Zirabev® 25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Zirabev wird in Kombination mit ei­ner Chemotherapie auf Fluoropyrimidin-Ba­sis zur Be­handlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinom an­ge­wendet.

Zirabev wird in Kombination mit Paclitaxel zur First-Line-Be­handlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom an­ge­wendet. Weitere Informationen zum hu­manen epidermalen Wachstumsfak­tor-Rezeptor 2 (HER2)-Status, siehe Abschnitt 5.1.

Zirabev wird in Kombination mit Ca­pe­cit­a­bin zur First-Line-Be­handlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom an­ge­wendet, bei denen eine Be­handlung mit anderen Chemotherapie-Optionen, einschließlich Taxanen oder An­thra­cy­clinen, als nicht geeignet angesehen wird. Patienten, die innerhalb der letzten 12 Monate Taxan- und An­thra­cy­clin‑haltige Therapieregime im Rahmen der adjuvanten Be­handlung erhalten haben, sollten nicht mit Zirabev in Kombination mit Ca­pe­cit­a­bin therapiert werden. Zu wei­te­ren Informationen wie auch zum HER2-Status siehe Abschnitt 5.1.

Zirabev wird zusätzlich zu ei­ner platinhaltigen Chemotherapie zur First-Line-Be­handlung von erwachsenen Patienten mit inoperablem fortgeschrittenem, metastasiertem oder rezidivierendem nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom, außer bei vorwiegender Plattenepithel-Histologie, an­ge­wendet.

Zirabev wird in Kombination mit Er­lo­ti­nib zur First-Line-Be­handlung von erwachsenen Patienten mit inoperablem fortgeschrittenem, metastasiertem oder rezidivierendem nicht-kleinzelligem Nicht-Plattenepithel-Bronchialkarzinom mit Mutationen, die den epidermalen Wachstumsfak­torrezeptor (EGFR) aktivieren, an­ge­wendet (siehe Abschnitt 5.1).

Zirabev wird in Kombination mit In­ter­fe­ron al­fa-2a zur First-Line-Be­handlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem und/ oder metastasiertem Nierenzellkarzinom an­ge­wendet.

Zirabev wird in Kombination mit Car­bo­pla­tin und Paclitaxel zur Primärbehandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem epithelialem Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oder primärem Peritonealkarzinom in den In­ter­na­tio­nal Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO)-Stadien IIIB, IIIC und IV an­ge­wendet (siehe Abschnitt 5.1).

Zirabev wird in Kombination mit Car­bo­pla­tin und Gem­ci­ta­bin oder in Kombination mit Car­bo­pla­tin und Paclitaxel zur Be­handlung von erwachsenen Patienten mit ei­nem ersten platinsensitiven Rezidiv ei­nes epithelialen Ovarialkarzinoms, Eileiterkarzinoms oder primären Peritonealkarzinoms an­ge­wendet, die zuvor noch nicht mit Be­va­ci­zu­mab oder mit anderen VEGF-In­hi­bi­toren bzw. auf den VEGF-Rezeptor zielenden Sub­stan­zen behandelt wurden.

Zirabev wird in Kombination mit Paclitaxel, To­po­te­can oder pegyliertem liposomalen Do­xo­ru­bi­cin zur Be­handlung von erwachsenen Patienten mit platinresistentem Rezidiv ei­nes epithelialen Ovarialkarzinoms, Eileiterkarzinoms oder primären Peritonealkarzinoms an­ge­wendet, die zuvor mit höchstens zwei Chemotherapien behandelt wurden und die zuvor keine Therapie mit Be­va­ci­zu­mab oder ei­nem anderen VEGF-In­hi­bi­tor bzw. auf den VEGF-Rezeptor zielenden Sub­stan­zen erhalten haben (siehe Abschnitt 5.1).

Zirabev wird in Kombination mit Paclitaxel und Cis­pla­tin – oder alterna­tiv mit Paclitaxel und To­po­te­can bei Patienten, die keine platinhaltige Therapie erhalten kön­nen – zur Be­handlung von erwachsenen Patienten mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem Zervixkarzinom an­ge­wendet (siehe Abschnitt 5.1).

Die Ap­pli­kation von Zirabev muss stets unter Aufsicht ei­nes in der Anwendung von antineoplastischen Arzneimit­teln erfahrenen Arztes erfolgen.

Dosierung

Metastasiertes Kolorektalkarzinom

Die empfohlene, als intravenöse Infusion applizierte Zirabev-Dosis beträgt entweder 5 mg/kg oder 10 mg/kg Körpergewicht einmal alle 2 Wochen oder 7,5 mg/kg oder 15 mg/kg Körpergewicht einmal alle 3 Wochen.

Es wird empfohlen, die Be­handlung bis zum Fortschreiten der Grund­erkrankung oder bis zum Auftreten nicht mehr tolerierbarer Nebenwirkungen fortzuführen.

Metastasiertes Mammakarzinom

Die empfohlene Zirabev-Dosis beträgt 10 mg/kg Körpergewicht einmal alle 2 Wochen oder 15 mg/kg Körpergewicht einmal alle 3 Wochen als intravenöse Infusion.
Es wird empfohlen, die Be­handlung bis zum Fortschreiten der Grund­erkrankung oder bis zum Auftreten nicht mehr tolerierbarer Nebenwirkungen fortzuführen.

Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom (NSCLC)

First-Line-Be­handlung des nicht-kleinzelligen Nicht-Plattenepithel-Bronchialkarzinoms in Kombination mit ei­ner platinhaltigen Chemotherapie

Zirabev wird über bis zu 6 Be­handlungszyklen zusätzlich zu ei­ner platinhaltigen Chemotherapie und in der Folge bis zum Fortschreiten der Er­krankung als Zirabev-Mo­notherapie an­ge­wendet.
Die empfohlene Zirabev-Dosis beträgt 7,5 mg/kg oder 15 mg/kg Körpergewicht einmal alle 3 Wochen als intravenöse Infusion.
Der klinische Nutzen bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom wurde sowohl mit der 7,5-mg/kg- als auch mit der 15-mg/kg-Dosierung gezeigt (siehe Abschnitt 5.1).
Es wird empfohlen, die Be­handlung bis zum Fortschreiten der Grund­erkrankung oder bis zum Auftreten nicht mehr tolerierbarer Nebenwirkungen fortzuführen.

First-Line-Be­handlung des nicht-kleinzelligen Nicht-Plattenepithel-Bronchialkarzinoms mit EGFR-aktivierenden Mutationen in Kombination mit Er­lo­ti­nib

Vor Beginn ei­ner Be­handlung mit der Kombination von Zirabev und Er­lo­ti­nib sollte ein Test auf EGFR-Mutationen durchgeführt werden. Es ist wichtig, eine gut validierte und robuste Methode zu wählen, um falsch negative oder falsch positive Bestimmungen zu vermeiden.

Wird Zirabev zusätzlich zu Er­lo­ti­nib gegeben, beträgt die empfohlene Zirabev Dosis 15 mg/kg Körpergewicht einmal alle 3 Wochen als intravenöse Infusion.

Es wird empfohlen, die Be­handlung mit Zirabev zusätzlich zu Er­lo­ti­nib bis zum Fortschreiten der Er­krankung fortzuführen.

Zur Dosierung und Art der Anwendung von Er­lo­ti­nib, beachten Sie bitte die Fachinformation von Er­lo­ti­nib.

Fortgeschrittenes und/ oder metastasiertes Nierenzellkarzinom

Die empfohlene Zirabev-Dosis beträgt 10 mg/kg Körpergewicht einmal alle 2 Wochen als intravenöse Infusion.
Es wird empfohlen, die Be­handlung bis zum Fortschreiten der Grund­erkrankung oder bis zum Auftreten nicht mehr tolerierbarer Nebenwirkungen fortzuführen.

Epitheliales Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom und primäres Peritonealkarzinom

Primärbehandlung: Zirabev wird über bis zu 6 Be­handlungszyklen zusätzlich zu Car­bo­pla­tin und Paclitaxel und in der Folge als Mo­notherapie bis zum Fortschreiten der Er­krankung oder bis zu ei­nem maximalen Zeitraum von 15 Monaten oder bis zum Auftreten nicht mehr tolerierbarer Nebenwirkungen, je nachdem was früher eintritt, an­ge­wendet.

Die empfohlene Zirabev Dosis beträgt 15 mg/kg Körpergewicht einmal alle 3 Wochen als intravenöse Infusion.

Be­handlung des platinsensitiven Rezidivs: Zirabev wird entweder in Kombination mit Car­bo­pla­tin und Gem­ci­ta­bin über 6 und bis zu 10 Be­handlungszyklen oder in Kombination mit Car­bo­pla­tin und Paclitaxel über 6 und bis zu 8 Be­handlungszyklen und in der Folge als Mo­notherapie bis zum Fortschreiten der Er­krankung an­ge­wendet. Die empfohlene Zirabev Dosis beträgt 15 mg/kg Körpergewicht einmal alle 3 Wochen als intravenöse Infusion.

Be­handlung des platinresistenten Rezidivs: Zirabev wird in Kombination mit ei­ner der folgenden Sub­stan­zen verabreicht – Paclitaxel, To­po­te­can (wöchentlich verabreicht) oder pegyliertem liposomalen Do­xo­ru­bi­cin. Die empfohlene Zirabev Dosis beträgt 10 mg/kg Körpergewicht einmal alle 2 Wochen als intravenöse Infusion. Wird Zirabev in Kombination mit To­po­te­can (Ver­ab­rei­chung an den Tagen 1 - 5, alle 3 Wochen) verwendet, beträgt die empfohlene Zirabev Dosis 15 mg/kg Körpergewicht einmal alle 3 Wochen als intravenöse Infusion. Es wird empfohlen, die Be­handlung bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten nicht mehr tolerierbarer Nebenwirkungen fortzusetzen (siehe Abschnitt 5.1, Studie MO22224).

Zervixkarzinom

Zirabev wird in Kombination mit ei­nem der folgenden Chemotherapie-Schemata verabreicht: Paclitaxel und Cis­pla­tin oder Paclitaxel und To­po­te­can.
Die empfohlene Zirabev-Dosis beträgt 15 mg/kg Körpergewicht einmal alle 3 Wochen als intravenöse Infusion.

Es wird empfohlen, die Be­handlung bis zum Fortschreiten der Grund­erkrankung oder bis zum Auftreten nicht mehr tolerierbarer Nebenwirkungen fortzuführen (siehe Abschnitt 5.1).

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten
Bei Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen
Es wurden keine Studien zur Sicherheit und Wirk­samkeit bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen durchgeführt (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit Le­ber­funk­tions­stö­run­gen
Es wurden keine Studien zur Sicherheit und Wirk­samkeit bei Patienten mit Le­ber­funk­tions­stö­run­gen durchgeführt (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Be­va­ci­zu­mab bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten sind in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben, jedoch kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden.

Es gibt keinen relevanten Nutzen für die Anwendung von Be­va­ci­zu­mab bei Kindern und Jugendlichen zur Be­handlung von Kolon-, Rektum-, Brust-, Lungen-, Ovarial-, Eileiter-, Peritoneal-, Zervix- und Nierenkarzinom.

Art der Anwendung

Zirabev ist zur intravenösen Anwendung bestimmt. Die initiale Dosis sollte über einen Zeitraum von 90 Minuten als i.v.-Infusion appliziert werden. Wenn die erste Infusion gut vertragen wird, kann die zweite Infusion über 60 Minuten erfolgen. Wenn auch die 60-Minuten-Infusion gut vertragen wird, kön­nen alle folgenden Infusionen über 30 Minuten erfolgen.

Zirabev sollte nicht als intravenöse Druck- oder Bo­lus­in­jektion an­ge­wendet werden.

Eine Dosisreduktion aufgrund von Nebenwirkungen wird nicht empfohlen. Wenn erforderlich, sollte die Be­handlung entweder dauerhaft abgesetzt oder, wie in Abschnitt 4.4 beschrieben, zeitweilig ausgesetzt werden.

Vorsichtsmaßnahmen vor/ bei der Handhabung bzw. vor/ während der Anwendung des Arzneimit­tels

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimit­tels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6. Zirabev-Infusionslösungen dürfen nicht mit Glu­co­selösungen gemischt oder zusammen appliziert werden. Das Arzneimit­tel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

• •

  Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

• •

  Über­emp­find­lich­keit ge­gen CHO-Zellpro­dukte oder andere re­kom­bi­nante hu­mane oder hu­manisierte Antikörper.

• •

  Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6)

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Magen-Darm (GI)-Perforationen und Fisteln (siehe Abschnitt 4.8)

Bei Patienten unter Be­va­ci­zu­mab-Be­handlung kann das Risiko ei­ner Magen-Darm-Perforation und ei­ner Gallenblasenperforation erhöht sein. Ein in­tra­ab­do­mi­nel­ler Entzündungsprozess kann bei Patienten mit metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinom ein Risikofak­tor für Magen-Darm-Perforationen sein. Bei der Be­handlung dieser Patienten ist daher Vorsicht geboten. Eine vorausgegangene Strahlentherapie ist ein Risikofak­tor für GI-Perforationen bei Patienten, die ge­gen persistierendes, rezidivierendes oder metastasiertes Zervixkarzinom mit Be­va­ci­zu­mab behandelt werden. Alle Patienten mit GI-Perforationen erhielten zuvor eine Strahlentherapie. Bei Patienten, die eine Magen-Darm-Perforation entwickeln, ist die Be­handlung dauerhaft abzusetzen.

GI-vaginale Fisteln in Studie GOG-0240

Patienten, die ge­gen persistierendes, rezidivierendes oder metastasiertes Zervixkarzinom mit Be­va­ci­zu­mab behandelt werden, unterliegen ei­nem erhöhten Risiko für Fisteln zwischen der Vagina und dem GI-Trakt (gas­tro­in­tes­tinal-vaginale Fisteln). Eine vorausgegangene Strahlentherapie ist ein Hauptrisikofak­tor für die Entwicklung von GI-vaginalen Fisteln. Alle Patienten mit GI-vaginalen Fisteln erhielten zuvor eine Strahlentherapie. Ein Krebsrezidiv im Bereich der vo­raus­ge­gan­ge­nen Bestrahlung ist ein zusätzlicher wichtiger Risikofak­tor für die Entwicklung von GI-vaginalen Fisteln.

Nicht-GI-Fisteln (siehe Abschnitt 4.8)

Bei Anwendung von Be­va­ci­zu­mab be­steht ein erhöhtes Risiko für die Entstehung von Fisteln. Bei Patienten mit ösophagotrachealen Fisteln oder anderen Fisteln vom Grad 4 gemäß der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) des National Cancer Institute (NCI) (NCI-CTCAE v.3) der USA muss Zirabev dauerhaft abgesetzt werden. Zur Anwendung von Be­va­ci­zu­mab bei Patienten mit anderen Fisteln liegen nur begrenzte Informationen vor.
Im Falle von inneren Fisteln, die nicht im Gastroin­tes­ti­naltrakt auftreten, sollte ein Absetzen von Zirabev in Betracht gezogen werden.

Kom­plikationen der Wundheilung (siehe Abschnitt 4.8)

Be­va­ci­zu­mab kann die Wundheilung beeinträchtigen. Es wurden schwerwiegende Kom­plikationen bei der Wundheilung, einschließlich Kom­plikationen an Anastomosen, mit töd­li­chem Ausgang berichtet. Die Be­handlung soll frühestens 28 Tage nach ei­nem größeren operativen Eingriff oder erst nach völliger Abheilung der Operationswunde eingeleitet werden. Bei Patienten, bei denen es unter der Therapie zu Wund­hei­lungs­störungen kommt, sollte die Be­handlung bis zum völligen Abheilen der Wunde abgesetzt werden. Vor ei­nem elek­ti­ven Eingriff muss die Therapie abgesetzt werden.

Nekrotisierende Fasziitis, einschließlich tödlicher Fälle, ist bei mit Be­va­ci­zu­mab behandelten Patienten selten berichtet worden. Diese Er­krankung tritt gewöhnlich sekundär bei Wundheilungskomplikationen, Magen-Darm-Perforation oder Fistelbildung auf. Bei Patienten, die eine nekrotisierende Fasziitis entwickeln, sollte die Therapie mit Zirabev abgebrochen werden und umgehend eine geeignete Be­handlung eingeleitet werden.

Hypertonie (siehe Abschnitt 4.8)

Die Inzidenz von Hypertonie war bei Patienten unter Be­va­ci­zu­mab erhöht. Klinische Sicherheitsdaten lassen vermuten, dass die Inzidenz der Hypertonie wahrscheinlich dosis­ab­hängig ist. Eine vorbe­ste­hende Hypertonie sollte vor Beginn der Zirabev-Be­handlung ange­mes­sen eingestellt werden. Zur Wirkung von Be­va­ci­zu­mab bei Patienten mit nicht ein­ge­stel­lter Hypertonie zum Zeitpunkt der Einleitung der Be­handlung liegen keine Erkenntnisse vor. Während der Therapie sollte der Blutdruck generell überwacht werden.

In den meisten Fällen konnte die Hypertonie durch eine individuell angepasste, blutdrucksenkende Standardbehandlung ange­mes­sen eingestellt werden. Bei Patienten, die eine cisplatinhaltige Chemotherapie erhalten, wird die Gabe von Diuretika zur Einstellung der Hypertonie nicht empfohlen. Wenn eine me­di­zinisch bedeutsame Hypertonie nicht ange­mes­sen durch eine blutdrucksenkende Be­handlung eingestellt werden kann oder wenn der Patient eine hypertensive Krise oder eine hypertensive Enzephalopathie entwickelt, ist Zirabev dauerhaft abzusetzen.

Aneurysmen und Arteriendissektionen

Die Verwendung von VEGF-Signalweg-Hem­mern bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die Entstehung von Aneurysmen und/ oder Arteriendissektionen begünstigen. Vor Beginn der Be­handlung mit Zirabev sollte dieses Risiko bei Patienten mit Risikofak­toren wie Hypertonie oder Aneurysmen in der Vorgeschichte sorgfältig abgewogen werden.

Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syn­drom (PRES) (siehe Abschnitt 4.8)

Es liegen seltene Berichte von mit Be­va­ci­zu­mab behandelten Patienten vor, die Zeichen und Symptome ei­nes posterioren reversiblen Enzephalopathie-Syn­droms (PRES) entwickelten. Hierbei handelt es sich um eine seltene neurologische Störung, die sich unter anderem in folgenden Anzeichen und Symptomen äußern kann: epileptische Anfälle, Kopf­schmerzen, veränderter Geisteszustand, Seh­stö­run­gen oder kortikale Erblindung, mit oder ohne assoziierte Hypertonie. Die Di­a­gno­se ei­nes PRES muss durch bildgebende Verfahren, vorzugsweise eine Magnetresonanztomographie (MRT), bestätigt werden. Bei Patienten, die ein PRES entwickeln, wird eine Be­handlung der spezifischen Symptome einschließlich Blutdruckkontrolle empfohlen. Außerdem sollte Zirabev abgesetzt werden. Zur Sicherheit ei­ner erneuten Anwendung von Be­va­ci­zu­mab bei Patienten, die bereits früher ein PRES entwickelt haben, liegen keine Erkenntnisse vor.

Pro­te­in­urie (siehe Abschnitt 4.8)

Bei Patienten mit Hypertonie in der Anamnese liegt möglicherweise ein erhöhtes Risiko vor, unter Be­va­ci­zu­mab-Therapie eine Pro­te­in­urie zu entwickeln. Es gibt Hinweise darauf, dass unter der Be­va­ci­zu­mab-Therapie dosis­ab­hängig eine Pro­te­in­urie aller Schweregrade gemäß der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v.3) des National Cancer Institutes (NCI) der USA auftreten kann. Vor Beginn und im Verlauf der Be­handlung wird die Überwachung des Pro­te­ins im Urin mit­tels Urin-Teststreifen empfohlen. Eine Grad-4-Pro­te­in­urie (nephrotisches Syn­drom) wurde bei bis zu 1,4 % der mit Be­va­ci­zu­mab behandelten Patienten be­ob­ach­tet. Bei Auftreten ei­nes nephrotischen Syn­droms (NCI-CTCAE v.3) soll die Therapie dauerhaft abgesetzt werden.

