Diemono^® 2 mg Filmtabletten

Be­handlung der Endo­me­tri­ose.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Dosierung

Die Film­ta­blet­ten müssen ohne Unterbrechung jeden Tag möglichst zur glei­chen Zeit, falls erforderlich mit et­was Flüs­sig­keit, eingenommen werden. Die Einnahme kann mit oder ohne Nahrungsaufnahme erfolgen.

Die Film­ta­blet­ten müssen kontinuierlich eingenommen werden, unabhängig von vaginalen Blutungen. Nach Beendigung ei­ner Packung wird ohne Unterbrechung sofort mit der nächsten Packung begonnen.

Die Einnahme der Film­ta­blet­ten kann an ei­nem beliebigen Tag des Mens­tru­a­tions­zy­klus beginnen.

Eine hormonelle Kon­tra­zep­ti­on muss vor Beginn der Be­handlung mit Diemono abgesetzt werden.
Wenn eine Kon­tra­zep­ti­on gewünscht wird, sollte eine nicht-hor­mo­na­le Kon­tra­zep­ti­onsmethode
gewählt werden (z. B. Barrieremethode).

Vorgehen bei vergessener Ta­blet­teneinnahme

Die Wirk­samkeit von Diemono kann bei vergessener Ta­blet­teneinnahme, Erbrechen und/oder Durchfall (bei Auftreten in den ersten 3 bis 4 Stunden nach der Einnahme der Film­ta­blet­te) re­du­ziert sein. Werden eine oder mehrere Film­ta­blet­ten vergessen, sollte die Patientin die Einnahme nur ei­ner Film­ta­blet­te so schnell wie möglich nachholen, wenn sie sich erinnert und dann ab dem nächsten Tag mit der Ta­blet­teneinnahme zu ihrer gewohnten Zeit fortfahren. Eine Film­ta­blet­te, die bei Erbrechen oder Durchfall nicht resorbiert wurde, muss durch eine wei­te­re Film­ta­blet­te ersetzt werden.

Zusätzliche Informationen für spezielle Patientengruppen

Pädiatrische Patientengruppe

Diemono darf nicht bei Kindern vor der Menarche an­ge­wendet werden.

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Die­no­gest 2 mg Ta­blet­ten wurde in ei­ner nicht-kontrollierten klinischen Studie über 12 Monate an 111 adoleszenten Frauen (12 bis < 18) mit klinisch vermuteter oder bestätigter Endo­me­tri­ose untersucht (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Geriatrische Patientengruppe

Es gibt keine relevante Indikation für die Anwendung von Diemono bei geriatrischen Patientinnen.

Patientinnen mit Le­ber­funk­tions­stö­run­gen

Diemono ist kon­tra­in­di­ziert bei Patientinnen mit be­ste­henden oder vo­raus­ge­gan­ge­nen schwerwiegenden Le­bererkrankungen (siehe Abschnitt 4.3).

Patientinnen mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen

Es liegen keine Daten vor, die eine Dosis­an­pas­sung von Diemono bei Patientinnen mit
Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen nahelegen würden.

Bei Vorliegen ei­ner der folgenden Er­krankungen, die zum Teil aus Informationen über andere Gestagen-Mo­nopräparate ab­ge­lei­tet wurden, darf Diemono nicht an­ge­wendet werden. Wenn eine dieser Er­krankungen während der Anwendung von Diemono auftritt, muss die Be­handlung sofort abgebrochen werden:

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

• be­ste­hende venöse thromboembolische Er­krankungen

• vorausgegangene oder be­ste­hende ar­te­ri­elle und kardiovaskuläre Er­krankungen (z. B. Myo­kard­infarkt, ze­re­bro­vaskulärer Insult, ischämische Herzerkrankungen)

• Diabetes mellitus mit Gefäßbeteiligung

• be­ste­hende oder vorausgegangene schwere Le­bererkrankung, solange sich die Le­ber­funk­tions­wer­te nicht nor­ma­li­siert haben

• be­ste­hende oder vorausgegangene Le­bertumoren (benigne oder maligne)

• bekannte oder vermutete sexualhormonabhängige maligne Tumoren

• dia­gnos­tisch nicht abgeklärte vaginale Blutungen.

Warnhinweise

Da Diemono zu den Gestagen-Mo­nopräparaten gehört, kann angenommen werden, dass die besonderen Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung von Gestagen-Mo­nopräparaten auch auf die Anwendung von Diemono zutreffen.

