Talmanco 20 mg Filmtabletten

Erwachsene

Talmanco ist angezeigt zur Be­handlung von Erwachsenen mit pulmonaler ar­te­ri­eller Hypertonie (PAH) der WHO‑Funktionsklasse II und III zur Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit (siehe Abschnitt 5.1).

Die Wirk­samkeit wurde gezeigt bei idiopathischer PAH (IPAH) und bei PAH aufgrund ei­ner Kol­la­genose.

Kinder und Jugendliche

Talmanco ist angezeigt zur Be­handlung von Kindern ab 2 Jahren mit pulmonaler ar­te­ri­eller Hypertonie (PAH) der WHO-Funktionsklasse II und III.

Die Be­handlung muss von ei­nem Arzt begonnen und überwacht werden, der über ein ent­sprechendes Fachwissen in der Be­handlung der PAH verfügt.

Dosierung

Erwachsene
Die empfohlene Dosis beträgt 40 mg (zwei x 20 mg Film­ta­blet­ten) einmal täglich .

Kinder und Jugendliche (im Alter von 2 bis 17 Jahren)
Die empfohlenen täglichen Einmaldosen basieren bei pä­di­atrischen Patienten auf der Alters- und Gewichtsklasse und sind untenstehend zu entnehmen.

* Die Suspension zum Einnehmen steht für die Ver­ab­rei­chung an pä­di­atrische Patienten zur Verfügung, die 20 mg einehmen müssen, oder nicht in der Lage sind, Ta­blet­ten zu schlucken.

Für Patienten im Alter < 2 Jahren sind keine PK- oder Wirk­samkeitsdaten von klinischen Studien verfügbar. Die am besten geeignete Dosis von Ta­da­la­fil bei Kindern im Alter zwischen 6 Monaten und < 2 Jahren wurde nicht ermit­telt. Daher wird Ta­da­la­fil in dieser Altersuntergruppe nicht empfohlen.

Verspätete Einnahme, vergessene Einnahme oder Erbrechen
Kommt es zu ei­ner Verzögerung bei der Ver­ab­rei­chung von Ta­da­la­fil, jedoch noch am selben Tag, sollte die Dosis eingenommen werden, ohne dass Änderungen des nachfolgenden Dosierungsplans erfolgen. Patienten sollten keine zusätzliche Dosis einnehmen, wenn eine Dosis vergessen wurde.

Patienten sollten keine zusätzliche Dosis einnehmen, falls Erbrechen auftritt.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Eine Dosis­an­pas­sung ist bei älteren Patienten nicht erforderlich.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

Erwachsene, Kinder und Jugendliche (2 bis 17 Jahre, mindestens 40 kg Körpergewicht)
Bei Patienten mit leichter bis mä­ßi­ger Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung wird eine Start­do­sis von einmal täglich 20 mg empfohlen. Die Dosis kann unter Berücksichtigung der individuellen Wirk­samkeit und Verträglichkeit auf einmal täglich 40 mg erhöht werden. Bei Patienten mit ei­ner schweren Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung wird die Anwendung von Ta­da­la­fil nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche (2 bis 17 Jahre, unter 40 kg Körpergewicht)
Bei Patienten < 40 kg mit leichter bis mit­tel­schwe­rer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung wird eine Anfangsdosis von 10 mg einmal täglich empfohlen. Die Dosis kann je nach in­di­vi­du­el­ler Wirk­samkeit und Verträglichkeit auf 20 mg einmal täglich erhöht werden. Bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung wird die Anwendung von Ta­da­la­fil nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Le­berfunktionsstörung

Erwachsene, Kinder und Jugendliche (2 bis 17 Jahre, mindestens 40 kg Körpergewicht)
Aufgrund begrenzter klinischer Er­fahrung bei Patienten mit leichter bis mit­tel­schwe­rer Le­berzirrhose (Child‑Pugh Klasse A und B), kann eine Start­do­sis von einmal täglich 20 mg in Betracht gezogen werden.

Kinder und Jugendliche (2 bis 17 Jahre, unter 40 kg Körpergewicht)
Bei Patienten < 40 kg mit leichter bis mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung kann eine Anfangsdosis von 10 mg einmal täglich in Erwägung gezogen werden.

Für Patienten aller Altersklassen gilt, wenn Ta­da­la­fil verschrieben wird, muss der verschreibende Arzt vor ei­ner Ve­rordnung eine sorgfältige, individuelle Nutzen‑Risiko‑Abwägung vornehmen. Patienten mit ei­ner schweren Le­berzirrhose (Child‑Pugh Klasse C) wurden nicht untersucht und daher wird die Anwendung von Ta­da­la­fil nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Pädiatrische Population (Alter < 2 Jahren)

Die Dosierung und Wirk­samkeit von Ta­da­la­fil bei Kindern im Alter von < 2 Jahren sind nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.8 und 5.1 beschrieben.

Art der Anwendung

Talmanco ist zum Einnehmen.

Die Film­ta­blet­ten kön­nen unabhängig von Mahlzeiten unzerkaut mit Was­ser geschluckt werden

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Herzinfarkt während der vorangegangenen 90 Tage.

Schwere Hypotonie (< 90/50 mm Hg).

In klinischen Studien wurde gezeigt, dass Ta­da­la­fil die blutdrucksenkende Wirkung von Ni­tra­ten verstärkt. Dies wird auf eine gemeinsame Wirkung von Ni­tra­ten und Ta­da­la­fil auf den Stick­stoff‑mon­oxid / cGMP‑Stoffwechsel zurückgeführt. Daher ist die Anwendung von Ta­da­la­fil bei Patienten kon­tra­in­di­ziert, die or­ganische Nitrate in jeglicher Form einnehmen (siehe Abschnitt 4.5).

Die Begleittherapie von Phosphodiesterase Typ 5 (PDE5) Hem­mern, inklusive Ta­da­la­fil, mit Guanylatcyclase-Stimulatoren wie Rio­ci­guat ist kon­tra­in­di­ziert, da es möglicherweise zu ei­ner symptomatischen Hypotonie kommen kann (siehe Abschnitt 4.5).

Patienten, die aufgrund ei­ner nicht arteriitischen anterioren ischämischen Optikusneu­ropathie (NAION) ihre Sehkraft auf ei­nem Auge verloren haben, unabhängig davon, ob der Sehverlust mit ei­ner vorherigen Einnahme ei­nes PDE5‑Hem­mers in Zusammenhang stand oder nicht (siehe Abschnitt 4.4).

Herz-Kreislauf-Er­krankungen

Die folgenden Grup­pen von Patienten mit kardiovaskulären Er­krankungen waren nicht in den klinischen Studien zu PAH eingeschlossen:

• Patienten mit klinisch signifikanten Aorten- und Mitralklappenerkrankungen

• Patienten mit konstriktiver Perikarditis

• Patienten mit restriktiver oder kongestiver Kardiomyopathie

• Patienten mit signifikanter links­ven­trikulärer Dysfunktion

• Patienten mit le­bens­be­droh­li­ch­en Arrhythmien

• Patienten mit symptomatischer koronarer Herzkrankheit (KHK)

• Patienten mit unkontrollierter Hypertonie

Da es keine klinischen Daten zur Sicherheit von Ta­da­la­fil bei diesen Patienten gibt, wird die Einnahme von Ta­da­la­fil nicht empfohlen.

Pulmonale Vasodilatatoren kön­nen den kardiovaskulären Zustand von Patienten mit pulmonal venookklusiver Er­krankung (Pulmonary Veno‑Occlusive Disease – PVOD) signifikant verschlechtern. Da bisher keine klinischen Daten zur Ta­da­la­fil‑Einnahme von Patienten mit pulmonal venookklusiver Er­krankung vorliegen, wird für diese Patienten die Einnahme von Ta­da­la­fil nicht empfohlen. Sollten während der Be­handlung mit Ta­da­la­fil Anzeichen ei­nes Lungenödems auftreten, sollte die Möglichkeit ei­ner assoziierten PVOD in Betracht gezogen werden.

