angezeigt, kann ein direkter Wechsel von der Mo­notherapie auf Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/HCT Mylan erwogen werden. Bei Umstellung von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid-Mo­notherapie auf Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/HCT Mylan wird eine Dosistitration von Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til empfohlen. Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/HCT Mylan kann Patienten, deren Blutdruck mit Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til- oder Hy­dro­chlo­ro­thi­azid-Mo­notherapie oder nied­rig dosiertem Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/HCT Mylan nicht optimal eingestellt werden kann, an­ge­wendet werden.

Innerhalb von vier Wochen nach Beginn der Be­handlung ist die blutdrucksenkende Wirkung im Wesentlichen erreicht.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Patienten mit intravaskulärem Volumenmangel
Für Patienten, bei denen die Gefahr ei­ner Hypotonie be­steht, wie z. B. Patienten mit Verdacht auf Volumenmangel, wird eine Dosistitration von Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til empfohlen (für diese Patienten kann eine Anfangsdosis von 4 mg Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til in Betracht gezogen werden).

Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit leicht bis mit­telschwer eingeschränkter Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance 30 – 80 ml/min/1,73 m² Körperoberfläche (KO)) wird eine Dosistitration empfohlen.

Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/HCT Mylan ist bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance < 30 ml/min/1,73 m² Körperoberfläche) kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Eingeschränkte Le­berfunktion
Bei Patienten mit ei­ner leicht bis mit­tel­schwe­ren chronischen Le­bererkrankung wird eine Dosistitration von Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til empfohlen.

Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/HCT Mylan ist bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Le­berfunktion und/oder Cholestase kon­tra­in­di­ziert.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/HCT Mylan bei Kindern zwischen Geburt und 18 Jahren wurde nicht belegt. Es sind keine Daten verfügbar.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.
Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/HCT Mylan kann zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
Die Bioverfügbarkeit von Can­de­sar­tan wird durch Nahrung nicht beeinflusst.
Es be­steht keine klinisch signifikante Wechselwirkung zwischen Hy­dro­chlo­ro­thi­azid und Nahrung.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe,einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le oder ge­gen Sulfonamid-ab­ge­lei­tete Wirkstoffe. Hy­dro­chlo­ro­thi­azid ist ein Sulfonamid-ab­ge­lei­teter Wirkstoff.

• Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

• Schwere Einschränkung der Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance < 30 ml/min/1,73 m² Körperoberfläche).

• Schwere Einschränkung der Le­berfunktion und/oder Cholestase.

• Therapieresistente Hypokaliämie und Hyper­kalz­ämie.

• Gicht

• Die gleichzeitige Anwendung von Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/HCT Mylan mit Alis­ki­ren-haltigen Arzneimit­teln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Akute Atemwegstoxizität
Es wurden sehr seltene schwere Fälle von aku­ter Atemwegstoxizität, einschließlich des aku­ten Atemnotsyndroms (ARDS), nach der Einnahme von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid berichtet. Ein Lungenödem entwickelt sich typischerweise innerhalb von Minuten bis Stunden nach der Einnahme von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid. Zu den Symptomen gehören zu Beginn Dyspnoe, Fieber, Verschlechterung der Lungenfunktion und Hypotonie. Bei Verdacht auf ARDS sollte Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/HCT Mylan abgesetzt und eine ange­mes­sene Be­handlung eingeleitet werden. Hy­dro­chlo­ro­thi­azid darf nicht bei Patienten an­ge­wendet werden, bei denen nach der Einnahme von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid bereits einmal ein ARDS aufgetreten ist.

Nicht-melanozytärer Hautkrebs
In zwei epidemiologischen Studien auf der Grundlage des dänischen nationalen Krebsregisters wurde ein erhöhtes Risiko von nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC) [Basalzellkarzinom (BCC) und Plattenepithelkarzinom (SCC)] mit steigender kumulativer Dosis von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid (HCTZ) be­ob­ach­tet. Photosensibilisierende Wirkungen von HCTZ könnten zur Entstehung von NMSC beitragen.
Patienten, die HCTZ einnehmen, sollten über das NMSC-Risiko informiert werden, und es sollte ihnen geraten werden, ihre Haut regelmäßig auf neue Läsionen zu prüfen und unverzüglich alle verdächtigen Haut­ver­änderungen zu melden. Den Patienten sollten mögliche vorbeugende Maßnahmen empfohlen werden, um das Risiko von Hautkrebs zu minimieren; z. B. Einschränkung der Exposition ge­genüber Sonnenlicht und UV- Strahlung oder im Fall ei­ner Exposition Verwendung ei­nes ange­mes­senen Sonnenschutzes. Verdächtige Haut­ver­änderungen sollten unverzüglich untersucht werden, ggf. einschließlich histologischer Untersuchungen von Biopsien. Bei Patienten, bei denen bereits ein NMSC aufgetreten ist, sollte die Verwendung von HCTZ überprüft werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Alis­ki­ren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich ei­nes aku­ten Nie­ren­ver­sa­gens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Alis­ki­ren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit ei­ner dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht ei­nes Spe­zialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elek­tro­lytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hem­mer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig an­ge­wendet werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Wie bei anderen Arzneimit­teln, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron System hemmen, ist bei empfindlichen Patienten, die mit Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/HCT Mylan behandelt werden, mit Ver­än­de­run­gen der Nierenfunktion zurechnen (siehe Abschnitt 4.3).

Nie­ren­trans­plan­tation
Für die Anwendung von Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/HCT Mylan bei Patienten, bei denen eine Nie­ren­trans­plan­tation vorgenommen wurde, liegen nur begrenzte klinische Daten vor.

Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se
Arzneimit­tel, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, einschließlich Angiotensin‑II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRA), kön­nen bei Patienten mit bilateraler Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se bzw. Arterienstenose ei­ner Einzelniere zu ei­nem Anstieg der Blutharn­stoff- und der Serumkreatininkon­zentration führen.

Intravaskulärer Volumenmangel
Bei Patienten mit intravaskulärem Volumen- und/oder Na­tri­ummangel kann eine symptomatische Hypotonie auftreten, wie dies auch für andere das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussende Sub­stan­zen beschrieben wird. Daher wird die Anwendung von Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/HCT Mylan nicht empfohlen, solange der Volumen- und/oder Na­tri­ummangel nicht korrigiert worden ist.