Bei Vorliegen oder Verschlechterung ei­ner der unten aufgeführten Er­krankungen/Risikofak­toren soll eine individuelle Nutzen-Risiko-Analyse durchgeführt werden, bevor die Einnahme von Diemono begonnen oder fortgeführt wird.

• Schwerwiegende uterine Blutungen

Uterine Blutungen, beispielsweise bei Frauen mit Adenomyosis uteri oder Uterusleiomyom, kön­nen durch die Einnahme von Diemono verstärkt werden. Starke und lang andauernde Blutungen kön­nen zu (in manchen Fällen schwerwiegenden) An­ämien führen. Im Falle ei­ner An­ämie sollte ein Absetzen von Diemono in Betracht gezogen werden.

• Ver­än­de­run­gen des Blutungsmusters

Bei den meisten Patientinnen treten unter der Be­handlung mit Diemono Ver­än­de­run­gen des menstruellen Blutungsmusters auf (siehe Abschnitt 4.8).

• Kreislauferkrankungen

Epidemiologische Studien geben wenig Hinweis auf einen Zusammenhang zwischen der Anwendung von Gestagen-Mo­nopräparaten und ei­nem erhöhten Risiko für Myo­kard­infarkte oder ze­re­brale Thromboembolien. Vielmehr steht das Risiko von kardiovaskulären und ze­re­bralen Er­eignissen in Verbindung mit zunehmendem Alter, Blut­hoch­druck und Rauchen. Bei Frauen mit Blut­hoch­druck kann das Risiko ei­nes Schlaganfalls bei der Einnahme von Gestagen-Mo­nopräparaten leicht erhöht sein.

Einige Studien weisen, obwohl statistisch nicht signifikant, auf ein möglicherweise leicht erhöhtes Risiko für venöse Thromboembolien (tiefe Ve­nen­throm­bo­se, Lungenembolie) im Zusammenhang mit der Anwendung von Gestagen-Mo­nopräparaten hin. Allgemein anerkannte Risikofak­toren für venöse Thromboembolien (VTE) sind eine positive persönliche oder Familienanamnese (VTE bei ei­nem Geschwister oder Elternteil in relativ jungen Jahren), Alter, Übergewicht, längerfristige Immobilisierung, größere operative Eingriffe oder ausgedehnte Traumen. Im Falle ei­ner längerfristigen Immobilisierung ist es ratsam, Diemono abzusetzen (im Falle ei­nes geplanten chirurgischen Eingriffs mindestens 4 Wochen vorher) und mit der Einnahme nicht vor 2 Wochen nach vollständiger Mobilisierung wieder zu beginnen.

Das erhöhte Risiko für Thromboembolien im Wochenbett muss berücksichtigt werden.

Die Einnahme ist sofort abzubrechen, wenn Symptome ei­nes ar­te­ri­ellen oder venösen thrombotischen
Er­eignisses auftreten oder der Verdacht darauf be­steht.

• Tu­mor­er­kran­kungen

Eine Metaanalyse von 54 epidemiologischen Studien hat ein leicht erhöhtes relatives Brustkrebsrisiko (RR = 1,24) bei Frauen ergeben, die ge­genwärtig orale Kon­tra­zep­ti­va (OK), haupt­säch­lich Es­tro­gen- Gestagen-Präparate, anwenden. Dieses zusätzliche Risiko geht innerhalb von 10 Jahren nach Absetzen der kombinierten OK (KOK) allmählich wieder zurück. Da Brustkrebs bei Frauen unter 40 Jahren selten auftritt, ist die Anzahl zusätzlicher Brustkrebsdiagnosen bei Anwenderinnen von KOK oder solchen, die früher KOK eingenommen haben, gering im Vergleich zum Gesamtrisiko, an Brustkrebs zu erkranken. Das Risiko, dass Brustkrebs bei Anwenderinnen von Gestagen-Mo­nopräparaten diagnostiziert wird, bewegt sich möglicherweise in der glei­chen Größenordnung wie das in Zusammenhang mit KOK. Die Hinweise im Falle von Gestagen-Mo­nopräparaten basieren auf wesentlich klei­neren Anwenderpopulationen und haben deshalb weni­ger Aussagekraft als die für KOK. Ein Kausalzusammenhang wurde mit diesen Studien nicht bewiesen. Das be­ob­ach­tete erhöhte Risikomuster kann an ei­ner frühzeitigen Di­a­gno­se des Brustkrebses bei OK-Anwenderinnen, den biologischen Wirkungen von OK oder ei­ner Kombination beider Faktoren liegen. Brustkrebs, der bei Anwenderinnen von OK diagnostiziert wird, scheint klinisch weni­ger weit fortgeschritten zu sein als Krebs bei Frauen, die noch nie OK verwendet haben.