Ta­da­la­fil hat eine systemische gefäßerweiternde Wirkung, die zu vo­rü­ber­ge­hend­er Blutdrucksenkung führen kann. Ärzte sollen daher sorgfältig abwägen, ob Patienten mit bestimmten Grund­erkrankungen durch eine solche gefäßerweiternde Wirkung beeinträchtigt werden könnten; hierzu zählen beispielsweise Patienten mit ei­ner schweren Obstruktion des links­ven­trikulären Auswurftrakts, ei­ner De­hy­dra­ta­tion, ei­ner autonomen Hypotonie oder Ruhe‑Hypotonie.

Bei Patienten, die Alpha₁‑Blocker einnehmen, kann die gleichzeitige Einnahme von Ta­da­la­fil zu symptomatischer Hypotonie führen (siehe Abschnitt 4.5). Die Kombination von Ta­da­la­fil und Doxazosin wird nicht empfohlen.

Visus

Seh­stö­run­gen, einschließlich der zen­tra­len serösen Chorioretinopathie (ZSCR), und Fälle von NAION sind in Zusammenhang mit der Einnahme von Ta­da­la­fil und anderen PDE5‑Hem­mern berichtet worden. Die meisten Fälle von ZSCR klangen spontan nach Absetzen von Ta­da­la­fil wieder ab. In Bezug auf NAION deuten Analysen von Beobachtungsdaten darauf hin, dass bei Männern mit erektiler Dysfunktion, die Ta­da­la­fil oder andere PDE5-Hem­mer einnehmen, ein erhöhtes Risiko für NAION be­steht. Da dies relevant für alle Ta­da­la­fil-Patienten sein kann, müssen die Patienten darüber aufgeklärt werden, dass sie im Falle ei­ner plötzlichen Sehstörung, ei­ner Beeinträchtigung der Sehschärfe und/oder ei­ner Verzerrung des Gesichtsfelds die Einnahme von Ta­da­la­fil stoppen und einen Arzt aufsuchen sollen (siehe Abschnitt 4.3). Patienten mit bekannten angeborenen degenerativen Netzhautveränderungen, einschließlich Retinopathia pigmentosa, waren nicht in den klinischen Studien eingeschlossen und die Anwendung wird bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Plötzliche Verschlechterung oder Verlust des Hörvermögens

Fälle von plötzlichem Hörverlust wurden nach Anwendung von Ta­da­la­fil berichtet. Auch wenn teil­weise andere Risikofak­toren vorlagen (wie Alter, Diabetes, Hypertonie und früherer Hörverlust in der Anamnese verbunden mit ei­ner Bindegewebserkrankung), sollten Patienten angewiesen werden, im Fall von plötzlicher Verschlechterung oder Verlust des Hörvermögens sofort ärztlichen Rat einzuholen.

Nieren- und Le­berfunktionsstörung

Aufgrund ei­ner erhöhten Ta­da­la­fil Exposition (AUC), begrenzten klinischen Er­fahrungen und der fehlenden Möglichkeit, die Clearance durch Dialyse zu beeinflussen, wird Ta­da­la­fil nicht für Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung empfohlen.

Patienten mit schwerer Le­berzirrhose (Child‑Pugh Klasse C) wurden nicht untersucht und deshalb wird die Einnahme von Ta­da­la­fil nicht empfohlen.

Priapismus und anatomische Deformation des Penis

Bei Männern die mit PDE5‑In­hi­bi­toren behandelt wurden, wurde Priapismus berichtet. Patienten mit Erektionen, die länger als 4 Stunden andauern, sollten angewiesen werden, dringend ärztliche Hil­fe in Anspruch zu nehmen. Wird Priapismus nicht sofort behandelt, kön­nen Schädigungen des Penisgewebes und ein dauerhafter Potenzverlust die Folge sein.

Ta­da­la­fil darf bei Patienten mit anatomischer Deformation des Penis (z. B. Deviation, Fibrose im Bereich der Corpora cavernosa oder Induratio penis plastica) oder bei Patienten mit für Priapismus prä­dis­po­nie­ren­den Er­krankungen (z. B. Sichel­zel­len­anä­mie, multiples Myelom oder Leukämie) nur mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Anwendung mit CYP3A4-Induktoren oder -In­hi­bi­toren

Für Patienten, die über längere Zeit potente CYP3A4‑Induktoren wie Rifampicin einnehmen, wird die Einnahme von Ta­da­la­fil nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Für Patienten, die gleichzeitig potente CYP3A4‑In­hi­bi­toren wie Ke­to­con­azol oder Ri­to­na­vir einnehmen, wird die Einnahme von Ta­da­la­fil nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Be­handlungsmethoden der erektilen Dysfunktion

Die Unbedenklichkeit und Wirk­samkeit ei­ner Kombination von Ta­da­la­fil mit anderen PDE5-In­hi­bi­toren oder anderen Be­handlungsmethoden der erektilen Dysfunktion wurden nicht untersucht. Informieren Sie Ihre Patienten, dass sie Ta­da­la­fil nicht mit diesen Arzneimit­teln kombinieren sollen.

Prostacyclin und Ana­lo­ga

Die Wirk­samkeit und Sicherheit der gleichzeitigen Gabe von Ta­da­la­fil und Prostacyclin oder seinen Ana­lo­ga wurde nicht in kontrollierten klinischen Studien untersucht. Daher ist im Fall der Kombinationsgabe Vorsicht geboten.

Bo­sen­tan

Die Wirk­samkeit von Ta­da­la­fil bei Patienten, die bereits eine Bo­sen­tan‑Therapie erhalten, wurde nicht endgültig gezeigt (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Sonstige Be­stand­tei­le mit bekannter Wirkung

Talmanco Ta­blet­ten enthalten Lac­to­se. Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se‑Intoleranz, völligem Lactase‑Mangel oder Glu­co­se‑Ga­lac­to­se‑Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimit­tel nicht einnehmen.
Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Ta­blet­te, d.h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Wirkungen anderer Arzneimit­tel auf Ta­da­la­fil

Cytochrom-P450-In­hi­bi­toren

Azol‑Antimykotika (z. B. Ke­to­con­azol)
Ke­to­con­azol (200 mg täglich), erhöhte die AUC der Ta­da­la­fil‑Einzeldosis (10 mg) auf das Doppelte und C_max um 15% im Vergleich zu den AUC‑ und C_max‑Werten bei alleini­ger Gabe von Ta­da­la­fil. Ke­to­con­azol (400 mg täglich) erhöhte die AUC der Ta­da­la­fil‑Einzeldosis (20 mg) um das 4‑fache und C_max um 22%.

Pro­te­ase‑In­hi­bi­toren (z. B. Ri­to­na­vir)
Ri­to­na­vir (200 mg 2x täglich), ein In­hi­bi­tor von CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6, erhöhte die AUC der Ta­da­la­fil‑Einzeldosis (20 mg) auf das Doppelte bei gleichzeitig unveränderter C_max. Ri­to­na­vir (500 mg oder 600 mg zweimal täglich) erhöhte die Exposition (AUC) ei­ner Einzeldosis Ta­da­la­fil (20 mg) um 32% und verminderte C_max um 30%.

Cytochrom-P450-Induktoren

Endothelin‑1‑Rezeptor‑Antagonisten (z. B. Bo­sen­tan)
Bo­sen­tan (125 mg zweimal täglich), ein Substrat von CYP2C9 und CYP3A4 und ein mit­telstarker Induktor von CYP3A4, CYP2C9 und möglicherweise CYP2C19, re­du­zierte nach mehreren kombinierten Ver­ab­rei­chungen die systemische Exposition von Ta­da­la­fil (einmal täglich 40 mg) um 42% und C_max um 27%. Die Wirk­samkeit von Ta­da­la­fil bei Patienten die bereits eine Bo­sen­tan‑Therapie erhalten, wurde nicht endgültig gezeigt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Ta­da­la­fil beeinflusste die Exposition (AUC und C_max) von Bo­sen­tan oder sei­ner Metabolite nicht.

Die Sicherheit und Wirk­samkeit der Kombination von Ta­da­la­fil und anderen Endothelin‑1‑Rezeptor‑Antagonisten wurde nicht untersucht.

Antibiotische Arzneimit­tel ge­gen Mycobakterien (z. B. Rifampicin)
Rifampicin (600 mg täglich), ein CYP3A4‑Induktor re­du­zierte die AUC von Ta­da­la­fil um 88% und C_max um 46%, verglichen mit den AUC- und C_max‑Werten bei alleini­ger Gabe von Ta­da­la­fil (10 mg).