Anästhesie und Chirurgie
Aufgrund der Blockade des Renin-Angiotensin-Systems kann bei Patienten, die mit Angiotensin‑II-Rezeptor-Antagonisten behandelt werden, unter Narkose und bei chirurgischen Eingriffen eine Hypotonie auftreten. Sehr selten ist die Hypotonie so stark ausgeprägt, dass die intravenöse Gabe von Flüs­sig­keiten und/oder Vasopressoren erforderlich wird.

Eingeschränkte Le­berfunktion
Thiazide sollten bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion oder fortschreitender Le­bererkrankung mit Vorsicht eingesetzt werden, da schon geringfügige Änderungen des Flüs­sig­keits- und Elek­tro­lyt­haus­hal­tes ein hepatisches Koma auslösen kön­nen. Klinische Er­fahrungen mit Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/HCT Mylan bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion liegen nicht vor.

Aorten- und Mi­tral­klap­pen­ste­no­se (obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie)
Wie bei anderen Vasodilatatoren ist besondere Vorsicht angezeigt bei Patienten, die unter hämodynamisch relevanter Aorten- oder Mi­tral­klap­pen­ste­no­se bzw. obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie leiden.

Primärer Hyperaldosteronismus
Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf eine Be­handlung mit blutdrucksenkenden Wirk­stof­fen an, die über eine Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems wirken. Bei diesen Patienten wird daher die Anwendung von Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/HCT Mylan nicht empfohlen.

Störung des Elek­tro­lyt­haus­hal­tes
Eine regelmäßige Bestimmung der Se­rum­elek­tro­lyte sollte in geeigneten Abständen durchgeführt werden.
Thiazide, Hy­dro­chlo­ro­thi­azid eingeschlossen, kön­nen eine Störung des Flüs­sig­keits- oder Elek­tro­lyt­haus­hal­tes verursachen (Hyper­kalz­ämie, Hypokaliämie, Hypo­na­tri­ämie, Hypomagnesiämie und hypochlorämische Alkalose).

Thiaziddiuretika kön­nen die renale Cal­cium­aus­scheidung vermindern und zeitweilig zu leicht erhöhten Serumcalciumspiegeln führen.

Eine deutliche Hyper­kalz­ämie kann ein Anzeichen ei­ner latenten Überfunktion der Nebenschilddrüse sein. Thiazide sollten vor Durchführung von Tests zur Nebenschilddrüsenfunktion abgesetzt werden.

Hy­dro­chlo­ro­thi­azid erhöht dosis­ab­hängig die renale Ka­li­umausscheidung, was zu ei­ner Hypokaliämie führen kann. Diese Wirkung von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid scheint in Kombination mit Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til weni­ger ausgeprägt zu sein. Das Risiko ei­ner Hypokaliämie kann bei Patienten mit Le­berzirrhose, bei Patienten mit for­cier­ter Diurese, bei Patienten mit unzureichender oraler Elek­tro­lytaufnahme und bei Patienten die gleichzeitig eine Be­handlung mit Kor­ti­ko­ste­ro­i­den oder adrenokortikotropem Hormon (ACTH) erhalten, erhöht sein.

Die Be­handlung mit Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til kann eine Hyperkaliämie verursachen, insbesondere bei Vorliegen ei­ner Herzinsuffizienz und/oder von Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen. Die gleichzeitige Anwendung von Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/HCT Mylan und ACE-Hem­mern, Alis­ki­ren, kaliumsparenden Diuretika, Ka­li­umpräparaten oder kaliumhaltigen Sal­zersatzmit­tel oder anderen Arzneimit­teln, die den Serumkaliumspiegel erhöhen kön­nen (z. B. He­pa­rin-Na­tri­um oder Co­tri­moxa­zol, auch bekannt als Tri­me­tho­prim/Sul­fa­meth­oxa­zol), kön­nen zu ei­ner Erhöhung des Serumkaliumspiegels führen. Die Kontrolle der Ka­li­umwerte sollte bei Bedarf durchgeführt werden.

Es hat sich gezeigt, dass Thiazide die renale Ausscheidung von Ma­gne­si­um steigern, was zu ei­ner Hypomagnesiämie führen kann.

Metabolische und endokrine Wirkungen
Die Be­handlung mit ei­nem Thiaziddiuretikum kann die Glu­ko­setoleranz beeinträchtigen. Eine Dosis­an­pas­sung von Antidiabetika, einschließlich In­su­lin, kann erforderlich sein. Ein latenter Diabetes mellitus kann unter Thiazidtherapie manifest werden. Erhöhungen der Cholesterin- und der Triglyzeridspiegel sind mit Thiaziddiuretika in Verbindung gebracht worden. Bei der in Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/HCT Mylan Ta­blet­ten enthaltenen Dosis, wurden nur minimale Wirkungen be­ob­ach­tet. Thiaziddiuretika erhöhen die Serumharnsäurekon­zentration und kön­nen bei prä­dis­po­nierten Patienten Gicht auslösen.

Photosensibilität
Es wurden Fälle von Photosensibilität während der Anwendung von Thiaziddiuretika beschrieben (siehe Abschnitt 4.8). Wenn Photosensibilitätsreaktionen auftreten, sollte die Be­handlung abgebrochen werden. Falls die Wiederaufnahme der Be­handlung erforderlich ist, wird empfohlen, diejenigen Bereiche, die der Sonne oder künstlicher UVA‑Strahlung ausgesetzt werden, zu schützen.

Intestinales Angioödem
Bei Patienten, die mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, [einschließlich Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid] behandelt wurden, wurde über in­tes­ti­nale Angio­ödeme berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei diesen Patienten traten Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall auf. Die Symptome klangen nach dem Absetzen von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ab. Wenn ein in­tes­ti­nales Angioödem diagnostiziert wird, sollte Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/ Hy­dro­chlo­ro­thi­azid abgesetzt und eine ange­mes­sene Überwachung eingeleitet werden, bis die Symptome vollständig verschwunden sind.

