Montelukast dura 10 mg Filmtabletten

Mon­te­lu­kast dura ist angezeigt als Zusatzbehandlung bei Patienten, die unter ei­nem leichten bis mit­telgradigen persistierenden Asthma leiden, das mit ei­nem inhalativen Kortikoid nicht aus­reichend behandelt und das durch die bedarfsweise Anwendung von kurz wirksamen Beta-Sympathomimetika nicht aus­reichend unter Kontrolle gebracht werden kann. Bei den Patienten, für die Mon­te­lu­kast dura bei Asthma angezeigt ist, kön­nen die Film­ta­blet­ten auch die Symptome ei­ner sai­so­na­len allergischen Rhinitis lindern.

Mon­te­lu­kast dura ist auch angezeigt zur Vorbeugung von Belastungsasthma, dessen überwiegende Komponente die durch körperliche Belastung ausgelöste Bronchokonstriktion darstellt.

Mon­te­lu­kast dura 10 mg Film­ta­blet­ten ist angezeigt zur Be­handlung von Erwachsenen und Jugendlichen ab 15 Jahren.

Dosierung
Die empfohlene Dosierung für Erwachsene und Jugendliche ab 15 Jahren mit Asthma oder mit allergischer Rhinitis und Asthma beträgt eine 10 mg-Film­ta­blet­te täglich am Abend.
Mon­te­lu­kast dura sollte nicht zusammen mit anderen Arzneimit­teln mit demselben Wirkstoff (Mon­te­lu­kast) an­ge­wendet werden.

Allgemeine Hinweise: Die Wirkung von Mon­te­lu­kast auf die Asthmasymptomatik setzt bereits nach ei­nem Tag ein. Mon­te­lu­kast dura kann zu den Mahlzeiten oder unabhängig davon eingenommen werden. Die Patienten sind anzuweisen, die Therapie mit Mon­te­lu­kast sowohl bei Beschwerdefreiheit als auch während ei­ner Verschlechterung der Asthmasymptomatik fortzusetzen.

Bei älteren Patienten oder bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder leichter bis mäßiggradiger Le­berinsuffizienz müssen keine Dosis­an­pas­sun­gen vorgenommen werden. Für Patienten mit schwerer Le­berinsuffizienz liegen keine Er­fahrungen vor. Die Dosierung ist für männliche und weibliche Patienten gleich.

Kinder und Jugendliche
Geben Sie Mon­te­lu­kast dura 10 mg Film­ta­blet­ten keinen Kindern unter 15 Jahren. Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Mon­te­lu­kast 10 mg Film­ta­blet­ten ist für Kinder unter 15 Jahren nicht nachgewiesen.

Es stehen andere Darreichungsformen von Mon­te­lu­kast und andere Wirkstärken zur Verfügung. Zur Be­handlung von Kindern von 2 bis 5 Jahren und 6 bis 14 Jahren stehen Kautabletten mit 4 mg respektive 5 mg Mon­te­lu­kast zur Verfügung. Ein Granulat mit 4 mg steht möglicherweise als Darreichungsform für Kinder im Alter von 6 Monaten bis 5 Jahren zur Verfügung.

Mon­te­lu­kast dura und andere Be­handlungsformen bei Asthma:
Wenn die Be­handlung mit Mon­te­lu­kast als Zusatzbehandlung zu ei­nem inhalativen Kor­ti­ko­ste­roid an­ge­wendet wird, sollte nicht abrupt ersatzweise auf inhalative Kor­ti­ko­ste­ro­i­de umgestellt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung
Zum Einnehmen.

Mon­te­lu­kast kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen Mon­te­lu­kast oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Warnhinweise
Die Patienten sind anzuweisen, orales Mon­te­lu­kast niemals zur Be­handlung ei­nes aku­ten Asthmaanfalls einzusetzen. Die Patienten sollten eine geeignete Notfallmedikation stets mit sich führen. Bei Auftreten ei­nes Asthmaanfalls sollte ein kurz wirksamer inhalativer Beta-Agonist an­ge­wendet werden. Falls der Patient diesen häufiger als üblich anwenden muss, sollte er so bald wie möglich einen Arzt aufsuchen.

