ONIVYDE® pegylated liposomal 4,3 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionsdispersion

ONIVYDE pegylated liposomal wird an­ge­wendet:

• in Kombination mit Oxa­lipla­tin, 5‑Flu­oro­ura­cil (5‑FU) und Leucovorin (LV) zur Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pan­kre­as,

• in Kombination mit 5‑FU und LV zur Be­handlung des metastasierten Adenokarzinoms des Pan­kre­as, bei erwachsenen Patienten, deren Er­krankung unter ei­ner Gem­ci­ta­bin‑basierten Therapie fortgeschritten ist.

ONIVYDE pegylated liposomal darf Patienten nur durch Angehörige der Gesundheitsberufe, die Er­fahrung in der Anwendung von Krebstherapien haben, verschrieben und verabreicht werden.

ONIVYDE pegylated liposomal ent­spricht nicht den nicht‑liposomalen Iri­no­te­can-Formulierungen. Die un­ter­schied­lichen Formulierungen sollten nicht ge­geneinander ausgetauscht werden.

Dosierung

ONIVYDE pegylated liposomal sollte nicht als einziger Wirkstoff verabreicht werden. Die Therapie sollte bis zur Krankheitsprogression fortgesetzt werden oder bis der Patient das Medikament nicht mehr verträgt.

ONIVYDE pegylated liposomal in Kombination mit Oxa­lipla­tin, 5‑Flu­oro­ura­cil und Leucovorin:
ONIVYDE pegylated liposomal, Oxa­lipla­tin, LV und 5-FU sollten sequentiell verabreicht werden. Die empfohlene Dosis ONIVYDE pegylated liposomal ist 50 mg/m² intravenös über 90 Minuten, gefolgt von Oxa­lipla­tin 60 mg/m² intravenös über 120 Minuten, gefolgt von LV 400 mg/m² intravenös über 30 Minuten, gefolgt von 5-FU 2 400 mg/m² intravenös über 46 Stunden. Dieses Be­handlungsschema soll alle 2 Wochen wiederholt werden.
Sollte Oxa­lipla­tin nicht gut vertragen werden, kann es abgesetzt werden und die Be­handlung kann mit ONIVYDE pegylated liposomal und 5-FU /LV weitergeführt werden.

Die empfohlene Anfangsdosis von ONIVYDE pegylated liposomal für Patienten, die Träger der UGT1A1*28-Variante (UGT1A1*28-Allel-Homozygot) sind, ist unverändert und bleibt bei ei­ner intravenösen Ver­ab­rei­chung von 50 mg/m² über 90 Minuten be­stehen (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

ONIVYDE pegylated liposomal in Kombination mit 5-Flu­oro­ura­cil und Leucovorin:
ONIVYDE pegylated liposomal, Leucovorin und 5‑Flu­oro­ura­cil sollten sequentiell verabreicht werden. Die empfohlene Dosis und das empfohlene Be­handlungsschema von ONIVYDE pegylated liposomal sind 70 mg/m² intravenös über 90 Minuten, gefolgt von LV 400 mg/m² intravenös über 30 Minuten, gefolgt von 5‑FU 2 400 mg/m² intravenös über 46 Stunden. Dieses Be­handlungsschema soll alle 2 Wochen wiederholt werden.

Eine re­du­zierte Anfangsdosis von ONIVYDE pegylated liposomal von 50 mg/m² sollte bei Patienten in Erwägung gezogen werden, die Träger der UGT1A1*28-Variante (UGT1A1*28-Allel-Homozygot) sind (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Eine Dosissteigerung von ONIVYDE pegylated liposomal auf 70 mg/m² sollte bei Verträglichkeit für nachfolgende Zyklen in Erwägung gezogen werden.

Prämedikation
Es wird empfohlen, Patienten eine Prämedikation mit Standarddosen von Dexa­me­tha­son (oder ei­nem gleichwertigen Kor­ti­ko­ste­roid) in Kombination mit ei­nem 5‑HT₃‑Antagonisten (oder ei­nem anderen Antiemetikum) mindestens 30 Minuten vor der ONIVYDE pegylated liposomal-Infusion zu verabreichen.

Dosis­an­pas­sun­gen
Alle Dosis­an­pas­sun­gen sollten auf der schwerwiegendsten vor­her­ge­hen­den Toxizität beruhen. Für die LV‑Dosis ist keine Anpassung erforderlich.

ONIVYDE pegylated liposomal in Kombination mit Oxa­lipla­tin, 5-Flu­oro­ura­cil und Leucovorin:

Tabelle 1: Empfohlene Dosis­änderungen für ONIVYDE pegylated liposomal + Oxa­lipla­tin/5-FU/LV

Patienten, die homozygot für das UGT1A1*28 Allel sind, sollten mit ONIVYDE pegylated liposomal in der glei­chen Dosierung beginnen und es sollten die glei­chen Vorgaben für die Dosisreduktion eingehalten werden.

ONIVYDE pegylated liposomal in Kombination mit 5-Flu­oro­ura­cil und Leucovorin:
Für Patienten, die die Be­handlung mit 50 mg/m² ONIVYDE pegylated liposomal beginnen und die Dosis nicht auf 70 mg/m² steigern, wird eine erste Reduktion der Dosis auf 43 mg/m² und eine zweite Reduktion der Dosis auf 35 mg/m² empfohlen. Patienten, die eine wei­te­re Dosisreduktion benötigen, sollten die Be­handlung abbrechen.

Bei Patienten, die Träger der UGT1A1*28-Variante (UGT1A1*28-Allel-Homozygot) sind und bei denen im ersten Therapiezyklus (re­du­zierte Dosis von 50 mg/m²) keine arzneimit­telbezogenen Toxizitäten aufgetreten sind, kann die Dosis von ONIVYDE pegylated liposomal in den nachfolgenden Zyklen je nach in­di­vi­du­el­ler Patientenverträglichkeit auf eine Dosis von insgesamt 70 mg/m² gesteigert werden.

Tabelle 2: Empfohlene Dosis­änderungen für ONIVYDE pegylated liposomal +5‑FU/LV bei Grad 3–4 Toxizitäten für Patienten, die für UGT1A1*28 nicht homozygot sind

Tabelle 3: Empfohlene Dosis­änderungen für ONIVYDE pegylated liposomal +5‑FU/LV bei Grad 3–4 Toxizitäten für Patienten, die für UGT1A1*28 homozygot sind

Besondere Patientengruppen

Le­berfunktionsstörung
Es wurde keine spezifische Studie bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung im Zusammenhang mit ONIVYDE pegylated liposomal durchgeführt. Die Anwendung von ONIVYDE pegylated liposomal sollte bei Patienten mit ei­nem Bilirubinspiegel von > 2,0 mg/dl oder ei­nem Anstieg der As­par­tat­amino­trans­ferase‑ (AST) und Ala­nin­amino­trans­fer­asespiegel (ALT) um ein > 2,5‑Faches des oberen Limits des Normalwertes (ULN) bzw. ein > 5‑Faches des oberen Limits des Normalwertes (ULN) bei Vorliegen von Le­bermetastasen vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Es wurde keine spezifische Studie bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung im Zusammenhang mit ONIVYDE pegylated liposomal durchgeführt. Eine Dosis­an­pas­sung wird bei Patienten mit leichter bis mit­tel­schwe­rer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). ONIVYDE pegylated liposomal wird nicht zur Anwendung bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Cl_Kr < 30 ml/min) empfohlen.

Ältere Patienten
Neunundvierzig Prozent (49,6 %) der Patienten in NAPOLI-3 und einundvierzig Prozent (41 %) der Patienten in NAPOLI-1, die mit ONIVYDE pegylated liposomal behandelt wurden, waren 65 Jahre alt oder älter. Eine Dosis­an­pas­sung wird nicht empfohlen.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von ONIVYDE pegylated liposomal bei Kindern und Jugendlichen im Alter von ≤ 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

ONIVYDE pegylated liposomal ist nur zur intravenösen Anwendung. Das Konzentrat muss vor Anwendung ver­dünnt und in ei­ner einzigen intravenösen Infusion über 90 Minuten verabreicht werden. Ausführliche Informationen siehe Abschnitt 6.6.

Vorsichtsmaßnahmen bei der Handhabung bzw. Anwendung des Arzneimit­tels
ONIVYDE pegylated liposomal ist ein cytotoxisches Arzneimit­tel. Das Tragen von Handschuhen, Schutzbrille und Schutzkleidung wird bei der Handhabung oder Anwendung von ONIVYDE pegylated liposomal empfohlen. Schwangere Mitarbeiter sollten ONIVYDE pegylated liposomal nicht handhaben.

Schwere Über­emp­find­lich­keit ge­gen Iri­no­te­can oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le in der Anamnese.

Stillen (siehe Abschnitt 4.6).

Allgemei­nes

ONIVYDE pegylated liposomal ist eine liposomale Formulierung von Iri­no­te­can mit anderen pharmakokinetischen Eigenschaften als nicht‑liposomales Iri­no­te­can. Die Dosiskon­zentration und ‑stärke unterscheiden sich von nicht‑liposomalem Iri­no­te­can.
ONIVYDE pegylated liposomal ent­spricht nicht anderen nicht‑liposomalen Iri­no­te­can-Formulierungen. Die un­ter­schied­lichen Formulierungen sind nicht ge­geneinander austauschbar.