Arterielle Thromboembolie (siehe Abschnitt 4.8)

In klinischen Studien war die Inzidenz ar­te­ri­eller thromboembolischer Er­eignisse, einschließlich ze­re­bro­vaskulärer Er­eignisse, transitorischer ischämischer Attacken und Myo­kard­infarkten, bei Patienten unter Be­va­ci­zu­mab-Be­handlung in Kombination mit ei­ner Chemotherapie höher als bei Patienten, die nur mit ei­ner Chemotherapie behandelt wurden.

Patienten unter Be­va­ci­zu­mab in Kombination mit ei­ner Chemotherapie und mit ar­te­ri­eller Thromboembolie in der Anamnese, Diabetes oder mit ei­nem Lebensalter von über 65 Jahren unterliegen ei­nem erhöhten Risiko für thromboembolische Nebenwirkungen während der Therapie. Bei der Be­handlung dieser Patienten mit Zirabev ist Vorsicht geboten.

Die Be­handlung ist bei Auftreten ar­te­ri­eller thromboembolischer Er­eignisse dauerhaft abzusetzen.

Venöse Thromboembolie (siehe Abschnitt 4.8)

Während ei­ner Be­va­ci­zu­mab-Be­handlung be­steht ein Risiko für die Patienten hinsichtlich der Entwicklung venöser thromboembolischer Nebenwirkungen, einschließlich Lungenembolie.

Patienten, die mit Be­va­ci­zu­mab in Kombination mit Paclitaxel und Cis­pla­tin ge­gen persistierendes, rezidivierendes oder metastasiertes Zervixkarzinom behandelt werden, haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für venöse thromboembolische Er­eignisse.

Bei Patienten mit le­bens­be­droh­li­ch­en (Grad 4) thromboembolischen Er­eignissen, einschließlich Lungenembolie (NCI-CTCAE v.3), muss Zirabev abgesetzt werden. Patienten mit thromboembolischen Er­eignissen vom Grad ≤ 3 (NCI-CTCAE v.3) müssen engmaschig überwacht werden.

Blutungen

Patienten, die mit Be­va­ci­zu­mab behandelt werden, könnten ein erhöhtes Risiko für Blutungen, insbesondere tumorassoziierter Blutungen, aufweisen. Bei Patienten, bei denen unter Zirabev Blutungen 3. oder 4. Gra­des (NCI-CTCAE v.3) auftreten, ist die Zirabev-Be­handlung daher dauerhaft abzusetzen (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit unbehandelten ZNS-Metastasen wurden, gestützt auf bildgebende Verfahren, klinische Zeichen oder Symptome, routinemäßig aus klinischen Studien mit Be­va­ci­zu­mab ausgeschlossen. Daher wurde bei diesen Patienten das Risiko von Blutungen im Zentralnervensystem (ZNS) nicht prospektiv in ran­do­mi­sier­ten klinischen Studien untersucht (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollen hinsichtlich klinischer Zeichen und Symptome von ZNS-Blutungen be­ob­ach­tet werden. Im Falle in­tra­kra­ni­el­ler Blutungen soll die Zirabev-Be­handlung abgesetzt werden.

Zum Sicherheitsprofil von Be­va­ci­zu­mab bei Patienten mit angeborenen hämorrhagischen Diathesen, erworbener Koagulopathie oder bei Patienten, die zur Be­handlung ei­ner Thromboembolie vor Beginn der Be­va­ci­zu­mab-Therapie mit Antikoagulanzien in voller Dosishöhe behandelt wurden, liegen keine Informationen vor, da diese Patienten von klinischen Studien ausgeschlossen wurden. Die Einleitung ei­ner Be­handlung bei diesen Patienten sollte daher sorgfältig überlegt werden. Jedoch war offenbar bei Patienten, die unter der Therapie eine Ve­nen­throm­bo­se entwickelten, die Häufigkeit von Blutungen der Schweregrade 3 oder höher (NCI-CTCAE v.3) nicht erhöht, wenn sie gleichzeitig War­farin in voller Dosishöhe und Be­va­ci­zu­mab erhielten.

Lungeneinblutung/ Bluthusten

Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom, die mit Be­va­ci­zu­mab behandelt wurden, kön­nen dem Risiko schwerwiegender und manchmal tödlich verlaufender Lungeneinblutung/ Bluthusten unterliegen. Patienten mit kürzlich aufgetretener Lungeneinblutung/ Bluthusten (> 2,5 ml Blut) dürfen nicht mit Zirabev behandelt werden.

Kongestive Herzinsuffizienz (KHI, siehe Abschnitt 4.8)

Fälle von kongestiver Herzinsuffizienz wurden in klinischen Studien berichtet. Die Befunde reichten von asymptomatischer Abnahme der links­ven­trikulären Aus­wurf­frak­tion bis zu symptomatischer kongestiver Herzinsuffizienz, die eine Be­handlung oder Hospitalisierung erforderte. Bei der Be­handlung von Patienten mit klinisch bedeutsamer kardiovaskulärer Er­krankung mit Zirabev, wie z. B. bei vorbe­ste­hen­der koronarer Herzkrankheit oder kongestiver Herzinsuffizienz, ist Vorsicht geboten.

Die meisten Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz litten unter ei­nem metastasierten Mammakarzinom und hatten eine vorhergehende An­thra­cy­clin-Be­handlung oder eine vorhergehende Strahlentherapie der linken Brustwand erhalten oder hatten andere Risikofak­toren für eine kongestive Herzinsuffizienz.

Bei Patienten in der AVF3694g-Studie, die zum ersten Mal eine Be­handlung mit An­thra­cy­clinen erhielten, wurde in der An­thra­cy­clin + Be­va­ci­zu­mab-Grup­pe kein ver­mehrtes Auftreten von kongestiven Herzinsuffizienzen jeglicher Grade be­ob­ach­tet, im Vergleich zu der Grup­pe, die nur mit An­thra­cy­clinen behandelt wurde. Kongestive Herzinsuffizienzen 3. Gra­des oder höher traten bei Patienten, die Be­va­ci­zu­mab zusammen mit ei­ner Chemotherapie erhielten, geringfügig häufiger auf als bei Patienten, die nur Chemotherapie erhielten. Dies stimmt mit Ergebnissen von Patienten aus anderen Studien zum metastasierten Mammakarzinom überein, die nicht gleichzeitig mit An­thra­cy­clinen behandelt wurden (NCI-CTCAE v.3) (siehe Abschnitt 4.8).

Neu­tro­pe­nie und Infektionen (siehe Abschnitt 4.8)

Bei Patienten, die mit ei­ner myelotoxischen Chemotherapie und Be­va­ci­zu­mab behandelt wurden, wurden im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie erhöhte Inzidenzen von schwerer Neu­tro­pe­nie, fe­bri­ler Neu­tro­pe­nie oder Infektion mit oder ohne schwere Neu­tro­pe­nie (einschließlich eini­ger Todesfälle) be­ob­ach­tet. Diese Fälle wurden haupt­säch­lich bei Kombinationstherapien mit Platin oder Taxanen zur Be­handlung des NSCLC und des metastasierten Mammakarzinoms sowie bei Kombinationstherapien mit Paclitaxel und To­po­te­can zur Be­handlung von persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem Zervixkarzinom be­ob­ach­tet.

Über­emp­find­lich­keitsreaktionen (einschließlich ana­phy­laktischer Schock)/ Infusionsreaktionen (siehe Abschnitt 4.8)

Für die Patienten be­steht ein Risiko für die Entwicklung von Über­emp­find­lich­keits- oder Infusionsreaktionen (einschließlich ana­phy­laktischer Schock). Eine engmaschige Überwachung des Patienten während und nach der Gabe von Be­va­ci­zu­mab wird, wie bei allen Infusionen von therapeutischen hu­manisierten monoklonalen Antikörpern, empfohlen. Wenn eine Reaktion auftritt, sollte die Infusion abgesetzt und eine ange­mes­sene me­di­zinische Therapie durchgeführt werden. Eine systematische Prämedikation ist nicht erforderlich.

Kie­fernekrose (siehe Abschnitt 4.8)

Bei Krebspatienten unter Be­va­ci­zu­mab-Be­handlung sind Fälle von Kie­fernekrosen berichtet worden. Die Mehrzahl dieser Patienten wurde vorher oder gleichzeitig intravenös mit Bis­phos­pho­na­ten behandelt, was ein bekanntes Risiko für die Entstehung von Kie­fernekrosen darstellt. Bei gleichzeitiger oder aufeinanderfol­gen­der Anwendung von Zirabev und intravenösen Bis­phos­pho­na­ten ist daher besondere Vorsicht geboten.

Invasive zahnärztliche Eingriffe stellen ebenfalls einen zusätzlichen Risikofak­tor dar. Vor Beginn ei­ner Be­handlung mit Zirabev sollten eine zahnärztliche Untersuchung und geeignete zahnme­di­zinische Vorsorgemaßnahmen erwogen werden. Bei Patienten, die intravenös Bis­phos­pho­na­te erhalten oder erhalten haben, sollten invasive zahnärztliche Eingriffe nach Möglichkeit vermieden werden.

Intravitreale Anwendung

Die Formulierung von Zirabev wurde nicht für die intravitreale Anwendung entwickelt.

Augenerkrankungen

Nach nicht zugelassener intravitrealer Anwendung von Be­va­ci­zu­mab, her­ge­stellt aus Durchstechflaschen für die intravenöse Anwendung bei Krebspatienten, wurden Einzelfälle und Cluster schwerwiegender unerwünschter Er­eignisse am Auge berichtet. Diese umfassten infektiöse Endophthalmi­tis, in­tra­o­kuläre Entzündung wie ste­rile Endophthalmi­tis, Uveitis und Vitritis, Retinaablösung, Riss des retinalen Pig­mentepithels, erhöhten intra­oku­lären Druck, in­tra­o­kuläre Hämorrhagie wie Glaskörper- oder Retinablutung sowie Bindehautblutung. Einige dieser Nebenwirkungen führten zu unterschiedlich starken Sehbeeinträchtigungen, einschließlich dauerhafter Erblindung.

Systemische Wirkungen nach intravitrealer Anwendung

Es wurde gezeigt, dass nach ei­ner intravitrealen Anti-VEGF-Be­handlung die Kon­zen­tra­tion des zirkulierenden VEGF abnimmt. Nach intravitrealer In­jektion von VEGF-In­hi­bi­toren wurden systemische unerwünschte Er­eignisse einschließlich nicht-okularer Hämorrhagien und ar­te­ri­eller thromboembolischer Er­eignisse berichtet.

Ovarialinsuffizienz/ Fertilität

Be­va­ci­zu­mab kann die weibliche Fertilität beeinträchtigen (siehe Abschnitte 4.6 und 4.8). Deshalb sollte mit Frauen im gebärfä­hi­gen Alter vor Beginn ei­ner Be­handlung mit Zirabev über Maßnahmen zur Erhaltung der Fertilität gesprochen werden.

Angaben zum sonstigen Be­stand­teil

Dieses Arzneimit­tel enthält 3,0 mg Na­tri­um pro Durchstechflasche zu 4 ml, ent­sprechend 0,15 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Na­tri­umaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Dieses Arzneimit­tel enthält 12,1 mg Na­tri­um pro Durchstechflasche zu 16 ml, ent­sprechend 0,61 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Na­tri­umaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Wirkung zytos­tatischer Arzneimit­tel auf die Pharmakokinetik von Be­va­ci­zu­mab

Basierend auf den Ergebnissen von pharmakokinetischen Populationsanalysen wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen ei­ner gleichzeitigen Chemotherapie auf die Pharmakokinetik von Be­va­ci­zu­mab be­ob­ach­tet. Es bestanden weder statistisch signifikante noch klinisch relevante Unterschiede in der Be­va­ci­zu­mab-Clearance zwischen Patienten, die mit Be­va­ci­zu­mab allein behandelt wurden, und Patienten, die Be­va­ci­zu­mab in Kombination mit In­ter­fe­ron al­fa-2a, Er­lo­ti­nib oder Chemotherapien (5-Flu­oro­ura­cil/ Fo­lin­säu­re/ Iri­no­te­can, 5-Flu­oro­ura­cil/ Fo­lin­säu­re, Car­bo­pla­tin/ Paclitaxel, Ca­pe­cit­a­bin/ Do­xo­ru­bi­cin oder Cis­pla­tin/ Gem­ci­ta­bin) erhalten hatten.

Wirkung von Be­va­ci­zu­mab auf die Pharmakokinetik anderer zytos­tatischer Arzneimit­tel

Es wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen zwischen Be­va­ci­zu­mab und der Pharmakokinetik von gleichzeitig verabreichtem In­ter­fe­ron al­fa-2a, Er­lo­ti­nib (und dessen aktivem Metaboliten OSI-420) oder ei­ner gleichzeitig an­ge­wendeten Chemotherapie mit Iri­no­te­can (und dessen aktivem Metaboliten SN38), Ca­pe­cit­a­bin, Oxa­lipla­tin (nach Bestimmung des freien und des gesamten Platingehalts) und Cis­pla­tin be­ob­ach­tet. Rückschlüsse auf den Einfluss von Be­va­ci­zu­mab auf die Pharmakokinetik von Gem­ci­ta­bin kön­nen nicht gezogen werden.

Kombinationsbehandlung mit Be­va­ci­zu­mab und Su­ni­ti­nib­ma­lat

In zwei klinischen Studien zum metastasierten Nierenzellkarzinom wurde bei 7 von 19 Patienten, die gleichzeitig mit Be­va­ci­zu­mab (10 mg/kg alle 2 Wochen) und Su­ni­ti­nib­ma­lat (50 mg täglich) behandelt wurden, über das Auftreten ei­ner mikroangiopathischen hämolytischen An­ämie (MAHA) berichtet.

Bei ei­ner MAHA handelt es sich um eine hämolytische Er­krankung, die sich in ei­ner Fragmentierung roter Blutzellen, An­ämie und Throm­bo­zyto­pe­nie äußern kann. Darüber hinaus wurden bei einigen dieser Patienten eine Hypertonie (einschließlich ei­ner hypertensiven Krise), erhöhte Krea­tininwerte und neurologische Symptome be­ob­ach­tet. Alle diese Befunde waren nach Absetzen von Be­va­ci­zu­mab und Sunitinibmaleat reversibel (siehe Hypertonie, Pro­te­in­urie, PRES in Abschnitt 4.4).

Kombinationsbehandlung mit platin- oder taxanhaltigen Therapien (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8)

Erhöhte Raten von schweren Neu­tro­pe­nien, febrilen Neu­tro­pe­nien oder Infektionen mit oder ohne schwere Neu­tro­pe­nie (einschließlich eini­ger Todesfälle) wurden haupt­säch­lich bei Patienten be­ob­ach­tet, die zur Be­handlung ei­nes NSCLC oder metastasierten Mammakarzinoms platin- oder taxanhaltige Therapien erhielten.

Strahlentherapie

Die Sicherheit und Wirk­samkeit ei­ner gleichzeitigen Anwendung von Strahlentherapie und Be­va­ci­zu­mab wurde nicht ermit­telt.

Mo­noklonale EGFR-Antikörper in Kombination mit Be­va­ci­zu­mab und Chemotherapie

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt. Mo­noklonale EGFR-Antikörper dürfen zur Be­handlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms nicht zusammen mit Be­va­ci­zu­mab-haltigen Chemotherapie-Schemata an­ge­wendet werden. Die Ergebnisse der ran­do­mi­sier­ten Phase-III-Studien PACCE und CAIRO-2 bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom lassen im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Be­va­ci­zu­mab plus Chemotherapie auf eine Abnahme des progressionsfreien Überlebens und/ oder des Gesamtüberlebens sowie auf eine Zunahme der Nebenwirkungen schließen, wenn die monoklonalen EGFR-Antikörper Pa­ni­tu­mu­mab oder Ce­tu­xi­mab in Kombination mit Be­va­ci­zu­mab plus Chemotherapie gegeben werden.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter
Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während und bis zu 6 Monate nach der Be­handlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

Es liegen keine klinischen Studiendaten über die Anwendung von Be­va­ci­zu­mab bei Schwangeren vor. In tierexperimentellen Studien wurde Repro­duktionstoxizität, einschließlich Missbildungen, be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.3). IgGs passieren bekanntlich die Plazentaschranke; es ist zu erwarten, dass Be­va­ci­zu­mab die Angiogenese beim Fetus hemmt, und es steht daher in Verdacht, bei Anwendung während der Schwangerschaft schwerwiegende Geburtsfehler zu verursachen. Nach der Markteinführung wurden Fälle von fe­talen Anomalien bei Frauen be­ob­ach­tet, die mit Be­va­ci­zu­mab allein oder in Kombination mit bekannt em­bryotoxischen Chemotherapeutika behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8). Zirabev ist während der Schwangerschaft kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Be­va­ci­zu­mab in die Muttermilch übergeht. Da hu­manes IgG in die Muttermilch ausgeschieden wird und Be­va­ci­zu­mab Wachstum und Entwicklung des Säuglings beeinträchtigen könnte (siehe Abschnitt 5.3), müssen Frauen während der Therapie das Stillen absetzen und dürfen auch bis mindestens 6 Monate nach der letzten Be­va­ci­zu­mab-Dosis nicht stillen.

Fertilität

Studien bei Tieren zur Toxizität bei wiederholter Gabe zeigten, dass Be­va­ci­zu­mab die weibliche Fertilität beeinträchtigen kann (siehe Abschnitt 5.3). Im Rahmen ei­ner Studie der Phase III zur adjuvanten Be­handlung von Patienten mit Kolonkarzinom traten in ei­ner Substudie mit prämenopausalen Frauen Fälle von Ovarialinsuffizienz häufiger in der Be­va­ci­zu­mab-Grup­pe als in der Kontrollgruppe auf. Nach Abbruch der Be­handlung mit Be­va­ci­zu­mab erholte sich die Ovarialfunktion bei der Mehrzahl der Patientinnen. Die Langzeitwirkungen ei­ner Be­handlung mit Be­va­ci­zu­mab auf die Fertilität sind nicht bekannt.

Be­va­ci­zu­mab hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Jedoch wurden Schläfrigkeit und Synkopen bei der Verwendung von Be­va­ci­zu­mab berichtet (siehe Tabelle 1 in Abschnitt 4.8). Wenn Patienten Symptome wahrnehmen, die das Sehvermögen, die Kon­zen­tra­tion oder die Reaktionsfähigkeit beeinträchtigen, sollte ihnen geraten werden, nicht selbst zu fahren und keine Maschinen zu bedienen, bis die Symptome abgeklungen sind.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das Gesamtsicherheitsprofil von Be­va­ci­zu­mab basiert auf den Daten von über 5 700 Patienten mit ver­schie­de­nen Tu­mor­er­kran­kungen, die im Rahmen klinischer Studien überwiegend mit Be­va­ci­zu­mab in Kombination mit ei­ner Chemotherapie behandelt wurden.

Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen waren:

• •

  Magen-Darm-Perforationen (siehe Abschnitt 4.4)

• •

  Blutungen, einschließlich Lungeneinblutung/ Bluthusten, die bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom häufiger auftreten (siehe Abschnitt 4.4)

• •

  ar­te­ri­elle Thromboembolie (siehe Abschnitt 4.4)

Die am häufigsten be­ob­ach­teten Nebenwirkungen in klinischen Studien waren bei Patienten unter Be­va­ci­zu­mab: Hypertonie, Fatigue oder Asthenie, Diarrhö und Bauchschmerzen.