Von ei­nem inhalativen oder oralen Kortikoid soll nicht abrupt ersatzweise auf Mon­te­lu­kast umgestellt werden.

Es liegen keine Daten vor, die belegen, dass unter der zusätzlichen Therapie mit Mon­te­lu­kast orale Kor­ti­ko­ste­ro­i­de re­du­ziert werden kön­nen.

In seltenen Fällen kann bei Patienten unter der Therapie mit Antiasthmatika, einschließlich Mon­te­lu­kast, eine systemische Eosinophilie, manchmal mit klinischen Zeichen ei­ner Vaskulitis wie bei Churg-Strauss-Syn­drom auftreten, ein Krankheitsbild, das häufig mit systemischen Steroiden behandelt wird. Diese Fälle waren manchmal mit der Reduktion oder dem Absetzen ei­ner oralen Kortikoidtherapie assoziiert.
Obwohl ein ursächlicher Zusammenhang mit Leukotrien-Re­zep­tor­an­ta­go­nis­mus nicht bestätigt wurde, sollten Ärzte bei ihren Patienten sorgfältig auf das Auftreten ei­ner Eosinophilie, ei­nes vaskulären Exanthems, Verschlechterung der pulmonalen Symptomatik, kardialer Kom­plikationen und/oder Neu­ropathien achten. Patienten, die diese Symptome entwickeln, sollten erneut untersucht und deren Therapie überprüft werden.
Die Be­handlung mit Mon­te­lu­kast ändert nichts daran, dass Patienten mit Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re-sensitivem Asthma vermeiden sollten, Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re oder andere nicht-steroidale Antiphlogistika einzunehmen.

Mon­te­lu­kast dura enthält Gelb­oran­ge-S-Alu­mi­ni­um­salz (E110), das allergische Reaktionen hervorrufen kann.
Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Film­ta­blet­te, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Mon­te­lu­kast kann zusammen mit routinemäßig zur Prophylaxe und Dauerbehandlung von Asthma eingesetzten Therapien an­ge­wendet werden. In Wechselwirkungsstudien mit anderen Arzneimit­teln hatte die empfohlene therapeutische Dosis von Mon­te­lu­kast keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik fol­gen­der Sub­stan­zen: Theo­phyl­lin, Pred­ni­son, Pred­ni­so­lon, orale Kon­tra­zep­ti­va (Ethinyl­es­tra­diol/Norethindron 35/1), Terfenadin, Di­go­xin und War­farin.

Die für Mon­te­lu­kast errechnete Fläche unterhalb der Plasmakon­zentrations-Zeit-Kurve (AUC) war bei gleichzeitiger Gabe von Phe­no­bar­bi­tal um ca. 40 % vermindert. Da Mon­te­lu­kast durch CYP 3A4, 2C8 und 2C9 metabolisiert wird, ist - besonders bei Kindern - Vorsicht angebracht, wenn Mon­te­lu­kast gleichzeitig mit Arzneimit­teln an­ge­wendet wird, welche die Ak­ti­vi­tät von CYP 3A4, 2C8 und 2C9 induzieren. Dazu gehören Sub­stan­zen wie Phe­ny­toin, Phe­no­bar­bi­tal und Rifampicin.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Mon­te­lu­kast ein potenter CYP 2C8-In­hi­bi­tor ist. Daten ei­ner klinischen Interaktionsstudie mit Mon­te­lu­kast und Ro­si­gli­ta­zon (ein repräsentatives Testsubstrat für vorwiegend über CYP 2C8 metabolisierte Arzneimit­tel) zeigten, dass Mon­te­lu­kast CYP 2C8 in vivo nicht hemmt. Daher wird nicht erwartet, dass Mon­te­lu­kast deutlich den Metabolismus von Arzneimit­teln hemmt, die über dieses Enzym metabolisiert werden (z. B. Paclitaxel, Ro­si­gli­ta­zon, Re­pa­gli­nid).