Wirkungen von Ta­da­la­fil auf andere Arzneimit­tel

Nitrate
In klinischen Studien wurde gezeigt, dass Ta­da­la­fil (5, 10 und 20 mg) die blutdrucksenkende Wirkung von Ni­tra­ten verstärkt. Diese Wechselwirkung dauerte mehr als 24 Stunden an und war 48 Stunden nach der letzten Ta­da­la­fil‑Gabe nicht mehr nachweisbar. Daher ist die Gabe von Ta­da­la­fil an Patienten kon­tra­in­di­ziert, die or­ganische Nitrate in jeglicher Form einnehmen (siehe Abschnitt 4.3).

Antihypertensiva (einschließlich Cal­ciumkanalblocker)
Die gleichzeitige Einnahme von Doxazosin (4 bzw. 8 mg täglich) und Ta­da­la­fil (5 mg tägliche Dosis bzw. 20 mg als Einzeldosis) erhöht die blutdrucksenkende Wirkung dieses Alpha‑Blockers in erheblicher Weise. Dieser Effekt hält mindestens 12 Stunden an und Symptome, einschließlich ei­ner Synkope, kön­nen auftreten. Daher wird diese Kombination nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Aus Wechselwirkungsstudien mit ei­ner begrenzten Anzahl an gesunden Probanden wurde diese Wirkung bei Al­fu­zo­sin oder Tam­su­lo­sin nicht berichtet.

In klinisch‑pharmakologischen Studien wurde untersucht, welches Potential Ta­da­la­fil (10 und 20 mg) besitzt, die blutdrucksenkende Wirkung antihypertensiver Arzneimit­tel zu verstärken. Wichtige Substanzklassen antihypertensiver Arzneimit­tel wurden entweder in Mo­notherapie oder als Teil ei­ner Kombinationstherapie untersucht. Bei Patienten mit schlecht ein­ge­stel­lter Hypertonie, die verschiedene Antihypertensiva einnahmen, wurde eine stärkere Blutdrucksenkung be­ob­ach­tet, verglichen mit Studienteilnehmern mit gut ein­ge­stel­ltem Blutdruck; bei diesen war die Blutdrucksenkung minimal und ähnlich der von gesunden Probanden. Bei Patienten, die gleichzeitig blutdrucksenkende Arzneimit­tel erhalten, kön­nen 20 mg Ta­da­la­fil eine Blutdrucksenkung hervorrufen, die (mit der Ausnahme von Doxazosin - siehe oben) im Allgemeinen geringfügig und wahrscheinlich nicht klinisch relevant ist.

Rio­ci­guat
Präklinische Studien zeigten einen additiven Effekt auf die Senkung des systemischen Blutdrucks, wenn PDE5-In­hi­bi­toren mit Rio­ci­guat kombiniert wurden. In klinischen Studien zeigte sich, dass Rio­ci­guat den hypotensiven Effekt von PDE5-Hem­mern verstärkt. Es gab keinen Hinweis auf einen positiven klinischen Effekt dieser Kombination in der untersuchten Studienpopulation. Die gleichzeitige Verwendung von Rio­ci­guat zusammen mit PDE5-Hem­mern, inklusive Ta­da­la­fil, ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

CYP1A2 Substrate (z. B. Theo­phyl­lin)
Bei der Einnahme von 10 mg Ta­da­la­fil zusammen mit Theo­phyl­lin (ei­nem nicht­se­lek­ti­ven Phosphodiesterase‑Hem­mer) zeigte sich keine pharmakokinetische Wechselwirkung. Die einzige pharmakodynamische Wirkung war eine geringfügige Erhöhung der Herzfrequenz (um 3,5 Schläge pro Minute [bpm]).

CYP2C9 Substrate (z. B. R‑War­farin)
Ta­da­la­fil (10 mg und 20 mg) hatte weder eine klinisch signifikante Wirkung auf die Exposition (AUC) von S‑War­farin oder R‑War­farin (CYP2C9 Substrat), noch hatte Ta­da­la­fil einen Einfluss auf eine mit­tels War­farin ein­ge­stel­lte Prothrombin‑Zeit.

Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re
Ta­da­la­fil (10 mg und 20 mg) hatte keinen Einfluss auf die durch Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re verlängerte Blu­tungs­zeit.

P‑Glykoprotein Substrate (z. B. Di­go­xin)
Ta­da­la­fil (40 mg einmal täglich) hatte keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Di­go­xin.

Orale Kon­tra­zep­ti­va
Ta­da­la­fil (40 mg einmal täglich) erhöhte die Ethinyl­es­tra­diol Exposition (AUC) im Steady‑state um 26 % und C_max um 70 % im Vergleich zu oralen Kon­tra­zep­ti­va, die zusammen mit Placebo eingenommen wurden. Es gab keinen statistisch signifikanten Einfluss von Ta­da­la­fil auf Le­vo­nor­ges­trel, dies lässt vermuten, dass der Einfluss auf Ethinyl­es­tra­diol durch die Hemmung der in­tes­ti­nalen Sulfatierung durch Ta­da­la­fil hervorgerufen wird. Die klinische Bedeutung dieser Ergebnisse ist nicht bekannt.

Terbutalin
Ein ähnlicher Anstieg der AUC und C_max, wie er bei Ethinyl­es­tra­diol gesehen wurde, kann bei der oralen Gabe von Terbutalin erwartet werden, wahrscheinlich durch die Hemmung der Sulfatierung im Darm durch Ta­da­la­fil. Die klinische Bedeutung dieser Ergebnisse ist nicht bekannt. ´

Al­ko­hol
Al­ko­hol‑Kon­zen­tra­tio­nen wurden durch gleichzeitige Gabe von Ta­da­la­fil (10 oder 20 mg) nicht beeinflusst. Auch wurde nach gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung von Al­ko­hol keine Veränderung der Ta­da­la­fil‑Kon­zen­tra­tion be­ob­ach­tet. Ta­da­la­fil (20 mg) verstärkte nicht den durch Al­ko­holkonsum (0,7 g/kg oder et­wa 180 ml 40 %iger Al­ko­hol [Wodka] bei ei­nem Mann mit 80 kg Körpergewicht) verursachten mittleren Blutdruckabfall, aber bei einigen Probanden wurde Schwindel nach dem Aufrichten und orthostatische Hypotonie be­ob­ach­tet. Ta­da­la­fil (10 mg) verstärkte nicht die Al­ko­holwirkung auf kognitive Funktionen.

Kinder und Jugendliche

Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Basierend auf PK-Populationsanalysen sind die Schätzungen der scheinbaren Clearance (CL/F) und der Wirkung von Bo­sen­tan auf CL/F bei pä­di­atrischen Patienten ähnlich denen bei erwachsenen Patienten mit PAH. Eine Dosis­an­pas­sung von Ta­da­la­fil zusammen mit Bo­sen­tan wird nicht für notwendig erachtet.

Schwangerschaft

Es gibt begrenzte Daten zur Anwendung von Ta­da­la­fil bei schwangeren Frauen. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, em­bryonale/fe­tale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen (siehe Abschnitt 5.3). Als Vorsichtsmaßnahme sollte vorzugsweise auf die Anwendung von Ta­da­la­fil während der Schwangerschaft verzichtet werden.

Stillzeit

Verfügbare pharmakodynamische/toxikologische Daten zeigen eine Exkretion von Ta­da­la­fil in die Milch von Tieren. Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Ta­da­la­fil sollte während der Stillzeit nicht eingenommen werden.

Fertilität

Bei Hunden wurden Effekte be­ob­ach­tet, die möglicherweise auf eine Beeinträchtigung der Fertilität hindeuten. Zwei sich daran anschließende klinische Studien zeigen, dass dieser Effekt beim Men­schen unwahrscheinlich ist, obwohl bei einigen Männern eine Abnahme der Spermienkon­zentration be­ob­ach­tet wurde (siehe Abschnitte 5.1 und 5.3).