Allgemei­nes
Bei Patienten, deren Gefäßtonus und Nierenfunktion überwiegend von der Ak­ti­vi­tät des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängen (z. B. Patienten mit schwerer kongestiver Herzinsuffizienz oder renaler Grund­erkrankung, einschließlich Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se), wurde die Be­handlung mit Arzneimit­teln, die dieses System beeinflussen, einschließlich AIIRAs, mit aku­ter Hypotonie, Azotämie, Oligurie oder selten aku­tem Nie­ren­ver­sa­gen in Verbindung gebracht. Wie bei jedem blutdrucksenkenden Mittel könnte ein übermä­ßi­ger Blutdruckabfall bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung oder arteriosklerotischer ze­re­bro­vaskulärer Er­krankung zu ei­nem Myo­kard­infarkt oder ei­nem Schlaganfall führen.

Über­emp­find­lich­keitsreaktionen auf Hy­dro­chlo­ro­thi­azid kön­nen bei Patienten mit oder ohne Allergie oder Bronchialasthma in der Anamnese auftreten, sind jedoch wahrscheinlicher bei Patienten mit ent­sprechender Vorgeschichte.

Unter der Therapie mit Thiaziddiuretika wurde über eine Verschlimmerung oder ein Wiederauftreten ei­nes systemischen Lupus erythematodes berichtet.

Die blutdrucksenkende Wirkung von Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/HCT Mylan kann durch andere Antihypertensiva verstärkt werden.

Schwangerschaft
Eine Be­handlung mit AIIRA sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alterna­ti­ve blutdrucksenkende Be­handlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Be­handlung mit AIIRA unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alterna­ti­ve Therapie zu beginnen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6).

Ader­haut­er­guss (choroidaler Erguss), aku­te Myopie und sekundäres Win­kel­ver­schluss­glau­kom
Sul­fon­amide und Sulfonamid-Derivate kön­nen eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die zu ei­nem Ader­haut­er­guss mit Gesichtsfelddefekt, transienter Myopie und zu ei­nem aku­ten Win­kel­ver­schluss­glau­kom führen kann. Zu den Symptomen zählen der aku­te Beginn ei­ner Visusverschlechterung oder von Au­gen­schmerzen, die in der Regel wenige Stunden bis Wochen nach Beginn der Be­handlung mit dem Arzneimit­tel auftreten. Ein unbehandeltes sekundäres Winkelschlussglaukom kann zu ei­nem dauerhaften Verlust des Sehvermögens führen. Die primäre Be­handlung be­steht darin, das Arzneimit­tel so schnell wie möglich abzusetzen. Eine sofortige me­di­zinische oder chirurgische Be­handlung muss gegebenenfalls in Betracht gezogen werden, wenn der Augeninnendruck unkontrolliert bleibt. Zu den Risikofak­toren für die Entwicklung ei­nes sekundäres Win­kel­ver­schluss­glau­kom zählen u. a. eine Sulfonamid- oder Penicillinallergie in der Anamnese.

Sonstige Be­stand­tei­le
Dieses Arzneimit­tel enthält Lac­to­se. Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/HCT Mylan nicht einnehmen.

Sub­stan­zen, die in klinischen Pharmakokinetikstudien untersucht wurden, umfassen War­farin, Di­go­xin, orale Kon­tra­zep­ti­va (z. B. Ethinyl­es­tra­diol/Le­vo­nor­ges­trel), Gli­ben­cla­mid und Ni­fe­di­pin. Es wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen in diesen Studien festgestellt.

Es ist anzunehmen, dass der durch Hy­dro­chlo­ro­thi­azid hervorgerufene Ka­li­umverlust durch andere Arzneimit­tel verstärkt wird, die ihrerseits einen Ka­li­umverlust und eine Hypokaliämie verursachen kön­nen (z. B. andere kaliuretische Diuretika, Laxanzien, Am­pho­te­ri­cin, Carbenoxolon, Penicillin‑G-Na­tri­um, Sa­li­cyl­säu­rederivate, Steroide, ACTH).

Die gleichzeitige Anwendung von Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/HCT Mylan und kaliumsparenden Diuretika, Ka­li­umpräparaten oder kaliumhaltigen Sal­zersatzmit­teln oder anderen Arzneimit­teln, die den Serumkaliumspiegel erhöhen kön­nen (z. B. He­pa­rin-Na­tri­um oder Co­tri­moxa­zol, auch bekannt als Tri­me­tho­prim/Sul­fa­meth­oxa­zol) kann zu Steigerungen des Serumkaliumspiegels führen. Eine Überwachung des Ka­li­ums sollte, soweit erforderlich, durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Diuretikainduzierte Hypokaliämie und Hypomagnesiämie prä­dis­po­nieren für die potenziell kardiotoxischen Wirkungen von Di­gi­ta­lisglykosiden und Anti­ar­rhyth­mika. Eine regelmäßige Kontrolle des Serumkaliumspiegels wird empfohlen, wenn Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/HCT Mylan zusammen mit der­ar­ti­gen Arzneimit­teln wird und mit den folgenden Arzneimit­teln, die Tor­sa­des de pointes verursachen könnten:

• Anti­ar­rhyth­mika der Klasse Ia (z. B. Chinidin, Hy­drochinidin, Disopyramid)

• Anti­ar­rhyth­mika der Klasse III (z. B. Amio­da­ron, So­ta­lol, Dofetilid, Ibutilid)

• Einige Antipsy­chotika (z. B. Thio­ri­da­zin, Chlorpromazin, Le­vo­me­pro­ma­zin, Trifluoperazin, Cyamemazin, Sul­pi­rid, Sultoprid, Ami­sul­prid, Tia­prid, Pimozid, Ha­lo­pe­ri­dol, Dro­pe­ri­dol)

• Andere (z. B. Bepridil, Cisaprid, Diphemanil, Erxthromycin i.v., Ha­lo­fan­trin, Ketanserin, Mi­zo­las­tin, Pentamidin, Spar­flo­xa­cin, Terfenadin, Vincamin i.v.).

Bei gleichzeitiger Gabe von Li­thi­um mit Angiotension-Converting-Enzym- (ACE)‑Hem­mern oder Hy­dro­chlo­ro­thi­azid ist über reversible Anstiege der Serumlithiumkon­zentrationen und der Toxizität berichtet worden. Eine ähnliche Wirkung ist ebenfalls bei AIIRA berichtet worden. Die Anwendung von Can­de­sar­tan und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid mit Li­thi­um wird nicht empfohlen. Wenn sich die Kombination als notwendig erweist, wird eine sorgfältige Überwachung der Serumlithiumspiegels empfohlen.