In-vitro -Studien haben gezeigt, dass Mon­te­lu­kast ein Substrat von CYP 2C8, und in geringerem Ausmaß von 2C9 und 3A4, ist. In ei­ner klinischen Wechselwirkungsstudie mit Mon­te­lu­kast und Gem­fi­bro­zil (ein In­hi­bi­tor sowohl von CYP 2C8 als auch von 2C9) erhöhte Gem­fi­bro­zil die systemische Exposition von Mon­te­lu­kast um das 4,4-Fache. Es ist keine routinemäßige Dosis­an­pas­sung von Mon­te­lu­kast bei gleichzeitiger Gabe von Gem­fi­bro­zil oder anderen potenten In­hi­bi­toren von CYP 2C8 erforderlich, aber der Arzt sollte sich über die Möglichkeit ver­mehrten Auftretens von Nebenwirkungen bewusst sein.

Basierend auf In-vitro -Daten werden keine klinisch bedeutsamen Wechselwirkungen mit weni­ger potenten In­hi­bi­toren von CYP 2C8 (z. B. Tri­me­tho­prim) erwartet. Die gleichzeitige Gabe von Mon­te­lu­kast mit Itra­cona­zol, ei­nem potenten In­hi­bi­tor von CYP 3A4, führte zu kei­nem signifikanten Anstieg in der systemischen Exposition von Mon­te­lu­kast.

Schwangerschaft
Tierstudien zeigten im Hinblick auf die Schwangerschaft oder die em­bryonale/fötale Entwicklung keine schädlichen Wirkungen.

Vorhandene Daten zur Untersuchung schwerer Geburtsfehler aus publizierten prospektiven und retrospektiven Kohortenstudien zur Anwendung von Mon­te­lu­kast bei schwangeren Frauen haben kein arzneimit­telbezogenes Risiko nachgewiesen. Die vorhandenen Studien weisen methodische Einschränkungen auf, wie unter anderem kleine Fallzahlen, in einigen Fällen retrospektive Datenerhebung sowie inkonsistente Vergleichsgruppen.

Mon­te­lu­kast dura darf während der Schwangerschaft nur eingenommen werden, wenn es als eindeutig erforderlich erachtet wird.

Stillzeit
Studien an Ratten zeigten, dass Mon­te­lu­kast in die Milch abgegeben wird (siehe Abschnitt 5.3). Es ist nicht bekannt, ob Mon­te­lu­kast/Metaboliten in die menschliche Muttermilch abgegeben werden.

Mon­te­lu­kast dura darf während der Stillzeit nur eingenommen werden, wenn es als eindeutig erforderlich erachtet wird.

Mon­te­lu­kast hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Allerdings wurde von einzelnen Patienten über Be­nom­men­heit oder Schwindel berichtet.

Mon­te­lu­kast wurde in klinischen Studien wie folgt untersucht:

• 10 mg-Film­ta­blet­ten bei ca. 4 000 Erwachsenen und Jugendlichen ab 15 Jahren mit Asthma

• 10 mg Film­ta­blet­ten bei ca. 400 Erwachsenen und Jugendlichen ab 15 Jahren mit saisonaler allergischer Rhinitis und Asthma

• 5 mg Kautabletten bei ca. 1 750 Kindern zwischen 6 und 14 Jahren mit Asthma

Folgende arzneimit­telbedingte Nebenwirkungen wurden im Rahmen klinischer Studien von Asthmapatienten unter Mon­te­lu­kast häufig (≥1/100, < 1/10) und häufiger als unter Placebo berichtet:

In den Verlängerungsphasen klinischer Prüfungen mit ei­ner re­du­zierten Anzahl erwachsener Patienten (Dauer bis zu 2 Jahren für Erwachsene und bis zu 12 Monaten für pä­di­atrische Patienten zwischen 6 und 14 Jahren) kam es zu kei­ner Änderung des Sicherheitsprofils.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen: Nebenwirkungen, die nach der Markteinführung berichtet wurden, sind in der Tabelle unten nach Organklassen und Nebenwirkungen aufgelistet. Die Häufigkeitskategorie wurde auf Grundlage relevanter klinischer Studien geschätzt.