Ta­da­la­fil hat einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Obwohl in klinischen Studien über Schwindel ähnlich häufig unter Placebo und Ta­da­la­fil berichtet wurde, sollten Patienten wissen, wie sie auf Ta­da­la­fil re­agieren, bevor sie Auto fahren oder Maschinen bedienen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, aufgetreten bei ≥ 10% der Patienten im Ta­da­la­fil-40 mg-Be­handlungsarm, waren Kopf­schmerzen, Übelkeit, Rü­cken­schmerzen, Dyspepsie, Hautrötung, Muskelschmerzen, Naso­pha­ryn­gi­tis und Schmerzen in den Ex­tre­mi­tä­ten. Die berichteten unerwünschten Reaktionen waren vorübergehend und im Allgemeinen leicht bis mäßig. Bei Patienten über 75 Jahre sind die Daten zu unerwünschten Reaktionen begrenzt.

In der Placebo-kontrollierten Zulassungsstudie von Ta­da­la­fil zur Be­handlung der PAH wurden insgesamt 323 Patienten mit Ta­da­la­fil in ei­ner Dosis zwischen 2,5 mg und 40 mg einmal täglich behandelt; 82 Patienten wurden mit Placebo behandelt. Die Be­hand­lungs­dauer betrug 16 Wochen. Die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen war nied­rig (Ta­da­la­fil 11 %, Placebo 16 %). Dreihundertsiebenundfünfzig (357) Patienten, die die ausschlaggebende Studie abgeschlossen hatten, gingen in eine Folgestudie zur Langzeitbeobachtung über. Die verwendeten Dosen waren einmal täglich 20 mg und 40 mg.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die folgende Tabelle listet alle Nebenwirkungen auf, die während der Placebo-kontrollierten klinischen Studie mit PAH‑Patienten, die Ta­da­la­fil einnahmen, berichtet wurden. Außerdem sind in der Tabelle auch einige Nebenwirkungen enthalten, die aus klinischen Studien und/oder seit Markteinführung von Ta­da­la­fil zur Be­handlung der erektilen Dysfunktion bei Männern berichtet wurden. Diese Er­eignisse wurden entweder in ihrer Häufigkeit als “Nicht bekannt” eingestuft, da die Häufigkeit bei PAH‑Patienten auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden kann oder wurden in ihrer Häufigkeit auf Grundlage der klinischen Studiendaten der pivotalen Placebo-kontrollierten Studie von Ta­da­la­fil eingestuft.

Häufigkeitsangaben geschätzte: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit kann auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).

¹ Er­eignisse, die nicht in den Zulassungsstudien berichtet wurden und die nicht auf Grundlage der verfügbaren Daten abgeschätzt werden kön­nen. Die unerwünschten Er­eignisse wurden in die Tabelle aufgenommen, aufgrund von Meldungen nach der Anwendung von Ta­da­la­fil zur Be­handlung der erektilen Dysfunktion seit der Markteinführung oder aus klinischen Studien.
² Bei den meisten Patienten, von denen diese Er­eignisse berichtet wurden, waren vorbe­ste­hende kardiovaskuläre Risikofak­toren bekannt.
³ Die derzeitigen MedDRA Be­zeichnungen schließen Bauchbeschwerden, Bauchschmerzen, Unter- und Ober­bauch­schmerzen sowie Magenbeschwerden ein.
⁴ Klinische nicht‑MedDRA Be­zeichnung, einschließlich Berichte von veränderter/verstärkter Mens­tru­a­tionsblutung, wie Me­nor­rha­gie, Me­tror­rha­gie, Me­no­me­tror­rha­gie oder vaginale Blutungen.
⁵ Die unerwünschten Er­eignisse wurden in die Tabelle aufgenommen, aufgrund von Meldungen nach der Anwendung von Ta­da­la­fil zur Be­handlung der erektilen Dysfunktion seit der Markteinführung oder aus klinischen Studien und zusätzlich wurde die Häufigkeit abgeschätzt auf der Grundlage von nur 1 oder 2 Patienten, bei denen das unerwünschte Er­eignis während der Placebo-kontrollierten Zulassungsstudie von Ta­da­la­fil aufgetreten ist.
⁶ Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Kopf­schmerzen. Kopf­schmerzen kön­nen zu Beginn der Be­handlung auftreten. Sie nehmen auch bei fortgesetzter Be­handlung mit der Zeit ab.

Kinder und Jugendliche

Insgesamt 51 pä­di­atrische Patienten mit PAH im Alter von 2,5 bis 17 Jahren wurden in klinischen Studien (H6D-MC-LVHV, H6D-MC-LVIG) mit Ta­da­la­fil behandelt. Insgesamt 391 pä­di­atrische Patienten mit PAH vom Neugeborenen bis < 18 Jahre wurden in ei­ner Beobachtungsstudie nach Markteinführung (H6D-JE-TD01) mit Ta­da­la­fil behandelt. Nach der Ver­ab­rei­chung von Ta­da­la­fil waren Häufigkeit, Art und Schwere der Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen ähnlich wie bei Erwachsenen. Aufgrund von Unterschieden im Studiendesign, in der Stichprobengröße, im Geschlecht, im Altersbereich und in den Dosierungen werden die Sicherheitsergebnisse dieser Studien im Folgenden gesondert aufgeführt.

Placebokontrollierte klinische Studie bei pä­di­atrischen Patienten (H6D-MC-LVHV)
In ei­ner ran­do­mi­sier­ten, placebokontrollierten Studie mit 35 Patienten mit PAH im Alter von 6,2 bis 17,9 Jahren (medianes Alter 14,2 Jahre) wurden insgesamt 17 Patienten einmal täglich mit Ta­da­la­fil 20 mg behandelt (Kohorte mittleres Gewicht, ≥ 25 kg bis < 40 kg) oder 40 mg (Kohorte hohes Gewicht, ≥ 40 kg), und 18 Patienten wurden 24 Wochen lang mit Placebo behandelt. Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei ≥ 2 mit Ta­da­la­fil behandelten Patienten auftraten, waren Kopf­schmerzen (29,4 %), Infektionen der oberen Atemwege und In­flu­enza (je­weils 17,6 %) sowie Ar­thral­gie und Epistaxis (je­weils 11,8 %). Es wurden keine Todesfälle oder SUEs gemeldet. Von den 35 pä­di­atrischen Patienten, die in der placebokontrollierten Kurzzeitstudie behandelt wurden, traten 32 Patienten in die 24-monatige, offene Langzeit-Verlängerung ein und 26 Patienten schlossen die Nachbeobachtung ab. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale be­ob­ach­tet.

Unkontrollierte pharmakokinetische Studie bei pä­di­atrischen Patienten (H6D-MC-LVIG)
In ei­ner pä­di­atrischen Studie mit mehreren ansteigenden Dosen erhielten 19 Patienten mit ei­nem Durchschnittsalter von 10,9 Jahren [Bereich 2,5 bis 17 Jahre] einmal täglich Ta­da­la­fil für eine Be­hand­lungs­dauer von 10 Wochen (Phase 1) im offenen Studiendesign und für bis zu wei­te­re 24 Monate eine Verlängerung (Phase 2). SUEs wurden bei 8 Patienten (42,1 %) berichtet. Diese waren pulmonale Hypertonie (21,0 %), Vi­rus­in­fek­tio­nen (10,5 %) und Herzinsuffizienz, Gas­tri­tis, Fieber, Typ-1-Diabetes mellitus, Fieberkrampf, Präsynkope, Krampfanfall und Ovarialzyste (je­weils 5,3 %). Kein Patient wurde aufgrund von UE ausgeschlossen. Therapiebedingte Nebenwirkungen wurden bei 18 Patienten (94,7 %) berichtet. Die häufigsten therapiebedingten Nebenwirkungen (bei ≥ 5 Patienten) waren Kopf­schmerzen, Fieber, virale Infektionen der oberen Atemwege und Erbrechen. Zwei Todesfälle wurden gemeldet.