Bei der begrenzten Anzahl an Patienten mit vorheriger Exposition ge­genüber nicht‑liposomalem Iri­no­te­can wurde der Nutzen von ONIVYDE pegylated liposomal nicht nachgewiesen.

Myelosuppression/Neu­tro­pe­nie

Während der Be­handlung mit ONIVYDE pegylated liposomal sollte das große Blutbild überwacht werden. Patienten sollte das Risiko ei­ner Neu­tro­pe­nie und die Bedeutung von Fieber bekannt sein. Eine febrile Neu­tro­pe­nie (Körpertemperatur > 38 °C und Neutrophilenzahl ≤ 1 000 Zel­len/mm³) sollte dringend im Krankenhaus mit intravenösen Breitbandantibiotika behandelt werden. Bei Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pan­kre­as wurde unter ONIVYDE pegylated liposomal Sepsis mit neu­tro­penischem Fieber und anschließendem septischem Schock mit le­talem Ausgang be­ob­ach­tet.
Bei Patienten mit schweren hämatologischen Er­eignissen wird eine Dosisreduktion oder ein Be­handlungsabbruch empfohlen (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten mit schwerem Knochenmarkversagen darf ONIVYDE pegylated liposomal nicht an­ge­wendet werden.
Eine Strahlentherapie im Bauchbereich in der Anamnese erhöht das Risiko ei­ner schweren Neu­tro­pe­nie und febrilen Neu­tro­pe­nie nach der Be­handlung mit ONIVYDE pegylated liposomal. Eine engmaschige Überwachung des Blutbildes wird empfohlen. Bei Patienten mit Strahlentherapie im Bauchbereich in der Anamnese sollte die Anwendung von mye­lo­isch­en Wachstumsfak­toren in Erwägung gezogen werden. Bei Patienten, die während der Anwendung von ONIVYDE pegylated liposomal gleichzeitig eine Strahlentherapie erhalten, ist Vorsicht geboten.

Patienten mit mangelhafter Glukuronidierung von Bilirubin, zum Beispiel bei Gilbert‑Syn­drom, unterliegen bei ei­ner Be­handlung mit ONIVYDE pegylated liposomal möglicherweise ei­nem größeren Risiko für eine Myelosuppression.

Immunsuppressive Wirkungen und Impf­stoffe

Die Ver­ab­rei­chung von Le­bend­impf­stof­fen bzw. atte­nu­ierten Le­bend­impf­stof­fen bei Patienten, die aufgrund chemotherapeutischer Arzneimit­tel wie ONIVYDE pegylated liposomal abwehrgeschwächt sind, kann zu schwerwiegenden oder tödlichen Infektionen führen. Von ei­ner Impfung mit Le­bend­impf­stof­fen sollte daher abgesehen werden. Tot­impf­stoffe oder inaktive Impf­stoffe dürfen verabreicht werden. Die Reaktion auf solche Impf­stoffe kann jedoch vermindert sein.

Wechselwirkungen mit starken CYP3A4-Induktoren

ONIVYDE pegylated liposomal sollte nicht zusammen mit starken CYP3A4-Induktoren, wie et­wa Antikonvulsiva (Phe­ny­toin, Phe­no­bar­bi­tal oder Car­bama­ze­pin), Rifampicin, Rifabutin und Jo­han­nis­kraut an­ge­wendet werden, es sei denn, es be­stehen keine therapeutischen Alterna­ti­ven. Die geeignete Anfangsdosis für Patienten, die diese Antikonvulsiva oder andere starke Induktoren einnehmen, wurde nicht festgelegt. Es sollte in Erwägung gezogen werden, diese Mittel mindestens 2 Wochen vor Beginn der Be­handlung mit ONIVYDE pegylated liposomal durch Therapien zu ersetzen, die keine Induktion des Enzyms bewirken (siehe Abschnitt 4.5).

Wechselwirkungen mit starken CYP3A4-In­hi­bi­toren oder mit starken UGT1A1-In­hi­bi­toren

ONIVYDE pegylated liposomal sollte nicht zusammen mit starken In­hi­bi­toren des Enzyms CYP3A4 (z.B. Gra­pe­fruitsaft, Clari­thro­mycin, Indinavir, Itra­cona­zol, Lo­pi­na­vir, Nefazodon, Nelfinavir, Ri­to­na­vir, Sa­qui­na­vir, Te­la­pre­vir, Vo­ri­co­na­zol) an­ge­wendet werden. Starke CYP3A4-In­hi­bi­toren sollten mindestens 1 Woche vor Beginn der ONIVYDE pegylated liposomal-Therapie abgesetzt werden.
ONIVYDE pegylated liposomal sollte nicht zusammen mit starken UGT1A1-In­hi­bi­toren (z. B. Ata­za­na­vir, Gem­fi­bro­zil, Indinavir) an­ge­wendet werden, es sei denn, es be­stehen keine therapeutischen Alterna­ti­ven.

Diarrhoe

ONIVYDE pegylated liposomal kann schwerwiegende und lebensbedrohliche Diarrhoe verursachen. ONIVYDE pegylated liposomal darf nicht an Patienten mit Darmverschluss und chronisch entzündlichen Darmerkrankungen verabreicht werden.
Diarrhoe kann früh (≤ 24 Stunden nach Anwendung von ONIVYDE pegylated liposomal) oder spät (> 24 Stunden nach Anwendung) einsetzen (siehe Abschnitt 4.8).
Bei Patienten mit früh einsetzender Diarrhoe oder cho­linergen Symptomen, sollte eine pro­phy­laktische oder therapeutische Atro­pin-Be­handlung in Erwägung gezogen werden, wenn diese nicht kon­tra­in­di­ziert ist. Patienten sollten auf das Risiko ei­ner spät ein­set­zen­den Diarrhoe hingewiesen werden. Diese kann entkräftend und in seltenen Fällen lebensbedrohlich sein, da ein dauerhaft lockerer oder wäss­ri­ger Stuhlgang zu De­hy­dra­ta­tion, Elek­tro­lyt­stö­run­gen, Kolitis, gas­tro­in­tes­ti­naler Ulzeration, Infektion oder Sepsis führen kann.
Sobald der erste flüs­sige Stuhlgang auftritt, sollte der Patient große Men­gen elektrolythaltiger Getränke zu sich nehmen. Die Patienten sollten für die Be­handlung spät einsetzender Diarrhoe Lo­pe­ra­mid (oder ein vergleichbares Mittel) vorrätig haben. Lo­pe­ra­mid ist einzunehmen, sobald ein lockerer oder ein Stuhl mit mangelhafter Konsistenz auftritt bzw. sobald die Darmentleerung häufiger als nor­mal­erweise üblich stattfindet (maximal 16 mg/Tag). Die Be­handlung mit Lo­pe­ra­mid wird fortgesetzt, bis der Patient mindestens 12 Stunden lang frei von Diarrhoe ist. Um eine schwerwiegende Diarrhoe zu vermeiden, sollten jegliche laktosehaltige Produkte weggelassen werden, für eine aus­reichende Flüs­sig­keitszufuhr gesorgt werden und auf eine fettarme Ernährung geachtet werden.
Hält die Diarrhoe trotz Einnahme von Lo­pe­ra­mid mehr als 24 Stunden an, werden zusätzlich orale Antibiotika empfohlen (z. B. Fluorchinolone für 7 Tage). Lo­pe­ra­mid darf aufgrund des Risikos ei­nes paralytischen Ileus nicht länger als 48 Stunden durchgehend eingenommen werden. Hält die Diarrhoe länger als 48 Stunden an, ist Lo­pe­ra­mid abzusetzen. Der Elek­tro­lytspiegel muss überwacht und aus­ge­glichen werden, die Be­handlung mit Antibiotika ist bis zum Abklingen der Begleitsymptome fortzusetzen.
Ein neuer Therapiezyklus sollte erst beginnen, wenn sich die Diarrhoe auf ≤ Grad 1 (2‑3 Stühle/Tag mehr im Vergleich zur Häufigkeit vor Be­handlungsbeginn) einpendelt.
Bei Diarrhoe Grad 3 oder 4 sollte die nachfolgende ONIVYDE pegylated liposomal-Dosis re­du­ziert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Cholinerge Reaktionen

Früh einsetzende Diarrhoe kann von cho­linergen Symptomen begleitet sein, wie et­wa Rhinitis, erhöhte Speichelbildung, Hitzegefühl, Diaphorese, Bradykardie, Miosis und Hyperperistaltik. Bei cho­linergen Symptomen sollte Atro­pin an­ge­wendet werden.