* Häufigkeitsangabe: Für jede Nebenwirkung definiert durch die in Datenbanken zu klinischen Studien berichtete Häufigkeit: Sehr häufig (≥ 1/10), Häufig (≥ 1/100 bis <1/10), Gelegentlich (≥ 1/1 000 bis <1/100), Selten (≥ 1/10 000 bis <1/1 000), Sehr selten (<1/10 000).
† Diese Nebenwirkung wurde sehr häufig bei Patienten berichtet, die Mon­te­lu­kast erhielten, und auch sehr häufig bei Patienten, die Placebo in klinischen Studien erhielten.
‡ Diese Nebenwirkung wurde häufig bei Patienten berichtet, die Mon­te­lu­kast erhielten, und auch häufig bei Patienten, die Placebo in klinischen Studien erhielten.§ Häufigkeitsangabe: Selten

Gelb­oran­ge-S-Alu­mi­ni­um­salz kann allergische Reaktionen hervorrufen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: https://www.bfarm.de anzuzeigen.

Im Rahmen klinischer Prüfungen bei Patienten mit chronischem Asthma wurde Mon­te­lu­kast in Dosierungen von bis zu 200 mg/Tag über 22 Wochen bzw. in Kurzzeitstudien in Dosierungen von bis zu 900 mg/Tag ca. eine Woche lang gegeben. Klinisch relevante Nebenwirkungen waren dabei nicht zu verzeichnen.

Nach Markteinführung und im Rahmen klinischer Studien wurden aku­te Überdosierungen mit Mon­te­lu­kast berichtet. Darunter sind Berichte über Erwachsene und Kinder mit ei­ner Dosis bis zu ei­ner Höhe von 1 000 mg (ca. 61 mg/kg für ein Kind von 42 Monaten). Die be­ob­ach­teten klinischen Befunde und Laborbefunde ent­sprachen dem Nebenwirkungsprofil bei Erwachsenen und Kindern. In den meisten Berichten zu Überdosierungen wurden keine Nebenwirkungen be­ob­ach­tet.

Symptome ei­ner Überdosierung
Die am häufigsten aufgetretenen Nebenwirkungen ent­sprachen dem Sicherheitsprofil von Mon­te­lu­kast und umfassten Bauchschmerzen, Schläfrigkeit, Durst, Kopf­schmerzen, Erbrechen und psychomo­to­ri­sche Hyperaktivität.

Maßnahmen bei ei­ner Überdosierung
Spezifische Angaben zur Be­handlung ei­ner Überdosierung mit Mon­te­lu­kast liegen nicht vor. Es ist nicht bekannt, ob Mon­te­lu­kast peritoneal- oder hämodialysierbar ist.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Leukotrienrezeptor-Antagonisten, ATC-Code: R03DC03

Wirkmechanismus
Bei Cys­te­inyl-Leukotrienen (LTC₄, LTD₄ und LTE₄) handelt es sich um wirksame, u.a. von Mastzellen und eosinophilen Granulozyten freigesetzte, entzündungsfördernde Eikosanoide. Diese wichtigen asthmabegünstigenden Mediatoren binden an die Cys­te­inyl-Leukotrien-Re­zep­tor­en (CysLT). Der CysLT-Typ-1-Rezeptor (CysLT₁) findet sich in den Atemwegen des Men­schen (einschließlich der glatten Muskelzellen und der Makrophagen) und anderen proinflammatorischen Zel­len (u.a. eosinophile Granulozyten und bestimmte Knochenmarkstammzellen). CysLTs wurden mit der Pathophysiologie von Asthma und allergischer Rhinitis in Zusammenhang gebracht. Bei Asthma gehören zu den leukotrienvermit­telten Wirkungen u.a. Verengung der Bronchien, Schleimsekretion, Gefäßpermeabilität und Anreicherung von eosinophilen Granulozyten. CysLTs werden bei der allergischen Rhinitis nach der Aller­ge­nexposition von der Nasenschleimhaut sowohl während der Früh- als auch der Spätreaktion freigesetzt und stehen in Zusammenhang mit Symptomen der allergischen Rhinitis. Es wurde gezeigt, dass eine in­tra­na­sa­le Provokation mit CysLTs den nasalen Atemwegswiderstand erhöht und die Symptome der nasalen Obstruktion verstärkt.