Bei gleichzeitiger Gabe von AIIRA mit nicht­ste­ro­ida­len entzündungshemmenden Arzneimit­teln (NSARs) (d. h. selek­ti­ven COX‑2-Hem­mern, Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re [> 3 g/Tag] und nicht­se­lek­ti­ven NSARs), kann es zu ei­ner Abschwächung der antihypertensiven Wirkung kommen.

Wie bei ACE‑Hem­mern kann die gleichzeitige Gabe von Angiotensin‑II-Rezeptor-Antagonisten und NSARs zu ei­nem erhöhten Risiko ei­ner sich verschlechternden Nierenfunktion, einschließlich möglichem aku­ten Nie­ren­ver­sa­gens und zu ei­nem Anstieg des Serumkaliums, besonders bei Patienten mit bereits be­ste­hen­der stark eingeschränkter Nierenfunktion, führen. Die gleichzeitige Gabe sollte, besonders bei älteren Patienten, mit Vorsicht erfolgen. Die Patienten sollten aus­reichend Flüs­sig­keit zu sich nehmen. Eine Überwachung der Nierenfunktion sollte zu Beginn und in regelmäßigen Abständen während der Begleittherapie in Betracht gezogen werden.

Die diuretische, natriuretische und antihypertensive Wirkung von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid wird durch nicht­ste­ro­idale Antiphlogistika abgeschwächt.

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Alis­ki­ren im Vergleich zur Anwendung ei­ner einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit ei­ner hö­he­ren Rate an unerwünschten Er­eignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und ei­ner Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich ei­nes aku­ten Nie­ren­ver­sa­gens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Die Resorption von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid wird durch Colestipol und Cholestyramin vermindert.

Die Wirkung von nichtdepolarisierenden Muskelrelaxanzien (z. B. Tubocurarin) kann durch Hy­dro­chlo­ro­thi­azid verstärkt werden.

Thiaziddiuretika kön­nen die Serumcalciumspiegel aufgrund ei­ner verminderten Ausscheidung erhöhen. Wenn Cal­ciumpräparate oder Vi­ta­min D verschrieben werden müssen, sollten die Cal­ciumspiegel kontrolliert und die Dosierung ent­sprechend angepasst werden.

Die hyperglykämische Wirkung von Be­ta­blo­ckern und Di­azo­xid kann durch Thiazide verstärkt werden.

Anticho­linergika (z. B. Atro­pin, Bi­pe­ri­den) kön­nen die Bioverfügbarkeit von Diuretika vom Thiazidtyp erhöhen, indem sie die gas­tro­in­tes­ti­nale Motilität und die Magenentleerungs-geschwindigkeit herabsetzen.

Das Risiko unerwünschter Arzneimit­telwirkungen von Amantadin kann durch Thiazide erhöht werden.

Thiazide kön­nen die renale Ausscheidung von zytotoxischen Arzneistoffen (z. B. Cy­clo­phos­pha­mid, Me­tho­tre­xat) herabsetzen und dadurch deren myelosuppressive Wirkung verstärken.

Eine orthostatische Hypotonie kann durch die gleichzeitige Einnahme von Al­ko­hol, Barbituraten oder Narkotika verstärkt werden.

Die Be­handlung mit ei­nem Thiaziddiuretikum kann die Glu­co­setoleranz beeinträchtigen. Eine Dosis­an­pas­sung von Antidiabetika, einschließlich In­su­lin, kann erforderlich sein. Met­for­min sollte aufgrund des Risikos ei­ner möglichen Lak­tat­azi­do­se, induziert durch ein mögliches funktionales Nie­ren­ver­sa­gen in Verbindung mit Hy­dro­chlo­ro­thi­azid, mit Vorsicht eingenommen werden.

Hy­dro­chlo­ro­thi­azid kann zu ei­ner verminderten ar­te­ri­ellen Reaktion auf blutdrucksteigernde Amine (z. B. Adre­na­lin) führen, jedoch nicht in dem Maße, dass eine blutdruckerhöhende Wirkung ausgeschlossen wird.

Hy­dro­chlo­ro­thi­azid kann das Risiko ei­ner aku­ten Niereninsuffizienz erhöhen, besonders bei gleichzeitiger Anwendung von hohen Dosen jodierter Rönt­gen­kon­trast­mit­tel.

Die gleichzeitige Be­handlung mit Ci­clo­spo­rin kann das Risiko für eine Hyperurikämie und das Auftreten von gichtähnlichen Kom­plikationen erhöhen.

Die gleichzeitige Be­handlung mit Ba­clo­fen, Amifostin, trizyklischen Antidepressiva oder Neuroleptika kann zu ei­ner Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung führen und eine Hypotonie induzieren.

Schwangerschaft

Angiotensin‑II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRA):

Die Anwendung von AIIRAs wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von AIIRAs im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich ei­nes teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE‑Hem­mern während des ersten Schwan­ger­schafts­tri­mes­ters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Auch wenn keine kontrollierten epidemiologischen Daten zum Risiko von Angiotensin‑II-Rezeptor-Hem­mern (AIIRA) vorliegen, so be­stehen möglicherweise für diese Arzneimit­telklasse vergleichbare Risiken. Sofern ein Fortsetzen der AIIRA-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alterna­ti­ve antihypertensive Therapie mit bewährtem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Be­handlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alterna­ti­ve Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit AIIRAs während des zweiten und dritten Schwan­ger­schafts­tri­mes­ters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydram­nion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nie­ren­ver­sa­gen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe Abschnitt 5.3).
Im Falle ei­ner Exposition mit AIIRAs ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.
Säuglinge, deren Mütter AIIRAs eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Hy­dro­chlo­ro­thi­azid:
Es liegen nur begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid in der Schwangerschaft vor, insbesondere während des ersten Trimesters. Ergebnisse aus Tierstudien sind unzureichend.
Hy­dro­chlo­ro­thi­azid ist plazentagängig. Auf Grund des pharmakologischen Wirkmechanismus von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters zu ei­ner Störung der feto-plazentaren Perfusion und zu fe­talen und neonatalen Auswirkungen wie Ikterus, Störung des Elek­tro­lyt­haus­halts und Throm­bo­zyto­pe­nien kommen.
Aufgrund des Risikos ei­nes verringerten Plasmavolumens und ei­ner plazentaren Hypoperfusion, ohne den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen, sollte Hy­dro­chlo­ro­thi­azid bei Schwangerschaftsödemen, Schwangerschaftshypertonie oder ei­ner Prä­ek­lamp­sie nicht zur Anwendung kommen.
Bei essentieller Hypertonie schwangerer Frauen sollte Hy­dro­chlo­ro­thi­azid nur in den seltenen Fällen, in denen keine andere Be­handlung möglich ist, angewandt werden.