Aus den Auswertungen der klinischen Sicherheitsdaten geht hervor, dass das Auftreten von Hypertonie und Pro­te­in­urie unter Be­va­ci­zu­mab-Therapie wahrscheinlich dosis­ab­hängig ist.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die in diesem Abschnitt genannten Nebenwirkungen werden den folgenden Häufigkeitskategorien zugeordnet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Die Tabellen 1 und 2 enthalten Nebenwirkungen, die bei Anwendung von Be­va­ci­zu­mab in Kombination mit ver­schie­de­nen Chemotherapie-Schemata in mehreren Indikationen auftraten, aufgelistet nach MedDRA-Systemor­ganklasse.

Tabelle 1 enthält alle Nebenwirkungen nach Häufigkeit, für die ein kausaler Zusammenhang mit Be­va­ci­zu­mab festgestellt wurde, durch:

• •

  vergleichbare Vorkommnisse in klinischen Studienarmen (mit mindestens ei­ner 10 %igen Differenz verglichen mit dem Kontrollarm für NCI-CTCAE Grad 1 - 5 Nebenwirkungen oder mindestens ei­ner 2 %igen Differenz verglichen mit dem Kontrollarm für NCI-CTCAE Grad 3 - 5 Nebenwirkungen),

• •

  Sicherheitsstudien nach der Markteinführung,

• •

  Spontanberichte,

• •

  epidemiologische Studien/ nicht-interventionelle oder Beobachtungsstudien,

• •

  oder durch eine Bewertung in­di­vi­du­el­ler Fallberichte.

Tabelle 2 enthält die Häufigkeiten von schweren Nebenwirkungen. Schwere Nebenwirkungen sind definiert als unerwünschte Er­eignisse mit mindestens ei­ner 2 %igen Differenz verglichen zum Kontrollarm in klinischen Studien für NCI-CTCAE Grad 3 - 5 Nebenwirkungen. Tabelle 2 beinhaltet auch Nebenwirkungen, welche durch den Zulassungsinhaber als klinisch signifikant oder schwer erachtet werden.

Nebenwirkungen nach Markteinführung sind in den beiden Tabellen 1 und 2 enthalten, wenn zutreffend. Detaillierte Informationen über diese Nebenwirkungen nach Markteinführung sind in Tabelle 3 enthalten.

Entsprechend der größten Inzidenz in ei­ner der Indikationen wurden die Nebenwirkungen der ent­sprechenden Häufigkeitskategorie zugeordnet.

Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Einige Nebenwirkungen sind jene, die häufig unter Chemotherapie be­ob­ach­tet werden; Be­va­ci­zu­mab kann diese Reaktionen jedoch verschlimmern, wenn es mit chemotherapeutischen Sub­stan­zen kombiniert wird. Beispiele hierfür sind palmoplantares Ery­thro­dys­ästhe­sie-Syn­drom unter pegyliertem liposomalen Do­xo­ru­bi­cin oder Ca­pe­cit­a­bin, periphere sensorische Neu­ropathie unter Paclitaxel oder Oxa­lipla­tin, Nagelerkrankungen oder Alopezie unter Paclitaxel und Paronychie unter Er­lo­ti­nib.

Tabelle 1. Nebenwirkungen nach Häufigkeit

Wurden Er­eignisse sowohl für alle Grade als auch als Grad 3 – 5 Nebenwirkungen in klinischen Studien vermerkt, dann wurde die höchste bei den Patienten be­ob­ach­tete Häufigkeit berichtet. Die unterschiedliche Be­handlungszeit ist in diesen Daten nicht berücksichtigt.

^a Für wei­te­re Informationen siehe Tabelle 3 „Nebenwirkungen aus dem Spontanmeldesystem nach der Markteinführung“.
^b Die verwendeten Begriffe stellen eine Grup­pe von Er­eignissen dar, die eher ein me­di­zi­ni­sches Krankheitsbild beschreiben als einen einzelnen Zustand oder einen MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) Fachbegriff. Diese Grup­pe me­di­zinischer Begriffe kann dieselbe zugrunde liegende Pathophysiologie beinhalten (z. B. ar­te­ri­elle thromboembolische Nebenwirkungen schließen Schlaganfall, Myo­kard­infarkt, transitorische ischämische Attacke und andere ar­te­ri­elle thromboembolische Nebenwirkungen ein).
^c Basierend auf ei­ner Substudie der Studie NSABP C-08 mit 295 Patienten.
^d Für wei­te­re Informationen siehe unten in Abschnitt „Weitere Informationen zu ausgewählten schwerwiegenden Nebenwirkungen“.
^e Rektovaginale Fisteln sind die häufigsten Fisteln in der Kategorie der GI-vaginalen Fisteln.
^f Wurde nur bei Kindern und Jugendlichen be­ob­ach­tet.

Tabelle 2. Schwere Nebenwirkungen nach Häufigkeit

Tabelle 2 enthält die Häufigkeiten von schweren Nebenwirkungen. Schwere Nebenwirkungen sind definiert als Nebenwirkungen mit mindestens ei­ner 2 %igen Differenz verglichen zum Kontrollarm in klinischen Studien für NCI-CTCAE Grad 3 - 5 Nebenwirkungen. Tabelle 2 beinhaltet auch Nebenwirkungen, welche durch den Zulassungsinhaber als klinisch signifikant oder schwer erachtet werden. Diese klinisch signifikanten Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien berichtet, aber die Nebenwirkungen mit Grad 3 - 5 erreichten nicht den Grenzwert von ei­ner mindestens 2 %igen Differenz verglichen zum Kontrollarm. Tabelle 2 beinhaltet auch klinisch signifikante Nebenwirkungen, die nur im Spontanmeldesystem nach der Markteinführung be­ob­ach­tet wurden. Daher sind die Häufigkeiten und die NCI-CTCAE Grade nicht bekannt. Diese klinisch signifikanten Nebenwirkungen wurden daher in die Tabelle 2 unter der Spalte mit dem Titel „Häufigkeit nicht bekannt“ eingefügt.
^a Die verwendeten Begriffe stellen eine Grup­pe von Er­eignissen dar, die eher ein me­di­zi­ni­sches Krankheitsbild beschreiben als einen einzelnen Zustand oder einen MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) Fachbegriff. Diese Grup­pe me­di­zinischer Begriffe kann dieselbe zugrunde liegende Pathophysiologie beinhalten (z. B. ar­te­ri­elle thromboembolische Nebenwirkungen schließen Schlaganfall, Myo­kard­infarkt, transitorische ischämische Attacke und andere ar­te­ri­elle thromboembolische Nebenwirkungen ein).
^b Für wei­te­re Informationen siehe unten in Abschnitt „Weitere Informationen zu ausgewählten schwerwiegenden Nebenwirkungen“.
^c Für wei­te­re Informationen siehe Tabelle 3 „Nebenwirkungen aus dem Spontanmeldesystem nach der Markteinführung“.
^d Rektovaginale Fisteln sind die häufigsten Fisteln in der Kategorie der GI-vaginalen Fisteln.

Beschreibung von ausgewählten schwerwiegenden Nebenwirkungen

Magen-Darm (GI)-Perforationen und Fisteln (siehe Abschnitt 4.4)

Be­va­ci­zu­mab wurde mit schweren Fällen von Magen-Darm-Perforation in Verbindung gebracht.

In klinischen Studien wurden Magen-Darm-Perforationen mit ei­ner Inzidenz von weni­ger als 1 % bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom ohne Plattenepithel-Histologie, von bis zu 1,3 % bei Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom, von bis zu 2,0 % bei Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom oder Patienten mit Ovarialkarzinom und von bis zu 2,7 % (einschließlich Magen-Darm-Fisteln und Abszess) bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom berichtet. In ei­ner klinischen Studie mit Patienten mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem Zervixkarzinom (Studie GOG-0240) wurden GI-Perforationen (aller Grade) bei 3,2 % der Patienten berichtet, von denen alle zuvor mit ei­ner Strahlentherapie im Beckenbereich behandelt wurden.

Das Vorkommen dieser Er­eignisse war in Art und Schweregrad unterschiedlich und reichte von ei­ner Luftansammlung, die auf ei­nem na­ti­ven Abdominal-Röntgenbild be­ob­ach­tet wurde und ohne Be­handlung zurückging, bis zu ei­ner in­tes­ti­nalen Perforation mit Abdominalabszess und töd­li­chem Ausgang. In einigen Fällen war eine zugrunde liegende intraabdominale Entzündung vorhanden, entweder infolge ei­nes gas­tro­in­tes­ti­na­len Ulkus, von Tumornekrose, Divertikulitis oder chemotherapiebedingter Colitis.

Etwa ein Drittel der schwerwiegenden Fälle von Magen-Darm-Perforationen verlief tödlich. Dies ent­spricht ei­ner Häufigkeit von 0,2 % - 1 % aller mit Be­va­ci­zu­mab behandelten Patienten.

In klinischen Studien mit Be­va­ci­zu­mab wurden gas­tro­in­tes­ti­nale Fisteln (aller Grade) bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom und Ovarialkarzinom mit ei­ner Häufigkeit von bis zu 2 % berichtet. Bei Patienten mit anderen Karzinomen traten sie weni­ger häufig auf.

GI-vaginale Fisteln in Studie GOG-0240

In ei­ner Studie mit Patienten mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem Zervixkarzinom lag die Häufigkeit von GI-vaginalen Fisteln bei mit Be­va­ci­zu­mab behandelten Patienten bei 8,3 % und in der Kontrollgruppe bei 0,9 %. Alle diese Patienten erhielten zuvor eine Strahlentherapie im Beckenbereich. Die Häufigkeit von GI-vaginalen Fisteln in der mit Be­va­ci­zu­mab plus Chemotherapie behandelten Grup­pe war höher bei Patienten mit Rezidiv im Bereich der vo­raus­ge­gan­ge­nen Bestrahlung (16,7 %) verglichen mit Patienten ohne vorausgegangene Bestrahlung und/ oder ohne Rezidiv innerhalb des Bereichs der vo­raus­ge­gan­ge­nen Bestrahlung (3,6 %). Die ent­sprechenden Häufigkeiten in der Kontrollgruppe, die nur Chemotherapie erhielt, waren 1,1 % vs. 0,8 %. Bei Patienten, bei denen GI-vaginale Fisteln auftreten, kön­nen auch Darm­ob­struktionen auftreten, und ein chirurgischer Eingriff sowie umleitende Stomaoperationen kön­nen erforderlich werden.

Nicht-GI-Fisteln (siehe Abschnitt 4.4)

Die Anwendung von Be­va­ci­zu­mab wurde mit schwerwiegenden Fällen von Fisteln, einschließlich Todesfällen, in Verbindung gebracht.

In ei­ner klinischen Studie mit Patienten mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem Zervixkarzinom (GOG-0240) wurden bei 1,8 % der mit Be­va­ci­zu­mab behandelten Patienten und bei 1,4 % der Kontrollpatienten nicht-gas­tro­in­tes­ti­nale Fisteln – Vaginalfisteln, Blasenfisteln oder Fisteln im weib­li­chen Genitaltrakt – berichtet.

Gelegentlich (≥ 0,1 % bis < 1 %) wurden bei ver­schie­de­nen Indikationen Fisteln in anderen Körperregionen als im Gastroin­tes­ti­naltrakt be­ob­ach­tet (z. B. Bronchopleural- und biliäre Fisteln). Es liegen auch Berichte über Fisteln aus Er­fahrungen nach der Markteinführung vor.

Diese Fälle wurden zu un­ter­schied­lichen Zeitpunkten der Be­handlung im Zeitraum von ei­ner Woche bis zu mehr als ei­nem Jahr nach Be­handlungsbeginn mit Be­va­ci­zu­mab be­ob­ach­tet. Die meisten Fälle traten innerhalb der ersten 6 Monate der Be­handlung auf.

Wundheilung (siehe Abschnitt 4.4)

Da Be­va­ci­zu­mab die Wundheilung ungünstig beeinflussen kann, wurden Patienten mit größeren operativen Eingriffen innerhalb der letzten 28 Tage von der Teilnahme an klinischen Studien der Phase III ausgeschlossen.

In klinischen Studien zum metastasierten Kolon- oder Rektumkarzinom wurde bei Patienten, die sich 28 bis 60 Tage vor Aufnahme der Be­va­ci­zu­mab-Be­handlung ei­ner größeren Operation unterzogen hatten, kein erhöhtes Risiko für postoperative Blutungen oder Wund­hei­lungs­störungen be­ob­ach­tet.
Postoperative Blutungen oder Wund­hei­lungs­störungen innerhalb von 60 Tagen nach ei­ner größeren Operation wurden be­ob­ach­tet, wenn der Patient zum Zeitpunkt der Operation mit Be­va­ci­zu­mab behandelt worden war. Die Inzidenz variierte zwischen 10 % (4/40) und 20 % (3/15).

Es wurden schwerwiegende Kom­plikationen bei der Wundheilung, einschließlich Kom­plikationen an Anastomosen, berichtet. Einige dieser Kom­plikationen hatten einen tödlichen Ausgang.

In Studien zur Be­handlung des lokal rezidivierenden und metastasierten Mammakarzinoms wurden bei bis zu 1,1 % der mit Be­va­ci­zu­mab behandelten Patienten Wund­hei­lungs­störungen der Schweregrade 3 - 5 be­ob­ach­tet, wohinge­gen diese im Kontrollarm bei bis zu 0,9 % der Patienten auftraten (NCI-CTCAE v.3).

In klinischen Studien zum Ovarialkarzinom wurden im Be­va­ci­zu­mab-Arm bei bis zu 1,8 % der Patienten Wund­hei­lungs­störungen der Grade 3 - 5 be­ob­ach­tet, im Vergleich zu 0,1 % der Patienten im Kontrollarm (NCI-CTCAE v.3).

Hypertonie (siehe Abschnitt 4.4)

In klinischen Studien, mit Ausnahme der Studie JO25567, betrug die Gesamtinzidenz von Hypertonie aller Schweregrade in den Armen mit Be­va­ci­zu­mab bis zu 42,1 %, verglichen mit bis zu 14 % in den Vergleichsarmen. Die Gesamtinzidenz von Hypertonie der Grade 3 und 4 gemäß NCI-CTC betrug bei Patienten unter Be­va­ci­zu­mab 0,4 % bis 17,9 %. Hypertonie vom Grad 4 (eine hypertensive Krise) trat bei bis zu 1,0 % der Patienten unter Be­va­ci­zu­mab und Chemotherapie auf, verglichen mit bis zu 0,2 % bei Patienten, die mit der glei­chen Chemotherapie allein behandelt wurden.

In der Studie JO25567 wurde bei 77,3 % der Patienten, die Be­va­ci­zu­mab in Kombination mit Er­lo­ti­nib als First-Line-Be­handlung ge­gen das nicht-kleinzellige Nicht-Plattenepithel-Bronchialkarzinom mit EGFR aktivierenden Mutationen erhielten, Hypertonie aller Grade be­ob­ach­tet, im Vergleich zu 14,3 % der Patienten, die nur mit Er­lo­ti­nib behandelt wurden. Hypertonie von Grad 3 trat bei 60 % der mit Be­va­ci­zu­mab in Kombination mit Er­lo­ti­nib behandelten Patienten auf, im Vergleich zu 11,7 % der Patienten, die nur mit Er­lo­ti­nib behandelt wurden. Es trat keine Hypertonie der Grade 4 oder 5 auf.

Die Hypertonie wurde in der Regel mit oralen blutdrucksenkenden Mitteln wie z. B. ACE-Hem­mern, Diuretika und Cal­cium­an­ta­go­nist­en aus­reichend eingestellt. Nur selten führte sie zum Abbruch der Be­va­ci­zu­mab-Be­handlung oder zu ei­ner Klinikeinweisung.

Es wurden sehr seltene Fälle ei­ner hypertensiven Enzephalopathie berichtet, von denen einige le­tal verliefen.

In kei­nem Fall bestand eine Korrelation zwischen dem Risiko für eine Be­va­ci­zu­mab-bedingte Hypertonie und den demographischen Daten der Patienten, der Grundkrankheit oder der Begleittherapie.

Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syn­drom (siehe Abschnitt 4.4)

Es liegen seltene Berichte von mit Be­va­ci­zu­mab behandelten Patienten vor, die Zeichen und Symptome ei­nes PRES entwickelten. Hierbei handelt es sich um eine seltene neurologische Störung, die sich unter anderem in folgenden Anzeichen und Symptomen äußern kann: epileptische Anfälle, Kopf­schmerzen, veränderter Geisteszustand, Seh­stö­run­gen oder kortikale Erblindung, mit oder ohne assoziierte Hypertonie. Das klinische Bild ei­nes PRES ist oft unspezifisch. Die Di­a­gno­se muss deshalb durch bildgebende Verfahren, vorzugsweise MRT, bestätigt werden.

Bei Patienten, die ein PRES entwickeln, wird eine frühzeitige Symptomerkennung mit umgehender Be­handlung der spezifischen Symptome einschließlich Blutdruckkontrolle (wenn in Verbindung mit nicht ein­ge­stel­lter Hypertonie) empfohlen. Außerdem sollte Be­va­ci­zu­mab abgesetzt werden. Einige Tage nach Therapieunterbrechung verbessern sich in der Regel die Symptome oder verschwinden vollständig. Einige Patienten erlitten jedoch neurologische Spätfolgen. Zur Sicherheit ei­ner erneuten Anwendung von Be­va­ci­zu­mab bei Patienten, die bereits früher ein PRES entwickelt haben, liegen keine Erkenntnisse vor.

Aus den klinischen Studien wurden 8 Fälle von PRES berichtet, von denen 2 nicht radiologisch mit­tels MRT bestätigt wurden.

Pro­te­in­urie (siehe Abschnitt 4.4)

In klinischen Studien wurde bei 0,7 % bis 54,7 % der mit Be­va­ci­zu­mab behandelten Patienten über eine Pro­te­in­urie berichtet.

Der Schweregrad der Pro­te­in­urie reichte von vo­rü­ber­ge­hend­er, klinisch asymptomatischer leichter Pro­te­in­urie bis zum nephrotischen Syn­drom, wobei es sich in der Mehrzahl um eine Pro­te­in­urie vom Grad 1 handelte (NCI-CTCAE v.3). Eine Pro­te­in­urie vom Grad 3 wurde bei bis zu 10,9 % der behandelten Patienten berichtet. Eine Grad-4-Pro­te­in­urie (ein nephrotisches Syn­drom) wurde bei bis zu 1,4 % der behandelten Patienten be­ob­ach­tet. Vor Beginn der Zirabev-Be­handlung wird eine Untersuchung auf Pro­te­in­urie empfohlen. In den meisten klinischen Studien führten Urin-Pro­te­inspiegel von ≥ 2 g/24 Stunden zu ei­nem Aussetzen der Be­va­ci­zu­mab-Be­handlung bis zur Abnahme der Urin-Pro­te­inspiegel auf < 2 g/24 Stunden.

Blutungen (siehe Abschnitt 4.4)

In klinischen Studien aller Indikationen betrug die Gesamtinzidenz der Blu­tungs­er­eig­nis­se von NCI-CTCAE v.3 Grad 3 - 5 bei den mit Be­va­ci­zu­mab behandelten Patienten von 0,4 % bis 6,9 %, verglichen mit bis zu 4,5 % bei Patienten in den Kontrollgruppen, die Chemotherapie erhielten.

In ei­ner klinischen Studie mit Patienten mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem Zervixkarzinom (Studie GOG-0240) wurden bei bis zu 8,3 % der Patienten, die mit Be­va­ci­zu­mab in Kombination mit Paclitaxel und To­po­te­can behandelt wurden, Blutungen der Grade 3 - 5 berichtet, verglichen mit bis zu 4,6 % der Patienten, die mit Paclitaxel und To­po­te­can behandelt wurden.