Pharmakodynamische Wirkungen
Bei Mon­te­lu­kast handelt es sich um eine oral wirksame Substanz, die mit hoher Affinität und Selektivität an CysLT₁-Re­zep­tor­en bindet. In klinischen Studien bewirkte bereits eine Dosis von 5 mg Mon­te­lu­kast eine Hemmung der durch LTD₄ hervorgerufenen Bronchokonstriktion. Nach oraler Gabe war eine Bronchodilatation innerhalb von 2 Stunden nachweisbar. Hierbei handelt es sich um einen zur bronchospasmolytischen Wirkung von Beta-Agonisten additiven Effekt. Unter der Therapie mit Mon­te­lu­kast konnte eine Hemmung sowohl der Früh- als auch Spätreaktion nach Aller­genprovokation erzielt werden. Sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern bewirkte Mon­te­lu­kast im Vergleich zu Placebo eine Senkung der eosinophilen Granulozyten im peripheren Blut. In ei­ner wei­te­ren Studie war unter der Be­handlung mit Mon­te­lu­kast eine signifikante Reduktion der eosinophilen Granulozyten in den Atemwegen (ge­mes­sen im Sputum) und im peripheren Blut bei gleichzeitiger Verbesserung der asthmaspezifischen Zielkriterien nachzuweisen.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit
In klinischen Prüfungen an Erwachsenen konnte unter der einmal täglichen Gabe von 10 mg Mon­te­lu­kast im Vergleich zu Placebo eine signifikante Verbesserung fol­gen­der Parameter erzielt werden: for­cier­tes exspiratorisches Volumen (FEV₁) am Morgen (10,4 % vs. 2,7 % Veränderung zum Ausgangswert), morgendlicher Peak-Flow-Wert (PEF) (24,5 l/min vs. 3,3 l/min Veränderung zum Ausgangswert) sowie eine signifikante Senkung des Bedarfs an Beta-Agonisten (-26,1 % vs. -4,6 % Veränderung zum Ausgangswert). Ferner beurteilten die Patienten die Verbesserung der Asthmasymptomatik tagsüber und während der Nacht unter Mon­te­lu­kast signifikant günstiger als unter Placebo.

In Studien an Erwachsenen konnte gezeigt werden, dass unter Mon­te­lu­kast die klinische Wirkung von inhalativen Kortikoiden verstärkt werden kann (% Veränderung zum Ausgangswert für inhalatives Beclometason in Kombination mit Mon­te­lu­kast vs. Beclometason für FEV₁: 5,43 % vs. 1,04 % bzw. Bedarf an ß-Agonisten: -8,70 % vs. +2,64 %). Verglichen mit inhalativem Beclometason (200 µg zweimal täglich mit­tels Inhalationshilfe) konnte für Mon­te­lu­kast zwar ein initial rascheres Ansprechen auf die Therapie nachgewiesen werden, jedoch war der Therapieeffekt unter Beclometason über die gesamte zwölfwöchige Studiendauer im Durchschnitt größer (% Veränderung zum Ausgangswert für Mon­te­lu­kast vs. Beclometason für FEV₁: 7,49 % vs. 13,3 % bzw. Bedarf an ß-Agonisten: -28,28 % vs. –43,89 %). Allerdings erreichte ein hoher Prozentsatz der mit Mon­te­lu­kast behandelten Patienten ähnliche klinische Resultate wie die mit Beclometason behandelten Patienten. So erzielten 50 % der mit Beclometason und 42 % der mit Mon­te­lu­kast behandelten Patienten im Vergleich zum Ausgangswert eine Verbesserung des FEV₁ von ca. 11 % und mehr.