Über­emp­find­lich­keitsreaktion einschließlich aku­ter infusionsbedingter Reaktionen

Bei Patienten, die mit ONIVYDE pegylated liposomal behandelt wurden, wurde über aku­te Infusionsreaktionen, vor allem Ausschlag, Urtikaria, Periorbitalödem oder Pruritus, berichtet. Neue Er­eignisse (alle Grad 1 oder 2) traten im Allgemeinen früh während der Be­handlung mit ONIVYDE pegylated liposomal auf. Nur 2 von 10 Patienten wiesen unerwünschte Er­eignisse nach der fünften Dosis auf. Es kön­nen Über­emp­find­lich­keitsreaktionen, einschließlich aku­ter Reaktionen auf die Infusion, Anaphylaxie/ana­phy­laktoide Reaktionen und Angio­ödeme auftreten. ONIVYDE pegylated liposomal sollte im Falle schwerer Über­emp­find­lich­keitsreaktionen abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Vorherige Whipple-Operation

Patienten mit ei­ner Whipple-Operation in der Anamnese unterliegen ei­nem erhöhten Risiko für schwere Infektionen nach Anwendung von ONIVYDE pegylated liposomal in Kombination mit 5‑FU und Leucovorin. Die Patienten sollten auf Zeichen ei­ner Infektion überwacht werden.

Gefäßerkrankungen

ONIVYDE pegylated liposomal wurde mit thromboembolischen Er­eignissen, wie zum Beispiel Lungenembolie, Ve­nen­throm­bo­se und ar­te­ri­elle Thromboembolie assoziiert. Eine umfassende Anamnese ist erforderlich, um Patienten mit multiplen Risikofak­toren zusätzlich zu der zugrunde liegenden Neoplasie zu identifizieren. Patienten sollen über die Anzeichen und Symptome ei­ner Thromboembolie informiert werden und angewiesen werden, sofort den behandelnden Arzt oder das me­di­zinische Fachpersonal aufzusuchen, sobald derartige Anzeichen oder Symptome auftreten.

Lungentoxizität

Bei Patienten, die eine Be­handlung mit nicht‑liposomalem Iri­no­te­can erhielten, wurden tödlich verlaufende Er­eignisse ähnlich ei­ner interstitiellen Lungenerkrankung be­ob­ach­tet. In der Studie NAPOLI-3 wurde Pneumonitis bei 0,3 % der Patienten festgestellt, die mit ONIVYDE pegylated liposomal in Kombination mit Oxa­lipla­tin und 5-FU/LV behandelt wurden. Risikofak­toren sind unter anderem eine vorbe­ste­hende Lungenkrankheit, die Einnahme pneumotoxischer Arzneimit­tel, Be­handlung mit Kolonie‑stimulierenden Faktoren oder eine vorangegangene Strahlentherapie. Patienten mit Risikofak­toren sollten vor und während der Be­handlung mit ONIVYDE pegylated liposomal engmaschig auf respiratorische Symptome überwacht werden. In ei­ner klinischen Studie mit Iri­no­te­can zeigte ein Röntgenthorax bei ei­nem kleinen An­teil von Patienten ein retikulonoduläres Muster. Bei Dyspnoe, Husten und Fieber, sowohl neu als auch progredient, sollte die Be­handlung mit ONIVYDE pegylated liposomal sofort unterbrochen und die dia­gnos­tische Beurteilung abgewartet werden. Bei Patienten mit bestätigter Di­a­gno­se ei­ner interstitiellen Lungenerkrankung ist ONIVYDE pegylated liposomal abzusetzen (siehe Abschnitt 4.2).

Le­berfunktionsstörung

Patienten mit Hyper­bili­rubin­ämie hatten hö­he­re Kon­zen­tra­tio­nen von SN‑38 gesamt (siehe Abschnitt 5.2), und daher ist das Risiko für Neu­tro­pe­nie erhöht. Regelmäßige Kontrollen des großen Blutbildes sollten bei Patienten mit ei­nem Gesamtbilirubin von 1,0‑2,0 mg/dl durchgeführt werden. Bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung (Bilirubin > 2 x ULN; Transaminasen > 5 x ULN) ist Vorsicht geboten. Vorsicht ist geboten, wenn ONIVYDE pegylated liposomal in Kombination mit anderen hepatotoxischen Arzneimit­teln gegeben wird, besonders bei vorbe­ste­hen­der Le­berfunktionsstörung.

Untergewichtige Patienten (BMI < 18,5 kg/m²)

In der Studie NAPOLI-1 traten bei 5 von 8 untergewichtigen Patienten Nebenwirkungen des Gra­des 3 oder 4 auf, in den meisten Fällen Myelosuppression, wobei 7 von 8 Patienten eine Dosis­änderung, wie et­wa eine Dosisverzögerung, eine Dosisreduktion oder eine Dosisunterbrechung, benötigten. Bei der Anwendung von ONIVYDE pegylated liposomal bei Patienten mit ei­nem Body-Mass-Index (BMI) < 18,5 kg/m² ist Vorsicht geboten.

Sonstige Be­stand­tei­le

Dieses Arzneimit­tel enthält 33,1 mg Na­tri­um pro Durchstechflasche, ent­sprechend 1,65 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Na­tri­umaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Die Informationen zu den Arzneimit­telwechselwirkungen mit ONIVYDE pegylated liposomal beruhen auf der veröffentlichten wissenschaftlichen Literatur zu nicht‑liposomalem Iri­no­te­can.

Die Anwendung von ONIVYDE pegylated liposomal beeinflussende Wechselwirkungen

Starke CYP3A4-Induktoren
Patienten, die gleichzeitig nicht‑liposomales Iri­no­te­can und Antikonvulsiva wie Phe­ny­toin, Phe­no­bar­bi­tal oder Car­bama­ze­pin erhalten, die eine Induktion des Enzyms CYP3A4 bewirken, weisen eine wesentlich geringere Exposition ge­genüber Iri­no­te­can (Senkung der AUC um 12 % bei Jo­han­nis­kraut, 57 % bis 79 % bei Phe­ny­toin, Phe­no­bar­bi­tal oder Car­bama­ze­pin) und SN‑38 (Senkung der AUC um 42 % bei Jo­han­nis­kraut, 36 % bis 92 % bei Phe­ny­toin, Phe­no­bar­bi­tal oder Car­bama­ze­pin) auf. Daher kann die gleichzeitige Anwendung von ONIVYDE pegylated liposomal und CYP3A4-Induktoren die systemische Exposition von ONIVYDE pegylated liposomal senken.

Starke CYP3A4‑ und UGT1A1-In­hi­bi­toren
Patienten, die gleichzeitig nicht‑liposomales Iri­no­te­can und Ke­to­con­azol, einen CYP3A4‑ und UGT1A1-In­hi­bi­tor, erhalten, haben eine um 109 % erhöhte Exposition ge­genüber SN‑38. Daher kann die gleichzeitige Gabe von ONIVYDE pegylated liposomal mit anderen In­hi­bi­toren von CYP3A4 (z. B. Gra­pe­fruitsaft, Clari­thro­mycin, Indinavir, Itra­cona­zol, Lo­pi­na­vir, Nefazodon, Nelfinavir, Ri­to­na­vir, Sa­qui­na­vir, Te­la­pre­vir, Vo­ri­co­na­zol) die systemische Exposition ge­genüber ONIVYDE pegylated liposomal erhöhen. Auf Grundlage der Arzneimit­telwechselwirkung zwischen nicht‑liposomalem Iri­no­te­can und Ke­to­con­azol kann die gleichzeitige Gabe von ONIVYDE pegylated liposomal mit anderen In­hi­bi­toren von UGT1A1 (z. B. Ata­za­na­vir, Gem­fi­bro­zil, Indinavir, Re­go­ra­fe­nib) die systemische Exposition von ONIVYDE pegylated liposomal ebenfalls erhöhen.

Die gleichzeitige Gabe von ONIVYDE pegylated liposomal +5‑FU/LV – beruhend auf ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse – verändert nicht die Pharmakokinetik von ONIVYDE pegylated liposomal.

Antineoplastische Wirkstoffe (einschließlich Flu­cy­to­sin als Prodrug von 5-Flu­oro­ura­cil)
Nebenwirkungen von Iri­no­te­can, wie z. B. Myelosuppression, kön­nen durch andere antineoplastische Wirkstoffe mit ähnlichem Nebenwirkungsprofil verstärkt werden.

Es sind keine Wechselwirkungen von ONIVYDE pegylated liposomal mit wei­te­ren Arzneimit­teln bekannt.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter/Kon­tra­zep­ti­on bei Männern und Frauen

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während und 7 Monate nach der Be­handlung mit ONIVYDE pegylated liposomal eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Männer sollten während und 4 Monate nach der Be­handlung mit ONIVYDE pegylated liposomal Kondome benutzen.

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von ONIVYDE pegylated liposomal bei Schwangeren vor. ONIVYDE pegylated liposomal kann den Fetus schädigen, wenn es schwangeren Frauen verabreicht wird. Der Hauptwirkstoff Iri­no­te­can wirkt bei Tieren nachweislich em­bryotoxisch und teratogen (siehe Abschnitt 5.3). Aufgrund der Daten aus diesen Tierstudien sowie aufgrund des Wirkmechanismus von Iri­no­te­can sollte ONIVYDE pegylated liposomal nicht während der Schwangerschaft an­ge­wendet werden, es sei denn, dies ist unerlässlich. Wenn ONIVYDE pegylated liposomal während der Schwangerschaft an­ge­wendet wird oder die Patientin während der Be­handlung schwanger wird, sollte die Patientin über die po­ten­zielle Gefährdung des Fetus informiert werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob ONIVYDE pegylated liposomal oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Aufgrund des Potenzials für schwere Nebenwirkungen von ONIVYDE pegylated liposomal bei gestillten Kindern ist ONIVYDE pegylated liposomal während der Stillzeit kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3). Patientinnen sollten bis einen Monat nach der letzten Dosis nicht stillen.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von ONIVYDE pegylated liposomal auf die menschliche Fertilität vor. Nicht‑liposomales Iri­no­te­can führte nach mehr­fachen täglichen Dosen bei Tieren nachweislich zu ei­ner Atrophie der männlichen und weib­li­chen Fortpflanzungsor­gane (siehe Abschnitt 5.3). Vor Beginn der Ver­ab­rei­chung von ONIVYDE pegylated liposomal sollten Patienten bzgl. ei­ner Konservierung von Gameten beraten werden.