In seltenen Fällen sind bei Anwenderinnen von hor­mo­na­len Wirk­stof­fen wie der, der in Diemono vorkommt, gutartige und noch seltener bösartige Le­bertumoren be­ob­ach­tet worden. In Einzelfällen führten diese Tumoren zu le­bens­be­droh­li­ch­en in­tra­ab­do­mi­nel­len Blutungen. Wenn starke Oberbauchbeschwerden, eine Le­bervergrößerung oder Anzeichen ei­ner in­tra­ab­do­mi­nel­len Blutung bei Frauen, die Diemono einnehmen, auftreten, sollte ein Le­bertumor in die dif­fe­ren­ti­al­dia­gnostischen Überlegungen einbezogen werden.

• Osteoporose

Änderungen in der Knochendichte (BMD)
Die Anwendung von Die­no­gest 2 mg Ta­blet­ten bei jugendlichen Patientinnen (12 bis < 18 Jahre) über einen Zeitraum von 12 Monaten war mit ei­nem Rückgang des Bone Mineral Density (BMD)-Wertes in der Lendenwirbelsäule (L2-L4) assoziiert. Die mittlere relative Änderung des BMD-Wertes vom Ba­siswert zum Ende der Be­handlung lag bei -1,2 %, mit ei­ner Spanne zwischen -6 % bis +5 % (95 %‑ KI: -1,70 % bis -0,78 %, n=103). Eine erneute Messung 6 Monate nach Ende der Be­handlung in ei­ner Untergruppe mit verminderten BMD-Werten zeigte eine Tendenz zur Wiederherstellung (mittlere relative Änderung des BMD-Wertes zum Ba­siswert: -2,3 % am Ende der Be­handlung und -0,6 % 6 Monate nach Be­handlungsende, mit ei­ner Spanne von -9 % bis +6 % (95 %-KI: -1,2 % bis +0,06 %, n=60).

Der Verlust an Knochendichte (BMD) ist besonders kritisch während der Adoleszenzperiode und des jungen Erwachsenenalters, da beides kritische Zeitpunkte für den Zuwachs an Knochendichte sind. Es ist nicht bekannt, ob der Rückgang des BMD-Wertes bei dieser Patientengruppe zu ei­ner Verminderung der maximalen Knochenmasse (peak bone mass) und zu ei­ner Erhöhung des Frakturrisikos im späteren Leben führt (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Für Patientinnen, die ein erhöhtes Risiko für Osteoporose aufweisen, sollte vor der Be­handlung mit Diemono eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Analyse durchgeführt werden, da die endogenen Es­tro­genspiegel während der Be­handlung leicht sinken (siehe Abschnitt 5.1).

Eine aus­reichende Zufuhr von Kalzium und Vi­ta­min D – entweder aus der Nahrung oder aus Nahrungsergänzungsmit­teln – ist für die Knochengesundheit bei Frauen aller Altersgruppen wichtig.

• Sonstige Er­krankungen

Patientinnen, die unter De­pressionen leiden, sollten sorgfältig überwacht werden, und die Einnahme sollte unterbrochen werden, wenn sich die De­pression verschlechtert.

Die­no­gest scheint im Allgemeinen keinen Einfluss auf den Blutdruck bei normotensiven Frauen zu haben. Wenn sich jedoch während der Anwendung von Diemono ein bleibender, klinisch signifikanter Blut­hoch­druck entwickelt, ist es ratsam, Diemono abzusetzen und die Hypertonie zu behandeln.

Ein Rezidiv ei­nes erstmals in ei­ner Schwangerschaft oder während ei­ner früheren Anwendung von Sexualsteroiden aufgetretenen, cholestatischen Ikterus und/oder Pruritus macht das Absetzen von Diemono erforderlich.

Die­no­gest kann einen geringen Einfluss auf die periphere In­su­linresistenz und Glu­co­setoleranz haben. Diabetikerinnen, insbesondere solche mit ei­nem Schwangerschaftsdiabetes in der Anamnese, sollten während der Anwendung von Diemono sorgfältig überwacht werden.

Chloasmen kön­nen ge­le­gentlich auftreten, insbesondere bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese. Frauen mit der Ve­ranlagung für Chloasmen sollten sich daher während der Einnahme von Diemono nicht der Sonne oder ultraviolettem Licht aussetzen.