In ei­ner klinischen Studie bewirkten 10 mg-Mon­te­lu­kast-Ta­blet­ten einmal täglich bei Asthmapatienten (Erwachsene und Jugendliche ab 15 Jahren) mit saisonaler allergischer Rhinitis im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Verbesserung des täglichen Symptomen-Scores von Rhinitisbeschwerden. Der tägliche Symptomen-Score von Rhinitisbeschwerden ist der Durchschnitt des Symptomen-Scores von Nasenbeschwerden am Tag (Mittelwert aus Nasenobstruktion, Rhinorrhö, Niesen und Nasenjucken) und des Symptomen-Scores in der Nacht (Mittelwert aus Nasenobstruktion beim Aufwachen, Einschlafschwierigkeiten und mehrmaligem Aufwachen in der Nacht). Die allgemeine Beurteilung der allergischen Rhinitis durch die Patienten und Ärzte wurde im Vergleich zu Placebo signifikant verbessert. Die Beurteilung der Wirk­samkeit bei Asthma war kein Primärziel dieser Studie.

Im Rahmen ei­ner achtwöchigen klinischen Studie an Kindern zwischen 6 und 14 Jahren konnte unter der einmal täglichen Gabe von 5 mg Mon­te­lu­kast im Vergleich zu Placebo eine signifikante Verbesserung der Lungenfunktion (FEV1: 8,71 % vs. 4,16 % Veränderung zum Ausgangswert, des morgendlichen PEF: 27,9 l/min vs. 17,8 l/min Veränderung zum Ausgangswert) und eine Senkung des Bedarfs an β-Agonisten (-11,7 % vs. +8,2 % Veränderung zum Ausgangswert) erzielt werden.

In ei­ner 12-wöchigen Studie an Erwachsenen war eine signifikante Reduktion der belastungsinduzierten Bronchokonstriktion (exercise induced bronchoconstriction, EIB) nachweisbar (maximaler Abfall des FEV₁: 22,33 % unter Mon­te­lu­kast vs. 32,40 % unter Placebo; Erholungszeit bis zum Erreichen von mindestens 95 % des FEV₁ vor Belastung: 44,22 min vs. 60,64 min). Dieser Effekt blieb über die gesamte 12-wöchige Studiendauer unverändert be­stehen. Eine Reduktion der EIB konnte ebenso in ei­ner Kurzzeitstudie an Kindern nachgewiesen werden (maximaler Abfall des FEV₁: 18,27 % vs. 26,11 %; Erholungszeit bis zum Erreichen von mindestens 95 % des FEV₁ vor Belastung: 17,76 min vs. 27,98 min). Die Messung erfolgte in beiden Studien je­weils zum Ende des einmal täglichen Dosierungsintervalls.

Bei Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re-sensitiven Asthmapatienten, die zusätzlich mit inhalativen und/oder oralen Kortikoiden behandelt wurden, konnte unter der Therapie mit Mon­te­lu­kast eine signifikante Verbesserung asthmaspezifischer Zielkriterien im Vergleich zu Placebo erreicht werden (FEV₁: 8,55 % vs. ‑1,74 % Veränderung zum Ausgangswert und Senkung des Bedarfs an ß-Agonisten: ‑27,78 % vs. 2,09 % Veränderung zum Ausgangswert).

Resorption
Nach oraler Gabe wird Mon­te­lu­kast rasch resorbiert. Für die 10 mg-Film­ta­blet­te wird der mittlere Plasmaspitzenspiegel (C_max) bei nüchternen Erwachsenen 3 Stunden (T_max) nach der Einnahme erreicht. Die bei durchschnittlich 64 % liegende orale Bioverfügbarkeit und C_max bleiben von ei­ner Standardmahlzeit unbeeinflusst. Unbedenklichkeit und Wirk­samkeit von Mon­te­lu­kast wurden in klinischen Prüfungen nachgewiesen, in denen die 10 mg-Film­ta­blet­te unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen wurde.