Post-Marketing-Studie bei pä­di­atrischen Patienten (H6D-JE-TD01)
Sicherheitsdaten wurden während ei­ner Beobachtungsstudie nach Markteinführung in Japan mit 391 pä­di­atrischen PAH-Patienten (maximale Beobachtungsdauer 2 Jahre) erhoben. Das Durchschnittsalter der Patienten in der Studie betrug 5,7 ± 5,3 Jahre, darunter 79 Patienten im Alter von < 1 Jahr, 41 im Alter von 1 bis < 2 Jahren, 122 im Alter von 2 bis 6 Jahren, 110 im Alter von 7 bis 14 Jahren und 39 im Alter von 15 bis 17 Jahren. UE wurden bei 123 Patienten (31,5%) berichtet. Die Inzidenzen von UE (≥ 5 Patienten) waren pulmonale Hypertonie (3,6 %); Kopf­schmerzen (2,8 %); Herzinsuffizienz und verminderte Thrombozytenzahl (je­weils 2,0 %); Epistaxis und Infektion der oberen Atemwege (je­weils 1,8 %); Bronchitis, Durchfall und Le­ber­funk­tions­stö­run­gen (je­weils 1,5 %); und Gas­tro­en­te­ri­tis, Pro­te­inverlust-Gastroenteropathie und erhöhte Aspartat-Amino­trans­ferase (je­weils 1,3 %). Die Inzidenz von SUEs betrug 12,0 % (≥ 3 Patienten), einschließlich pulmonaler Hypertonie (3,6 %), Herzinsuffizienz (1,5 %) und Pneumonie (0,8 %). Es wurden 16 Todesfälle (4,1 %) gemeldet; kei­ner war mit Ta­da­la­fil assoziiert.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: https://www.bfarm.de anzuzeigen.

Einzeldosen bis zu 500 mg wurden an gesunde Probanden und Mehrfachdosen bis zu 100 mg täglich an Patienten mit erektiler Dysfunktion gegeben. Die Nebenwirkungen waren mit denen vergleichbar, die bei nied­ri­geren Dosen gesehen werden.

Im Fall ei­ner Überdosierung sollten je nach Bedarf die üblichen un­ter­stüt­zen­den Maßnahmen ergriffen werden. Hämodialyse trägt nur unerheblich zur Ta­da­la­fil‑Elimination bei.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Urologika, Arzneimit­tel zur Be­handlung der erektilen Dysfunktion, ATC‑Code: G04BE08.

Wirkmechanismus

Ta­da­la­fil ist ein starker und selektiver In­hi­bi­tor der PDE5, ein Enzym, das für den Abbau des zyklischen Guanosinmonophos­phats (cGMP) verantwortlich ist. Die pulmonale ar­te­ri­elle Hypertonie ist mit ei­ner verminderten Freisetzung von Stick­stoffmon­oxid aus dem Gefäßendothel und da­raus resultierend mit ei­ner Verminderung der cGMP‑Kon­zen­tra­tio­nen innerhalb der glatten Lungengefäßmuskulatur assoziiert. PDE5 ist die in den Lungengefäßen überwiegend vorkommende Phosphodiesterase. Die Hemmung der PDE5 durch Ta­da­la­fil erhöht die Kon­zen­tra­tion von cGMP, dies führt zu ei­ner Relaxation der glatten Muskelzellen der Lungengefäße und ei­ner Vasodilatation der Lungengefäßbahnen.

Pharmakodynamische Wirkungen

In vitro Studien haben gezeigt, dass Ta­da­la­fil ein selektiver PDE5‑In­hi­bi­tor ist. PDE5 ist ein Enzym, das sich in der glatten Muskulatur des Corpus Cavernosum, in der glatten Muskulatur der Gefäße und inneren Organe, im Skelettmuskel, in den Thrombozyten, in der Niere, Lunge und im Kleinhirn findet. Die Ta­da­la­fil‑Wirkung ist auf PDE5 deutlich stärker als auf andere Phosphodiesterasen. Ta­da­la­fil wirkt mehr als 10.000‑fach stärker auf PDE5 als auf PDE1, PDE2 und PDE4, En­zy­me, die im Herz, im Hirn, in den Blutgefäßen, der Le­ber und wei­te­ren Organen vorkommen. Ta­da­la­fil wirkt mehr als 10.000‑fach stärker auf PDE5 als auf PDE3, ein Enzym, das im Herz und in Blutgefäßen vorkommt. Die im Vergleich zu PDE3 hö­he­re Selektivität für PDE5 ist von Bedeutung, da das Enzym PDE3 die Kontraktionsfähigkeit des Herzens mit beeinflusst. Zusätzlich ist die Ta­da­la­fil‑Wirkung auf PDE5 et­wa 700‑fach stärker als auf PDE6, ein Enzym, das in der Retina gefunden wird und für die Phototransduktion verantwortlich ist. Ta­da­la­fil wirkt ebenfalls mehr als 10.000‑fach stärker auf PDE5 als auf PDE7 bis PDE10.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Pulmonale ar­te­ri­elle Hypertonie bei Erwachsenen
Es wurde eine ran­do­mi­sier­te, doppel‑blinde, Placebo kontrollierte Studie an 405 Patienten mit pulmonaler ar­te­ri­eller Hypertonie durchgeführt. Als Begleitmedikation während der Studie waren z. B. Bo­sen­tan (stabile Erhaltungsdosis von bis zu 125 mg zweimal täglich), eine dauerhafte Antikoagulation, Di­go­xin, Diuretika und Sauer­stoff erlaubt. Mehr als die Hälfte (53,3%) der Patienten erhielten eine Begleittherapie mit Bo­sen­tan.

Die Patienten wurden auf eine der fünf Be­handlungsgruppen (Ta­da­la­fil 2,5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg oder Placebo) randomisiert. Die Patienten waren mindestens 12 Jahre alt mit diagnostizierter idiopathischer oder assoziierter PAH aufgrund ei­ner Kol­la­genose, aufgrund ei­ner Anwendung von Anorektika, aufgrund ei­ner Infektion mit dem hu­manen Immundefizienz‑Vi­rus (HIV), in Verbindung mit ei­nem Vorhofseptumdefekt oder in Verbindung mit ei­ner operativen Behebung ei­nes angeborenen systemisch‑pulmonalen Shunts (z. B. Ventrikelseptumdefekt, persistierender Ductus arteriosus (offener Ductus botalli)), die seit mindestens 1 Jahr be­steht. Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 54 Jahre (Bereich 14 bis 90 Jahre), die Mehrzahl der Patienten waren Weiße (80,5%) und weiblich (78,3%). Die Ätiologien der pulmonalen ar­te­ri­ellen Hypertonie (PAH) waren vorwiegend idiopathische PAH (61,0%) und PAH aufgrund von Kol­la­genosen (23,5%). Die Mehrzahl der Patienten war eingestuft in die Weltgesundheitsor­ganisation (WHO)‑Funktionsklasse III (65,2%) und II (32,1%). Bei der Ba­siserhebung betrug die durchschnittliche 6‑Minuten‑Gehstrecke (6‑minute‑walk‑distance, 6MWD) 343,6 Meter.

Primärer Wirk­samkeitsendpunkt war die Veränderung der 6‑Minuten‑Gehstrecke (6‑minute‑walk‑distance, 6MWD) von der Ba­siserhebung bis zur Woche 16. Nur Ta­da­la­fil 40 mg erreichte den im Prüfplan definierten Wert für Signifikanz mit ei­nem Placebo korrigierten medianen Anstieg der 6MWD von 26 Metern (p = 0,0004, 95% CI: 9,5; 44,0; vordefiniertes Hodges‑Lehman Verfahren) (Mittelwert 33 Meter, 95% CI: 15,2; 50,3). Die Verbesserung der Gehstrecke war ab Be­handlungswoche 8 sichtbar. Eine signifikante Verbesserung (p < 0,01) der 6MWD wurde in Woche 12 gezeigt, in der die Patienten die Einnahme der Studienmedikation verzögern sollten, um ein Tief der Wirk­stoff­konzentration wider zu spiegeln. In den Subgruppen nach Alter, Geschlecht, PAH‑Ätiologie, WHO‑Funktionsklasse und 6MWD bei Ba­siserhebung waren die Ergebnisse im Allgemeinen konsistent. Bei den Patienten, die Ta­da­la­fil 40 mg zusätzlich zu ei­ner Begleittherapie mit Bo­sen­tan (n = 39) erhalten hatten, betrug der Placebo korrigierte mediane Anstieg der 6MWD 17 Meter (p = 0,09; 95% CI: -7,1; 43,0; vordefiniertes Hodges‑Lehman Verfahren) (Mittelwert 23 Meter, 95% CI: -2,4; 47,8). Bei den Patienten, die nur Ta­da­la­fil 40 mg erhalten hatten (n = 37) betrug der mediane Anstieg 39 Meter (p < 0,01, 95% CI:13,0; 66,0; vordefiniertes Hodges‑Lehman Verfahren) (im Mittel 44 Meter, 95% CI: 19,7, 69,0).