Schwangerschaften, die bei Anwenderinnen von Gestagen-Mo­nopräparaten auftreten, die diese Präparate zur Kon­tra­zep­ti­on anwenden, sind häufiger ektopische Schwangerschaften als bei Anwenderinnen von kombinierten oralen Kon­tra­zep­ti­va. Bei Frauen mit Extrauteringravidität in der Anamnese bzw. eingeschränkter Tubenfunktion sollte Diemono daher nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung an­ge­wendet werden.

Persistierende Ovarialfollikel (häufig auch als funktionelle Ovarialzysten bezeichnet) kön­nen während der Anwendung von Diemono auftreten. Der größte Teil dieser Follikel bleibt symptomlos, obwohl einige auch mit Schmerzen im Unterbauch einhergehen kön­nen.

Diemono enthält Lac­to­se und Na­tri­um

Patientinnen mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten Diemono nicht einnehmen.

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Film­ta­blet­te, d. h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Hinweis: Die Fachinformationen der je­weils gleichzeitig verordneten Arzneimit­tel sollten auf mögliche Wechselwirkungen hin überprüft werden.

Einfluss anderer Arzneimit­tel auf Diemono

Gestagene, einschließlich Die­no­gest, werden haupt­säch­lich durch das Cytochrom-P450-3A4-System (CYP3A4) in der Darmschleimhaut und der Le­ber metabolisiert. Induktoren oder In­hi­bi­toren von CYP3A4 kön­nen deshalb den Metabolismus der Gestagene beeinflussen.

Eine erhöhte Clearance von Sexualhormonen durch En­zym­in­duk­tion kann die therapeutische Wirkung von Diemono reduzieren und zu Nebenwirkungen, wie z. B. ein verändertes uterines Blutungsmuster, führen.

Eine ernied­rigte Clearance von Sexualhormonen aufgrund ei­ner Enzyminhibition kann die Exposition zu Die­no­gest erhöhen und damit zu Nebenwirkungen führen.

• Sub­stan­zen, die die Clearance von Sexualhormonen steigern (verminderte Wirk­samkeit durch En­zym­in­duk­tion), z. B.

Phe­ny­toin, Barbiturate, Pri­mi­don, Car­bama­ze­pin, Rifampicin und möglicherweise auch Ox­car­ba­ze­pin, To­pi­ra­mat, Fel­ba­mat, Griseofulvin und Produkte mit Jo­han­nis­kraut (Hy­pe­ri­cum per­fora­tum)

Die En­zym­in­duk­tion kann bereits nach wenigen Tagen Be­handlung be­ob­ach­tet werden. Die maximale En­zym­in­duk­tion wird in der Regel innerhalb von wenigen Wochen gesehen. Nach Beendigung der Therapie kann die En­zym­in­duk­tion bis zu 4 Wochen anhalten. Die Wirkung von Rifampicin als CYP3A4-Induzierer wurde bei gesunden postmenopausalen Frauen untersucht. Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Rifampicin mit Es­tra­diol­va­le­rat-/Die­no­gest-Ta­blet­ten führte zu signifikantem Absinken der Steady-State-Kon­zen­tra­tio­nen und der systemischen Exposition von Die­no­gest und Es­tra­diol. Die systemischen Expositionen von Die­no­gest und Es­tra­diol im Steady-State ge­mes­sen als AUC_{(0-24 h)} waren um 83 % bzw. 44 % abgefallen.

• Sub­stan­zen mit variablen Effekten auf die Clearance von Sexualhormonen

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Sexualhormonen kön­nen viele Kombinationen von HIV-Pro­te­ase-In­hi­bi­toren und nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-In­hi­bi­toren – inklusive Kombinationen mit HCV-In­hi­bi­toren – die Plasmakon­zentration von Ges­ta­ge­nen erhöhen oder ernied­rigen. Die Nettoeffekte dieser Änderungen kön­nen in einigen Fällen klinisch relevant sein.

• Sub­stan­zen, die die Clearance der Sexualhormone reduzieren (Enzyminhibitoren)

Die­no­gest ist ein Substrat von Cytochrom P450 (CYP) 3A4.

Die klinische Relevanz potentieller Wechselwirkungen mit Enzyminhibitoren bleibt unbekannt.

Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung starker CYP3A4-Enzym-In­hi­bi­toren kann die Plasmakon­zentration von Die­no­gest erhöhen.
Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung des starken Enzym-In­hi­bi­tors Ke­to­con­azol führte zu ei­ner 2,9‑fachen Erhöhung der AUC_{(0-24 h)} von Die­no­gest im Steady-State. Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung des moderaten In­hi­bi­tors Ery­thro­my­cin führte zu ei­ner 1,6‑fachen Erhöhung der AUC_{(0-24 h)} von Die­no­gest im Steady-State.