Für die 5-mg-Kautablette wird C_max bei nüchternen Erwachsenen innerhalb von 2 Stunden nach der Einnahme erreicht. Die orale Bioverfügbarkeit liegt im Mittel bei 73 % und sinkt durch eine Standardmahlzeit auf 63 %.

Verteilung
Mon­te­lu­kast liegt zu mehr als 99 % an Plasmaeiweiß ge­bun­den vor. Das Verteilungsvolumen von Mon­te­lu­kast beträgt im Steady State durchschnittlich 8-11 l. Untersuchungen an Ratten mit radioaktiv markiertem Mon­te­lu­kast wiesen auf einen minimalen Durchtritt durch die Blut-Hirn-Schranke hin. Darüber hinaus waren die Kon­zen­tra­tio­nen an radioaktiv markiertem Material 24 Stunden nach der Gabe in allen anderen Ge­we­ben minimal.

Biotransformation
Mon­te­lu­kast wird in großem Umfang verstoffwechselt. In Studien mit therapeutischen Dosen liegen im Steady State die Plasmakon­zentrationen der Metaboliten von Mon­te­lu­kast unterhalb der Nachweisgrenze. Dies trifft sowohl für Erwachsene als auch für Kinder zu.
Cytochrom P450 2C8 ist das vorrangige Enzym bei der Metabolisierung von Mon­te­lu­kast. Außerdem kön­nen CYP 3A4 und 2C9 einen geringfügigen Beitrag zur Metabolisierung leisten, obwohl gezeigt wurde, dass Itra­cona­zol, ein In­hi­bi­tor von CYP 3A4, bei gesunden Testpersonen, die 10 mg Mon­te­lu­kast täglich erhielten, keine pharmakokinetischen Variablen von Mon­te­lu­kast, veränderte. Auf der Grundlage wei­te­rer Ergebnisse aus In-vitro -Untersuchungen an menschlichen Le­ber-Mikrosomen werden Cytochrom P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 und 2D6 durch therapeutische Plasmakon­zentrationen von Mon­te­lu­kast nicht gehemmt.
Der An­teil der Metaboliten an der therapeutischen Wirkung von Mon­te­lu­kast ist vernachlässigbar.

Elimination
Die Plasma-Clearance von Mon­te­lu­kast beträgt bei gesunden Erwachsenen im Mittel 45 ml/min. Nach ei­ner oral gegebenen Dosis von radioaktiv markiertem Mon­te­lu­kast wurden 86 % der Radioaktivität in den fünf Tage lang gesammelten Fäzes und < 0,2 % im Urin wieder gefunden. Diese Ergebnisse und die Abschätzung der oralen Bioverfügbarkeit von Mon­te­lu­kast sprechen dafür, dass Mon­te­lu­kast und seine Metaboliten nahezu ausschließlich biliär ausgeschieden werden.

Spezielle Charakteristika bei Patienten
Bei älteren Patienten sowie bei Patienten mit leichter bis mäßiggradiger Le­berinsuffizienz sind Dosis­an­pas­sun­gen nicht erforderlich. Er­fahrungen bei Patienten mit Niereninsuffizienz liegen nicht vor. Da Mon­te­lu­kast und seine Metaboliten biliär ausgeschieden werden, ist nicht zu erwarten, dass eine Dosis­an­pas­sung notwendig ist. Für Patienten mit schwerer Le­berinsuffizienz (Child-Pugh-Score > 9) liegen keine pharmakokinetischen Daten von Mon­te­lu­kast vor.
Unter hohen Dosierungen von Mon­te­lu­kast (20- und 60-Fach über der für Erwachsene empfohlenen Dosis) war eine Senkung der Theo­phyl­lin-Plasmakon­zentration zu beobachten. Dieser Effekt war nicht unter der empfohlenen Dosis von einmal täglich 10 mg feststellbar.