Der An­teil an Patienten mit ei­ner Verbesserung der WHO‑Funktionsklasse bis Woche 16 war in der ‘Ta­da­la­fil 40 mg‘- und Placebogruppe ähnlich (23% vs. 21%). Eine klinische Verschlechterung bis Woche 16 trat bei Ta­da­la­fil 40 mg behandelten Patienten (5%; 4 von 79 Patienten) seltener auf als bei Placebo (16%; 13 von 82 Patienten). Die Ver­än­de­run­gen des Borg‑Dyspnoe‑Indexes waren sowohl bei Placebo als auch bei Ta­da­la­fil 40 mg geringfügig und nicht signifikant.

Verglichen mit Placebo wurden mit Ta­da­la­fil 40 mg zusätzlich Verbesserungen in den Dimensionen körperliche Funktionsfähigkeit, körperliche Rollenfunktion, körperliche Schmerzen, allgemeine Gesundheitswahrnehmung, Vitalität und soziale Funktionsfähigkeit des SF‑36 be­ob­ach­tet. Keine Verbesserungen wurden in den Dimensionen emotionale Rollenfunktion und psychisches Wohlbefinden des SF‑36 be­ob­ach­tet. Verbesserungen im Vergleich zu Placebo wurden mit Ta­da­la­fil 40 mg bei den EuroQol (ED‑5D) US und UK Indexwerten bzgl. Mobilität, Für‑sich‑selbst‑sorgen, allgemeine Tätigkeiten, Schmerzen/körperliche Beschwerden, Angst/Niedergeschlagenheit‑Komponenten und auf der visuellen Analogskala (VAS) be­ob­ach­tet.

Die kardiopulmonale Hämodynamik wurde bei 93 Patienten untersucht. Ta­da­la­fil 40 mg erhöhte die Herzpumpleistung (0,6 l/min) und re­du­zierte die pulmonalen Arteriendrucke (-4,3mmHg) und den pulmonalen Gefäßwiderstand (-209 dyn*s/cm⁵) im Vergleich zur Ba­siserhebung (p < 0,05). Allerdings zeigen post hoc Analysen, dass sich die Ver­än­de­run­gen der kardiopulmonalen hämodynamischen Parameter seit Ba­siserhebung in der Ta­da­la­fil 40 mg Be­handlungsgruppe nicht signifikant von Placebo unterschieden.

Langzeit‑Be­handlung
357 Patienten der Placebo kontrollierten Studie wurden in eine Langzeit‑Verlängerungsstudie aufgenommen. Von diesen wurden 311 Patienten mindestens für 6 Monate mit Ta­da­la­fil behandelt, 293 Patienten für 1 Jahr (mediane Exposition 365 Tage; Bereich 2 Tage bis 415 Tage). Bei den Patienten, für die Daten verfügbar sind, liegt die 1‑Jahres Überlebensrate bei 96,4%. Bei denjenigen Patienten, die 1 Jahr mit Ta­da­la­fil behandelt wurden, erschienen die 6‑Minutengehstrecke und die WHO‑Funktionsklasse unverändert.

Bei gesunden Probanden verursachte Ta­da­la­fil 20 mg verglichen mit Placebo keine signifikanten Ver­än­de­run­gen des systolischen und diastolischen Blutdrucks im Liegen (mittlere maximale Abnahme 1,6 bzw. 0,8 mm Hg) sowie des systolischen und diastolischen Blutdrucks im Stehen (mittlere maximale Abnahme von 0,2 bzw. 4,6 mm Hg) und keine signifikante Änderung der Pulsfrequenz.

In ei­ner Studie zur Untersuchung der Wirkung von Ta­da­la­fil auf die Sehfähigkeit wurde mit dem Farnsworth Munsell 100‑hue Test keine Beeinträchtigung der Farbunterscheidung (blau / grün) festgestellt. Dieses Ergebnis steht im Einklang mit der geringen Affinität des Ta­da­la­fils für PDE6 verglichen mit PDE5. In allen klinischen Studien waren Berichte über Änderungen des Farbsehens selten (< 0,1%).

Bei Männern wurden drei Studien durchgeführt, um den möglichen Effekt von Ta­da­la­fil 10 mg (eine 6‑monatige Studie) und 20 mg (eine 6‑monatige und eine 9‑monatige Studie) bei ei­ner täglichen Einnahme auf die Spermatogenese zu untersuchen. In zwei dieser Studien wurden eine Abnahme der Spermienzahl und der -kon­zentration im Zusammenhang mit der Ta­da­la­fil‑Be­handlung be­ob­ach­tet, die wahrscheinlich nicht klinisch relevant sind. Diese Effekte standen nicht im Zusammenhang mit der Veränderung anderer Werte, wie z. B.: Motalität, Morphologie und FSH (follikelstimulierendes Hormon).

Kinder und Jugendliche

Pulmonale ar­te­ri­elle Hypertonie bei Kindern
Insgesamt wurden 35 pä­di­atrische Patienten mit PAH im Alter von 6 bis < 18 Jahren in ei­ner 2-Phasen-Zusatzstudie (H6D-MC-LVHV) behandelt (zusätzlich zum aktuellen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten des Patienten), um die Wirk­samkeit, Sicherheit und PK von Ta­da­la­fil zu bewerten. In der 6-monatigen doppelblinden Phase (Phase 1) erhielten 17 Patienten Ta­da­la­fil und 18 Patienten Placebo.

Die Ta­da­la­fil-Dosis wurde basierend auf dem Gewicht des Patienten beim Screening-Besuch verabreicht. Die Mehrheit der Patienten (25 [71,4 %]) wog ≥ 40 kg und erhielt 40 mg, die übrigen (10 [28,6 %]) wogen ≥ 25 kg bis < 40 kg und erhielten 20 mg. An dieser Studie nahmen 16 männliche und 19 weibliche Patienten teil; das mediane Alter für die Gesamtpopulation betrug 14,2 Jahre (zwischen 6,2 und 17,9 Jahren). Es wurde kein Patient im Alter von < 6 Jahren in die Studie aufgenommen. Ätiologien der pulmonal-ar­te­ri­ellen Hypertonie waren überwiegend IPAH (74,3 %) und PAH im Zusammenhang mit persistierender oder rezidivierender pulmonaler Hypertonie nach Operation ei­nes angeborenen systemisch-pulmonalen Shunts (25,7 %). Die Mehrzahl der Patienten gehörte zur WHO-Funktionsklasse II (80 %).

Das primäre Ziel von Phase 1 war die Bewertung der Wirk­samkeit von Ta­da­la­fil im Vergleich zu Placebo bei der Verbesserung des 6-Minuten-Gehtests von der Baseline bis Woche 24, bewertet bei Patienten im Alter von ≥ 6 bis < 18 Jahren, die entwicklungsgemäß in der Lage waren, einen 6-Minuten-Gehtest durchzuführen. Für die primäre Analyse (Mixed Models for Repeated Measures) betrug die Veränderung des Kleinste-Quadrate-Mittelwerts (Standardfehler: SE) vom Ausgangswert bis 24 Wochen im 6-Minuten-Gehtest 60 (SE: 20,4) Meter beiTa­da­la­fil und 37 (SE: 20,8) Meter für Placebo.

Darüber hinaus wurde bei pä­di­atrischen Patienten mit PAH im Alter von ≥ 2 bis < 18 Jahren ein „exposure-response“ (ER) Modell verwendet, um die 6-Minuten-Gehstrecke vorherzusagen, basierend auf der Exposition pä­di­atrischer Patienten mit ei­ner täglichen Dosis von 20 oder 40 mg, ei­ner Schätzung anhand ei­nes Populations-PK-Modells und ei­nes etablierten ER-Modells für Erwachsene (H6D-MC-LVGY). Das Modell zeigte bei pä­di­atrischen Patienten im Alter von 6 bis < 18 Jahren aus der Studie H6D-MC-LVHV eine Ähnlichkeit des Ansprechens zwischen der vom Modell vorhergesagten und der tatsächlich be­ob­ach­teten 6-Minuten-Gehstrecke.