Stillzeit

Angiotensin‑II-Rezeptor-Antagonsiten (AIIRA):
Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/HCT Mylan in der Stillzeit vorliegen, wird Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/HCT Mylan nicht empfohlen; eine alterna­ti­ve antihypertensive Therapie mit ei­nem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere wenn Neugeborene oder Frühgeburten gestillt werden.

Hy­dro­chlo­ro­thi­azid:
Hy­dro­chlo­ro­thi­azid geht in geringen Men­gen in die Muttermilch über. In hohen Dosen kön­nen Thiazide eine ausgeprägte Diurese und eine Hemmung der Milchpro­duktion hervorrufen. Die Anwendung von Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/HCT Mylan während der Stillzeit wird nicht empfohlen.

Die Wirkung von Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/HCT Mylan auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit, Maschinen zu bedienen, ist nicht untersucht worden. Beim Führen von Kraftfahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen sollte berücksichtigt werden, dass während ei­ner Be­handlung mit Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/HCT Mylan ge­le­gentlich Schwindel oder Müdigkeit auftreten kön­nen.

Die in kontrollierten klinischen Studien mit Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid be­ob­ach­teten Nebenwirkungen waren leicht und vorübergehend.

Therapieabbrüche aufgrund von unerwünschten Er­eignissen waren ähnlich bei Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid (2,3‑3,3 %) und bei Placebo (2,7‑4,3 %).

In klinischen Studien mit Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid waren Nebenwirkungen auf diejenigen be­schränkt, die zuvor über Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til und/oder Hy­dro­chlo­ro­thi­azid berichtet wurden.

Die nachstehende Tabelle zeigt Nebenwirkungen, die mit Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til in klinischen Studien und nach Markteinführung berichtet wurden. Bei ei­ner zusammenfassenden Analyse von Daten aus klinischen Studien mit hypertensiven Patienten wurden Nebenwirkungen unter Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid definiert auf Ba­sis der Häufigkeit von unerwünschten Er­eignissen unter Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til, die mindestens 1 % höher war als die Häufigkeit, die unter Placebo berichtet wurde:

Die Häufigkeiten, welche in den Tabellen des gesamten Abschnitts 4.8 angegeben werden, sind: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

In nachfol­gen­der Tabelle sind Nebenwirkungen unter Hy­dro­chlo­ro­thi­azid-Mo­notherapie bei ei­ner Dosierung von üblicherweise 25 mg oder höher berichtet.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Nicht-melanozytärer Hautkrebs: Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer dosis­ab­hängiger Zusammenhang zwischen HCTZ und NMSC festgestellt (siehe auch Abschnitt 4.4 und 5.1).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Symptome
Aufgrund pharmakologischer Überlegungen ist es wahrscheinlich, dass eine Überdosierung von Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til sich haupt­säch­lich als symptomatische Hypotonie und als Schwindel manifestiert. In Einzelfallberichten zu Überdosierungen (von bis zu 672 mg Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til) erholten sich die Patienten ohne Zwischenfälle.

Die wesentlichste Erscheinungsform ei­ner Überdosierung von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid ist ein aku­ter Flüs­sig­keits- und Elek­tro­lytverlust. Symptome wie Schwindel, Hypotonie, Durst, Tachykardie, ven­trikuläre Arrhythmien, Sedierung/Be­wusst­seins­trübung und Mus­kel­krämpfe kön­nen ebenfalls be­ob­ach­tet werden.

Maßnahmen
Zur Be­handlung ei­ner Überdosierung mit Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/HCT Mylan liegen keine spezifischen Informationen vor. Die folgenden Maßnahmen werden jedoch für den Fall ei­ner Überdosierung vorgeschlagen.

Gegebenenfalls sollte die Einleitung von Erbrechen oder eine Magenspülung in Erwägung gezogen werden. Eine eventuell auftretende symptomatische Hypotonie sollte symptomatisch und unter Überwachung der Vitalzeichen behandelt werden. Der Patient sollte in Rückenlage gebracht und die Beine hochgelagert werden. Falls dies nicht aus­reicht, sollte durch Infusion von physiologischer Kochsalzlösung das Plasmavolumen vergrößert werden. Der Se­rum­elek­tro­lyt- und der Säu­rehaushalt sollten kontrolliert und gegebenenfalls korrigiert werden. Sollten die genannten Maßnahmen nicht aus­reichen, kön­nen Sympathomimetika verabreicht werden.

Can­de­sar­tan kann durch Hämodialyse nicht aus dem Körper entfernt werden. Es ist nicht bekannt, in welchem Maße Hy­dro­chlo­ro­thi­azid durch Hämodialyse eliminiert wird.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Angiotensin‑II-Antagonisten + Diuretika,
ATC‑Code: C09DA06.

Wirkmechanismus
Angiotensin II ist das primäre vasoaktive Hormon des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und spielt eine Rolle in der Pathophysiologie des Blut­hoch­drucks und anderer kardiovaskulärer Er­krankungen. Es hat darüber hinaus Bedeutung in der Pathogenese der Organhypertrophie und Endor­ganschädigung. Die wichtigsten physiologischen Wirkungen von Angiotensin II, wie z. B. Vasokonstriktion, Aldosteronstimulation, Regulation der Salz- und Was­serhomöostase und Stimulation des Zellwachstums, werden über den Rezeptorsubtyp 1 (AT₁) vermit­telt.