In tierexperimentellen Toxizitätsstudien wurden geringfügige La­bor­wert­ver­änderungen von ALT (GPT), Glu­co­se, Phos­phat und Tri­gly­ze­riden im Serum be­ob­ach­tet, die reversibel waren. Bei Tieren traten als Nebenwirkungen ver­mehrter Speichelfluss, gas­tro­in­tes­ti­nale Symptome, weiche Stühle und Störungen des Io­nengleichgewichts auf. Dies wurde bei Dosierungen, die über dem 17-Fachen der systemischen Exposition der klinischen Dosis lagen, be­ob­ach­tet. Bei Affen traten diese Nebenwirkungen bei ei­ner Dosierung von 150 mg/kg/Tag (ent­sprechend dem > 232-Fachen der systemischen Exposition der therapeutischen Dosis) auf.
Mon­te­lu­kast beeinträchtigte in tierexperimentellen Studien weder die Fruchtbarkeit noch die Fortpflanzungsleistung bei ei­ner systemischen Exposition, die diejenige ei­ner therapeutischen Dosis um mehr als das 24-Fache übertraf. Bei den Jungtieren wurde in der Studie zum Einfluss auf die Fruchtbarkeit von weib­li­chen Ratten eine leichte Gewichtsabnahme festgestellt. Dabei betrug die Dosis 200 mg/kg/Tag (> 69-Fache der systemischen Exposition ei­ner therapeutischen Dosis). In Studien an Ka­nin­chen wurde häufiger eine unvollständige Verknöcherung be­ob­ach­tet als bei den unbehandelten Kontrolltieren. Die systemische Exposition lag dabei über dem 24-Fachen der ei­ner therapeutischen Dosis. Bei Ratten wurden keine Abnormalitäten be­ob­ach­tet. Es wurde gezeigt, dass Mon­te­lu­kast die Plazentaschranke passiert und in die Muttermilch bei Tieren übergeht.

Bei Mäusen und Ratten wurden nach oraler Einmalgabe von Mon­te­lu­kast-Na­tri­um in ei­ner Dosierung von bis zu 5 000 mg/kg KG (15 000 mg/m² KOF bei Mäusen bzw. 30 000 mg/m² KOF bei Ratten), der höchsten geprüften Dosis, keine le­talen Ausgänge be­ob­ach­tet. Diese Dosis ent­sprach dem 25 000-Fachen der empfohlenen hu­mantherapeutischen Tagesdosis für Erwachsene (bei ei­nem Körpergewicht von 50 kg).
Mon­te­lu­kast erwies sich bei Mäusen als nicht phototoxisch für UVA, UVB oder sichtbare Lichtspektren in Dosierungen bis zu 500 mg/kg/Tag (ca. > 200fach basierend auf der systemischen Exposition).

Mon­te­lu­kast wirkte weder in In-vitro- und In–vivo-Tests mutagen noch induzierte es bei Nagetieren Tumoren.

Ta­blet­tenkern:
Man­ni­tol (Ph.Eur.)
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Cros­car­mel­lo­se-Na­tri­um
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph.Eur.)
Na­tri­um­do­de­cyl­sul­fat
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid

Filmüberzug:
Poly­dex­tro­se
Ti­tan­di­oxid (E171)
Hypro­mel­lo­se
Tria­ce­tin
In­di­go­car­min-Alu­mi­ni­um­salz (E132)
Ma­cro­gol 400
Ma­cro­gol 8000
Gelb­oran­ge-S-Alu­mi­ni­um­salz (E110)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Alu­mi­ni­um/Alu­mi­ni­um-Blisterpackungen in ei­ner Faltschachtel mit 10, 20, 50 und 100 Film­ta­blet­ten.
Poly­ethy­len (HDPE)-Flasche mit ei­nem Polypropylenverschluss mit Alu­mi­ni­um-Induktionssiegelfolie und ei­nem Si­li­cagel-Trockenmit­tel mit 28, 30, 56, 60, 84, 90, 100, 112, 120, 180 und 500 Film­ta­blet­ten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.