ONIVYDE pegylated liposomal hat mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Während der Be­handlung sollten Patienten nur unter Beachtung aller Vorsichtsmaßnahmen Fahrzeuge führen oder Maschinen bedienen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

ONIVYDE pegylated liposomal in Kombination mit Oxa­lipla­tin, 5-Flu­oro­ura­cil und Leucovorin (NALIRIFOX):
Die folgenden Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit der Anwendung von ONIVYDE pegylated liposomal stehen, wurden bei 370 Patienten berichtet, welche in Kombination mit Oxa­lipla­tin/5-FU/LV behandelt wurden und zuvor keine Chemotherapie ge­gen das metastasierte Adenokarzinom des Pan­kre­as erhalten hatten.
Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz ≥ 20 %) waren Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, verminderter Appetit, Ermüdung, Asthenie, Neu­tro­pe­nie, ernied­rigte Neutrophilenzahl und An­ämie. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥ 5 % Grad 3 oder 4) waren Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, verminderter Appetit, Ermüdung, Asthenie, Neu­tro­pe­nie, ernied­rigte Neutrophilenzahl, An­ämie und Hypokaliämie. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥ 2 %) waren Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen und De­hy­dra­ta­tion.
Nebenwirkungen von ONIVYDE pegylated liposomal, die zu ei­nem Abbruch der Be­handlung führten, traten bei 9,5 % der Patienten auf. Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung, die zu ei­nem Abbruch führte, war Neu­tro­pe­nie.
Dosisreduktionen von ONIVYDE pegylated liposomal aufgrund von Nebenwirkungen (unabhängig von der Beurteilung der Kausalität), erfolgten bei 52,4 % der Patienten. Die häufigsten Nebenwirkungen, die eine Dosisreduktion erforderlich machten (≥ 5 %), waren Diarrhoe, Übelkeit, Neu­tro­pe­nie und eine ernied­rigte Neutrophilenzahl.
Die Be­handlung mit ONIVYDE pegylated liposomal wurde aufgrund von Nebenwirkungen (unabhängig von der Beurteilung der Kausalität) bei 1,9 % der Patienten unterbrochen. Die häufigsten Nebenwirkungen, die eine Unterbrechung erforderlich gemacht haben, waren Über­emp­find­lich­keitsreaktionen und infusionsbedingte Reaktionen, die bei 0,5 % der Patienten auftraten.

ONIVYDE pegylated liposomal in Kombination mit 5-Flu­oro­ura­cil und Leucovorin:
Die folgenden Nebenwirkungen, die in Zusammenhang mit der Anwendung von ONIVYDE pegylated liposomal stehen, wurden bei 264 Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pan­kre­as berichtet, die nach Fortschreiten der Er­krankung unter ei­ner Gem­ci­ta­bin-basierten Therapie behandelt wurden.
Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz ≥ 20 %) von ONIVYDE pegylated liposomal +5‑FU/LV waren: Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, verminderter Appetit, Neu­tro­pe­nie, Ermüdung, Asthenie, An­ämie, Stomatitis und Fieber. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥ 2 %) der Be­handlung mit ONIVYDE pegylated liposomal waren Diarrhoe, Erbrechen, febrile Neu­tro­pe­nie, Übelkeit, Fieber, Sepsis, De­hy­dra­ta­tion, septischer Schock, Pneumonie, aku­tes Nie­ren­ver­sa­gen und Throm­bo­zyto­pe­nie.
Die Raten der Nebenwirkungen, die zu ei­nem permanenten Abbruch führten, lagen für den ONIVYDE pegylated liposomal +5‑FU/LV-Studienarm bei 11 %.
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die zu ei­nem permanenten Abbruch führten, waren für den ONIVYDE pegylated liposomal +5‑FU/LV-Studienarm Infektion und Diarrhoe.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen, die in diesem Abschnitt beschrieben werden, wurden von Studiendaten und Post-Marketing Er­fahrungen von ONIVYDE pegylated liposomal ab­ge­lei­tet.
Die Nebenwirkungen, die während der Be­handlung mit ONIVYDE pegylated liposomal auftreten kön­nen, sind im Folgenden zusammengefasst und nach Systemor­ganklasse und Häufigkeitskategorie aufgeführt (Tabelle 4). Innerhalb jeder Systemor­ganklasse und Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeitskategorien der Nebenwirkungen werden in folgende Kategorien eingeteilt: Sehr häufig (≥1/10); Häufig (≥1/100, <1/10); Gelegentlich (≥1/1 000, <1/100); Selten (≥1/10 000, <1/1 000)* und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 4: Berichtete Nebenwirkungen bei Patienten unter Be­handlung mit ONIVYDE pegylated liposomal

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Myelosuppression

ONIVYDE pegylated liposomal in Kombination mit Oxa­lipla­tin, 5-Flu­oro­ura­cil und Leucovorin:
Tödliche Er­eignisse waren febrile Neu­tro­pe­nie oder Panzytopenie, die je­weils bei 0,3 % der Patienten im NALIRIFOX-Arm auftraten.

ONIVYDE pegylated liposomal in Kombination mit 5-Flu­oro­ura­cil und Leucovorin:
Myelosuppression (Neu­tro­pe­nie/Leukopenie, Throm­bo­zyto­pe­nie und An­ämie) trat im ONIVYDE pegylated liposomal +5‑FU/LV-Studienarm häufiger als im 5‑FU/LV-Kontrollarm auf.

Neu­tro­pe­nie/Leukopenie

ONIVYDE pegylated liposomal in Kombination mit Oxa­lipla­tin, 5-Flu­oro­ura­cil und Leucovorin:
Leukopenie mit Grad 3 oder 4 trat bei 0,8 % der Patienten, die NALIRIFOX erhalten haben, auf.
In der NAPOLI-3 Studie, in der ONIVYDE pegylated liposomal in Kombination mit Oxa­lipla­tin/5-FU/LV (NALIRIFOX) mit Gem­ci­ta­bin in Kombination mit Nab-Paclitaxel (Gem+NabP) verglichen wurde, zeigten die Sicherheitsdaten, dass der Gem+NabP-Arm eine hö­he­re Inzidenz für Neu­tro­pe­nie aufwies. Neu­tro­pe­nie vom Grad 3 oder 4, ernied­rigte Neutrophilenzahl und febrile Neu­tro­pe­nie traten bei 14,1 %, 9,7 % und bei 1,9 % der Patienten auf, die NALIRIFOX erhielten.

ONIVYDE pegylated liposomal in Kombination mit 5-Flu­oro­ura­cil und Leucovorin:
Neu­tro­pe­nie/Leukopenie gehörten zu den wichtigsten be­ob­ach­teten hämatologischen Toxizitäten. Neu­tro­pe­nie Grad 3 oder höher trat häufiger bei den mit ONIVYDE pegylated liposomal +5‑FU/LV behandelten Patienten (27,4 %) als bei den mit 5‑FU/LV behandelten Patienten (1,5 %) auf. Neutropenisches Fieber/Sepsis trat häufiger im Kombinationsarm ONIVYDE pegylated liposomal +5‑FU/LV [bei 4 Patienten (3,4 %)] als im Kontrollarm 5‑FU/LV [bei 1 Patient (0,7 %)] auf.
Die mediane Zeit bis zum Nadir für Neu­tro­pe­nie ≥ Grad 3 beträgt 23 (Bereich: 8-104) Tage nach der ersten Dosis der Be­handlung mit ONIVYDE pegylated liposomal.

Throm­bo­zyto­pe­nie

ONIVYDE pegylated liposomal in Kombination mit Oxa­lipla­tin, 5-Flu­oro­ura­cil und Leucovorin:
Throm­bo­zyto­pe­nie vom Grad 3 oder 4 trat bei 0,5 % der Patienten auf, die NALIRIFOX erhielten.

ONIVYDE pegylated liposomal in Kombination mit 5-Flu­oro­ura­cil und Leucovorin:
Throm­bo­zyto­pe­nie Grad 3 und höher trat bei 2,6 % der Patienten, die mit ONIVYDE pegylated liposomal +5‑FU/LV behandelt wurden, und bei 0 % der mit 5‑FU/LV behandelten Patienten auf.

An­ämie

ONIVYDE pegylated liposomal in Kombination mit Oxa­lipla­tin, 5-Flu­oro­ura­cil und Leucovorin:
An­ämie vom Grad 3 oder 4 trat bei 7,3 % der Patienten auf, die NALIRIFOX erhielten.