Pharmakodynamische Wirkungen
Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til ist ein Prodrug, das während der Resorption aus dem Gastroin­tes­ti­naltrakt durch Es­terhydrolyse rasch in die aktive Wirkform Can­de­sar­tan umgewandelt wird. Can­de­sar­tan ist ein für den AT₁‑Rezeptor selektiver AIIRA, der mit hoher Affinität an den Rezeptor bindet und langsam von ihm dissoziiert. Can­de­sar­tan hat keine agonistische Ak­ti­vi­tät.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit
Can­de­sar­tan beeinflusst nicht das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) oder andere Enzymsysteme, die nor­mal­erweise mit der Anwendung von ACE‑Hem­mern in Zusammenhang stehen. Da keine Effekte auf den Abbau von Kininen oder den Metabolismus anderer Sub­stan­zen wie z. B. der Substanz P be­stehen, sind AIIRA wahrscheinlich nicht mit dem Auftreten von Reizhusten verbunden. In kontrollierten klinischen Vergleichsstudien mit Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til und ACE‑Hem­mern kam Reizhusten bei den Patienten, die Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til erhielten, seltener vor. Can­de­sar­tan bindet weder an andere Hormonrezeptoren, noch blo­ckiert es Io­nenkanäle, von denen bekannt ist, dass sie für die kardiovaskuläre Regulation von Bedeutung sind. Die Blockade des AT₁‑Rezeptors führt zu ei­nem dosis­ab­hängigen Anstieg der Plasmarenin-, Angiotensin‑I- und Angiotensin‑II-Spiegel und zu ei­ner Abnahme der Plasmaaldosteronkon­zentration.

Der Effekt von Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til 8‑16 mg (durchschnittliche Dosis 12 mg) einmal täglich auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurde in ei­ner ran­do­mi­sier­ten klinischen Studie mit 4.937 älteren Patienten (Alter 70‑89 Jahre; davon 21 % 80 Jahre oder älter) mit leichter bis mit­tel­schwe­rer Hypertonie über einen Zeitraum von durchschnittlich 3,7 Jahren be­ob­ach­tet (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly). Die Patienten erhielten entweder Can­de­sar­tan oder Placebo und, falls notwendig, eine zusätzliche antihypertensive Therapie. Der Blutdruck wurde in der Can­de­sar­tangruppe von 166/90 auf 145/80 mmHg und in der Kontrollgruppe von 167/90 auf 149/82 mmHg re­du­ziert. Es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede bezüglich schwerer kardiovaskulärer Er­eignisse, dem primären Endpunkt der Studie (kardiovaskuläre Mortalität, nicht tödlicher Schlaganfall, nicht tödlicher Myo­kard­infarkt). In der Can­de­sar­tangruppe gab es 26,7 Er­eignisse pro 1.000 Patientenjahren ge­genüber 30,0 Er­eignissen pro 1.000 Patientenjahren in der Kontrollgruppe (relatives Risiko 0,89; 95 %‑Konfidenzintervall 0,75‑1,06; p = 0,19).
Hy­dro­chlo­ro­thi­azid hemmt die aktive Na­tri­umreabsorption haupt­säch­lich in den distalen Nierentubuli und fördert die Ausscheidung von Na­tri­um, Chlorid und Was­ser. Die renale Ka­li­um- und Ma­gne­si­umexkretion nimmt dosis­ab­hängig zu, während Cal­cium in hö­he­rem Maße reabsorbiert wird. Hy­dro­chlo­ro­thi­azid vermindert das Plasmavolumen und die extrazel­lu­lä­re Flüs­sig­keit und verringert das Herzzeitvolumen und senkt den Blutdruck. Bei der Langzeittherapie trägt der re­du­zierte periphere Widerstand zur Blutdrucksenkung bei.

Große klinische Studien haben gezeigt, dass eine Langzeitbehandlung mit Hy­dro­chlo­ro­thi­azid das Risiko von kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität senkt.

Nicht-melanozytärer Hautkrebs: Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer dosis­ab­hängiger Zusammenhang zwischen HCTZ und NMSC be­ob­ach­tet. Eine Studie umfasste eine Grundgesamtheit aus 71 533 Fällen von BCC und 8 629 Fällen von SCC mit Kontrollgruppen von 1 430 833 bzw. 172 462 Personen. Eine hohe HCTZ-Dosierung (≥ 50 000 mg kumulativ) war assoziiert mit ei­ner bereinigten Odds-Ratio von 1,29 (95% Konfidenzintervall: 1,23-1,35) für BCC und 3,98 (95 % Konfidenzintervall: 3,68-4;31) für SCC. Sowohl bei BCC als auch bei SCC wurde eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung ermit­telt. Eine wei­te­re Studie ergab einen möglichen Zusammenhang zwischen Lippenkrebs (SCC) und der Exposition ge­genüber HCTZ: 633 Fälle von Lippenkrebs wurden mit­tels ei­nes risikoorientierten Stichprobenverfahrens mit ei­ner Kontrollgruppe von 63 067 Personen abgeglichen. Es wurde eine kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung mit ei­ner bereinigten Odds-Ratio von 2,1 (95% Konfidenzintervall: 1,7-2,6) festgestellt, die sich bei hoher Exposition (~ 25 000 mg) auf eine Odds-Ratio von 3,9 (3,0-4,9) und bei der höchsten kumulativen Dosis (~ 100,000 mg) auf eine Odds-Ratio von 7,7 (5,7-10,5) erhöhte (siehe auch Abschnitt 4.4).

Can­de­sar­tan und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid haben additive blutdrucksenkende Wirkungen.

Bei Patienten mit Hypertonie bewirkt Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/HCT Mylan eine dosis­ab­hängige, lang anhaltende Senkung des ar­te­ri­ellen Blutdrucks, ohne reflektorische Zunahme der Herzfrequenz. Es gibt keinen Hinweis auf eine schwerwiegende oder überschießende First-dose-Hypotonie oder einen Rebound-Effekt nach Beendigung der Therapie. Nach Gabe ei­ner Einmaldosis von Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/HCT Mylan setzt die antihypertensive Wirkung in der Regel innerhalb von 2 Stunden ein. Bei kontinuierlicher Therapie wird die blutdrucksenkende Wirkung zum größten Teil innerhalb von 4 Wochen erreicht und bleibt auch unter Langzeitbehandlung be­stehen. Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/HCT Mylan einmal täglich gegeben, bewirkt eine effektive und schonende Blutdrucksenkung über 24 Stunden mit geringem Unterschied zwischen dem maximalen und minimalen Effekt im Dosierungsintervall. In ei­ner doppelblinden, ran­do­mi­sier­ten Studie verringerte Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid 16 mg/12,5 mg einmal täglich den Blutdruck signifikant stärker und kontrollierte signifikant mehr Patienten, als die Kombination Lo­sar­tan/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid 50 mg/12,5 mg einmal täglich.