Bei den hämorrhagischen Er­eignissen, die in den klinischen Studien be­ob­ach­tet wurden, handelte es sich vorwiegend um tumorassoziierte Blutungen (s. u.) und klei­nere Schleim­haut­blu­tun­gen (z. B. Nasenbluten).

Tumorassoziierte Blutungen (siehe Abschnitt 4.4)

Schwere oder massive Lungeneinblutung/ Bluthusten wurde in erster Linie in Studien mit Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom be­ob­ach­tet. Mögliche Risikofak­toren sind Plattenepithel-Histologie, Be­handlung mit antirheumatischen/ entzündungshemmenden Wirk­stof­fen, Be­handlung mit blutgerinnungshemmenden Wirk­stof­fen, vorhergehende Strahlentherapie, Be­va­ci­zu­mab-Therapie, Atherosklerose in der Vorgeschichte, zen­tra­le Tumorlokalisation und Tumorkavitation vor oder während der Therapie. Die einzigen Variablen mit statistisch signifikanter Korrelation zu den Blutungen waren die Be­va­ci­zu­mab-Therapie und die Plattenepithel-Histologie. Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom mit bekannter Plattenepithel-Histologie oder mit überwiegender Plattenepithel-Histologie bei gemischtem Zelltyp wurden von den nachfolgenden Phase III-Studien ausgeschlossen. Patienten mit unbekannter Tumor-Histologie wurden hinge­gen in die Studien eingeschlossen.

Bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom ohne vorherrschende Plattenepithel-Histologie wurden Blu­tungs­er­eig­nis­se aller Schweregrade in ei­ner Häufigkeit von bis zu 9,3 % bei Be­handlung mit Be­va­ci­zu­mab plus Chemotherapie be­ob­ach­tet, verglichen mit bis zu 5 % bei Patienten, die nur mit Chemotherapie behandelt wurden. Blu­tungs­er­eig­nis­se vom Grad 3 - 5 wurden bei bis zu 2,3 % der Patienten be­ob­ach­tet, die mit Be­va­ci­zu­mab plus Chemotherapie behandelt wurden, ge­genüber < 1 % bei Chemotherapie allein (NCI-CTCAE v.3). Schwere oder massive Lungeneinblutung/ Bluthusten kann plötzlich auftreten, und bis zu zwei Drittel der schwerwiegenden Lungeneinblutungen verliefen tödlich.

Bei Patienten mit Kolorektalkarzinom wurden gas­tro­in­tes­ti­nale Blutungen einschließlich Rek­tal­blu­tun­gen und Melaena beschrieben, die jedoch als tumorassoziiert bewertet wurden.

In seltenen Fällen wurden tumorassoziierte Blutungen auch bei anderen Tumorarten und -lokalisationen be­ob­ach­tet, einschließlich Fällen von ZNS-Blutung (zen­tra­les Nervensystem) bei Patienten mit ZNS-Metastasen (siehe Abschnitt 4.4).

Die Inzidenz von ZNS-Blutungen bei Patienten mit unbehandelten ZNS-Metastasen, die Be­va­ci­zu­mab erhalten, wurde nicht prospektiv in ran­do­mi­sier­ten klinischen Studien untersucht. In ei­ner exploratorischen, retrospektiven Auswertung der Daten von 13 beendeten, ran­do­mi­sier­ten Studien mit Patienten mit ver­schie­de­nen Tumorarten traten bei 3 von 91 Patienten mit Hirnmetastasen (3,3 %) unter der Be­va­ci­zu­mab-Be­handlung ZNS-Blutungen vom Grad 4 auf, verglichen mit ei­ner ZNS-Blutung vom Grad 5 bei 1 von 96 Patienten (1 %), die nicht mit Be­va­ci­zu­mab behandelt wurden. In zwei nachfolgenden Studien, an denen ca. 800 Patienten mit behandelten Hirnmetastasen teilnahmen, wurde zum Zeitpunkt der Zwischenauswertung der Sicherheitsdaten bei 83 Patienten, die mit Be­va­ci­zu­mab behandelt wurden, 1 Fall (1,2 %) ei­ner ZNS-Blutung vom Grad 2 berichtet (NCI-CTCAE v.3).

Betrachtet man alle klinischen Studien zusammen, so wurden Schleim­haut­blu­tun­gen bei bis zu 50 % der mit Be­va­ci­zu­mab behandelten Patienten be­ob­ach­tet. In den meisten Fällen handelte es sich um Nasenbluten vom Grad 1 (NCI-CTCAE v.3) mit ei­ner Dauer von max. 5 Minuten, das sich ohne me­di­zinische Intervention zurückbildete und keine Ver­än­de­run­gen im Be­va­ci­zu­mab-Be­handlungsschema erforderte. Klinische Sicherheitsdaten legen nahe, dass die Inzidenz geringfügiger Schleim­haut­blu­tun­gen (z. B. Epistaxis) dosis­ab­hängig sein kann.

Weni­ger häufig kam es auch zu geringfügigen Schleim­haut­blu­tun­gen an anderen Stellen, wie z. B. Zahnfleischbluten oder Va­gi­nal­blu­tun­gen.

Thromboembolien (siehe Abschnitt 4.4)

Arterielle Thromboembolien
Bei Patienten unter Be­va­ci­zu­mab wurde unabhängig von der Indikation eine erhöhte Inzidenz ar­te­ri­eller Thromboembolien einschließlich Apo­ple­xie, Myo­kard­infarkt, transitorischer ischämischer Attacken und anderer ar­te­ri­eller thromboembolischer Nebenwirkungen be­ob­ach­tet.

In klinischen Studien betrug die Gesamtinzidenz ar­te­ri­eller thromboembolischer Er­eignisse bei den mit Be­va­ci­zu­mab behandelten Patienten bis zu 3,8 %, verglichen mit bis zu 2,1 % in den Kontrollarmen, die mit Chemotherapie alleine behandelt wurden. Einen tödlichen Verlauf nahmen die ar­te­ri­ellen thromboembolischen Er­eignisse bei 0,8 % der Patienten unter Be­va­ci­zu­mab, verglichen mit 0,5 % bei mit Chemotherapie allein behandelten Patienten. Zerebrale Insulte (einschließlich transitorischer ischämischer Attacken) wurden bei bis zu 2,7 % der Patienten unter der Kombination von Be­va­ci­zu­mab und Chemotherapie berichtet, verglichen mit bis zu 0,5 % der Patienten unter Chemotherapie. Myo­kard­infarkte wurden bei bis zu 1,4 % der Patienten unter der Kombination Be­va­ci­zu­mab und Chemotherapie, verglichen mit bis zu 0,7 % unter ei­ner Chemotherapie allein, berichtet.

Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom, die nicht für eine Be­handlung mit Iri­no­te­can geeignet waren, wurden in die klinische Studie AVF2192g eingeschlossen, in der Be­va­ci­zu­mab in Kombination mit 5-Flu­oro­ura­cil/ Fo­lin­säu­re untersucht wurde. In dieser Studie wurden bei 11 % (11/100) der Patienten ar­te­ri­elle thromboembolische Er­eignisse be­ob­ach­tet, verglichen mit 5,8 % (6/104) in der Kontrollgruppe mit Chemotherapie.

Venöse Thromboembolien
In klinischen Studien war die Inzidenz venöser Thromboembolien bei Patienten, die Be­va­ci­zu­mab in Kombination mit Chemotherapie erhielten, vergleichbar zu der bei Patienten unter Chemotherapie allein. Die venösen thromboembolischen Er­eignisse umfassten tiefe Bein­ve­nen­throm­bo­sen, Lungenembolien und Throm­bo­phle­bi­tis.

In klinischen Studien betrug die Gesamtinzidenz thromboembolischer Er­eignisse unabhängig von der Indikation von 2,8 % bis 17,3 % der mit Be­va­ci­zu­mab behandelten Patienten, verglichen mit 3,2 % bis 15,6 % in den Kontrollarmen.

Venöse thromboembolische Er­eignisse vom Grad 3 - 5 (NCI-CTCAE v.3) wurden bei bis zu 7,8 % der Patienten berichtet, die mit Chemotherapie plus Be­va­ci­zu­mab behandelt wurden, verglichen mit bis zu 4,9 % der Patienten, die ausschließlich Chemotherapie erhielten (Dies betrifft alle Indikationen mit Ausnahme des persistierenden, rezidivierenden oder metastasierten Zervixkarzinoms.).

In ei­ner klinischen Studie mit Patienten mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem Zervixkarzinom (Studie GOG-0240) wurden bei bis zu 15,6 % der mit Be­va­ci­zu­mab in Kombination mit Paclitaxel und Cis­pla­tin behandelten Patienten venöse thromboembolische Er­eignisse von Grad 3 - 5 berichtet, im Vergleich zu bis zu 7,0 % der Patienten, die mit Paclitaxel und Cis­pla­tin behandelt wurden.

Patienten, die bereits eine venöse Thromboembolie hatten, kön­nen ei­nem hö­he­ren Rezidiv-Risiko unterliegen, wenn sie Be­va­ci­zu­mab in Kombination mit Chemotherapie erhalten, als Patienten unter Chemotherapie allein.

Kongestive Herzinsuffizienz (KHI)

Kongestive Herzinsuffizienz (KHI) wurde in klinischen Studien mit Be­va­ci­zu­mab bisher in allen Indikationen be­ob­ach­tet; sie trat jedoch überwiegend bei Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom auf. In vier Phase III-Studien (AVF2119g, E2100, BO17708 und AVF3694g) zum metastasierten Mammakarzinom wurde bei bis zu 3,5 % der Patienten, die mit Be­va­ci­zu­mab in Kombination mit ei­ner Chemotherapie behandelt wurden, eine KHI vom Grad 3 (NCI-CTCAE v.3) oder höher berichtet, verglichen mit bis zu 0,9 % in den Kontrollarmen. Bei den Patienten in der AVF3694g-Studie, die An­thra­cy­cline in Kombination mit Be­va­ci­zu­mab erhielten, war das Auftreten von KHI vom Grad 3 oder höher in den jeweiligen Be­va­ci­zu­mab- und Kontrollarmen vergleichbar zu dem in anderen Studien zum metastasierten Mammakarzinom: 2,9 % im An­thra­cy­clin + Be­va­ci­zu­mab-Arm und 0 % im An­thra­cy­clin + Placebo-Arm. Zusätzlich war in der Studie AVF3694g das Auftreten von KHI aller Grade zwischen dem An­thra­cy­clin + Be­va­ci­zu­mab-Arm (6,2 %) und dem An­thra­cy­clin + Placebo-Arm (6,0 %) vergleichbar.

Nach ent­sprechender me­di­zinischer Be­handlung besserten sich bei den meisten Patienten, die während Studien zum metastasierten Mammakarzinom eine KHI entwickelten, die Symptome und/ oder die links­ven­trikuläre Funktion.

In den meisten klinischen Studien mit Be­va­ci­zu­mab wurden Patienten mit vorbe­ste­hen­der KHI NYHA (New York Heart Association) II-IV ausgeschlossen. Deshalb liegen keine Informationen zum Risiko ei­ner KHI in dieser Studienpopulation vor.

Eine vorhergehende An­thra­cy­clin-Be­handlung und/ oder Bestrahlung der Brustwand kön­nen mögliche Risikofak­toren für die Entwicklung ei­ner KHI sein.

In ei­ner klinischen Studie mit Patienten mit diffusem großzelligen B-Zell-Lymphom wurde nach Gabe von Be­va­ci­zu­mab zusammen mit ei­ner kumulativen Do­xo­ru­bi­cin-Dosis von mehr als 300 mg/m² ein ver­mehrtes Auftreten von KHI be­ob­ach­tet. In dieser klinischen Studie der Phase III wurde die Be­handlung mit Ri­tu­xi­mab/ Cy­clo­phos­pha­mid/ Do­xo­ru­bi­cin/ Vin­cristin/ Pred­ni­son (R-CHOP) plus Be­va­ci­zu­mab mit ei­ner R-CHOP-Be­handlung ohne Be­va­ci­zu­mab verglichen. In beiden Be­handlungsarmen war die Häufigkeit von KHI höher als bei bisherigen Be­handlungen mit Do­xo­ru­bi­cin; der An­teil von KHI war jedoch im R-CHOP plus Be­va­ci­zu­mab-Arm höher. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass eine enge klinische Überwachung mit geeigneten Herzuntersuchungen für Patienten in Erwägung gezogen werden sollte, die eine kumulative Dosis an Do­xo­ru­bi­cin größer als 300 mg/m² in Kombination mit Be­va­ci­zu­mab erhalten haben.

Über­emp­find­lich­keitsreaktionen (einschließlich ana­phy­laktischer Schock)/ Infusionsreaktionen (siehe Abschnitt 4.4 und Er­fahrungen nach der Markteinführung unten stehend)

In einigen klinischen Studien wurden ana­phy­laktische und ana­phy­laktoide Reaktionen häufiger bei Patienten berichtet, die Be­va­ci­zu­mab in Kombination mit Chemotherapie erhalten hatten, als bei Chemotherapie allein. Das Auftreten dieser Reaktionen in klinischen Studien mit Be­va­ci­zu­mab ist häufig (bis zu 5 % bei mit Be­va­ci­zu­mab behandelten Patienten).

Infektionen

In ei­ner klinischen Studie mit Patienten mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem Zervixkarzinom (Studie GOG-0240) wurden bei bis zu 24 % der Patienten, die mit Be­va­ci­zu­mab in Kombination mit Paclitaxel und To­po­te­can behandelt wurden, Infektionen vom Grad 3 - 5 berichtet, im Vergleich zu bis zu 13 % der Patienten, die mit Paclitaxel und To­po­te­can behandelt wurden.

Ovarialinsuffizienz/Fertilität (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)

In der Phase III-Studie NSABP C-08 zur adjuvanten Be­handlung von Patienten mit Kolonkarzinom mit Be­va­ci­zu­mab wurde die Häufigkeit neuer Fälle von Ovarialinsuffizienz bei 295 prämenopausalen Frauen untersucht. Eine Ovarialinsuffizienz wurde dabei als Amenorrhö von mindestens 3 Monaten Dauer, FSH-Spiegeln von ≥ 30 mIE/ml sowie ei­nem negativen Serum-Schwangerschaftstest (ß-HCG) definiert. Neue Fälle von Ovarialinsuffizienz wurden bei 2,6 % der Patientinnen aus der mFOLFOX-6-Grup­pe, verglichen mit 39 % der Patientinnen aus der mFOLFOX-6 + Be­va­ci­zu­mab-Grup­pe, berichtet. Nach Abbruch der Be­handlung mit Be­va­ci­zu­mab kam es bei 86,2 % dieser Frauen zu ei­ner Wiederherstellung der Ovarialfunktion. Die Langzeitwirkungen ei­ner Be­handlung mit Be­va­ci­zu­mab auf die Fertilität sind nicht bekannt.

Laborauffälligkeiten

Eine re­du­zierte Neutrophilenzahl, eine re­du­zierte Leukozytenzahl und das Vorhandensein von Pro­te­in im Urin kön­nen eine Folge der Be­va­ci­zu­mab-Be­handlung sein.

Über alle klinischen Studien hinweg traten bei Patienten, die mit Be­va­ci­zu­mab behandelt wurden, die folgenden Laborauffälligkeiten 3. und 4. Gra­des (NCI-CTCAE v.3) mit ei­nem Unterschied von mindestens 2 % im Vergleich zu den ent­sprechenden Kontrollgruppen auf: Hyper­gly­kä­mie, ernied­rigter Hämoglobinwert, Hypokaliämie, Hypo­na­tri­ämie, re­du­zierte Leukozytenzahl, erhöhte In­ter­na­tio­nal Normalised Ratio (INR).

In klinischen Studien wurde gezeigt, dass vorübergehende Erhöhungen der Serumkreatininspiegel (in ei­nem Bereich von 1,5‑fach bis 1,9‑fach höher als die Ausgangswerte), sowohl mit als auch ohne Pro­te­in­urie, mit der Anwendung von Be­va­ci­zu­mab in Verbindung stehen. Der be­ob­ach­tete Anstieg der Serumkreatininspiegel war bei mit Be­va­ci­zu­mab behandelten Patienten nicht mit ei­nem ver­mehrten Auftreten klinischer Manifestationen von Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen verbunden.

Andere spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten

In ran­do­mi­sier­ten klinischen Prüfungen war ein Alter von > 65 Jahren mit ei­nem hö­he­ren Risiko für die Entwicklung ar­te­ri­eller thromboembolischer Er­eignisse, einschließlich ze­re­braler Insulte, transitorischer ischämischer Attacken und Myo­kard­infarkten, verbunden. Andere Nebenwirkungen mit größerer Häufigkeit bei Patienten über 65 Jahren als bei Patienten ≤ 65 Jahren, wenn diese mit Be­va­ci­zu­mab behandelt werden, waren Leukopenien und Throm­bo­zyto­pe­nien vom Grad 3 - 4 (NCI-CTCAE v.3), Neu­tro­pe­nien aller Grade, Diarrhö, Übelkeit, Kopf­schmerzen und Müdigkeit (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8 bei Thromboembolien). In ei­ner klinischen Studie war die Inzidenz ei­ner Hypertonie vom Grad ≥ 3 bei Patienten > 65 Jahre doppelt so hoch wie in der Grup­pe der jüngeren Patienten (< 65 Jahre). In ei­ner Studie mit Patienten mit platinresistentem, rezidivierendem Ovarialkarzinom wurden auch Alopezie, Schleim­haut­ent­zün­dun­gen, periphere sensorische Neu­ropathie, Pro­te­in­urie und Hypertonie berichtet und traten mit ei­ner mindestens 5 % hö­he­ren Rate im CT+BV-Arm bei mit Be­va­ci­zu­mab behandelten Patienten ≥ 65 Jahren auf, verglichen zu mit Be­va­ci­zu­mab behandelten Patienten <65 Jahren.

Die Inzidenz anderer Nebenwirkungen, einschließlich Magen-Darm-Perforation, Wund­hei­lungs­störungen, kongestiver Herzinsuffizienz und Blutungen, war nicht erhöht bei älteren Patienten (> 65 Jahre) unter Be­va­ci­zu­mab-Be­handlung verglichen mit den bis zu 65-Jährigen (≤ 65 Jahre) unter Be­va­ci­zu­mab-Be­handlung.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Be­va­ci­zu­mab bei Kindern unter 18 Jahren wurde nicht nachgewiesen.

In der klinischen Studie BO25041 wurde Be­va­ci­zu­mab zusätzlich zu ei­ner postoperativen Strahlentherapie (RT) mit gleichzeitiger und adjuvanter Te­mo­zo­lo­mid-Therapie Kindern und Jugendlichen mit neu diagnostiziertem supratentoriellem und infratentoriellem bzw. zerebellärem sowie pedunkulärem höhergradigem Gliom verabreicht; das Sicherheitsprofil war vergleichbar mit jenem, welches bei anderen Tumortypen bei mit Be­va­ci­zu­mab behandelten Erwachsenen be­ob­ach­tet wurde.

In der klinischen Studie BO20924 von Be­va­ci­zu­mab mit der aktuellen Standardtherapie bei metastasiertem Rhabdomyosarkom und Nicht-Rhabdomyosarkom-Weichteilsarkom war das Sicherheitsprofil von mit Be­va­ci­zu­mab behandelten Kindern vergleichbar mit dem, welches bei mit Be­va­ci­zu­mab behandelten Erwachsenen be­ob­ach­tet wurde.