Einfluss von Diemono auf andere Arzneimit­tel

Basierend auf in-vitro-Hemmstudien ist eine klinisch relevante Wechselwirkung von Die­no­gest mit dem Cytochrom-P450-Enzym-vermit­telten Metabolismus anderer Arzneimit­tel unwahrscheinlich.

Wechselwirkung mit Nahrungsmit­teln

Ein stan­dar­di­sier­tes, fettrei­ches Essen hat die Bioverfügbarkeit von Diemono nicht beeinflusst.

Laboruntersuchungen

Die Anwendung von Ges­ta­ge­nen kann die Ergebnisse bestimmter Laboruntersuchungen beeinflussen, einschließlich biochemischer Parameter der Le­ber-, Schilddrüsen-, Nebennieren- und Nierenfunktion, Plasmaspiegel von (Träger-)Pro­te­inen (z. B. des kortikosteroidbindenden Globulins und der
Lipid- /Lipo­pro­te­in-Fraktionen), die Parameter des Koh­len­hy­drat­stoff­wech­sels und die Ge­rinnungs- und Fibrinolyseparameter. Im Allgemeinen bleiben diese Ver­än­de­run­gen jedoch innerhalb des Normbereichs.

Schwangerschaft

Bisher liegen nur sehr begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von Die­no­gest bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Repro­duktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Diemono darf schwangeren Frauen nicht verabreicht werden, da die Be­handlung ei­ner Endo­me­tri­ose während ei­ner Schwangerschaft nicht erforderlich ist.

Stillzeit

Diemono soll während der Stillzeit nicht an­ge­wendet werden.

Es ist nicht bekannt, ob Die­no­gest beim Men­schen in die Muttermilch übergeht. Die zur Verfügung stehenden Daten von Tieren zeigten, dass Die­no­gest in die Milch übergeht.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Be­handlung mit Diemono verzichtet werden soll. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Bei den meisten Patientinnen wird während der Be­handlung mit Diemono gemäß vorliegender Daten die Ovulation gehemmt. Dennoch handelt es sich bei Diemono nicht um ein Verhütungsmit­tel.

Wenn eine Kon­tra­zep­ti­on gewünscht wird, sollte eine nicht-hor­mo­na­le Methode gewählt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Gemäß verfügbarer Daten nor­ma­li­siert sich der Mens­tru­a­tions­zy­klus innerhalb von zwei Monaten nach Absetzen von Diemono.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen bei Anwenderinnen von Die­no­gest-haltigen Arzneimit­teln wurden nicht be­ob­ach­tet.

Die Auflistung der Nebenwirkungen basiert auf MedDRA-Terminologie.
Der am besten zutreffende MedDRA-Begriff wird verwendet, um eine bestimmte Nebenwirkung und ihre Synonyme und zugehörige Beschwerden zu beschreiben.

Nebenwirkungen treten häufiger während der ersten Monate der Be­handlung mit Diemono auf und nehmen mit fortgesetzter Be­handlung ab. Es kann zu Blu­tungs­störungen, wie Schmierblutungen, unregelmäßigen Blutungen oder Amenorrhö kommen.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei Anwenderinnen von Die­no­gest 2 mg berichtet:
Die häufigsten unter der Be­handlung mit Die­no­gest 2 mg berichteten Nebenwirkungen sind Kopf­schmerzen (9,0 %), Brustbeschwerden (5,4 %), depressive Stimmung (5,1 %) und Akne (5,1 %).

Außerdem tritt bei der Mehrzahl der mit Die­no­gest 2 mg behandelten Patientinnen eine Veränderung des menstruellen Blutungsmusters auf. Menstruelle Blutungsmuster wurden anhand von Patiententagebüchern systematisch untersucht und mit Hil­fe der von der WHO empfohlenen 90‑Tage‑Referenzperioden‑Methode analysiert. In den ersten 90 Tagen der Be­handlung mit Die­no­gest 2 mg wurden die folgenden Blutungsmuster be­ob­ach­tet (n=290, 100 %): Amenorrhö (1,7 %), seltene Blutungen (27,2 %), häufige Blutungen (13,4 %), unregelmäßige Blutungen (35,2 %), verlängerte Blutungen (38,3 %), normale Blutungen, d. h. keine der genannten Kategorien (19,7 %). In der vierten Referenzperiode wurden die folgenden Blutungsmuster be­ob­ach­tet (n=149, 100 %): Amenorrhö (28,2 %), seltene Blutungen (24,2 %), häufige Blutungen (2,7 %), unregelmäßige Blutungen (21,5 %), verlängerte Blutungen (4,0 %), normale Blutungen, d. h. keine der genannten Kategorien (22,8 %). Ver­än­de­run­gen des menstruellen Blutungsmusters wurden nur in seltenen Fällen von den behandelten Patientinnen als unerwünschtes Er­eignis angegeben (siehe Tabelle mit Nebenwirkungen).