Es gab in kei­ner der Be­handlungsgruppen bestätigte Fälle ei­ner klinischen Verschlechterung in Phase 1. Der An­teil der Patienten mit ei­ner Verbesserung der WHO-Funktionsklasse vom Ausgangswert bis Woche 24 betrug 40 % in der Ta­da­la­fil-Grup­pe im Vergleich zu 20 % in der Placebo-Grup­pe. Darüber hinaus wurde ein positiver Trend der po­ten­ziellen Wirk­samkeit in der Ta­da­la­fil- versus Placebo-Grup­pe auch bei Messungen be­ob­ach­tet wie NT-Pro-BNP (Be­handlungsunterschied: -127,4; 95%-KI, -247,05 bis -7,80), echokardiographische Parameter (TAPSE: Be­handlungsunterschied 0,43; 95%-KI, 0,14 bis 0,71; links­ven­trikuläre EI-systolisch: Be­handlungsunterschied -0,40; 95%-KI, -0,87 bis 0,07; links­ven­trikuläre EI-diastolisch: Be­handlungsunterschied -0,17; 95%-KI, -0,43 bis 0,09; 2 Patienten mit berichtetem Pe­ri­kard­er­guss aus der Placebo-Grup­pe und kei­ner aus der Ta­da­la­fil-Grup­pe) und CGI-I (Verbesserung bei Ta­da­la­fil 64,3 %; Placebo 46,7 %).

Langzeitdaten aus Verlängerungsstudie
Insgesamt 32 Patienten aus der placebokontrollierten Studie (H6D-MC-LVHV) traten in die unverblindete 2-jährige Verlängerungsphase (Phase 2) ein, wobei alle Patienten die Ta­da­la­fil-Dosis erhielten, die sich anhand der zugehörigen Gewichtskohorte richtete. Das primäre Ziel von Phase 2 war die Bewertung der Langzeitsicherheit von Ta­da­la­fil.

Insgesamt schlossen 26 Patienten die Nachbeobachtung ab, während dieser Zeit wurden keine neuen Sicherheitssignale be­ob­ach­tet. Bei 5 Patienten kam es zu ei­ner klinischen Verschlechterung; 1 hatte neu aufgetretene Synkopen, 2 hatten eine Erhöhung der Endothelin-Rezeptor-Antagonisten-Dosis, 1 hatte zusätzlich eine neue PAH-spezifische Begleittherapie und 1 wurde wegen PAH-Progression ins Krankenhaus eingeliefert. Die WHO-Funktionsklasse wurde bei der Mehrzahl der Patienten am Ende von Phase 2 beibehalten oder verbessert.

Pharmakodynamische Wirkungen bei Kindern < 6 Jahren
Aufgrund der begrenzten Verfügbarkeit pharmakodynamischer Maßnahmen und des Feh­lens ei­nes geeigneten und zugelassenen klinischen Endpunkts bei Kindern unter 6 Jahren wird die Wirk­samkeit in dieser Population basierend auf ei­ner Expositionsanpassung an den wirksamen Dosisbereich für Erwachsene extrapoliert.

Dosierung und Wirk­samkeit von Ta­da­la­fil wurden für Kinder unter 2 Jahren nicht ermit­telt.

Du­chenne Muskeldystrophie
Eine einzelne Studie wurde bei Kindern und Jugendlichen mit Du­chenne-Muskeldystrophie (DMD) durchgeführt, in der sich keine Wirkung gezeigt hat. Die ran­do­mi­sier­te, doppelblinde, placebo-kontrollierte, 3‑armige Studie mit Ta­da­la­fil wurde an 331 Jungen im Alter von 7‑14 Jahren mit DMD und Begleittherapie mit Cor­ti­co­ste­roi­den durchgeführt. Die Studie beinhaltete eine 48‑wöchige doppelblinde Periode, in der die Patienten auf eine tägliche Be­handlung mit Ta­da­la­fil 0,3 mg/kg, Ta­da­la­fil 0,6 mg/kg oder Placebo randomisiert wurden. Ta­da­la­fil zeigte keinen Effekt in der Verlangsamung des Rückgangs der Mobilität, ge­mes­sen anhand des primären Endpunkts 6‑Minuten‑Gehstrecke (6MWD, 6 minute walk distance): die Veränderung der 6MWD nach 48 Wochen betrug nach der Methode der kleinsten Quadrate (LS, least squares) -51,0 Meter (m) in der Placebo-Grup­pe, verglichen mit -64,7 m in der Grup­pe Ta­da­la­fil 0,3 mg/kg (p = 0,307) und -59,1 m in der Grup­pe Ta­da­la­fil 0,6 mg/kg (p = 0,538). Zusätzlich gab es keinen Wirk­samkeitsnachweis bei den Sekundäranalysen der Studie. Die Gesamtsicherheitsergebnisse aus der Studie waren im Allgemeinen konsistent zu dem bekannten Sicherheitsprofil von Ta­da­la­fil und zu den unerwünschten Er­eignissen (AEs, adverse events), die bei der pä­di­atrischen DMD-Population unter Cor­ti­co­ste­roi­den zu erwarten waren.

Pharmakokinetische Studien haben gezeigt, dass Ta­da­la­fil Ta­blet­ten und Suspension zum Einnehmen basierend auf der AUC (0-∞) im nüchternen Zustand bioäquivalent sind. Die t_max der Suspension zum Einnehmen liegt et­wa 1 Stunde später als die der Ta­blet­ten, der Unterschied wurde jedoch nicht als klinisch relevant erachtet. Während die Ta­blet­ten unabhängig von Mahlzeiten eingenommen werden kön­nen, sollte die Suspension zum Einnehmen auf nüchternen Magen mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach ei­ner Mahlzeit eingenommen werden.

Resorption

Ta­da­la­fil wird nach oraler Gabe gut resorbiert und die mittlere maximale Plasmakon­zentration (C_max) wird meist 4 Stunden nach Einnahme erreicht. Pharmakokinetische Studien haben gezeigt, dass Ta­da­la­fil Ta­blet­ten und Suspension zum Einnehmen basierend auf der AUC (0-∞) bioäquivalent sind. Die absolute Bioverfügbarkeit von Ta­da­la­fil nach oraler Gabe wurde nicht ermit­telt.

Rate und Ausmaß der Ta­da­la­fil‑Resorption der Film­ta­blet­ten werden durch Nahrungsmit­tel nicht beeinflusst, daher kön­nen Ta­da­la­fil-Film­ta­blet­ten unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Auswirkung von Mahlzeiten auf die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Resorption der Ta­da­la­fil-Suspension zum Einnehmen wurde nicht untersucht. Daher sollte die Ta­da­la­fil-Suspension mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach ei­ner Mahlzeit auf nüchternen Magen eingenommen werden. Der Zeitpunkt der Einnahme (Einzelgabe von 10 mg morgens oder abends) hat keine klinisch relevanten Auswirkungen auf Geschwindigkeit und Ausmaß der Resorption. Bei Kindern wurde Ta­da­la­fil in klinischen Studien und Post-Marketing-Studien unabhängig von Mahlzeiten verabreicht.

Verteilung

Das mittlere Verteilungsvolumen beträgt et­wa 77 l im Steady‑state; dies deutet darauf hin, dass Ta­da­la­fil im Ge­we­be verteilt wird. In therapeutischen Kon­zen­tra­tio­nen beträgt die Plas­ma­pro­teinbindung von Ta­da­la­fil 94%. Die Pro­te­inbindung wird durch eine gestörte Nierenfunktion nicht beeinträchtigt.

Weni­ger als 0,0005% der eingenommenen Dosis fand sich im Sa­men von gesunden Probanden.

Biotransformation

Ta­da­la­fil wird haupt­säch­lich durch die Cytochrom P450 (CYP) 3A4 Isoform metabolisiert. Der zirkulierende Hauptmetabolit ist das Methylcatecholglucuronid. Dieser Metabolit ist auf PDE5 mindestens 13.000‑fach weni­ger wirksam als Ta­da­la­fil. Eine klinische Wirkung des Metaboliten ist, bei den ermit­telten Kon­zen­tra­tio­nen daher nicht zu erwarten.