In doppelblinden, ran­do­mi­sier­ten Studien war die Inzidenz unerwünschter Er­eignisse, insbesondere Reizhusten, bei der Be­handlung mit Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid geringer als bei der Be­handlung mit ei­ner Kombination aus ACE-Hem­mern und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid.

In zwei klinischen Studien (randomisiert, doppelblind, placebokontolliert, parallele Grup­pen) mit 275 und 1524 ran­do­mi­sier­ten Patienten, führten die Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid-Kombinationen 32 mg/12,5 mg und 32 mg/25 mg zu Senkungen des Blutdrucks von 22/15 mmHg bzw. 21/14 mmHg und waren signifikant effektiver als die jeweiligen Mo­nokomponenten.

In ei­ner ran­do­mi­sier­ten, doppelblinden klinischen Studie mit parallelen Grup­pen mit 1975 ran­do­mi­sier­ten Patienten, die durch 32 mg Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til einmal täglich nicht optimal kontrolliert waren, bewirkte die Zugabe von 12,5 mg oder 25 mg Hy­dro­chlo­ro­thi­azid zusätzliche Senkungen des Blutdrucks. Die Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid-Kombination 32 mg/25 mg war signifikant effektiver als die Kombination mit 32 mg/12,5 mg und die gesamten durchschnittlichen Blutdrucksenkungen betrugen 16/10 mmHg bzw. 13/9 mmHg.

Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid ist bei Patienten unabhängig von Alter und Geschlecht ähnlich wirksam.

Derzeit gibt es keine Daten zur Anwendung von Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/Hy­dro­chlo­ro­thi­azid bei Patienten mit Nierenerkrankungen/Nephropathie, verminderter links­ven­trikulärer Funktion/Herzinsuffizienz und nach Myo­kard­infarkt.

In zwei großen ran­do­mi­sier­ten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Tel­mi­sar­tan Alone and in combination with Ra­mi­pril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung ei­nes ACE-Hem­mers mit ei­nem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.
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Die „ONTARGET“–Studie wurde bei Patienten mit ei­ner kardiovaskulären oder ei­ner ze­re­bro­vaskulären Er­krankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endor­ganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.

Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein hö­he­res Risiko für Hyperkaliämie, aku­te Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Mo­notherapie be­ob­ach­tet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hem­mer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar. Aus diesem Grund sollten ACE-Hem­mer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig an­ge­wendet werden.

In der „ALTITUDE“-Studie (Alis­ki­ren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Alis­ki­ren zusätzlich zu ei­ner Standardtherapie mit ei­nem ACE-Hem­mer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Er­krankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen ei­nes erhöhten Risikos unerwünschter Er­eignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Alis­ki­ren-Grup­pe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Grup­pe, ebenso unerwünschte Er­eignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Er­eignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung).

Die gleichzeitige Gabe von Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid hat keine klinisch signifikanten Wirkungen auf die Pharmakokinetik des je­weils anderen Arzneimit­tels.

Resorption und Verteilung

Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til
Nach oraler Gabe wird Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til in die aktive Wirkform Can­de­sar­tan umgewandelt. Die absolute Bioverfügbarkeit von Can­de­sar­tan beträgt nach oraler Gabe ei­ner Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til-Lö­sung et­wa 40 %. Die relative Bioverfügbarkeit der Ta­blet­ten-Formulierung von Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til beträgt im Vergleich zur oralen Lö­sung ca. 34 % mit sehr geringer Variabilität. Die mittlere maximale Se­rum­kon­zen­tra­tion (C_max) wird 3‑4 Stunden nach Ta­blet­teneinnahme erreicht. Die Can­de­sar­tan-Se­rum­kon­zen­tra­tionen steigen innerhalb des therapeutischen Bereichs dosislinear an. Geschlechtsspezifische Unterschiede der Pharmakokinetik von Can­de­sar­tan wurden nicht festgestellt. Die Fläche unter der Se­rum­kon­zen­tra­tion/Zeit-Kurve (AUC) von Can­de­sar­tan wird durch Mahlzeiten nicht signifikant beeinflusst.

Can­de­sar­tan bindet in großem Umfang an Plas­ma­pro­tein (> 99 %). Das apparente Verteilungsvolumen von Can­de­sar­tan beträgt 0,1 l/kg.

Hy­dro­chlo­ro­thi­azid
Hy­dro­chlo­ro­thi­azid wird schnell aus dem Gastroin­tes­ti­naltrakt absorbiert mit ei­ner absoluten Bioverfügbarkeit von ca. 70 %. Die gleichzeitige Einnahme zu den Mahlzeiten erhöht die Resorption um ca. 15 %. Die Bioverfügbarkeit kann sich bei Patienten mit Herzinsuffizienz und ausgeprägten Ödemen verringern.

Die Plas­ma­pro­teinbindung von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid beträgt ca. 60 %. Das apparente Verteilungsvolumen beträgt ca. 0,8 l/kg.

Biotransformation und Elimination

Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til
Can­de­sar­tan wird haupt­säch­lich unverändert über Urin und Galle ausgeschieden; nur ein geringer Prozentsatz der Substanz wird in der Le­ber verstoffwechselt (CYP2C9). Vorhandene Interaktionsstudien geben keine Hinweise auf Wirkungen auf CYP2C9 und CYP3A4. Basierend auf in‑vitro-Daten werden mit Arzneimit­teln, deren Metabolismus von den Cytochrom‑P‑450-Isoenzymen CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A4 abhängt, in‑vivo keine Wechselwirkungen erwartet. Die ter­mi­na­le Halbwertszeit (t_1/2) von Can­de­sar­tan beträgt ca. 9 Stunden. Nach Mehrfachgabe kommt es nicht zu ei­ner Akkumulation. Die Halbwertszeit von Can­de­sar­tan (ungefähr 9 Stunden) bleibt bei Kombination mit Hy­dro­chlo­ro­thi­azid unverändert. Nach wiederholter Gabe der Kombination kommt es, verglichen mit der Mo­notherapie, zu kei­ner zusätzlichen Akkumulation von Can­de­sar­tan.