Be­va­ci­zu­mab ist zur Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren nicht zugelassen. In der wissenschaftlichen Literatur wurden Fälle von nicht-mandibulärer Osteonekrose bei Patienten unter 18 Jahren, die mit Be­va­ci­zu­mab behandelt wurden, berichtet.

Er­fahrungen nach der Markteinführung

Tabelle 3. Nebenwirkungen aus dem Spontanmeldesystem nach der Markteinführung

* Angegebene Häufigkeiten wurden aus den Daten klinischer Studien ab­ge­lei­tet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die höchste beim Men­schen geprüfte Dosis (20 mg/kg Körpergewicht, i.v. alle 2 Wochen) führte bei mehreren Patienten zu schwerer Mi­grä­ne.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antineoplastische und immunmodulierende Mittel, antineoplastische Mittel, monoklonale Antikörper und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, ATC-Code: L01FG01

Zirabev ist ein biologisch/ bio­technologisch her­ge­stelltes Arzneimit­tel, das im Wesentlichen ei­nem bereits zugelassenen Arzneimit­tel gleicht. Ausführliche Informationen sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimit­tel-Agentur https://www.ema.eu­ropa.eu verfügbar.

Wirkmechanismus

Be­va­ci­zu­mab bindet an den Gefäßwachstumsfak­tor VEGF (vascular endothelial growth factor), den Schlüsselfak­tor der Vaskulogenese und Angiogenese, und hemmt dadurch die Bindung von VEGF an seine Re­zep­tor­en, Flt-1 (VEGFR-1) und KDR (VEGFR-2), auf der Oberfläche von Endothelzellen. Die Neutralisierung der biologischen Ak­ti­vi­tät von VEGF re­du­ziert die Vaskularisierung von Tumoren, nor­ma­li­siert das vorhandene Tumorgefäßsystem und hemmt die Bildung neuer Tumorgefäßsysteme, wodurch das Tumorwachstum gehemmt wird.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die Ver­ab­rei­chung von Be­va­ci­zu­mab oder sei­nes parentalen Mausantikörpers in Xenotransplantat-Modellen von Krebs in Nacktmäusen führte zu ei­ner ausgeprägten antitumoralen Ak­ti­vi­tät ge­gen menschliche Krebsarten, einschließlich Kolon-, Brust-, Pan­kre­as- und Prostatakrebs. Die Progression der metastasierten Er­krankung wurde gehemmt und die mikrovaskuläre Permeabilität re­du­ziert.

Klinische Wirk­samkeit

Metastasiertes Kolon- oder Rektumkarzinom

Die Sicherheit und Wirk­samkeit der empfohlenen Dosis (5 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen) bei metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinom wurden in drei ran­do­mi­sier­ten, aktiv kontrollierten klinischen Prüfungen in Kombination mit ei­ner First-Line-Chemotherapie auf Fluoropyrimidin-Ba­sis untersucht. Be­va­ci­zu­mab wurde mit zwei Chemotherapie-Schemata kombiniert:

• •

  AVF2107g: Einmal wöchentliche Gabe von Iri­no­te­can/ Bo­lus 5-Flu­oro­ura­cil/ Fo­lin­säu­re (IFL) über insgesamt 4 Wochen ei­nes je­weils 6-wöchigen Zyklus (Saltz-Schema)

• •

  AVF0780g: In Kombination mit Bo­lus 5-Flu­oro­ura­cil/ Fo­lin­säu­re (5-FU/FA) über insgesamt 6 Wochen ei­nes je­weils 8-wöchigen Zyklus (Roswell-Park-Schema)

• •

  AVF2192g: In Kombination mit Bo­lus 5-Flu­oro­ura­cil/ Fo­lin­säu­re (5-FU/FA) über insgesamt 6 Wochen ei­nes je­weils 8-wöchigen Zyklus (Roswell-Park-Schema) bei Patienten, die keine optimalen Kandidaten für eine First-Line-Iri­no­te­can-Therapie waren

Bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom wurden drei wei­te­re Studien mit Be­va­ci­zu­mab durchgeführt: eine Studie zur First-Line-Be­handlung (NO16966), eine Studie zur Second-Line-Be­handlung ohne vorhergehende Be­va­ci­zu­mab-Therapie (E3200) und eine Studie zur Second-Line-Be­handlung mit vorhergehender Be­va­ci­zu­mab-Therapie nach Fortschreiten der Er­krankung während der First-Line-Be­handlung (ML18147). In diesen Studien wurde Be­va­ci­zu­mab in Kombination mit FOLFOX-4 (5-FU/ LV/ Oxa­lipla­tin), XELOX (Ca­pe­cit­a­bin/ Oxa­lipla­tin) und Fluoropyrimidin/ Iri­no­te­can bzw. Fluoropyrimidin/ Oxa­lipla­tin in den folgenden Dosisschemata an­ge­wendet:

• •

  NO16966: Be­va­ci­zu­mab 7,5 mg/kg Körpergewicht alle 3 Wochen in Kombination mit oral gegebenem Ca­pe­cit­a­bin und intravenös appliziertem Oxa­lipla­tin (XELOX) oder Be­va­ci­zu­mab 5 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen in Kombination mit Leucovorin plus 5-Flu­oro­ura­cil als Bo­lus­in­jektion, gefolgt von 5-Flu­oro­ura­cil als Infusion und intravenös gegebenem Oxa­lipla­tin (FOLFOX-4)

• •

  E3200: Be­va­ci­zu­mab 10 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen in Kombination mit Leucovorin plus 5-Flu­oro­ura­cil als Bo­lus­in­jektion, gefolgt von 5-Flu­oro­ura­cil als Infusion und intravenös gegebenem Oxa­lipla­tin (FOLFOX-4) bei Patienten, die zuvor nicht mit Be­va­ci­zu­mab behandelt worden waren

• •

  ML18147: Be­va­ci­zu­mab 5,0 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen oder Be­va­ci­zu­mab 7,5 mg/kg Körpergewicht alle 3 Wochen in Kombination mit Fluoropyrimidin/ Iri­no­te­can oder Fluoropyrimidin/ Oxa­lipla­tin bei Patienten mit fortschreitender Er­krankung nach ei­ner First-Line-Be­handlung mit Be­va­ci­zu­mab. Ein Iri­no­te­can-haltiges Therapieschema wurde durch ein oxaliplatinhaltiges Therapieschema ersetzt oder vice versa, je nachdem, welches dieser Arzneimit­tel in der First-Line-Be­handlung gegeben worden war.

AVF2107g
In dieser ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, aktiv kontrollierten klinischen Phase III-Studie wurde Be­va­ci­zu­mab in Kombination mit IFL als First-Line-Be­handlung von metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinom untersucht. 813 Patienten wurden randomisiert ei­ner Be­handlung mit IFL + Placebo (Studienarm 1) oder IFL + Be­va­ci­zu­mab (5 mg/kg alle 2 Wochen, Studienarm 2) zugewiesen. Eine dritte Grup­pe von 110 Patienten erhielt Bo­lus 5-FU/ FA + Be­va­ci­zu­mab (Studienarm 3). Die Rekrutierung in Arm 3 wurde, wie zuvor festgelegt, beendet, sobald die Sicherheit der Anwendung von Be­va­ci­zu­mab mit dem IFL-Schema bekannt und als akzeptabel betrachtet worden war. Alle Be­handlungen wurden bis zur Progression der Er­krankung fortgesetzt. Das Alter betrug insgesamt im Mittel 59,4 Jahre. 56,6 % der Patienten wiesen einen ECOG-Performance-Status von 0 auf, 43 % einen Wert von 1 und 0,4 % einen Wert von 2. 15,5 % der Patienten hatten zuvor eine Strahlentherapie und 28,4 % eine Chemotherapie erhalten.

Die primäre Wirk­samkeitsvariable der Studie war das Gesamtüberleben. Die Zugabe von Be­va­ci­zu­mab zu IFL resultierte in ei­ner statistisch signifikanten Verlängerung des Gesamtüberlebens, des progressionsfreien Überlebens und der Gesamtansprechrate (siehe Tabelle 4). Der klinische Nutzen, wie er durch das Gesamtüberleben quantifiziert wurde, wurde in allen zuvor festgelegten Patienten-Untergruppen be­ob­ach­tet, einschließlich derer, die durch Alter, Geschlecht, Leistungsstatus, Lokalisierung des Primärtumors, Zahl der befallenen Organe und Dauer der metastasierten Er­krankung definiert waren.

Die Wirk­samkeitsergebnisse von Be­va­ci­zu­mab in Kombination mit IFL-Chemotherapie sind in Tabelle 4 dargestellt.

Tabelle 4. Wirk­samkeitsergebnisse für Studie AVF2107g

^a 5 mg/kg alle 2 Wochen
^b Relativ zum Kontrollarm

Für die 110 Patienten, die randomisiert Arm 3 (5-FU/ FA + Be­va­ci­zu­mab) zugewiesen worden waren, betrug vor dem Be­handlungsende das Gesamtüberleben im Median 18,3 Monate und das progressionsfreie Überleben im Median 8,8 Monate.

AVF2192g
In dieser ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, aktiv kontrollierten klinischen Phase II-Studie wurden die Wirk­samkeit und Sicherheit von Be­va­ci­zu­mab in Kombination mit 5-FU/ FA als First-Line-Be­handlung von metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinom bei Patienten untersucht, die keine optimalen Kandidaten für eine First-Line-Be­handlung mit Iri­no­te­can waren. 105 Patienten wurden randomisiert dem 5-FU/ FA + Placebo-Arm und 104 Patienten dem 5-FU/ FA + Be­va­ci­zu­mab-Arm (5 mg/kg alle 2 Wochen) zugewiesen. Alle Be­handlungen wurden bis zur Progression der Er­krankung fortgesetzt. Das Hinzufügen von Be­va­ci­zu­mab 5 mg/kg alle 2 Wochen zu 5-FU/ FA führte zu hö­he­ren objektiven Ansprechraten, signifikant längerem progressionsfreien Überleben und ei­nem tendenziell längeren Überleben im Vergleich zu 5-FU/ FA-Chemotherapie allein.

AVF0780g
In dieser ran­do­mi­sier­ten, aktiv kontrollierten, offenen klinischen Phase II-Studie wurde Be­va­ci­zu­mab in Kombination mit 5-FU/ FA als First-Line-Be­handlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms untersucht. Das Alter der Patienten betrug im Median 64 Jahre. 19 % der Patienten hatten zuvor eine Chemotherapie und 14 % eine Strahlentherapie erhalten. 71 Patienten wurden ei­ner Be­handlung mit Bo­lus 5-FU/ FA oder 5-FU/ FA + Be­va­ci­zu­mab (5 mg/kg alle 2 Wochen) randomisiert zugewiesen. Eine dritte Grup­pe von 33 Patienten erhielt als Bo­lus 5-FU/ FA + Be­va­ci­zu­mab (10 mg/kg alle 2 Wochen). Die Patienten wurden bis zur Progression der Er­krankung behandelt. Die primären Endpunkte der Studie waren die objektive Ansprechrate und das progressionsfreie Überleben. Das Hinzufügen von Be­va­ci­zu­mab 5 mg/kg alle 2 Wochen zu 5-FU/ FA führte zu hö­he­ren objektiven Ansprechraten, längerem progressionsfreien Überleben und zu ei­nem tendenziell längeren Überleben im Vergleich zu 5-FU/ FA-Chemotherapie alleine (siehe Tabelle 5). Diese Wirk­samkeitsdaten stimmen mit den Ergebnissen überein, die in Studie AVF2107g be­ob­ach­tet wurden.

Die Wirk­samkeitsdaten aus den Studien AVF0780g und AVF2192g zu Be­va­ci­zu­mab in Kombination mit 5-FU/ FA-Chemotherapie sind in Tabelle 5 zusammengefasst.

Tabelle 5. Wirk­samkeitsergebnisse der Studien AVF0780g und AVF2192g

^a 5 mg/kg alle 2 Wochen
^b 10 mg/kg alle 2 Wochen
^c Relativ zum Kontrollarm
NE = nicht erreicht

NO16966
Hierbei handelte es sich um eine ran­do­mi­sier­te, bezüglich Be­va­ci­zu­mab dop­pel­blinde, klinische Studie der Phase III zur Untersuchung der Anwendung von Be­va­ci­zu­mab in ei­ner Dosierung von 7,5 mg/kg Körpergewicht alle 3 Wochen in Kombination mit oral gegebenem Ca­pe­cit­a­bin und intravenös appliziertem Oxa­lipla­tin (XELOX) bzw. der Anwendung von Be­va­ci­zu­mab in ei­ner Dosierung von 5 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen in Kombination mit Leucovorin plus 5-Flu­oro­ura­cil als Bo­lus­in­jektion, gefolgt von 5-Flu­oro­ura­cil als Infusion und intravenös gegebenem Oxa­lipla­tin (FOLFOX-4). Die Studie bestand aus zwei Tei­len: ei­nem initialen, offenen, zweiarmigen Teil (Teil I), in dem die Patienten randomisiert zwei ver­schie­de­nen Be­handlungsgruppen zugeteilt wurden (XELOX und FOLFOX-4) und ei­nem nachfolgenden, 2 x 2-fak­toriellen, vierarmigen Teil (Teil II), in dem die Patienten randomisiert vier Be­handlungsgruppen zugewiesen wurden (XELOX + Placebo, FOLFOX-4 + Placebo, XELOX + Be­va­ci­zu­mab, FOLFOX-4 + Be­va­ci­zu­mab). Im Teil II war die Zuteilung zur Be­va­ci­zu­mab-Be­handlung dop­pel­blind.

Im Teil II der Studie wurden jedem der 4 Be­handlungsarme ca. 350 Patienten randomisiert zugewiesen.

Tabelle 6. Be­handlungsschemata in der Studie NO16966

Der primäre Wirk­samkeitsparameter dieser Studie war die Dauer des progressionsfreien Überlebens. Die Studie hatte zwei primäre Ziele: den Nachweis der Nichtunterlegenheit von XELOX ge­genüber FOLFOX-4 und den Nachweis der Überlegenheit von Be­va­ci­zu­mab in Kombination mit XELOX- oder FOLFOX-4- Chemotherapie ge­genüber alleini­ger Chemotherapie. Beide co-primären Zielkriterien wurden erfüllt:

• Die Nichtunterlegenheit der XELOX-Be­handlungsarme ge­genüber den FOLFOX-4-Armen wurde im Gesamtvergleich anhand des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens in der auswertbaren Per-Protokoll-Population nachgewiesen.

• Die Überlegenheit der Be­va­ci­zu­mab-Be­handlungsarme ge­genüber den reinen Chemotherapie-Armen wurde im Gesamtvergleich anhand des progressionsfreien Überlebens in der Intent-to-Treat (ITT)-Population nachgewiesen (Tabelle 7).

Sekundärauswertungen des progressionsfreien Überlebens, die auf Untersuchungen des Ansprechens unter der Be­handlung basierten, bestätigten den signifikant hö­he­ren klinischen Nutzen der Be­va­ci­zu­mab-Be­handlung (Auswertungen in Tabelle 7), in Über­ein­stimmung mit dem statistisch signifikanten Vorteil, der in der gepoolten Auswertung be­ob­ach­tet wurde.

Tabelle 7. Wesentliche Wirk­samkeitsergebnisse der Überlegenheitsprüfung (ITT-Population, Studie NO16966)

* Auswertung des Gesamtüberlebens zum Stichtag 31. Januar 2007
** Primärauswertung zum Stichtag 31. Januar 2006
^a Relativ zum Kontrollarm

In der Subgruppe, die mit FOLFOX behandelt wurde, betrug das mediane progressionsfreie Überleben unter Placebo 8,6 Monate und unter Anwendung von Be­va­ci­zu­mab 9,4 Monate (Hazard Ratio [HR] = 0,89; 97,5 % KI = 0,73 - 1,08; p = 0,1871). In der Subgruppe, die mit XELOX behandelt wurde, waren die ent­sprechenden Ergebnisse 7,4 vs. 9,3 Monate (HR = 0,77; 97,5 % KI = 0,63 - 0,94; p = 0,0026).

Das mediane Gesamtüberleben betrug in der Subgruppe, die mit FOLFOX behandelt wurde, 20,3 Monate unter Placebo und 21,2 Monate unter Anwendung von Be­va­ci­zu­mab (HR = 0,94; 97,5 % KI = 0,75 - 1,16; p = 0,4937). In der Subgruppe, die mit XELOX behandelt wurde, waren die ent­sprechenden Ergebnisse 19,2 vs. 21,4 Monate (HR = 0,84; 97,5 % KI = 0,68 - 1,04; p = 0,0698).

ECOG E3200
Hierbei handelte es sich um eine ran­do­mi­sier­te, offene Phase III-Studie mit aktiver Kontrolle zur Untersuchung der Anwendung von Be­va­ci­zu­mab in ei­ner Dosierung von 10 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen, in Kombination mit Leucovorin plus 5-Flu­oro­ura­cil als Bo­lus­in­jektion, gefolgt von 5-Flu­oro­ura­cil als Infusion und intravenös appliziertem Oxa­lipla­tin (FOLFOX-4) bei vorbehandelten Patienten (Second-Line) mit fortgeschrittenem Kolorektalkarzinom. In den Studienarmen mit Chemotherapie wurde FOLFOX-4 in derselben Dosierung und nach dem glei­chen Ablaufschema an­ge­wendet, wie es in Tabelle 6 für die Studie NO16966 dargestellt ist.

Der primäre Wirk­samkeitsparameter der Studie war das Gesamtüberleben, das als die Zeitspanne zwischen der Ran­do­mi­sie­rung und dem Tod (jeglicher Ursache) definiert wurde. 829 Patienten wurden randomisiert den Be­handlungen zugewiesen (292 zu FOLFOX-4, 293 zu Be­va­ci­zu­mab + FOLFOX-4 und 244 zur Be­va­ci­zu­mab-Mo­notherapie). Die Hinzugabe von Be­va­ci­zu­mab zu FOLFOX-4 führte zu ei­ner statistisch signifikanten Verlängerung des Überlebens. Ebenso wurden statistisch signifikante Erhöhung des progressionsfreien Überlebens und der objektiven Ansprechrate be­ob­ach­tet (siehe Tabelle 8).

Tabelle 8. Wirk­samkeitsergebnisse der Studie E3200

^a 10 mg/kg alle 2 Wochen
^b Relativ zum Kontrollarm

Zwischen den Patienten, die Be­va­ci­zu­mab als Mo­notherapie erhielten, und denjenigen, die mit FOLFOX-4 behandelt wurden, wurde kein signifikanter Unterschied bezüglich der Gesamtüberlebensdauer be­ob­ach­tet. Das progressionsfreie Überleben und die objektive Ansprechrate waren im Studienarm mit Be­va­ci­zu­mab-Mo­notherapie nied­ri­ger als im FOLFOX-4-Arm.

ML18147
Hierbei handelte es sich um eine ran­do­mi­sier­te, kontrollierte, offene Phase III-Studie zur Untersuchung von Be­va­ci­zu­mab 5,0 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen oder 7,5 mg/kg Körpergewicht alle 3 Wochen in Kombination mit ei­ner Fluoropyrimidin-haltigen Chemotherapie, im Vergleich zu ei­ner alleinigen Fluoropyrimidin-haltigen Chemotherapie, bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom, deren Er­krankung während ei­ner First-Line-Be­handlung mit ei­nem Be­va­ci­zu­mab-haltigen Therapieschema fortgeschritten war.