Die Häufigkeiten von Nebenwirkungen nach MedDRA-Sys­tem­or­gan­klas­sen (MedDRA SOCs) unter der Be­handlung mit Die­no­gest 2 mg sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst. In den einzelnen
Grup­pen der jeweiligen Häufigkeiten der Nebenwirkungen werden die Nebenwirkungen nach
abnehmender Häufigkeit aufgelistet.
Die Häufigkeiten basieren auf gepoolten Daten aus vier klinischen Studien an insgesamt 332 Patientinnen (100 %).

Tabelle 1: Nebenwirkungen, Phase III-Studien, N=332

Verringerung der Knochendichte
In ei­ner nicht kontrollierten klinischen Studie wurde bei 103 von 111 adoleszenten Frauen (12 bis < 18 Jahre), die mit Die­no­gest 2 mg behandelt wurden, die Knochendichte ge­mes­sen. Bei ungefähr 72 % der Studienteilnehmerinnen wurde eine Verringerung der Knochendichte in der Lendenwirbelsäule (L2-L4) nach ei­ner Einnahmedauer von 12 Monaten festgestellt (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Untersuchungen zur aku­ten Toxizität von Die­no­gest deuten nicht auf ein aku­tes Nebenwirkungsrisiko im Fall ei­ner versehentlichen Einnahme ei­nes Vielfachen der therapeutischen Tagesdosis hin. Es gibt kein spezifisches Antidot. Die tägliche Einnahme von 20 - 30 mg Die­no­gest (eine 10- bis 15-mal hö­he­re Dosis als in Diemono) über 24 Wochen wurde sehr gut vertragen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Gestagene; ATC-Code: G03DB08
Die­no­gest ist ein Nortestosteron-Derivat ohne androgene aber mit anti-androgener Ak­ti­vi­tät, die et­wa ei­nem Drittel der Ak­ti­vi­tät von Cy­pro­te­ron­ace­tat ent­spricht. Die­no­gest bindet an den Pro­ges­te­ron-Rezeptor im menschlichen Uterus mit nur 10 % der relativen Affinität des Pro­ges­te­rons. Trotz sei­ner geringen Affinität zum Pro­ges­te­ron-Rezeptor hat Die­no­gest in vivo einen starken gestagenen Effekt. Die­no­gest hat in vivo keine signifikanten androgenen, mineralokortikoiden oder glukokortikoiden Eigenschaften.

Die­no­gest wirkt bei Endo­me­tri­ose durch Verringerung der endogenen Produktion von Es­tra­diol und unterdrückt so die trophischen Effekte von Es­tra­diol sowohl am eutopischen als auch am ektopischen Endometri­um. Bei kontinuierlicher Gabe führt Die­no­gest zu ei­nem hypoestrogenen, hypergestagenen endokrinen Zustand, der eine initiale Dezidualisierung endometrialen Ge­we­bes, gefolgt von ei­ner Atrophie endometriotischer Läsionen, hervorruft.

Daten zur Wirk­samkeit
Die Überlegenheit von Die­no­gest 2 mg ge­genüber Placebo wurde in ei­ner 3-Monats-Studie an 198 Patientinnen mit Endo­me­tri­ose gezeigt. Die durch Endo­me­tri­ose hervorgerufenen Beckenschmerzen wurden auf ei­ner visuellen Analogskala (0–100 mm) ge­mes­sen. Nach ei­ner 3-monatigen Be­handlung mit Die­no­gest 2 mg wurden eine statistisch signifikante Differenz im Vergleich zu Placebo (Δ = 12,3 mm, 95-%-KI: 6,4–18,1, p<0,0001) und eine klinisch bedeutsame Reduzierung des Schmerzes ge­genüber Therapiebeginn (mittlere Reduzierung = 27,4 mm ± 22,9) festgestellt.