ONIVYDE pegylated liposomal in Kombination mit 5-Flu­oro­ura­cil und Leucovorin:
An­ämie Grad 3 und höher trat bei 10,3 % der mit ONIVYDE pegylated liposomal +5‑FU/LV behandelten Patienten und bei 6,7 % der mit 5‑FU/LV behandelten Patienten auf.

Akutes Nie­ren­ver­sa­gen

ONIVYDE pegylated liposomal in Kombination mit Oxa­lipla­tin, 5-Flu­oro­ura­cil und Leucovorin:
In NAPOLI-3 traten Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen vom Grad 3 oder 4 bei 0,3 % der Patienten auf, Nie­ren­ver­sa­gen vom Grad 1 bis 4 trat bei 0,5 % der Patienten auf, darunter 0,3 % vom Grad 3 oder 4, aku­te Nierenschädigung vom Grad 1 bis 4 trat bei 1,1 % der Patienten auf, darunter 0,8 % vom Grad 3 oder 4 bei Patienten, die NALIRIFOX erhielten. Erhöhtes Krea­tinin im Blut trat bei allen Graden 1 bis 4 bei 1,4 % der Patienten auf, davon 0,3 % vom Grad 3 oder 4, eine verminderte renale Krea­ti­nin­clearance vom Grad 1 oder 2 trat bei 0,3 % der Patienten auf, die NALIRIFOX erhielten. Es gab einen Fall (0,3 %) von Nie­ren­ver­sa­gen im NALIRIFOX-Arm, der einen tödlichen Ausgang hatte.

ONIVYDE pegylated liposomal in Kombination mit 5-Flu­oro­ura­cil und Leucovorin:
In NAPOLI-1 wurden Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen und aku­tes Nie­ren­ver­sa­gen be­ob­ach­tet, gewöhnlich bei Patienten, bei denen aufgrund schwerer Übelkeit/schweren Erbrechens und/oder schwerer Diarrhoe ein Volumenmangel entstand. Akutes Nie­ren­ver­sa­gen wurde bei 6 von 117 Patienten (5,1 %) im ONIVYDE pegylated liposomal +5‑FU/LV-Studienarm be­ob­ach­tet.

Diarrhoe und damit in Zusammenhang stehende Nebenwirkungen

ONIVYDE pegylated liposomal in Kombination mit Oxa­lipla­tin, 5-Flu­oro­ura­cil und Leucovorin:
In NAPOLI-3 zeigten die Sicherheitsdaten eine hö­he­re Inzidenz von Diarrhoe im NALIRIFOX-Arm für alle Grade und für Grad 3 oder 4. Diarrhoe mit Grad 1 bis 4 trat bei 64,3 % der Patienten auf und Diarrhoe Grad 3 oder 4 trat bei 19,5 % der Patienten auf, die den NALIRIFOX-Arm erhielten. Auf cho­linerge Reaktionen zurückzuführende Erscheinungen wie Rhinitis, Rhinorrhoe, Hyper­sa­li­va­tion, Rötungen, Hitzewallung und verstärkte Tränensekretion wurden bei Patienten berichtet, die NALIRIFOX erhielten.

ONIVYDE pegylated liposomal in Kombination mit 5-Flu­oro­ura­cil und Leucovorin:
In NAPOLI-1 trat Diarrhoe Grad 3 oder 4 bei 12,8 % der Patienten, die ONIVYDE pegylated liposomal +5‑FU/LV erhalten hatten, auf. Bei Patienten mit ei­ner spät ein­set­zen­den Diarrhoe betrug die Durchschnittszeit bis zum Einsetzen der späten Diarrhoe 8 Tage nach vorangegangener ONIVYDE pegylated liposomal-Dosis. Eine früh einsetzende Diarrhoe, in der Regel ≤ 24 Stunden nach Ver­ab­rei­chung der Dosis, kann auftreten und ist gewöhnlich vorübergehend. Früh einsetzende Diarrhoe kann von cho­linergen Symptomen begleitet sein, wie Rhinitis, erhöhte Speichelbildung, Hitzegefühl, Diaphorese, Bradykardie, Miosis und Hyperperistaltik, die abdominale Krämpfe auslösen kann. Früh einsetzende Diarrhoe trat bei 29,9 % und cho­linerge Er­eignisse bei 3,4 % der Patienten auf, die ONIVYDE pegylated liposomal +5‑FU/LV erhalten hatten.

Infusionsreaktion

ONIVYDE pegylated liposomal in Kombination mit Oxa­lipla­tin, 5-Flu­oro­ura­cil und Leucovorin:
In NAPOLI-3 traten Reaktionen in Zusammenhang mit ei­ner Infusion bei 1,4 % der Patienten auf, die NALIRIFOX erhielten. Alle Reaktionen waren leicht oder mit­tel (Grad 1 und 2).

ONIVYDE pegylated liposomal in Kombination mit 5-Flu­oro­ura­cil und Leucovorin:
In NAPOLI-1 wurden aku­te Infusionsreaktionen bei 6,8 % der Patienten im ONIVYDE pegylated liposomal +5‑FU/LV-Studienarm be­ob­ach­tet.

Andere besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Insgesamt wurden keine größeren klinischen Unterschiede bezüglich der Sicherheit zwischen Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren und Patienten im Alter von < 65 Jahren berichtet.

ONIVYDE pegylated liposomal in Kombination mit Oxa­lipla­tin, 5-Flu­oro­ura­cil und Leucovorin:
In NAPOLI-3 betrug das mediane Alter 65 Jahre (im Bereich von 20 bis 85), 50,1 % der Patienten waren mindestens 65 Jahre alt, davon 6,9 % der Patienten 75 Jahre oder älter. Die Sicherheitsdaten nach Altersgruppen ent­sprachen den Daten des NALIRIFOX-Arms in der Gesamtpopulation.

ONIVYDE pegylated liposomal in Kombination mit 5-Flu­oro­ura­cil und Leucovorin:
In NAPOLI‑1 wurde für Patienten zwischen ≥ 65 Jahren und < 65 Jahren, die mit ONIVYDE pegylated liposomal +5‑FU/LV behandelt wurden, eine hö­he­re Rate an Be­handlungsabbrüchen festgestellt (14,8 % vs. 7,9 %) und in einigen Fällen haben sich die Nebenwirkungen nicht zurückgebildet. Nebenwirkungen von Grad 3 oder höher sowie schwere behandlungsbedingte Nebenwirkungen traten häufiger bei Patienten im Alter von < 65 Jahren (84,1 % und 50,8 %) als bei Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren (68,5 % und 44,4 %) auf. Im Gegenzug zeigten Patienten im Alter von > 75 Jahren (n=12) bei Be­handlung mit ONIVYDE pegylated liposomal +5‑FU/LV in der Studie zu Adenokarzinomen des Pan­kre­as häufiger schwere Nebenwirkungen, Dosisverzögerungen, Dosisreduktionen und Be­handlungsabbrüche als Patienten im Alter von ≤ 75 Jahren (n=105).

Asiatische Patienten
In NAPOLI-1 wurde bei asi­atischen Patienten im Vergleich zu Kaukasiern eine nied­ri­gere Inzidenz von Diarrhoe [14 (19,2 %) von 73 Kaukasiern und 1 von 33 (3,3 %) Asiaten litten an Diarrhoe ≥ Grad 3], jedoch eine hö­he­re Inzidenz und ein hö­he­rer Schweregrad von Neu­tro­pe­nie be­ob­ach­tet. Bei Patienten, die ONIVYDE pegylated liposomal +5‑FU/LV erhalten hatten, war die Inzidenz von Neu­tro­pe­nie Grad 3 und höher unter den asi­atischen Patienten [18 von 33 (55 %)] höher als unter den kaukasischen Patienten [13 von 73 (18 %)]. Über neu­tro­penisches Fieber/neu­tro­penische Sepsis wurde bei 6 % der asi­atischen Patienten im Vergleich zu 1 % der kaukasischen Patienten berichtet. Dies stimmt mit der populationspharmakokinetischen Analyse überein, die bei Asiaten eine nied­ri­gere Exposition ge­genüber Iri­no­te­can und eine hö­he­re Exposition ge­genüber sei­nem aktiven Metaboliten SN‑38 als bei Kaukasiern zeigte.

Patienten mit Le­berfunktionsstörung
In klinischen Studien mit nicht‑liposomalem Iri­no­te­can, das nach ei­nem wöchentlichen Dosierungsschema verabreicht wurde, hatten Patienten mit mäßig erhöhtem Serumbilirubingesamtspiegel (1,0 bis 2,0 mg/dl) zur Baseline eine deutlich hö­he­re Wahrscheinlichkeit ei­ner Neu­tro­pe­nie Grad 3 oder 4 im ersten Zyklus als Patienten mit ei­nem Bilirubinspiegel unter 1,0 mg/dl.

Patienten mit UGT1A1-Allel
Personen, die für das UGT1A1*28-Allel homozygot sind (Genotyp 7/7), unterliegen ei­nem erhöhten Risiko für Neu­tro­pe­nie durch nicht‑liposomales Iri­no­te­can. In NAPOLI-1 war die Häufigkeit von Neu­tro­pe­nie Grad 3 und höher bei diesen Patienten [2 von 7 (28,6 %)] ähnlich der Häufigkeit bei Patienten, die für das UGT1A1*28-Allel nicht homozygot waren und eine Anfangsdosis von ONIVYDE pegylated liposomal von 70 mg/m² erhalten hatten [30 von 110 (27,3 %)] (siehe Abschnitt 5.1). Diese Beobachtung wurde in NAPOLI-3 nicht untersucht.