Patienten mit histologisch bestätigtem metastasiertem Kolorektalkarzinom und fortschreitender Er­krankung wurden innerhalb von 3 Monaten nach Absetzen der First-Line-Be­handlung mit Be­va­ci­zu­mab im Verhältnis 1:1 randomisiert ei­ner Fluoropyrimidin/ Oxa­lipla­tin- oder Fluoropyrimidin/ Iri­no­te­can-haltigen Chemotherapie mit oder ohne Be­va­ci­zu­mab zugewiesen. Die Chemotherapie wurde dabei ge­genüber derjenigen, die in der First-Line-Be­handlung an­ge­wendet worden war, umgestellt. Die Be­handlung wurde bis zur Progression oder bis zum Auftreten nicht tolerierbarer Nebenwirkungen fortgesetzt. Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben, das als die Zeitspanne von der Ran­do­mi­sie­rung bis zum Tod jeglicher Ursache definiert wurde.

Es wurden insgesamt 820 Patienten randomisiert. Die Zugabe von Be­va­ci­zu­mab zu der Fluoropyrimidin-haltigen Chemotherapie führte zu ei­ner statistisch signifikanten Verlängerung des Gesamtüberlebens bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom, deren Er­krankung nach First-Line-Be­handlung mit ei­nem Be­va­ci­zu­mab enthaltenden Therapieschema fortgeschritten war (ITT = 819, siehe Tabelle 9).

Tabelle 9. Wirk­samkeitsergebnisse der Studie ML18147 (ITT-Population)

^a 5,0 mg/kg alle 2 Wochen oder 7,5 mg/kg alle 3 Wochen

Eine statistisch signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens wurde ebenfalls be­ob­ach­tet. Die objektive Ansprechrate war in beiden Be­handlungsarmen nied­rig, und der Unterschied war statistisch nicht signifikant.

Während in der Studie E3200 eine Be­va­ci­zu­mab-Dosis von 5 mg/kg/Woche bei nicht mit Be­va­ci­zu­mab vorbehandelten Patienten appliziert wurde, betrug die Dosis in der Studie ML18147 bei Be­va­ci­zu­mab-vorbehandelten Patienten 2,5 mg/kg/Woche. Ein studienübergreifender Vergleich der Wirk­samkeits- und Sicherheitsdaten wird durch Unterschiede zwischen diesen beiden Studien begrenzt, insbesondere hinsichtlich der Patientenpopulationen, der vor­her­ge­hen­den Be­va­ci­zu­mab-Exposition und der Chemotherapieschemata. Beide Be­va­ci­zu­mab-Dosierungen von 5 mg/kg/Woche und 2,5 mg/kg/Woche ergaben einen statistisch signifikanten Vorteil hinsichtlich des Gesamtüberlebens (HR 0,751 in Studie E3200; HR 0,81 in Studie ML18147) und des progressionsfreien Überlebens (HR 0,518 in Studie E3200; HR 0,68 in Studie ML18147). Bezüglich der Sicherheit ergab sich in der Studie E3200 eine hö­he­re Gesamtinzidenz von unerwünschten Er­eignissen der Grade 3 - 5 im Vergleich zur Studie ML18147.

Metastasiertes Mammakarzinom

Zur Untersuchung der Wirk­samkeit ei­ner Be­handlung mit Be­va­ci­zu­mab in Kombination mit zwei individuellen Chemotherapeutika wurden zwei große Phase-III-Studien konzipiert. Der primäre Endpunkt dieser Studien war das progressionsfreie Überleben (PFS). Eine klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Verbesserung des PFS wurde in beiden Studien be­ob­ach­tet.

Im Folgenden sind die PFS-Ergebnisse, die mit den einzelnen Chemotherapie-Kombinationen erzielt wurden, zusammengefasst:

• •

  Studie E2100 (Paclitaxel)

  • ○

    Mediane PFS-Verlängerung um 5,6 Monate, HR 0,421 (p < 0,0001, 95-%-KI 0,343; 0,516)

• •

  Studie AVF3694g (Ca­pe­cit­a­bin)

  • ○

    Mediane PFS-Verlängerung um 2,9 Monate, HR 0,69 (p = 0,0002, 95-%-KI 0,56; 0,84)

Detaillierte Angaben zu jeder Studie und die Ergebnisse sind weiter unten aufgeführt.

ECOG E2100
Bei der Studie E2100 handelte es sich um eine offene, ran­do­mi­sier­te, Wirkstoff- kontrollierte, multizentrische Studie zur Beurteilung von Be­va­ci­zu­mab in Kombination mit Paclitaxel beim lokal rezidivierenden oder metastasierten Mammakarzinom bei Patienten, die zuvor noch keine Chemotherapie zur Be­handlung ihrer lokal rezidivierenden oder metastasierten Er­krankung erhalten hatten. Die Patienten wurden ei­ner Be­handlung mit Paclitaxel allein (90 mg/m² intravenös über 1 Stunde einmal wöchentlich über 3 Wochen ei­nes vierwöchigen Be­handlungszyklus) oder in Kombination mit Be­va­ci­zu­mab (10 mg/kg als intravenöse Infusion alle 2 Wochen) zugeteilt. Eine vorhergehende Hormontherapie zur Be­handlung der metastasierten Er­krankung war erlaubt. Eine adjuvante Be­handlung mit ei­nem Taxan war nur erlaubt, wenn diese mindestens 12 Monate vor Aufnahme in die Studie beendet worden war. Von den 722 Studienteilnehmern hatte die Mehrzahl (90 %) einen negativen HER2-Rezeptorstatus. Bei 8 % der Patienten war der HER2-Rezeptorstatus unbekannt und 2 % waren HER2-positiv. Diese Patienten waren zuvor mit Tras­tu­zu­mab behandelt worden oder wurden als ungeeignet für die Tras­tu­zu­mab-Therapie eingeordnet. Darüber hinaus hatten 65 % der Patienten zuvor eine adjuvante Chemotherapie erhalten, die bei 19 % aus Taxanen und bei 49 % aus An­thra­cy­clinen bestand. Patienten mit ZNS-Metastasen, einschließlich vorbehandelter oder resezierter Hirnläsionen, waren von der Studie ausgeschlossen.

Die Studienteilnehmer in Studie E2100 wurden bis zum Fortschreiten der Er­krankung behandelt. Wenn ein frühzeitiges Abbrechen der Chemotherapie erforderlich war, wurde die Be­handlung mit Be­va­ci­zu­mab als Mo­notherapie bis zum Fortschreiten der Er­krankung fortgesetzt. Die Patientencharakteristika waren in beiden Studienarmen ähnlich. Der primäre Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS), basierend auf der Bewertung des Fortschreitens der Er­krankung durch den Prüfarzt. Zusätzlich wurde eine unabhängige Nachprüfung des primären Endpunktes durchgeführt. Die Ergebnisse der Studie sind in Tabelle 10 dargestellt.

Tabelle 10. Wirk­samkeitsergebnisse in Studie E2100

* primäre Auswertung

Der klinische Nutzen von Be­va­ci­zu­mab, ge­mes­sen als PFS, wurde in allen vorher bestimmten und untersuchten Subgruppen nachgewiesen (einschließlich krankheitsfreies Intervall, Zahl der metastasierten Stellen, vorhergehende adjuvante Chemotherapie und Östrogenrezeptor [ER]-Status).

AVF3694g
Bei der Studie AVF3694g handelt es sich um eine multizentrische, ran­do­mi­sier­te, placebokontrollierte Studie der Phase III zur Bewertung der Wirk­samkeit und Sicherheit von Be­va­ci­zu­mab in Kombination mit Chemotherapie, im Vergleich zu Chemotherapie plus Placebo, als First-Line-Be­handlung bei Patienten mit HER2-negativem metastasiertem oder lokal rezidiviertem Mammakarzinom.

Die jeweilige Chemotherapie wurde nach Ermessen des Prüfarztes ausgewählt, bevor die Patienten in ei­nem Verhältnis von 2:1 entweder Chemotherapie plus Be­va­ci­zu­mab oder Chemotherapie plus Placebo randomisiert zugeteilt wurden. Als Chemotherapie kamen Ca­pe­cit­a­bin, Taxane (proteinge­bun­denes Paclitaxel, Docetaxel) oder An­thra­cy­clin-basierte Wirkstoffe (Do­xo­ru­bi­cin/ Cy­clo­phos­pha­mid oder Epi­ru­bi­cin/ Cy­clo­phos­pha­mid, 5‑Flu­oro­ura­cil/ Do­xo­ru­bi­cin/ Cy­clo­phos­pha­mid, 5-Flu­oro­ura­cil/ Epi­ru­bi­cin/ Cy­clo­phos­pha­mid) in Frage, die je­weils einmal alle drei Wochen an­ge­wendet wurde. Die Gabe von 15 mg/kg Be­va­ci­zu­mab oder Placebo erfolgte einmal alle drei Wochen.

Die Studie beinhaltete eine verblindete Be­handlungsphase, eine optionale offene Post-Progressionsphase und eine Nachbeobachtungsphase hinsichtlich des Überlebens. Während der verblindeten Be­handlungsphase erhielten die Patienten die Chemotherapie und das Arzneimit­tel (Be­va­ci­zu­mab oder Placebo) alle 3 Wochen bis zur Krankheitsprogression, zu behandlungslimitierenden Nebenwirkungen oder zum Tod. Nach dokumentierter Krankheitsprogression konnten Patienten, die an der optionalen offenen Phase teilgenommen hatten, Be­va­ci­zu­mab unverblindet zusammen mit ei­ner großen Bandbreite von Second-Line-Be­handlungen erhalten.

Statistische Auswertungen wurden unabhängig voneinander vorgenommen für:

1. Patienten, die eine Be­handlung mit Ca­pe­cit­a­bin in Kombination mit Be­va­ci­zu­mab oder Placebo erhielten,

2. Patienten, die eine Be­handlung mit Taxanen oder An­thra­cy­clinen in Kombination mit Be­va­ci­zu­mab oder Placebo erhielten.

Der primäre Studienendpunkt war, basierend auf der Bewertung des Prüfarztes, das progressionsfreie Überleben (PFS). Der primäre Endpunkt wurde zusätzlich durch ein unabhängiges Review-Komitee (IRC) überprüft.

Die Ergebnisse dieser Studie aus den finalen, im Protokoll definierten Analysen zum progressionsfreien Überleben und zu den Ansprechraten der unabhängig gepowerten Ca­pe­cit­a­bin-Kohorte der Studie AVF3694g sind in Tabelle 11 dargestellt. Die Ergebnisse ei­ner explorativen Gesamtüberlebensanalyse, die eine zusätzliche Nachbeobachtungsphase von 7 Monaten beinhalten, werden ebenfalls dargestellt. Zu diesem Zeitpunkt waren ungefähr 46 % der Patienten verstorben. Der Prozentsatz der Patienten, die in der offenen Phase der Studie Be­va­ci­zu­mab erhielten, betrug 62,1 % im Ca­pe­cit­a­bin + Placebo-Arm und 49,9 % im Ca­pe­cit­a­bin + Be­va­ci­zu­mab Arm.

Tabelle 11. Wirk­samkeitsergebnisse zur Studie AVF3694g: Ca­pe­cit­a­bin^a und Be­va­ci­zu­mab/ Placebo (Cap + Be­va­ci­zu­mab/ Pl)

^a 1 000 mg/m² oral zweimal täglich über 14 Tage alle 3 Wochen.
^b Die stratifizierte Analyse berücksichtigte alle Er­eignisse (Progression und Tod) mit Ausnahme derjenigen, bei denen vor der dokumentierten Progression eine nicht im Protokoll festgelegte Be­handlung (non-protocol therapy, NPT) eingeleitet wurde. Die Daten dieser Patienten wurden zum Zeitpunkt der letzten Tumorbestimmung vor Beginn der NPT zensiert.

Es wurde eine nicht stratifizierte Analyse des progressionsfreien Überlebens durchgeführt (Bewertung durch den Prüfarzt), in der nicht im Protokoll festgelegte Be­handlungen vor Krankheitsprogression nicht zensiert wurden. Die Ergebnisse dieser Analysen waren den primären Ergebnissen zum progressionsfreien Überleben sehr ähnlich.

Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom (NSCLC)

First-Line-Be­handlung des nicht-kleinzelligen nicht-Plattenepithel-Bronchialkarzinoms in Kombination mit ei­ner platinhaltigen Chemotherapie

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Be­va­ci­zu­mab zusätzlich zu ei­ner platinhaltigen Chemotherapie in der First-Line-Be­handlung von Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom ohne Plattenepithel-Histologie wurde in den Studien E4599 und BO17704 untersucht. In der Studie E4599 wurde mit ei­ner Dosierung von 15 mg/kg Be­va­ci­zu­mab alle 3 Wochen ein Vorteil hinsichtlich des Gesamtüberlebens gezeigt. In der Studie BO17704 wurde gezeigt, dass beide Be­va­ci­zu­mab-Dosierungen von 7,5 mg/kg alle 3 Wochen und 15 mg/kg alle 3 Wochen das progressionsfreie Überleben verlängern und die Response-Rate erhöhen.

E4599
Die Studie E4599 war eine multizentrische, offene, ran­do­mi­sier­te Studie mit aktiver Kontrolle zur Prüfung von Be­va­ci­zu­mab in der First-Line-Be­handlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem (Stadium IIIb mit malignem Pleuraerguss), metastasiertem oder rezidivierendem nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom mit nicht vorherrschender Plattenepithel-Histologie.

Die Patienten wurden ei­ner platinhaltigen Chemotherapie (Paclitaxel 200 mg/m² und Car­bo­pla­tin AUC = 6,0, beide als intravenöse Infusion [PC] am Tag 1 ei­nes 3-wöchigen Zyklus über bis zu 6 Zyklen) oder ei­ner Therapie aus PC in Kombination mit Be­va­ci­zu­mab in ei­ner Dosierung von 15 mg/kg als intravenöse Infusion am Tag 1 ei­nes 3-wöchigen Zyklus randomisiert zugewiesen. Nach Beendigung von 6 Zyklen der Car­bo­pla­tin/ Paclitaxel-Chemotherapie oder vorzeitigem Abbruch der Chemotherapie setzten die Patienten im Be­va­ci­zu­mab+ Car­bo­pla­tin/ Paclitaxel-Studienarm die Be­va­ci­zu­mab-Be­handlung als Mo­notherapie alle 3 Wochen bis zum Fortschreiten der Er­krankung fort. Insgesamt wurden 878 Patienten den beiden Studienarmen zugeteilt.

Während der Studie erhielten 32,2 % (136/422) der Patienten, die das Prüfpräparat erhielten, 7 - 12 Be­va­ci­zu­mab-Anwendungen und 21,1 % (89/422) erhielten 13 oder mehr Anwendungen.

Der primäre Studienendpunkt war die Überlebensdauer. Die Ergebnisse sind in Tabelle 12 dargestellt.

Tabelle 12. Wirk­samkeitsergebnisse der Studie E4599

In ei­ner explorativen Analyse war das Ausmaß des Vorteils von Be­va­ci­zu­mab beim Gesamtüberleben in der Untergruppe der Patienten ohne Adenokarzinom-Histologie weni­ger ausgeprägt.

BO17704
Studie BO17704 war eine ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde Phase III-Studie mit Be­va­ci­zu­mab zusätzlich zu Cis­pla­tin und Gem­ci­ta­bin ge­genüber Placebo, Cis­pla­tin und Gem­ci­ta­bin bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem (Stadium IIIb mit supraklavikulären Lymphknotenmetastasen oder mit malignem Pleura- oder Pe­ri­kard­er­guss), metastasiertem oder rezidivierendem nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom ohne Plattenepithel-Histologie, die noch keine vorhergehende Chemotherapie erhalten hatten. Der primäre Studienendpunkt war das progressionsfreie Überleben. Die sekundären Studienendpunkte beinhalteten die Dauer des Gesamtüberlebens.

Die Patienten wurden randomisiert ei­ner platinhaltigen Chemotherapie (Cis­pla­tin 80 mg/m² als intravenöse Infusion am Tag 1 und Gem­ci­ta­bin 1 250 mg/m² als intravenöse Infusion an den Tagen 1 und 8 ei­nes 3-wöchigen Zyklus über bis zu 6 Zyklen [CG]) in Kombination mit Placebo oder CG in Kombination mit Be­va­ci­zu­mab in ei­ner Dosierung von 7,5 mg/kg oder 15 mg/kg als intravenöse Infusion am Tag 1 jedes 3-wöchigen Zyklus zugeteilt. In den Studienarmen, die eine Be­va­ci­zu­mab-Be­handlung beinhalteten, konnten die Patienten nach Abschluss der Chemotherapie weiterhin Be­va­ci­zu­mab alle 3 Wochen als Mo­notherapie erhalten, bis zum Fortschreiten der Er­krankung oder bis zum Auftreten nicht mehr tolerierbarer Nebenwirkungen. Die Studienergebnisse zeigen, dass 94 % (277/ 296) der auswertbaren Patienten die Be­va­ci­zu­mab-Mo­notherapie bei Zyklus 7 fortsetzten. Ein großer Teil der Patienten (ca. 62 %) erhielt nachfolgend verschiedene, nicht protokollspezifizierte Antitumortherapien, die einen Einfluss auf die Auswertung des Gesamtüberlebens gehabt haben kön­nen.

Die Wirk­samkeitsergebnisse sind in Tabelle 13 dargestellt.

Tabelle 13. Wirk­samkeitsergebnisse der Studie BO17704

^a Patienten mit mess­ba­rer Er­krankung zu Be­handlungsbeginn

First-Line-Be­handlung des nicht-kleinzelligen Nicht-Plattenepithel-Bronchialkarzinoms mit EGFR aktivierenden Mutationen in Kombination mit Er­lo­ti­nib

JO25567
Bei der Studie JO25567 handelt es sich um eine ran­do­mi­sier­te, offene, multizentrische Studie der Phase II, die in Japan zur Bewertung der Wirk­samkeit und Sicherheit von Be­va­ci­zu­mab zusätzlich zu Er­lo­ti­nib bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Nicht-Plattenepithel-Bronchialkarzinom mit EGFR aktivierenden Mutationen (Exon 19 Deletion oder Exon 21 L858R Mutation) durchgeführt wurde, die keine vorherige systemische Be­handlung ge­gen Stadium IIIB/IV oder eine rezidivierende Er­krankung erhalten haben.

Der primäre Endpunkt war progressionsfreies Überleben (PFS) basierend auf ei­ner unabhängigen Review-Bewertung. Sekundäre Endpunkte umfassten Gesamtüberleben, Ansprechrate, Krankheitskontrollrate, Ansprechdauer und Sicherheit.

Der EGFR-Mutationsstatus wurde bei jedem Patienten vor dem Screening bestimmt, und 154 Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder Er­lo­ti­nib + Be­va­ci­zu­mab (Er­lo­ti­nib 150 mg täglich oral + Be­va­ci­zu­mab [15 mg/kg alle 3 Wochen als intravenöse Infusion]) oder Er­lo­ti­nib als Mo­notherapie (150 mg täglich oral) bis zur Krankheitsprogression (PD) oder bis zum Auftreten nicht mehr tolerierbarer Nebenwirkungen. Bei nicht fortschreitender Er­krankung führte das Absetzen ei­ner Komponente der Studienbehandlung im Arm mit Er­lo­ti­nib + Be­va­ci­zu­mab nicht zum Absetzen der anderen Komponente der Studienbehandlung, wie im Studienprotokoll dargelegt.

Die Wirk­samkeitsergebnisse der Studie sind in Tabelle 14 dargestellt.

Tabelle 14. Wirk­samkeitsergebnisse der Studie JO25567

^# Insgesamt wurden 154 Patienten (ECOG-Performance-Status 0 oder 1) randomisiert. Zwei der ran­do­mi­sier­ten Patienten brachen die Studie jedoch ab, bevor sie eine Studienbehandlung erhalten hatten.
^ Verblindete, unabhängige Bewertung (Primäranalyse wie im Protokoll definiert).
* Exploratorische Analyse: Zum Zeitpunkt des klinischen Stichtags am 31. Oktober 2017 für die finale Gesamtüberleben-Analyse waren ungefähr 59 % der Patienten verstorben.
KI, Konfidenzintervall; HR, Hazard Ratio aus der nicht stratifizierten Cox Regressionsanalyse; NE, nicht erreicht.