Elimination

Bei gesunden Probanden beträgt die mittlere Clearance für Ta­da­la­fil nach oraler Gabe 3,4 l/h im Steady‑state und die mittlere ter­mi­na­le Halbwertszeit 16 Stunden. Ta­da­la­fil wird haupt­säch­lich in Form inaktiver Metaboliten ausgeschieden, vorwiegend über die Faeces (et­wa 61% der Dosis) und zu ei­nem geringeren Teil über den Urin (et­wa 36% der Dosis).

Linearität/Nicht‑Linearität

Bei gesunden Probanden steigt die Ta­da­la­fil Exposition (AUC) über einen Dosisbereich von 2,5 bis 20 mg proportional mit der Dosis an. Zwischen 20 mg und 40 mg war der be­ob­ach­tete Anstieg der Exposition geringer als proportional.

Während ei­ner einmal täglichen Ta­da­la­fil 20 mg bzw. 40 mg Dosierung wurden die steady‑state Plasmakon­zentrationen innerhalb von 5 Tagen erreicht und die Exposition ent­sprach ca. der 1,5‑fachen Exposition nach ei­ner Einzeldosis.

Pharmakokinetik in der PAH‑Population

Bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie, die keine Bo­sen­tan Begleittherapie erhalten hatten, war nach ei­ner 40 mg Dosis die durchschnittliche Ta­da­la­fil Exposition im Steady‑state 26% höher im Vergleich zu der von gesunden Probanden. Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der C_max im Vergleich zu gesunden Probanden be­ob­ach­tet. Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass Patienten mit pulmonaler Hypertonie im Vergleich zu gesunden Probanden eine geringere Ta­da­la­fil Clearance aufweisen.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Gesunde ältere Probanden (65 Jahre oder älter) zeigten nach oraler Gabe von 10 mg Ta­da­la­fil eine nied­ri­gere Clearance, was zu ei­ner 25% hö­he­ren Exposition (AUC) im Verhältnis zu gesunden Probanden im Alter zwischen 19 bis 45 Jahren führte. Dieser Effekt des Alters ist klinisch nicht signifikant und erfordert keine Dosis­an­pas­sung.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
In klinisch‑pharmakologischen Studien, in denen Einzeldosen Ta­da­la­fil (5 mg bis 20 mg) verabreicht wurden, war bei Studienteilnehmern mit leichter (Krea­tinin Clearance 51 bis 80 ml/min) oder mä­ßi­ger (Krea­tinin Clearance 31 bis 50 ml/min) Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung sowie bei Dialyse‑Patienten mit ter­mi­na­lem Niereninsuffizienz die Exposition (AUC) von Ta­da­la­fil ungefähr verdoppelt. C_max war bei dialysepflichtigen Patienten ge­genüber dem bei gesunden Probanden ge­mes­senen Wert um 41% erhöht.

Eine Hämodialyse trägt nur unerheblich zur Ta­da­la­fil‑Elimination bei.

Aufgrund ei­ner erhöhten Ta­da­la­fil Exposition (AUC), begrenzten klinischen Er­fahrungen und der fehlenden Möglichkeit, die Clearance durch Dialyse zu beeinflussen, wird Ta­da­la­fil nicht für Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung empfohlen.

Le­berfunktionsstörung
Die Exposition (AUC) nach ei­ner 10 mg Dosis Ta­da­la­fil ist bei Studienteilnehmern mit leichter und mä­ßi­ger Le­berfunktionsstörung (Child‑Pugh Klasse A und B) vergleichbar mit der bei gesunden Probanden. Wenn Ta­da­la­fil verschrieben wird, muss der verschreibende Arzt vor ei­ner Ve­rordnung eine sorgfältige individuelle Nutzen‑Risiko‑Abwägung vornehmen. Für Patienten mit Le­berfunktionsstörung liegen keine Daten über die Gabe hö­he­rer Dosen als 10 mg Ta­da­la­fil vor.

Patienten mit ei­ner schweren Le­berzirrhose (Child‑Pugh Klasse C) wurden nicht untersucht und daher wird Ta­da­la­fil für diese Patienten nicht empfohlen.

Diabetiker
Die Exposition (AUC) von 10 mg Ta­da­la­fil war bei Diabetikern et­wa 19% nied­ri­ger, als der AUC‑Wert von gesunden Probanden. Dieser Unterschied in der Exposition erfordert keine Dosis­an­pas­sung.

Ethnische Herkunft
Pharmakokinetische Studien haben Probanden und Patienten verschiedener ethnischer Grup­pen eingeschlossen und es wurde kein Unterschied zu den üblichen Ta­da­la­fil Expositionen gesehen. Eine Dosis­an­pas­sung ist nicht notwendig.

Geschlecht
Bei gesunden weib­li­chen und männlichen Probanden wurden nach Ta­da­la­fil Einzeldosen bzw. nach Mehrfachgaben keine klinisch relevanten Unterschiede in der Exposition be­ob­ach­tet. Eine Dosis­an­pas­sung ist nicht notwendig.

Kinder und Jugendliche
Basierend auf Daten von 36 pä­di­atrischen Patienten mit PAH im Alter von 2 bis < 18 Jahren hatte das Körpergewicht keinen Einfluss auf die Clearance von Ta­da­la­fil; die AUC-Werte in allen pä­di­atrischen Gewichtsgruppen sind ähnlich denen bei erwachsenen Patienten bei gleicher Dosis. Es wurde gezeigt, dass das Körpergewicht ein Prädiktor für die Spitzenexposition bei Kindern ist; Aufgrund dieses Gewichtseffekts beträgt die Dosis 20 mg täglich für pä­di­atrische Patienten ≥ 2 Jahre und mit ei­nem Gewicht von < 40 kg, und die zu erwartende C_max ist ähnlich wie bei pä­di­atrischen Patienten mit ei­nem Gewicht von ≥ 40 kg, die 40 mg täglich einnehmen. Die T_max der Ta­blet­te wurde auf ungefähr 4 Stunden geschätzt und war unabhängig vom Körpergewicht. Die Halbwertszeit von Ta­da­la­fil wurde für einen Bereich des Körpergewichts von 10 bis 80 kg auf 13,6 bis 24,2 Stunden geschätzt und zeigte keine klinisch relevanten Unterschiede.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Repro­duktionstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potentialklassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Bei Ratten oder Mäusen, die bis zu 1.000 mg/kg Ta­da­la­fil täglich erhielten, gab es keinen Hinweis auf Teratogenität, Embryotoxizität oder Fetotoxizität. Bei ei­ner pränatalen und postnatalen Entwicklungsstudie an Ratten war die höchste Dosis, bei der keine toxikologischen Effekte be­ob­ach­tet wurden, 30 mg/kg/Tag. Bei trächtigen Ratten war die AUC für den berechneten unge­bun­denen Wirkstoff bei dieser Dosis et­wa 18‑mal höher als die AUC beim Men­schen bei ei­ner 20 mg Dosis.

Die Fertilität bei männlichen und weib­li­chen Ratten wurde nicht beeinträchtigt. Bei Hunden, denen 6 bis 12 Monate lang Ta­da­la­fil in ei­ner Dosis von 25 mg/kg/Tag und mehr gegeben wurde (und die dadurch ei­ner zumindest 3‑mal hö­he­ren Men­ge [Faktor 3,7 bis 18,6] ausgesetzt waren als Men­schen nach ei­ner 20 mg Einzeldosis), wurde eine Rückbildung des Epithels der Tubuli Seminiferi be­ob­ach­tet, die zu ei­ner Abnahme der Spermatogenese bei einigen Hunden führte. Siehe auch Abschnitt 5.1.

Ta­blet­tenkern
Po­vi­don (K-25)
Na­tri­um­do­de­cyl­sul­fat
Po­lo­xa­mer 188
Lac­to­se
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se (PH 101)
Cros­car­mel­lo­se‑Na­tri­um
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph.Eur.)

Filmüberzug
Lac­to­se‑Mo­no­hy­drat
Hypro­mel­lo­se (2910/15 mPa·s) (E464)
Ti­tan­di­oxid (E171)
Tria­ce­tin

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen Aufbewahrungsbedingungen erforderlich.

PVC/PE/PVdC-Alu-Blisterpackungen in Umkartons mit 28 und 56 Film­ta­blet­ten.

Perforierte PVC/PE/PVdC-Alu-Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen in Umkartons mit 28x1 und 56x1 Film­ta­blet­ten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.