Untergewichtige Patienten (BMI < 18,5 kg/m²)
In NAPOLI-1 trat bei 5 von 8 untergewichtigen Patienten eine Nebenwirkung des Gra­des 3 oder 4 auf, in den meisten Fällen Myelosuppression, wobei 7 von 8 Patienten eine Dosis­änderung, wie et­wa eine Dosisverzögerung, eine Dosisreduktion oder eine Dosisunterbrechung, benötigten (siehe Abschnitt 4.4). Diese Beobachtung wurde in NAPOLI-3 nicht untersucht.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

In klinischen Studien wurde ONIVYDE pegylated liposomal in Dosen von bis zu 210 mg/m² an Patienten mit ver­schie­de­nen Arten von Krebs verabreicht. Die Nebenwirkungen bei diesen Patienten waren ähnlich den Nebenwirkungen, die im Rahmen der empfohlenen Dosierung und des empfohlenen Be­handlungsschemas berichtet wurden.

Es wurde über Überdosierungen mit nicht‑liposomalem Iri­no­te­can berichtet, bei denen die Dosierung ungefähr zweimal so hoch wie die empfohlene therapeutische Dosis von Iri­no­te­can war. Dies kann tödlich sein. Zu den wichtigsten berichteten Nebenwirkungen gehören schwere Neu­tro­pe­nie und schwere Diarrhoe.

Ein Antidot bei Überdosierung mit ONIVYDE pegylated liposomal ist nicht bekannt. Es sollten maximal mögliche unterstützende Therapiemaßnahmen ergriffen werden, um eine De­hy­dra­ta­tion aufgrund von Diarrhoe zu verhindern und um infektiöse Kom­plikationen zu behandeln.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Topoisomerase-I (TOP-I)-In­hi­bi­toren, ATC‑Code: L01CE02

Wirkmechanismus

Der Wirkstoff von ONIVYDE pegylated liposomal ist Iri­no­te­can (Topoisomerase‑I-In­hi­bi­tor), das in ei­nem Liposom oder Vehikel mit Lipiddoppelschicht verkapselt ist.

Iri­no­te­can ist ein Camptothecin-Derivat. Camptothecine sind spezifische In­hi­bi­toren des Enzyms DNA-Topoisomerase‑I. Iri­no­te­can und sein aktiver Metabolit SN‑38 binden reversibel an den Topoisomerase‑I-DNA-Kom­plex und induzieren Einzelstrang-DNA-Brüche, die die Replikationsgabel der DNA blo­ckieren und für die Cytotoxizität verantwortlich sind. Iri­no­te­can wird durch Car­boxylesterase zu SN‑38 metabolisiert. SN‑38 hemmt ca. tausendmal stärker als Iri­no­te­can eine aus menschlichen und Nagetier-Tumorzelllinien ge­rei­nigte Topoisomerase I.

Pharmakodynamische Wirkungen

ONIVYDE pegylated liposomal erhöhte in Tiermodellen die Plasmaspiegel von Iri­no­te­can und verlängerte damit die Exposition ge­genüber dem aktiven Metaboliten SN‑38 am Ort des Tumors.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

NAPOLI-3:

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von ONIVYDE pegylated liposomal in Kombination mit Oxa­lipla­tin, 5-Flu­oro­ura­cil und Leucovorin (NALIRIFOX) wurde in NAPOLI-3, ei­ner ran­do­mi­sier­ten, multizentrischen, offenen, aktiv-kontrollierten Studie, untersucht, die 770 Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pan­kre­as einschloss, die zuvor keine Chemotherapie zur Be­handlung von Metastasen erhalten hatten. Die Ran­do­mi­sie­rung wurde nach Region, Le­bermetastasen und ECOG-Leistungsstatus vorgenommen. Die Patienten wurden randomisiert (1:1) ei­nem der folgenden Be­handlungsarme zugeteilt:

NALIRIFOX: ONIVYDE pegylated liposomal 50mg/m² als intravenöse Infusion über 90 Minuten, gefolgt von ei­ner intravenösen Infusion von Oxa­lipla­tin 60 mg/m² über 120 Minuten, gefolgt von Leucovorin 400 mg/m² intravenös über 30 Minuten, gefolgt von 5-FU intravenös 2 400 mg/m² über 46 Stunden, verabreicht alle 2 Wochen.

Gem+NabP: Nab-Paclitaxel 125 mg/m² als intravenöse Infusion über 35 Minuten, gefolgt von Gem­ci­ta­bin 1 000 mg/m² intravenös über 30 Minuten am 1., 8., und 15. Tag ei­nes jeden 28-Tage Zyklus.

Patienten, die homozygot für das UGT1A1*28 Allel sind, erhielten die gleiche Dosis ONIVYDE pegylated liposomal (50 mg/m² ONIVYDE pegylated liposomal) und wurden engmaschig auf ihre Sicherheit überwacht.

Die Be­handlung wurde bis zum Fortschreiten der Krankheit, definiert gemäß RECIST V1.1, oder bis zum Auftreten ei­ner inakzeptablen Toxizität fortgesetzt. Die Bewertungen des Tumorstatus wurden zu Beginn (Baseline) und danach alle 8 Wochen vom Prüfarzt gemäß RECIST V1.1 durchgeführt.

Die wichtigsten Messgrößen für die Wirk­samkeit waren das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS), progressionsfreies Überleben (Progression Free Survival, PFS) und objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR).

Demografische Ausgangsdaten und Patientencharakteristika waren: medianes Alter 65 Jahre (Altersbereich 20-85); 50 % waren 65 Jahre oder älter; 56 % männlich; 83 % weiß; 5 % asi­atisch; 3 % schwarz oder afroamerikanisch; ECOG-Performance-Status war 0 bei 43 % oder 1 bei 57 % der Patienten; 87 % Le­bermetastasen.

NAPOLI-3 zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des OS und PFS für den NALIRIFOX-Arm ge­genüber dem Gem+NabP-Arm gemäß der ursprünglichen Stratendefinition im statistischen Analyseplan. Das mediane OS betrug 11,1 Monate (95% KI: 10,0, 12,1; HR 0,84 (95% KI: 0,71, 0,99); p=0,04) für den NALIRIFOX-Arm und 9,2 Monate (95% KI: 8,3, 10,6) für den Gem+NabP-Arm zum Zeitpunkt der finalen Analyse. Die Ergebnisse ei­ner aktualisierten OS-Analyse sind in Tabelle 5 und Abbildung 1 (OS) dargestellt.

Tabelle 5: Wirk­samkeitsergebnisse aus der klinischen Studie NAPOLI‑3

Abbildung 1: Kaplan-Meier Kurve für das aktualisierte Gesamtüberleben, cut-off = 03. Oktober 2023 in NAPOLI-3

NAPOLI-1:

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von ONIVYDE pegylated liposomal wurde in ei­ner multinationalen, ran­do­mi­sier­ten, offenen, kontrollierten klinischen Studie (NAPOLI‑1) untersucht, in der zwei Be­handlungsschemata für Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pan­kre­as getestet wurden. Die Patienten hatten eine dokumentierte Progression der Er­krankung nach Be­handlung mit Gem­ci­ta­bin oder Gem­ci­ta­bin-Kombinationstherapien. Die Studie beurteilte die klinische Wirk­samkeit und Sicherheit ei­ner ONIVYDE pegylated liposomal-Mo­notherapie bzw. von ONIVYDE pegylated liposomal +5‑FU/LV im Vergleich zu ei­nem aktiven Kontrollarm mit 5‑FU/LV.

Patienten, die in den ONIVYDE pegylated liposomal +5‑FU/LV-Arm randomisiert wurden, erhielten alle zwei Wochen ONIVYDE pegylated liposomal 70 mg/m² als intravenöse Infusion über 90 Minuten, gefolgt von LV 400 mg/m² intravenös über 30 Minuten, gefolgt von 5‑FU 2 400 mg/m² intravenös über 46 Stunden. Patienten mit homozygotem UGT1A1*28-Genotyp erhielten eine geringere Anfangsdosis ONIVYDE pegylated liposomal (siehe Abschnitt 4.2). Patienten, die in den 5‑FU/LV-Arm randomisiert wurden, erhielten an den Tagen 1, 8, 15 und 22 ei­nes sechswöchigen Zyklus Leucovorin 200 mg/m² intravenös über 30 Minuten, gefolgt von 5‑FU 2 000 mg/m² intravenös über 24 Stunden. Patienten, die in die ONIVYDE pegylated liposomal-Mo­notherapie randomisiert wurden, erhielten alle 3 Wochen 100 mg/m² als intravenöse Infusion über 90 Minuten.

Die wichtigsten Einschlusskriterien für Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pan­kre­as in der klinischen Studie NAPOLI‑1 waren ein Karnofsky-Index (Karnofsky Performance Status, KPS) von ≥ 70, ein normaler Bilirubinspiegel, ein Transaminaseanstieg um ≤ 2,5 x ULN bzw. ≤ 5 x ULN bei Patienten mit Le­bermetastasen und ein Al­bu­minwert von ≥ 3,0 g/dl.