Fortgeschrittenes und/ oder metastasiertes Nierenzellkarzinom

Be­va­ci­zu­mab in Kombination mit In­ter­fe­ron al­fa-2a zur First-Line-Be­handlung des fortgeschrittenen und/ oder metastasierten Nierenzellkarzinoms (BO17705)

Hierbei handelte es sich um eine ran­do­mi­sier­te Doppelblindstudie der Phase III zur Prüfung der Sicherheit und Wirk­samkeit von Be­va­ci­zu­mab in Kombination mit In­ter­fe­ron (IFN) al­fa-2a ge­genüber IFN al­fa-2a allein zur First-Line-Be­handlung des fortgeschrittenen und/ oder metastasierten Nierenzellkarzinoms. Die 649 in die Studie ran­do­mi­sier­ten Patienten (641 Patienten behandelt) hatten einen Karnofsky-Performance-Status (KPS) von ≥ 70 %, keine ZNS-Metastasen und eine ange­mes­sene Organfunktion. Die Patienten wurden hinsichtlich ei­nes primären Nierenzellkarzinoms ei­ner Nephrektomie unterzogen. Bis zum Fortschreiten der Er­krankung wurde Be­va­ci­zu­mab 10 mg/kg alle 2 Wochen gegeben. IFN al­fa-2a wurde bis zu 52 Wochen oder bis zum Fortschreiten der Er­krankung in ei­ner empfohlenen Start­do­sis von 9 Mio. I.E. dreimal wöchentlich gegeben, mit der Möglichkeit ei­ner Dosisreduktion auf 3 Mio. I.E. dreimal wöchentlich in zwei Schritten. Die Patienten wurden nach Land und Motzer-Score stratifiziert. Es konnte gezeigt werden, dass die Be­handlungsarme hinsichtlich der prognostischen Faktoren aus­ge­glichen waren.

Der primäre Studienendpunkt war das Gesamtüberleben. Die sekundären Studienendpunkte beinhalteten außerdem das progressionsfreie Überleben. Die zusätzliche Gabe von Be­va­ci­zu­mab zu IFN al­fa-2a erhöhte signifikant das progressionsfreie Überleben und die objektive Tumoransprechrate. Diese Ergebnisse wurden durch eine unabhängige radiologische Überprüfung bestätigt. Die Erhöhung des Gesamtüberlebens, d. h. des primären Studienendpunkts, um 2 Monate war jedoch nicht signifikant (HR = 0,91). Ein Großteil der Patienten (ca. 63 % im IFN + Placebo-Arm; 55 % im Be­va­ci­zu­mab + IFN-Arm) erhielt nach Studienende ein breites Spektrum nicht spezifizierter Tumortherapien, einschließlich zytos­tatischer Wirkstoffe, die die Bestimmung des Gesamtüberlebens beeinflusst haben könnten.

Die Wirk­samkeitsergebnisse sind in Tabelle 15 dargestellt.

Tabelle 15. Wirk­samkeitsergebnisse der Studie BO17705

^a In­ter­fe­ron al­fa-2a 9 Mio. I.E. 3x/Woche
^b Be­va­ci­zu­mab 10 mg/kg alle 2 Wochen

Ein exploratives multivariates Cox-Regressionsmodell zeigte retroselektiv, dass die folgenden prognostischen Ba­sisfak­toren unabhängig von der Be­handlung einen starken Einfluss auf das Überleben hatten: Geschlecht, Zahl der wei­ßen Blutzellen, Blutplättchenzahl, Gewichtsverlust in den 6 Monaten vor Studieneintritt, Zahl der Metastasierungsstellen, Summe des längsten Durchmessers der Zielläsionen, Motzer-Score. Die Neuauswertung unter Berücksichtigung dieser Ba­sisfak­toren ergab ein behandlungsbedingtes Hazard Ratio von 0,78 (95-%-KI [0,63; 0,96], p = 0,0219), was gleichbedeutend mit ei­ner 22 %igen Risikoreduktion hinsichtlich des Todes für die Patienten im Be­va­ci­zu­mab + IFN-al­fa-2a-Arm im Vergleich zum IFN-al­fa-2a-Arm ist.

97 Patienten im IFN-al­fa-2a-Arm und 131 Patienten im Be­va­ci­zu­mab-Arm verringerten, wie im Protokoll vorgegeben, die IFN-al­fa-2a-Dosis von 9 Mio. I.E. auf 6 oder 3 Mio. I.E. dreimal wöchentlich. Wie in ei­ner Subgruppen-Analyse gezeigt werden konnte, schien, bezogen auf das progressionsfreie Überleben ohne Zwischenfälle im Beobachtungszeitraum, eine Dosisreduktion von IFN-al­fa-2a keinen Einfluss auf die Wirk­samkeit der Kombination von Be­va­ci­zu­mab + IFN-al­fa-2a zu haben. Die 131 Patienten im Be­va­ci­zu­mab + IFN-al­fa-2a-Arm, die während der Studie die IFN al­fa-2a-Dosis dauerhaft auf 6 oder 3 Mio. I.E. re­du­zierten, hatten nach 6, 12 und 18 Monaten Raten ohne Krankheitsprogression von 73 %, 52 % und 21 %, im Vergleich zu 61 %, 43 % und 17 % in der gesamten Patientenpopulation, die Be­va­ci­zu­mab + IFN-al­fa-2a erhielt.

AVF2938
Hierbei handelte es sich um eine ran­do­mi­sier­te Doppelblindstudie der Phase II zur Untersuchung von Be­va­ci­zu­mab 10 mg/kg alle 2 Wochen mit oder ohne Er­lo­ti­nib 150 mg täglich bei Patienten mit metastasiertem, klarzelligem Nierenzellkarzinom. Insgesamt wurden 104 Patienten randomisiert der Studienbehandlung zugeteilt, davon 53 zu Be­va­ci­zu­mab 10 mg/kg alle 2 Wochen plus Placebo und 51 zu Be­va­ci­zu­mab 10 mg/kg alle 2 Wochen plus Er­lo­ti­nib 150 mg täglich. Die Auswertung des primären Studienendpunktes zeigte keinen Unterschied zwischen dem Be­va­ci­zu­mab + Placebo- und dem Be­va­ci­zu­mab + Er­lo­ti­nib-Arm (medianes progressionsfreies Überleben 8,5 ge­genüber 9,9 Monaten). Sieben Patienten in jedem Studienarm zeigten ein objektives Ansprechen. Die Hinzugabe von Er­lo­ti­nib zu Be­va­ci­zu­mab führte nicht zu ei­ner Erhöhung des Gesamtüberlebens (HR = 1,764; p = 0,1789), der Dauer des objektiven Ansprechens (6,7 vs. 9,1 Monate) oder der Zeit bis zur Symptomprogression (HR = 1,172; p = 0,5076).

AVF0890
Hierbei handelte es sich um eine ran­do­mi­sier­te Phase II-Studie zur Sicherheit und Wirk­samkeit von Be­va­ci­zu­mab im Vergleich zu Placebo. Insgesamt 116 Patienten erhielten randomisiert entweder Be­va­ci­zu­mab 3 mg/kg alle 2 Wochen (n = 39) oder Be­va­ci­zu­mab 10 mg/kg alle 2 Wochen (n = 37) oder Placebo (n = 40). Eine Zwischenauswertung ergab eine signifikante Verlängerung der Zeit bis zum Fortschreiten der Er­krankung in der Grup­pe mit 10 mg/kg Be­va­ci­zu­mab im Vergleich zur Placebo-Grup­pe (Hazard Ratio = 2,55; p < 0,001). Zwischen den Zeiten bis zum Fortschreiten der Er­krankung in der Grup­pe mit 3 mg/kg Be­va­ci­zu­mab und in der Placebo-Grup­pe gab es einen geringfügigen Unterschied von grenzwertiger Signifikanz (Hazard Ratio = 1,26; p = 0,053). Vier Patienten, von denen alle die 10-mg/kg-Be­va­ci­zu­mab-Dosis erhalten hatten, zeigten ein objektives (par­tielles) Ansprechen. Die Gesamtansprechrate nach Gabe der 10-mg/kg-Dosis betrug 10 %.

Epitheliales Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom und primäres Peritonealkarzinom

Primärbehandlung des Ovarialkarzinoms

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Be­va­ci­zu­mab in der Primärbehandlung von Patienten mit epithelialem Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oder primärem Peritonealkarzinom wurde in zwei klinischen Studien der Phase III untersucht (GOG-0218 und BO17707). In beiden Studien wurde die Wirkung der Zugabe von Be­va­ci­zu­mab zu Car­bo­pla­tin und Paclitaxel mit dem alleinigen Chemotherapie-Schema verglichen.

GOG-0218
Bei der GOG-0218 Studie handelte es sich um eine multizentrische, ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde, placebokontrollierte, dreiarmige Studie der Phase III zur Untersuchung der Wirkung der Zugabe von Be­va­ci­zu­mab zu ei­nem zugelassenen Chemotherapie-Schema (Car­bo­pla­tin und Paclitaxel) bei Patienten mit fortgeschrittenem epithelialem Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oder primärem Peritonealkarzinom (Stadien IIIB, IIIC und IV gemäß der FIGO- Klassifikation von 1988).

Patienten, die zuvor bereits eine Be­va­ci­zu­mab-Therapie oder eine systemische Ovarialkarzinom-Be­handlung (z. B. Chemotherapie, monoklonale Antikörper-Therapie, Ty­ro­sinkinaseinhibitor-Therapie oder Hormontherapie) oder eine Strahlentherapie des Abdomens oder des Beckens erhalten hatten, wurden von der Studienteilnahme ausgeschlossen.

Insgesamt wurden 1 873 Patienten im glei­chen Verhältnis ei­nem der drei folgenden Studienarme randomisiert zugeteilt:

• •

  CPP-Arm: 5 Zyklen Placebo (im 2. Zyklus begonnen) in Kombination mit Car­bo­pla­tin (AUC 6) und Paclitaxel (175 mg/m²) über sechs Zyklen, gefolgt von Placebo allein, über eine Be­hand­lungs­dauer von insgesamt bis zu 15 Monaten.

• •

  CPB15-Arm: Fünf Zyklen Be­va­ci­zu­mab (15 mg/kg einmal alle drei Wochen, im 2. Zyklus begonnen) in Kombination mit Car­bo­pla­tin (AUC 6) und Paclitaxel (175 mg/m²) über 6 Zyklen, gefolgt von Placebo allein, über eine Be­hand­lungs­dauer von insgesamt bis zu 15 Monaten.

• •

  CPB15+-Arm: Fünf Zyklen Be­va­ci­zu­mab (15 mg/kg einmal alle drei Wochen, im 2. Zyklus begonnen) in Kombination mit Car­bo­pla­tin (AUC 6) und Paclitaxel (175 mg/m²) über 6 Zyklen, gefolgt von Be­va­ci­zu­mab (15 mg/kg einmal alle drei Wochen) als Mo­notherapie, über eine Be­hand­lungs­dauer von insgesamt bis zu 15 Monaten.

Die Mehrzahl der in die Studie eingeschlossenen Patienten waren Weiße (87 % in allen drei Armen); das Alter betrug im Median 60 Jahre im CPP- und CPB15-Arm sowie 59 Jahre im CPB15+-Arm; 29 % der Patienten im CPP- bzw. CPB15-Arm und 26 % im CPB15+-Arm waren älter als 65 Jahre. Insgesamt hatten ca. 50 % der Patienten vor Be­handlungsbeginn einen GOG Performance-Status (PS) von 0, 43 % einen GOG PS von 1 und 7 % einen GOG PS von 2. Die meisten Patienten hatten ein epitheliales Ovarialkarzinom (82 % im CPP- und CPB15-Arm, 85 % im CPB15+-Arm), gefolgt von ei­nem primären Peritonealkarzinom (16 % im CPP-, 15 % im CPB15-, 13 % im CPB15+-Arm) und ei­nem Eileiterkarzinom (1 % im CPP-, 3 % im CPB15-, 2 % im CPB15+-Arm). Die Mehrzahl der Patienten hatte eine seröse Adenokarzinom-Histologie (85 % im CPP- und CPB15-Arm, 86 % im CPB15+-Arm). Insgesamt befanden sich ca. 34 % der Patienten im FIGO-Stadium III, optimal operiert (per Definition mit großem postoperativem Tumorrest), 40 % im FIGO-Stadium III, sub‑optimal operiert, und 26 % im FIGO-Stadium IV.

Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben, basierend auf der Beurteilung radiologischer Aufnahmen oder der CA-125-Spiegel durch den Prüfarzt, oder auf symptomatischer Verschlechterung gemäß Protokoll. Zusätzlich wurden eine zuvor festgelegte Datenanalyse, die über einen CA-125-Anstieg definierte Progressionsereignisse zensiert, sowie eine unabhängige Überprüfung des progressionsfreien Überlebens, das anhand radiologischer Aufnahmen bestimmt wurde, durchgeführt.

Der primäre Endpunkt dieser Studie, die Verbesserung des PFS, wurde erreicht. Verglichen mit Patienten, die in der Primärbehandlung nur Chemotherapie erhielten (Car­bo­pla­tin und Paclitaxel), kam es bei Patienten, die mit Be­va­ci­zu­mab in ei­ner Dosierung von 15 mg/kg einmal alle 3 Wochen in Kombination mit Chemotherapie und danach als Mo­notherapie behandelt wurden (CPB15+), zu ei­ner klinisch bedeutsamen und statistisch signifikanten Verbesserung des progressionsfreien Überlebens.

Bei Patienten, die Be­va­ci­zu­mab nur in Kombination mit Chemotherapie erhielten und die Be­handlung dann nicht als Mo­notherapie fortsetzten (CPB15), wurde keine klinisch bedeutsame Verbesserung des progressionsfreien Überlebens be­ob­ach­tet.

Die Ergebnisse dieser Studie sind in Tabelle 16 zusammengefasst.

Tabelle 16. Wirk­samkeitsergebnisse aus der Studie GOG-0218

¹ PFS-Analyse gemäß Bewertung durch den Prüfarzt, wie im GOG-Prüfplan festgelegt (nicht zensiert hinsichtlich CA-125-Progression und ei­ner nicht im Protokoll festgelegten Be­handlung [non-protocol therapy; NPT] vor Krankheitsprogression), mit Stichtag 25. Februar 2010.
² Relativ zum Kontrollarm; Hazard Ratio stratifiziert.
³ Ein­sei­tiger Logrank-p-Wert.
⁴ Entsprechend ei­nem p-Wert-Grenzwert von 0,0116.
⁵ Patienten mit mess­ba­rer Er­krankung bei Be­handlungsbeginn.
⁶ Endauswertung des Gesamtüberlebens, die durchgeführt wurde, nachdem 46,9 % der Patienten verstorben waren.

Die zuvor festgelegten PFS-Analysen wurden mit Stichtag 29. September 2009 durchgeführt. Die Ergebnisse sind wie folgt:

• •

  Die im Prüfplan zuvor festgelegte Analyse des vom Prüfarzt bewerteten PFS (nicht zensiert hinsichtlich CA‑125‑Progression oder ei­ner nicht im Protokoll festgelegten Be­handlung [non-protocol therapy; NPT]) ergibt beim Vergleich von CPB15+ mit CPP ein stratifiziertes Hazard Ratio von 0,71 (95-%-KI: 0,61 – 0,83; einseitiger Logrank p-Wert < 0,0001) mit ei­nem medianen PFS von 10,4 Monaten im CPP-Arm und 14,1 Monaten im CPB15+-Arm.

• •

  Die Primäranalyse des vom Prüfarzt bewerteten PFS (zensiert hinsichtlich CA-125-Progression und NPT) ergibt beim Vergleich von CPB15+ mit CPP ein stratifiziertes Hazard Ratio von 0,62 (95-%-KI: 0,52 – 0,75; einseitiger Logrank p-Wert < 0,0001) mit ei­nem medianen PFS von 12,0 Monaten im CPP-Arm und 18,2 Monaten im CPB15+-Arm.

• •

  Die Analyse des vom unabhängigen Review-Komitee bewerteten PFS (zensiert hinsichtlich NPT) ergibt beim Vergleich von CPB15+ mit CPP ein stratifiziertes Hazard Ratio von 0,62 (95-%-KI: 0,50 – 0,77; einseitiger Logrank-p-Wert < 0,0001) mit ei­nem medianen PFS von 13,1 Monaten im CPP-Arm und 19,1 Monaten im CPB15+-Arm.

Die PFS-Subgruppenanalyse nach Krankheitsstadium und postoperativem Tumorrest ist in Tabelle 17 zusammengefasst. Die Ergebnisse zeigen die Robustheit der in Tabelle 16 dargestellten PFS-Analyse.

Tabelle 17. PFS¹ Ergebnisse nach Krankheitsstadium und postoperativem Tumorrest der Studie GOG-0218

¹ PFS-Analyse gemäß Bewertung durch den Prüfarzt, wie im GOG-Prüfplan festgelegt (nicht zensiert hinsichtlich CA-125-Progression und ei­ner nicht im Protokoll festgelegten Be­handlung [non-protocol therapy; NPT] vor Krankheitsprogression), mit Stichtag 25. Februar 2010.
² Per Definition mit großem postoperativem Tumorrest.
³ 3,7 % aller ran­do­mi­sier­ten Patienten befanden sich im FIGO-Stadium IIIB.
⁴ Relativ zum Kontrollarm.

BO17707 (ICON7)
Bei der Studie BO17707 handelte es sich um eine zweiarmige, multizentrische, ran­do­mi­sier­te, kontrollierte, offene Studie der Phase III, in der die Wirkung der Zugabe von Be­va­ci­zu­mab zu Car­bo­pla­tin plus Paclitaxel bei Patienten mit epithelialem Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oder primärem Peritonealkarzinom im FIGO-Stadium I oder IIA (Grad 3 oder nur Klarzell-Histologie; n = 142) oder FIGO-Stadium IIB - IV (alle Grade und histologische Typen, n = 1 386) nach ei­ner Operation untersucht wurde (NCI-CTCAE v.3). In dieser Studie wurde die FIGO-Klassifikation von 1988 verwendet.

Patienten, die zuvor bereits eine Be­va­ci­zu­mab-Therapie oder eine systemische Ovarialkarzinom-Be­handlung (z. B. Chemotherapie, monoklonale Antikörper-Therapie, Ty­ro­sinkinaseinhibitor-Therapie oder Hormontherapie) oder eine Strahlentherapie des Abdomens oder des Beckens erhalten hatten, wurden von der Studienteilnahme ausgeschlossen.

Insgesamt wurden 1 528 Patienten im Verhältnis 1:1 ei­nem der zwei folgenden Studienarme randomisiert zugeteilt:

• •

  CP-Arm: Car­bo­pla­tin (AUC 6) und Paclitaxel (175 mg/m²) über sechs 3-wöchige Zyklen.

• •

  CPB7,5+-Arm: Car­bo­pla­tin (AUC 6) und Paclitaxel (175 mg/m²) über sechs 3-wöchige Zyklen plus Be­va­ci­zu­mab (7,5 mg/kg einmal alle drei Wochen) bis zu 12 Monaten (Be­va­ci­zu­mab wurde im zweiten Chemotherapie-Zyklus begonnen, wenn die Be­handlung innerhalb von 4 Wochen nach ei­ner Operation begonnen wurde, oder im 1. Zyklus, wenn die Be­handlung später als 4 Wochen nach ei­ner Operation begonnen wurde).