Die Gesamtplasma-Clearance von Can­de­sar­tan beträgt ca. 0,37 ml/min/kg, die renale Clearance et­wa 0,19 ml/min/kg. Die renale Ausscheidung von Can­de­sar­tan erfolgt sowohl durch glomeruläre Filtration als auch durch aktive tubuläre Se­kre­tion. Nach ei­ner oralen Dosis von ¹⁴C‑radioaktiv markiertem Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til werden ungefähr 26 % der Dosis als Can­de­sar­tan und 7 % als inaktiver Metabolit mit dem Urin ausgeschieden, während ungefähr 56 % der Dosis als Can­de­sar­tan und 10 % als inaktiver Metabolit in den Fäzes wiedergefunden werden.

Hy­dro­chlo­ro­thi­azid
Hy­dro­chlo­ro­thi­azid wird nicht metabolisiert und fast vollständig unverändert durch glomeruläre Filtration und aktive tubuläre Se­kre­tion ausgeschieden. Die ter­mi­na­le Halbwertszeit von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid beträgt ca. 8 Stunden. Ca. 70 % ei­ner oralen Dosis werden innerhalb von 48 Stunden über den Urin eliminiert. Die Halbwertszeit von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid (ungefähr 8 Stunden) bleibt bei Kombination mit Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til unverändert. Nach wiederholter Gabe der Kombination kommt es, verglichen mit der Mo­notherapie, zu kei­ner zusätzlichen Akkumulation von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid.

Pharmakokinetik in speziellen Populationen

Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til
Bei älteren Men­schen (> 65 Jahre) sind C_max und AUC von Can­de­sar­tan je­weils um ca. 50 % bzw. 80 % im Vergleich zu jüngeren erhöht. Das Ansprechen des Blutdrucks und die Häufigkeit unerwünschter Er­eignisse sind jedoch nach gleicher Dosis von Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/HCT Mylan bei jüngeren und älteren Patienten vergleichbar (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion stiegen die C_max und AUC von Can­de­sar­tan bei wiederholter Dosierung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion je­weils um ca. 50 % bzw. 70 % an, die ter­mi­na­le Halbwertszeit t_1/2 blieb jedoch unverändert. Die ent­sprechenden Ver­än­de­run­gen bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion betrugen je­weils ca. 50 % bzw. 110 %. Die ter­mi­na­le Halbwertszeit von Can­de­sar­tan war bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion ungefähr verdoppelt. Die Pharmakokinetik bei Dialysepatienten war mit der von Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion vergleichbar.

In zwei Studien, die beide Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Le­berfunktion einschlossen, gab es eine Zunahme der mittleren AUC von Can­de­sar­tan von ca. 20 % in der einen Studie und 80 % in der anderen Studie (siehe Abschnitt 4.2). Es liegen keine Er­fahrungen bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Le­berfunktion vor.

Hy­dro­chlo­ro­thi­azid
Die ter­mi­na­le Halbwertszeit t_1/2 von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verlängert.

Im Vergleich zu den Einzelbestandteilen gab es keine qualitativ neuen toxikologischen Erkenntnisse für das Kombinationspräparat. In präklinischen Sicherheitsstudien zeigte Can­de­sar­tan in hohen Dosen bei Mäusen, Ratten, Hunden und Affen Effekte auf die Nieren und auf das rote Blutbild. Can­de­sar­tan führte zu ei­nem Rückgang der von den ro­ten Blutkörperchen abhängigen Parameter (Ery­thro­zy­ten, Hämoglobin, Hämatokrit). Can­de­sar­tan-induzierte Effekte auf die Nieren (wie z. B. Regeneration, Dilatation und Basophilie der Tubuli; erhöhte Plasmakon­zentrationen von Harnstoff und Krea­tinin) könnten Sekundäreffekte der blutdrucksenkenden Wirkung sein, die zu Ver­än­de­run­gen der Nierendurchblutung führen. Die Zugabe von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid erhöht die Nephrotoxizität von Can­de­sar­tan. Darüber hinaus führte Can­de­sar­tan zu Hyperplasie/Hypertrophie der juxtaglomerulären Zel­len. Man nimmt an, dass diese Ver­än­de­run­gen auf die pharmakologische Wirkung von Can­de­sar­tan zurückzuführen und klinisch wenig relevant sind.

In der späten Gestationsphase ist eine fruchtschädigende Wirkung von Can­de­sar­tan be­ob­ach­tet worden. Die zusätzliche Gabe von Hy­dro­chlo­ro­thi­azid wirkte sich nicht signifikant auf das Ergebnis von Studien zur fe­talen Entwicklung bei Ratten, Mäusen und Ka­nin­chen aus (siehe Abschnitt 4.6).

Sowohl Can­de­sar­tan als auch Hy­dro­chlo­ro­thi­azid zeigen in sehr hohen Kon­zen­tra­tio­nen/Dosen genotoxische Ak­ti­vi­tät. Daten aus in-vitro- und in-vivo-Genotoxizitätstests zeigen, dass Can­de­sar­tan und Hy­dro­chlo­ro­thi­azid unter klinischen Bedingungen wahrscheinlich keine mutagenen oder klastogenen Wirkungen haben.

Es gab keinen Hinweis darauf, dass eine der beiden Sub­stan­zen kanzerogen ist.

Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Car­mel­lose-Cal­cium
Lang­ket­ti­ge Par­ti­al­gly­ce­ri­de
Hypro­lo­se
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph.Eur.) [pflanz­lich]
Mais­stär­ke

Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/HCT Mylan 8 mg/12,5 mg:
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E172)

Can­de­sar­tan­ci­le­xe­til/HCT Mylan 16 mg/12,5 mg:
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E172)
Ei­sen(III)-oxid (E172)

Nicht zutreffend.

2 Jahre

Nicht über 25°C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuch­tigkeit zu schützen.

OPA/Al/PVC-Al-Blisterpackungen sind in folgenden Packungsgrößen gepackt: 28, 56, 98 Ta­blet­ten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.