Insgesamt wurden 417 Patienten in die Studienarme ONIVYDE pegylated liposomal +5‑FU/LV (N=117), ONIVYDE pegylated liposomal-Mo­notherapie (N=151) und 5‑FU/LV (N=149) randomisiert. Patientendemographie und Krankheitsmerkmale bei Studieneintritt waren zwischen allen Studienarmen ausgewogen.

In der Intent‑to‑treat-Population (randomisiert) betrug das mediane Alter 63 Jahre (Altersbereich 31‑87 Jahre), 57 % waren Männer, 61 % waren Kaukasier und 33 % Asiaten. Zur Baseline betrug der durchschnittliche Al­bu­minwert 3,6 g/dl und der Karnofsky-Index 90‑100 bei 55 % der Patienten. Die Patienten zeigten folgende Krankheitsmerkmale: 68 % wiesen Le­bermetastasen und 31 % Lungenmetastasen auf, 12 % hatten zuvor keine Therapielinien bei metastasierter Er­krankung, 56 % hatten zuvor 1 Therapielinie bei metastasierter Er­krankung, 32 % hatten zuvor mindestens 2 Therapielinien bei Metastasen.

Die Patienten wurden bis zur Progression der Er­krankung oder bis zu unzumutbarer Toxizität behandelt. Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben (Overall survival, OS). Zusätzliche Endpunkte waren progressionsfreies Überleben (Progression free survival, PFS) und objektive Ansprechrate (Objective response rate, ORR). Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 dargestellt. Das Gesamtüberleben ist in Abbildung 2 dargestellt.

Tabelle 6: Wirk­samkeitsergebnisse aus der klinischen Studie NAPOLI‑1

Abbildung 2: Kaplan-Meier Kurve für das Gesamtüberleben in NAPOLI-1

Bei der begrenzten Anzahl an Patienten mit vorheriger Exposition ge­genüber nicht‑liposomalem Iri­no­te­can wurde der Nutzen von ONIVYDE pegylated liposomal nicht nachgewiesen.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für ONIVYDE pegylated liposomal eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pä­di­atrischen Altersklassen in der Be­handlung von Pan­kre­askrebs gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Resorption

Die Liposom-Einkapselung von Iri­no­te­can verlängert die Zirkulation und begrenzt die Verteilung im Verhältnis zu jenen von nicht‑liposomalem Iri­no­te­can.

Die Plasma-Pharmakokinetik von Iri­no­te­can gesamt und SN‑38 gesamt wurde bei 1058 Krebspatienten, die ONIVYDE pegylated liposomal als Mo­notherapie oder im Zuge ei­ner Kombinationschemotherapie in Dosen zwischen 35 und 155 mg/m² erhielten, anhand ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse untersucht. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Iri­no­te­can gesamt und der SN‑38-Analyten nach ei­ner Anwendung von 70 mg/m² ONIVYDE pegylated liposomal als Mo­notherapie oder als Teil ei­ner Kombinationschemotherapie und 50 mg/m² im NALIRIFOX Regimen (ONIVYDE pegylated liposomal/Oxa­lipla­tin/5-FU/LV) sind in Tabelle 7 dargestellt.

Tabelle 7: Zusammenfassung des geometrischen Mittels (geometrischer CV) Iri­no­te­can gesamt und SN‑38 gesamt

Verteilung

Direkte Messungen von liposomalem Iri­no­te­can zeigen, dass Iri­no­te­can während der Zirkulation zu 95 % im Liposom verkapselt bleibt. Nicht‑liposomales Iri­no­te­can zeigte ein größeres Verteilungsvolumen (138 l/m²). Das Verteilungsvolumen von ONIVYDE pegylated liposomal ist 4 L (aus der pharmakokinetischen Analyse der Population ermit­telt). Dies deutet darauf hin, dass ONIVYDE pegylated liposomal größtenteils auf vaskuläre Flüs­sig­keit begrenzt ist.
ONIVYDE pegylated liposomal bindet sich nur unwesentlich an Plas­ma­pro­tei­ne (< 0,44 % von Iri­no­te­can gesamt in ONIVYDE pegylated liposomal). Nicht‑liposomales Iri­no­te­can bindet sich mäßig an Plas­ma­pro­tei­ne (30 % bis 68 %) und SN‑38 bindet sich stark an menschliche Plas­ma­pro­tei­ne (ungefähr 95 %).

Biotransformation

Iri­no­te­can, das aus der Liposom-Verkapselung freigesetzt wird, folgt ei­ner ähnlichen Verstoffwechselung wie bei nicht‑liposomalem Iri­no­te­can berichtet.
Iri­no­te­can wird durch Car­boxylesterasen-En­zy­me in den aktiven Metaboliten SN‑38 überführt. In‑vitro-Studien lassen darauf schließen, dass Iri­no­te­can, SN‑38 und der Metabolit Ami­nopen­tancarbonsäure (APC) die Cytochrom‑P450-Isoenzyme nicht hemmen. SN‑38 wird anschließend in erster Linie von dem Enzym UDP-Glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1) zu ei­nem glukuronidierten Metaboliten konjugiert. Die UGT1A1-Ak­ti­vi­tät ist bei Personen mit genetischen Polymorphismen, die die Enzymaktivität reduzieren, wie zum Beispiel dem UGT1A1*28-Polymorphismus, re­du­ziert. In der populationspharmakokinetischen Analyse wurde kein signifikanter Zusammenhang zwischen dem UGT1A1*28-Polymorphismus (7/7 homozygot (8%) vs. nicht 7/7 homozygot) und der SN-38-Clearance festgestellt.

Elimination

Die Disposition von ONIVYDE pegylated liposomal und nicht‑liposomalem Iri­no­te­can ist beim Men­schen noch nicht vollständig untersucht.
Nicht‑liposomales Iri­no­te­can wird zu 11 % bis 20 % über den Urin ausgeschieden; SN‑38 zu < 1 % und SN‑38-Glukuronid zu 3 %. Bei ei­ner Anwendung von nicht-liposomalem Iri­no­te­can an zwei Patienten betrug nach ei­nem Zeitraum von 48 Stunden die kumulative Ausscheidung von Iri­no­te­can und seinen Metaboliten (SN‑38 und SN‑38-Glukuronid) über die Galle und den Urin ungefähr 25 % (100 mg/m²) bis 50 % (300 mg/m²).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

Es wurde keine pharmakokinetische Studie bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung durchgeführt. Die Krea­ti­nin­clearance wurde nicht als eine signifikante Einflussgröße für die SN‑38 Clearance identifiziert. Es lagen keine hinreichenden Daten zu Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Cl_Kr < 30 ml/min) vor, um die Auswirkungen auf die Pharmakokinetik beurteilen zu kön­nen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Le­berfunktionsstörung

Es wurde keine pharmakokinetische Studie bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung durchgeführt. In ei­ner populationspharmakokinetischen Studie wurde ein erhöhter Bilirubinspiegel mit ei­ner nied­ri­geren SN-38 Clearance assoziiert. Ein Bilirubinlevel von 1,14 mg/dl (95. Perzentile der Gesamtpopulation) führt zu ei­ner Erhöhung der SN-38 AUC um 32 % im Vergleich zum medianen Bilirubinlevel von 0,44 mg/dl (von den 1055 Patienten, die in diesem Modell betrachtet wurden, hatten 54 Bilirubinlevel ≥ 1,14 mg/dl). Es liegen keine Daten zu Patienten mit ei­nem Bilirubinlevel von mehr als 2,8 mg/dl vor. Erhöhte ALT/AST-Kon­zen­tra­tio­nen hatten keinen Effekt auf die SN‑38 Gesamtkon­zentration. Zu Patienten mit ei­nem Gesamtbilirubin von mehr als 2 x ULN stehen keine Daten zur Verfügung.

Andere besondere Patientengruppen

Alter und Geschlecht
Die populationspharmakokinetische Analyse von Patienten im Alter von 20 bis 87 Jahren, von denen 11 % in früheren Studien und 6,9 % in NAPOLI-3 ≥ 75 Jahre alt waren, weist darauf hin, dass das Alter keine klinisch bedeutenden Auswirkungen auf die Exposition ge­genüber Iri­no­te­can und SN‑38 hat.

Das Geschlecht erwies sich als signifikante Einflussgröße in der Analyse der pharmakokinetischen Population mit ei­nem Anstieg der Iri­no­te­can AUC um 28 % und ei­nem klinisch bedeutenden SN-38 AUC Anstieg von 38 % bei Frauen, wenn nicht an andere Einflussgrößen angepasst wurde.

Ethnische Zugehörigkeit
Die Analyse der pharmakokinetischen Population zeigt, dass die Iri­no­te­can AUC bei Teilnehmern mit asi­atischer Herkunft um 32 % nied­ri­ger ist, was klinisch bedeutsam ist, als bei Teilnehmern anderer Ethnien.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge

NAPOLI-3:

In der Expositions-Sicherheits-Analyse, die sich auf die Daten von 360 Probanden aus der NAPOLI-3-Studie kon­zen­triert, die mit 50 mg/m² ONIVYDE pegylated liposomal in Kombination mit 5-FU, LV und Oxa­lipla­tin behandelt wurden, schien sich die Wahrscheinlichkeit für Diarrhoe vom Grad 3 und höher oder Neu­tro­pe­nie vom Grad 3 oder höher bei zunehmender Exposition sowohl von Iri­no­te­can als auch SN-38 zu erhöhen. Die Be­ziehung zwischen Exposition und Wirk­samkeit erwies sich als statistisch nicht signifikant.