Nach ei­ner 3-monatigen Be­handlung wurde bei 37,3 % der mit Die­no­gest 2 mg behandelten Patientinnen eine Reduzierung des durch Endo­me­tri­ose hervorgerufenen Beckenschmerzes um 50 % oder mehr ohne relevante Erhöhung der be­glei­ten­den Schmerzmedikation erreicht (Placebo: 19,8 %). Eine Reduzierung des durch Endo­me­tri­ose hervorgerufenen Beckenschmerzes um 75 % oder mehr ohne relevante Erhöhung der be­glei­ten­den Schmerzmedikation wurde bei 18,6 % der mit Die­no­gest 2 mg behandelten Patientinnen erzielt (Placebo: 7,3 %).

Die Fortführung der Placebo-kontrollierten Studie als offene Studie ließ auf eine kontinuierliche Verbesserung des durch Endo­me­tri­ose hervorgerufenen Beckenschmerzes bei ei­ner Be­hand­lungs­dauer von bis zu 15 Monaten schließen.

Die Placebo-kontrollierten Ergebnisse wurden durch Ergebnisse aus ei­ner 6-monatigen aktiv kontrollierten Studie mit ei­nem GnRH-Agonisten an 252 Patientinnen mit Endo­me­tri­ose unterstützt.

Drei Studien an insgesamt 252 Patientinnen, die eine tägliche Dosis von 2 mg Die­no­gest erhielten, zeigten nach ei­ner 6-monatigen Be­handlung einen beachtlichen Rückgang der endometriotischen Läsionen.

In ei­ner kleinen Studie (n=8 pro Dosisgruppe) führte eine tägliche Dosis von 1 mg Die­no­gest zu ei­nem anovulatorischen Zustand nach ei­nem Monat Be­handlung. Die­no­gest 2 mg wurde nicht in größeren Studien auf kontrazeptive Wirk­samkeit getestet.

Daten zur Sicherheit
Endogene Es­tro­genspiegel werden während der Be­handlung mit Die­no­gest 2 mg moderat unterdrückt.

Langzeitdaten zu Knochendichte und Frakturrisiko unter Anwendung von Die­no­gest 2 mg liegen derzeit nicht vor. An 21 erwachsenen Patientinnen wurde die Knochendichte vor und nach ei­ner 6-monatigen Be­handlung mit Die­no­gest 2 mg untersucht. Es gab keine Verringerung der mittleren Knochendichte.

Bei 29 mit Leu­pro­re­lin­ace­tat (LA) behandelten Patientinnen wurde nach derselben Be­hand­lungs­dauer eine mittlere Verringerung um 4,04 % ± 4,84 gemessen (Δ zwischen den Grup­pen = 4,29 %; 95-%-KI:
1,93–6,66; p<0,0003).

Während ei­ner bis zu 15-monatigen Be­handlung mit Die­no­gest 2 mg (n=168) wurden keine signifikanten Ver­än­de­run­gen der Mittelwerte von Standardlaborparametern (einschließlich Hämatologie, Blutchemie, Le­ber­enzyme, Lipide und HbA1C) be­ob­ach­tet.

Sicherheit bei Adoleszentinnen
Die Sicherheit von Die­no­gest 2 mg bezüglich der Knochendichte (BMD) wurde in ei­ner 12-monatigen nicht-kontrollierten klinischen Studie an 111 adoleszenten Frauen (12 bis < 18 Jahre) mit klinisch vermuteter oder bestätigter Endo­me­tri­ose untersucht. Die mittlere relative Änderung des BMD-Wertes der Lendenwirbelsäule vom Ba­siswert lag bei 103 Patientinnen bei -1,2 %. Eine erneute Messung 6 Monate nach Ende der Be­handlung in der Untergruppe mit verminderten BMD-Werten zeigte eine Erhöhung des BMD-Wertes auf -0,6 %.

Langzeitsicherheit
Eine aktive Langzeit-Überwachungsstudie wurde nach der Zulassung durchgeführt, um die Inzidenz des erstmaligen Auftretens oder der Verschlechterung klinisch relevanter De­pressionen und des Auftretens von An­ämie zu untersuchen. Insgesamt 27.840 Frauen mit ei­ner neu verschriebenen Hormontherapie ge­gen Endo­me­tri­ose wurden in die Studie aufgenommen und bis zu 7 Jahre nachbe­ob­ach­tet.
Insgesamt 3.023 Frauen begannen mit ei­ner Ve­rordnung für 2 mg Die­no­gest, und 3.371 Patientinnen begannen mit anderen zugelassenen Endo­me­tri­ose-Medikamenten. Die insgesamt angepasste Hazard Ratio für neu auftretende An­ämien bei dem Vergleich der Die­no­gest-Patientinnen mit den Patientinnen mit anderen zugelassenen Endo­me­tri­ose-Medikamenten betrug 1,1 (95 % CI: 0,4 – 2,6). Die angepasste Hazard Ratio für das De­pressionsrisiko bei dem Vergleich von Die­no­gest mit anderen zugelassenen Endo­me­tri­ose-Medikamenten betrug 1,8 (95 % CI: 0,3 – 9,4). Ein leicht erhöhtes De­pressionsrisiko bei Die­no­gest-Anwenderinnen im Vergleich zu Anwenderinnen anderer zugelassener Endo­me­tri­ose-Medikamente konnte nicht ausgeschlossen werden.