NAPOLI-1:

Die Analyse gepoolter Daten von 353 Patienten zeigte, dass bei ei­ner hö­he­ren SN‑38-Plasma‑C_max die Wahrscheinlichkeit ei­ner Neu­tro­pe­nie höher war. Bei ei­ner hö­he­ren Plasma‑C_max von Iri­no­te­can gesamt war die Wahrscheinlichkeit ei­ner Diarrhoe höher.

In NAPOLI-1, waren hö­he­re Plasmakon­zentrationen von Iri­no­te­can gesamt und SN‑38 bei Patienten im ONIVYDE pegylated liposomal +5‑FU/LV-Be­handlungsarm mit längerem OS und PFS sowie ei­ner hö­he­ren ORR (objektive Ansprechrate) assoziiert.

In Einfach‑ und Mehrfachdosis‑Toxizitätsstudien an Mäusen, Ratten und Hunden waren die Zielor­gane der Toxizität der Gastroin­tes­ti­naltrakt und das hämatologische System. Die Intensität dieser Wirkungen war dosis­ab­hängig und reversibel. Der NOAEL-Wert bei Ratten und Hunden nach intravenöser Infusion von ONIVYDE pegylated liposomal über 90 Minuten einmal alle 3 Wochen über einen Zeitraum von 18 Wochen betrug 155 mg/m².
In pharmakologischen Sicherheitsstudien bei Hunden hatte ONIVYDE pegylated liposomal in Dosen von bis zu 18 mg/kg oder 360 mg/m² keine Auswirkungen auf die kardiovaskulären, hämodynamischen, elektrokardiographischen oder respiratorischen Parameter. In den Mehrfachdosis-Toxizitätsstudien an Ratten gab es keine Befunde, die auf eine Toxizität im Zusammenhang mit dem ZNS hinweisen.

Genotoxische Wirkung und karzinogenes Potenzial

Mit ONIVYDE pegylated liposomal wurden keine Studien zur Genotoxizität durchgeführt. Nicht‑liposomales Iri­no­te­can und SN‑38 erwiesen sich im In‑vitro-Chromosomenaberrationstest bei CHO-Zel­len sowie im In‑vivo-Mikronukleustest bei Mäusen als genotoxisch. Bei anderen klinischen Studien mit Iri­no­te­can hat sich jedoch im Ames-Test kein mutagenes Potential gezeigt.

Mit ONIVYDE pegylated liposomal wurden keine Studien zur Karzinogenität durchgeführt. Bei Ratten, die über einen Zeitraum von 13 Wochen einmal pro Woche eine maximale Dosis von nicht‑liposomalem Iri­no­te­can von 150 mg/m² erhielten, wurden 91 Wochen nach Ende der Be­handlung keine behandlungsbedingten Tumore berichtet. Unter diesen Bedingungen bestand eine signifikante lineare Tendenz bei der Dosis für die kombinierte Inzidenz von Polypen des Uterushornes des Endometri­umstroma und Sarkomen des Endometri­umstroma. Aufgrund des Wirkmechanismus gilt Iri­no­te­can als potenziell karzinogen.

Repro­duktionstoxizität

Mit ONIVYDE pegylated liposomal wurden keine Studien zur Repro­duktions‑ und Entwicklungstoxizität durchgeführt.
Nicht‑liposomales Iri­no­te­can erwies sich bei Ratten und Ka­nin­chen in Dosierungen unterhalb der therapeutischen Dosis für Men­schen als teratogen. Jungtiere von behandelten Ratten und mit ex­ternen Anomalitäten zeigten eine verminderte Fertilität. Dies wurde bei morphologisch normalen Jungtieren nicht be­ob­ach­tet. Bei trächtigen Ratten verringerte sich das Gewicht der Plazenta und die Nachkommen zeigten eine verminderte fe­tale Lebensfähigkeit sowie ver­mehrte Verhaltensauffälligkeiten.
Nicht‑liposomales Iri­no­te­can führte nach täglichen Mehrfachdosen von 20 mg/kg bzw. 0,4 mg/kg zu Atrophien der Fortpflanzungsor­gane von Männchen sowohl bei Ratten als auch bei Hunden. Diese Wirkungen waren nach Beenden der Be­handlung reversibel.

Ve­si­kelbildende Lipide
Col­fo­sce­ri­ls­te­arat (DSPC)
Cho­les­te­rol
α‑{2‑[1,2-Distearoyl-sn-glycero(3)phos­phooxy]ethylcarbamoyl}-ω‑methoxypoly(oxy­ethy­len)-2000 (MPEG‑2000‑DSPE)

Sonstige Be­stand­tei­le
Sucrosofat
2‑[4‑(2‑Hy­dro­xyethyl)piperazin‑1‑yl]ethansul­fon­säu­re (HEPES Puffer)
Na­tri­um­chlo­rid
Was­ser für In­jektionszwe­cke

ONIVYDE pegylated liposomal darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

Unge­öff­nete Durchstechflasche
3 Jahre

Nach der Verdünnung
Die chemische und physikalische Stabilität der ver­dünnten Infusionsdispersion wurde bei 15 ‑ 25 °C für bis zu 6 Stunden oder im Kühlschrank (2 °C ‑ 8 °C) für bis zu 24 Stunden nachgewiesen.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimit­tel unmit­telbar verwendet werden. Wenn es nicht unmit­telbar verwendet wird, liegen die Lagerungsdauer und ‑bedingungen nach dem Öffnen in der Ve­rantwortung des Anwenders.

Im Kühlschrank lagern (2 °C ‑ 8 °C).
Nicht einfrieren.
Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

Durchstechflasche aus Typ‑I-Glas mit grauem Chlorbu­tyl-Stopfen und Alu­mi­ni­um-Versiegelung mit Flip‑off-Schnappdeckel; sie enthält 10 ml Kon­zen­trat.
Jede Packung enthält eine Durchstechflasche.

ONIVYDE pegylated liposomal ist ein cytotoxisches Arzneimit­tel und sollte mit Vorsicht gehandhabt werden. Das Tragen von Handschuhen, Schutzbrille und Schutzkleidung wird bei der Handhabung oder Anwendung von ONIVYDE pegylated liposomal empfohlen. Wenn die Dis­per­sion mit der Haut in Berührung kommt, die Haut sofort gründlich mit Was­ser und Sei­fe waschen. Wenn die Dis­per­sion mit Schleimhäuten in Berührung kommt, diese sofort gründlich mit Was­ser spülen. Schwangere Mitarbeiter sollten ONIVYDE pegylated liposomal aufgrund der cytotoxischen Eigenschaften des Arzneimit­tels nicht handhaben.

Vorbereitung der Dis­per­sion und Ver­ab­rei­chung

ONIVYDE pegylated liposomal wird als ste­rile liposomale Dis­per­sion mit ei­ner Kon­zen­tra­tion von 4,3 mg/ml geliefert und muss vor Anwendung unter Verwendung ei­ner Nadel mit ei­ner Stär­ke von höchstens 21 Gauge ver­dünnt werden. Mit ei­ner 5%igen Glu­co­selösung oder isotonischen Na­tri­um­chlo­ridlösung (0,9 %) für In­jektionszwe­cke soweit verdünnen, dass die ent­sprechende Dosis ONIVYDE pegylated liposomal in ei­nem endgültigen Volumen von 500 ml gelöst ist. Die ver­dünnte Dis­per­sion vorsichtig durch Umdrehen mischen. Die ver­dünnte Dis­per­sion ist klar bis leicht weiß bis leicht opaleszent und frei von sichtbaren Partikeln.

In der Erstlinienbehandlung erwachsener Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pan­kre­as, sollte ONIVYDE pegylated liposomal vor Oxa­lipla­tin verabreicht werden, gefolgt von LV, gefolgt von 5-FU.
Bei der Be­handlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pan­kre­as, deren Er­krankung unter ei­ner Gem­ci­ta­bin‑basierten Therapie fortgeschritten ist, muss ONIVYDE pegylated liposomal vor LV verabreicht werden, gefolgt von 5‑FU. ONIVYDE pegylated liposomal darf nicht als Bo­lus­in­jektion oder unver­dünnte Dis­per­sion verabreicht werden.

Die Vorbereitung der Infusion muss unter ste­rilen Bedingungen erfolgen. ONIVYDE pegylated liposomal ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Es sollte darauf geachtet werden, dass ein Ex­tra­va­sat vermieden wird, und die Infusionsstelle sollte auf Anzeichen ei­ner Entzündung überwacht werden. Sollte es zu ei­nem Ex­tra­va­sat kommen, wird empfohlen, die Stelle mit isotonischer Na­tri­um­chlo­ridlösung (0,9 %) für In­jektionszwe­cke und/oder ste­rilem Was­ser zu spülen und mit Eis zu kühlen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.