Resorption

Die­no­gest wird nach oraler Gabe rasch und nahezu vollständig resorbiert. Maximale Se­rum­kon­zen­tra­tionen von 47 ng/ml werden nach et­wa 1,5 Stunden nach einmaliger Einnahme erreicht. Die Bioverfügbarkeit beträgt circa 91 %. Die Pharmakokinetik von Die­no­gest ist dosisproportional im Bereich von 1 bis 8 mg.

Verteilung

Die­no­gest wird an Se­rum­al­bu­min ge­bun­den. Es bindet nicht an das sexualhormonbindende Globulin (SHBG) bzw. corticoidbindende Globulin (CBG). 10 % der Gesamtserumkon­zentration von Die­no­gest liegen als freies Steroid vor, 90 % sind unspezifisch an Al­bu­min ge­bun­den.

Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vd/F) von Die­no­gest beträgt 40 l.

Biotransformation

Die­no­gest wird vollständig über die bekannten Wege des Steroid-Metabolismus metabolisiert, wobei vorwiegend endokrinologisch inaktive Metaboliten entstehen. Basierend auf in vivo- und in vitro-Studien ist CYP3A4 das Hauptenzym im Stoffwechsel von Die­no­gest. Die Metaboliten werden sehr schnell ausgeschieden, so dass im Plasma vorwiegend unverändertes Die­no­gest zu finden ist.

Die metabolische Clearance-Rate (Cl/F) aus dem Serum beträgt 64 ml/min.

Elimination

Die­no­gest-Serumspiegel sinken in zwei Phasen. Die ter­mi­na­le Halbwertszeit beträgt ca. 9-10 Stunden. Nach oraler Gabe von 0,1 mg/kg wird Die­no­gest nach Metabolisierung über Urin und Faeces et­wa im Verhältnis 3:1 ausgeschieden. Die Halbwertszeit der renal ausgeschiedenen Metaboliten beträgt 14 Stunden. Ungefähr 86 % der oral verabreichten Dosis werden innerhalb von 6 Tagen ausgeschieden, die Hauptmenge davon vorwiegend über den Urin innerhalb der ersten 24 Stunden.

Steady-State-Bedingungen

Die Pharmakokinetik von Die­no­gest wird nicht durch SHBG-Spiegel beeinflusst. Nach täglicher Einnahme steigt der Die­no­gest-Serumspiegel bei Erreichen der Steady-State-Bedingungen nach 4 Be­handlungstagen auf das et­wa 1,24‑fache. Die Pharmakokinetik von Die­no­gest nach wiederholter Gabe von Die­no­gest 2 mg kann aus der Pharmakokinetik nach einmaliger Gabe ab­ge­lei­tet werden.

Pharmakokinetik in speziellen Patientengruppen

Die­no­gest 2 mg wurde nicht speziell an Patientinnen mit eingeschränkter Nierenfunktion untersucht. Die­no­gest 2 mg wurde nicht an Patientinnen mit Le­ber­funk­tions­stö­run­gen untersucht.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, Repro­duktionstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen. Es muss jedoch berücksichtigt werden, dass Sexualsteroide das Wachstum bestimmter hormonabhängiger Ge­we­be und Tumore fördern kön­nen.

Ta­blet­tenkern:

Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Mais­stär­ke
Mal­to­dex­trin
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph.Eur.) [pflanz­lich]

Filmüberzug:

Hypro­mel­lo­se 15 cP
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Ti­tan­di­oxid (E171)
Ma­cro­gol 4000
Na­tri­um­ci­trat (Ph.Eur.).

Nicht zutreffend.

4 Jahre.

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

PVC/PE/PVdC/Alu­mi­ni­um-Blisterpackung

Packungsgrößen:
28, 84 und 168 Film­ta­blet­ten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.