Die Mehrzahl der in die Studie eingeschlossenen Patienten waren Weiße (96 %); das Alter betrug in beiden Be­handlungsarmen im Median 57 Jahre; 25 % der Patienten in jedem Be­handlungsarm waren 65 Jahre oder älter. Ca. 50 % der Patienten hatten einen ECOG-Performance-Status (PS) von 1, und 7 % der Patienten in jedem Be­handlungsarm hatten einen ECOG-PS von 2. Die Mehrzahl der Patienten hatte ein epitheliales Ovarialkarzinom (87,7 %), gefolgt von ei­nem primären Peritonealkarzinom (6,9 %) und ei­nem Eileiterkarzinom (3,7 %), oder eine Mi­schung dieser drei Typen (1,7 %). Die meisten Patienten befanden sich im FIGO-Stadium III (68 % in beiden Be­handlungsarmen), gefolgt von 13 % bzw. 14 % im FIGO-Stadium IV, 10 % bzw. 11 % im FIGO-Stadium II und 9 % bzw. 7 % im FIGO-Stadium I. Die Mehrzahl der Patienten in jedem Be­handlungsarm (74 % bzw. 71 %) hatte schlecht differenzierte (Grad 3) Primärtumore vor Be­handlungsbeginn. Die Inzidenz jedes histologischen Subtyps des epithelialen Ovarialkarzinoms war in den Be­handlungsarmen vergleichbar; 69 % der Patienten in jedem Be­handlungsarm hatten eine seröse Adenokarzinom-Histologie.

Der primäre Endpunkt war das PFS, das durch den Prüfarzt nach RECIST beurteilt wurde.

Der primäre Endpunkt dieser Studie, die Verbesserung des PFS, wurde erreicht. Verglichen mit Patienten, die in der Primärbehandlung nur Chemotherapie erhielten (Car­bo­pla­tin und Paclitaxel), kam es bei Patienten, die mit Be­va­ci­zu­mab in ei­ner Dosierung von 7,5 mg/kg einmal alle drei Wochen in Kombination mit Chemotherapie und im wei­te­ren Verlauf mit Be­va­ci­zu­mab über eine Dauer von bis zu 18 Zyklen behandelt wurden, zu ei­ner statistisch signifikanten Verbesserung des progressionsfreien Überlebens.

Die Ergebnisse dieser Studie sind in Tabelle 18 zusammengefasst.

Tabelle 18. Wirk­samkeitsergebnisse der Studie BO17707 (ICON7)

¹ Bei Patienten mit mess­ba­rer Er­krankung bei Be­handlungsbeginn.
² PFS-Analyse gemäß Bewertung durch den Prüfarzt, mit Stichtag 30. November 2010.
³ Finale Analyse des Gesamtüberlebens, durchgeführt nachdem 46,7 % der Patienten verstorben waren, mit Stichtag 31. März 2013.

Die Primäranalyse des vom Prüfarzt bewerteten PFS zum Stichtag 28. Februar 2010 zeigt eine nicht stratifizierte Hazard Ratio von 0,79 (95-%-KI: 0,68 – 0,91; zweiseitiger Logrank p-Wert = 0,0010), mit ei­nem medianen PFS von 16,0 Monaten im CP-Arm und 18,3 Monaten im CPB7,5+-Arm.

Die PFS-Subgruppenanalyse nach Krankheitsstadium und postoperativem Tumorrest ist in Tabelle 19 zusammengefasst. Die Ergebnisse zeigen die Robustheit der in Tabelle 18 dargestellten PFS-Analyse.

Tabelle 19. PFS¹ Ergebnisse nach Krankheitsstadium und postoperativem Tumorrest der Studie BO17707 (ICON7)

¹ PFS-Analyse gemäß Bewertung durch den Prüfarzt, mit Stichtag 30. November 2010.
² Per Definition mit oder ohne großen postoperativen Tumorrest.
³ 5,8 % aller ran­do­mi­sier­ten Patienten befanden sich im FIGO-Stadium IIIB.
⁴ Relativ zum Kontrollarm.

Rezidivierendes Ovarialkarzinom

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Be­va­ci­zu­mab in der Be­handlung des Rezidivs ei­nes epithelialen Ovarialkarzinoms, Eileiterkarzinoms oder primären Peritonealkarzinoms wurde in drei Studien der Phase III (AVF4095g, MO22224 und GOG 0213) mit un­ter­schied­lichen Patientenpopulationen und ver­schie­de­nen Chemotherapien untersucht.

• •

  In der Studie AVF4095g wurden die Wirk­samkeit und Sicherheit von Be­va­ci­zu­mab in Kombination mit Car­bo­pla­tin und Gem­ci­ta­bin, gefolgt von Be­va­ci­zu­mab als Mo­notherapie bei Patienten mit platinsensitivem Rezidiv ei­nes epithelialen Ovarialkarzinoms, Eileiterkarzinoms oder primären Peritonealkarzinoms evaluiert.

• •

  In der Studie GOG 0213 wurden die Wirk­samkeit und Sicherheit von Be­va­ci­zu­mab in Kombination mit Car­bo­pla­tin und Paclitaxel, gefolgt von Be­va­ci­zu­mab als Mo­notherapie bei Patienten mit platinsensitivem Rezidiv ei­nes epithelialen Ovarialkarzinoms, Eileiterkarzinoms oder primären Peritonealkarzinoms evaluiert.

• •

  In der Studie MO22224 wurden die Wirk­samkeit und Sicherheit von Be­va­ci­zu­mab in Kombination mit Paclitaxel, To­po­te­can oder pegyliertem liposomalen Do­xo­ru­bi­cin bei Patienten mit platinresistentem Rezidiv ei­nes epithelialen Ovarialkarzinoms, Eileiterkarzinoms oder primären Peritonealkarzinoms evaluiert.

AVF4095g
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Be­va­ci­zu­mab in der Be­handlung von Patienten mit rezidivierendem platinsensitivem epithelialem Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oder primärem Peritonealkarzinom, die zuvor noch keine Chemotherapie im rezidivierten Krankheitsstadium oder noch keine Be­va­ci­zu­mab-Therapie erhalten hatten, wurde in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie untersucht (AVF4095g). In dieser Studie wurde die Wirkung der Zugabe von Be­va­ci­zu­mab zu Car­bo­pla­tin und Gem­ci­ta­bin mit nachfol­gen­der kontinuierlicher Be­va­ci­zu­mab Mo­notherapie bis zur Progression mit Car­bo­pla­tin und Gem­ci­ta­bin alleine verglichen.

In die Studie wurden ausschließlich Patienten mit histologisch dokumentiertem Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oder primärem Peritonealkarzinom eingeschlossen, deren Rezidiv frühestens 6 Monate nach ei­ner platinhaltigen Chemotherapie aufgetreten war, die noch keine Chemotherapie im rezidivierten Krankheitsstadium erhalten hatten und die zuvor noch nicht mit Be­va­ci­zu­mab oder anderen VEGF-In­hi­bi­toren bzw. auf den VEGF-Rezeptor zielenden Sub­stan­zen behandelt worden waren.

Insgesamt wurden 484 Patienten mit mess­ba­rer Er­krankung im Verhältnis 1:1 ei­nem der zwei folgenden Studienarme randomisiert zugeteilt:

• •

  Car­bo­pla­tin (AUC 4, Tag 1) und Gem­ci­ta­bin (1 000 mg/m² an den Tagen 1 und 8), kombiniert mit Placebo alle 3 Wochen über 6 und bis zu 10 Zyklen, mit nachfol­gen­der alleini­ger Placebo-Be­handlung alle 3 Wochen bis zur Krankheitsprogression oder nicht to­le­rier­ba­ren Nebenwirkungen.

• •

  Car­bo­pla­tin (AUC 4, Tag 1) und Gem­ci­ta­bin (1 000 mg/m² an den Tagen 1 und 8), kombiniert mit Be­va­ci­zu­mab (15 mg/kg, Tag 1) alle 3 Wochen über 6 und bis zu 10 Zyklen, mit nachfol­gen­der alleini­ger Be­va­ci­zu­mab Be­handlung (15 mg/kg alle 3 Wochen) bis zur Krankheitsprogression oder bis zu nicht to­le­rier­ba­ren Nebenwirkungen.

Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben, das durch den Prüfarzt nach den mo­di­fi­zierten RECIST-1.0-Kriterien beurteilt wurde. Zusätzliche Endpunkte umfassten das objektive Ansprechen, die Dauer des Ansprechens, das Gesamtüberleben und die Sicherheit der Be­handlung. Ebenso wurde eine unabhängige Überprüfung des primären Endpunktes durchgeführt.

Die Studienergebnisse sind in Tabelle 20 zusammengefasst.

Tabelle 20. Wirk­samkeitsergebnisse der Studie AVF4095g

Die Subgruppenanalyse des PFS in Abhängigkeit vom Auftreten des Rezidivs nach der letzten Platintherapie ist in Tabelle 21 zusammengefasst.

Tabelle 21. Progressionsfreies Überleben in Abhängigkeit vom Zeitraum von der letzten Platintherapie bis zum Rezidiv

GOG-0213
In der Studie GOG-0213, eine ran­do­mi­sier­te, kontrollierte, offene Phase-III-Studie, wurden die Sicherheit und Wirk­samkeit von Be­va­ci­zu­mab bei der Be­handlung von Patienten mit platinsensitivem Rezidiv des epithelialen Ovarialkarzinoms, Eileiterkarzinoms oder primären Peritonealkarzinoms, die bisher noch keine Chemotherapie im rezidivierten Krankheitsstadium erhalten hatten, untersucht. Eine vorangehende antiangiogene Therapie stellte jedoch kein Ausschlusskriterium dar. In dieser Studie wurde die Wirkung der Zugabe von Be­va­ci­zu­mab zu Car­bo­pla­tin + Paclitaxel sowie die Fortführung der Be­handlung mit Be­va­ci­zu­mab als Mo­notherapie bis zum Auftreten ei­ner Krankheitsprogression oder nicht mehr tolerierbarer Nebenwirkungen im Vergleich zu Car­bo­pla­tin + Paclitaxel allein untersucht.

Insgesamt 673 Patienten wurden den folgenden beiden Be­handlungsarmen per Ran­do­mi­sie­rung in gleichem Verhältnis zugeordnet:

• •

  CP-Arm: Car­bo­pla­tin (AUC 5) und Paclitaxel (175 mg/m² intravenös) alle 3 Wochen über 6 und bis zu 8 Zyklen.

• •

  CPB-Arm: Car­bo­pla­tin (AUC 5) und Paclitaxel (175 mg/m² intravenös) in Kombination mit Be­va­ci­zu­mab (15 mg/kg) alle 3 Wochen über 6 und bis zu 8 Zyklen, gefolgt von Be­va­ci­zu­mab (15 mg/kg alle 3 Wochen) allein bis zum Auftreten ei­ner Krankheitsprogression oder nicht mehr tolerierbarer Nebenwirkungen.

In beiden Armen waren die meisten Patienten Weiße, im CP-Arm (80,4 %) und im CPB-Arm (78,9 %). Das Durchschnittsalter lag bei 60,0 Jahren im CP-Arm und 59,0 Jahren im CPB-Arm. Der Großteil der Patienten (CP: 64,6 %; CPB: 68,8 %) befand sich in der Altersklasse der < 65-Jährigen. Zu Be­handlungsbeginn hatten die meisten Patienten aus beiden Be­handlungsarmen einen GOG-PS von 0 (CP: 82,4 %; CPB: 80,7 %) oder 1 (CP: 16,7 %; CPB: 18,1 %). Ein GOG-PS von 2 zu Be­handlungsbeginn wurde bei 0,9 % der Patienten aus dem CP-Arm und 1,2 % der Patienten aus dem CPB-Arm berichtet.

Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Der wichtigste sekundäre Wirk­samkeitsendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS). Die Ergebnisse sind in Tabelle 22 dargestellt.

Tabelle 22. Wirk­samkeitsergebnisse^1,2 der Studie GOG-0213

¹ Finale Analyse
² Tumorbeurteilung und Bewertung des Ansprechens wurden von den Prüfärzten anhand der GOG-RECIST-Kriterien (Revidierte RECIST-Leitlinie [Version 1.1] Eur J Cancer. 2009; 45: 228Y247) durchgeführt.

^a Die Schätzung der Hazard Ratio erfolgte gemäß Cox Proportional Hazards-Modell, stratifiziert nach Dauer des platinfreien Intervalls vor der Aufnahme in die Studie gemäß eCRF (= electronic case report form) und sekundärem chirurgischem Debulking-Status Ja/Nein (Ja = randomisiert für eine Zytoreduktion oder randomisiert für keine Zytoreduktion; Nein = kein Kandidat für oder keine Einwilligung zu ei­ner Zytoreduktion).
^b stratifiziert nach Dauer des behandlungsfreien Intervalls vor Aufnahme in diese Studie anhand des Registrierungsformulars und sekundärem chirurgischem Debulking-Status Ja/Nein.

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt ei­ner Verlängerung des OS. Die Therapie mit Be­va­ci­zu­mab 15 mg/kg alle 3 Wochen in Kombination mit Chemotherapie (Car­bo­pla­tin und Paclitaxel) für 6 bis zu 8 Zyklen, gefolgt von Be­va­ci­zu­mab bis zum Auftreten ei­ner Krankheitsprogression oder nicht mehr tolerierbarer Nebenwirkungen, führte, gemäß der Daten aus dem eCRF und dem Vergleich mit ei­ner Be­handlung mit Car­bo­pla­tin und Paclitaxel allein, zu ei­ner klinisch bedeutsamen und statistisch signifikanten Verbesserung des OS.

MO22224
In der Studie MO22224 wurden die Wirk­samkeit und Sicherheit von Be­va­ci­zu­mab in Kombination mit Chemotherapie bei Patienten mit platinresistentem Rezidiv ei­nes epithelialen Ovarialkarzinoms, Eileiterkarzinoms oder primären Peritonealkarzinoms evaluiert. Diese Studie wurde als offene, ran­do­mi­sier­te, zweiarmige Studie der Phase III zur Bewertung von Be­va­ci­zu­mab plus Chemotherapie (CT + BV) im Vergleich zu Chemotherapie allein (CT) ausgelegt.

Insgesamt wurden 361 Patienten in die Studie aufgenommen und erhielten entweder Chemotherapie (Paclitaxel, To­po­te­can oder pegyliertes liposomales Do­xo­ru­bi­cin [PLD]) allein oder in Kombination mit Be­va­ci­zu­mab:

• •

  CT-Arm (Chemotherapie allein):

  • ○

    Paclitaxel 80 mg/m² als intravenöse Infusion über 1 Stunde an den Tagen 1, 8, 15 und 22 alle 4 Wochen.

  • ○

    To­po­te­can 4 mg/m² als intravenöse Infusion über 30 Minuten an den Tagen 1, 8 und 15 alle 4 Wochen. Alterna­tiv konnte eine 1,25-mg/m²-Dosis über 30 Minuten an den Tagen 1 - 5 alle 3 Wochen verabreicht werden.

  • ○

    PLD 40 mg/m² als intravenöse Infusion 1 mg/min an Tag 1 nur alle 4 Wochen. Nach Zyklus 1 konnte das Arzneimit­tel als Infusion über 1 Stunde gegeben werden.

• •

  CT + BV-Arm (Chemotherapie plus Be­va­ci­zu­mab):

  • ○

    Die ausgewählte Chemotherapie wurde kombiniert mit Be­va­ci­zu­mab 10 mg/kg intravenös alle 2 Wochen (oder Be­va­ci­zu­mab 15 mg/kg alle 3 Wochen, wenn in Kombination mit To­po­te­can 1,25 mg/m² an den Tagen 1 - 5 alle 3 Wochen).

Geeignete Patienten hatten ein epitheliales Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oder primäres Peritonealkarzinom, bei denen es innerhalb von < 6 Monaten nach der vorherigen Platintherapie, be­ste­hend aus mindestens 4 Platintherapiezyklen, zu ei­ner Progression gekommen ist. Patienten sollten eine Lebenserwartung von ≥ 12 Wochen gehabt haben und keine vorherige Strahlentherapie des Beckens oder Abdomens. Die meisten Patienten waren FIGO Stadium IIIC oder Stadium IV. Die Mehrheit der Patienten hatte in beiden Armen einen ECOG-Performance-Status (PS) von 0 (CT: 56,4 % vs. CT + BV: 61,2 %). Der prozentuale An­teil der Patienten mit ECOG-PS von 1 bzw. ≥ 2 war 38,7 % bzw. 5,0 % im CT-Arm und 29,8 % bzw. 9,0 % im CT + BV-Arm. Informationen zur ethnischen Grup­pe liegen für 29,3 % der Patienten vor und fast alle Patienten waren Weiße. Das Durchschnittsalter der Patienten war 61,0 (Bereich: 25 - 84) Jahre. Insgesamt 16 Patienten (4,4 %) waren > 75 Jahre. Die Gesamtraten von Therapieabbrüchen aufgrund von Nebenwirkungen waren 8,8 % im CT-Arm und 43,6 % im CT + BV-Arm (meist aufgrund von Grad 2 - 3 Nebenwirkungen) und die mittlere Zeit bis zum Abbruch im CT + BV-Arm war 5,2 Monate verglichen mit 2,4 Monaten im CT-Arm. Die Abbruchraten aufgrund von Nebenwirkungen in der Subgruppe der Patienten > 65 Jahre waren 8,8 % im CT-Arm und 50,0 % im CT + BV-Arm. Die HR für PFS war 0,47 (95-%-KI: 0,35; 0,62) bzw. 0,45 (95-%-KI: 0,31; 0,67) für die Subgruppe < 65 bzw. ≥ 65.

Der primäre Endpunkt war progressionsfreies Überleben, sekundäre Endpunkte schlossen objektive Ansprechrate und Gesamtüberleben ein. Die Ergebnisse sind in Tabelle 23 dargestellt.

Tabelle 23. Wirk­samkeitsergebnisse aus der Studie MO22224

Bei allen in dieser Tabelle aufgeführten Analysen handelt es sich um stratifizierte Analysen.
* Die Primäranalyse wurde mit Stichtag 14. November 2011 durchgeführt.
** Randomisierte Patienten mit mess­ba­rer Er­krankung zu Be­handlungsbeginn.
*** Die finale Analyse des Gesamtüberlebens wurde durchgeführt, nachdem 266 Todesfälle, was 73,7 % der eingeschlossenen Patienten ent­spricht, be­ob­ach­tet wurden.

Der primäre Endpunkt dieser Studie, die Verbesserung des PFS, wurde erreicht. Patienten mit platinresistentem Rezidiv, die Be­va­ci­zu­mab in Kombination mit Chemotherapie erhalten haben, hatten eine statistisch signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens im Vergleich zu Patienten, die mit Chemotherapie allein (Paclitaxel, To­po­te­can oder PLD) behandelt wurden. Patienten erhielten Be­va­ci­zu­mab in ei­ner Dosis von 10 mg/kg alle 2 Wochen (oder 15 mg/kg alle 3 Wochen, wenn in Kombination mit 1,25 mg/m² To­po­te­can an den Tagen 1 - 5 alle 3 Wochen) in Kombination mit Chemotherapie und weiter bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten nicht mehr tolerierbarer Nebenwirkungen. Die exploratorischen PFS- und OS-Analysen sind nach Chemotherapiekohorten (Paclitaxel, To­po­te­can und PLD) in Tabelle 24 zusammengefasst.

Tabelle 24. Exploratorische PFS- und OS-Analysen nach Chemotherapiekohorte

Zervixkarzinom

GOG-0240
Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Be­va­ci­zu­mab in Kombination mit Chemotherapie (Paclitaxel und Cis­pla­tin oder Paclitaxel und To­po­te­can) bei der Be­handlung von Patienten mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem Zervixkarzinom wurden in der Studie GOG-0240, ei­ner ran­do­mi­sier­ten, vierarmigen, offenen, multizentrischen Phase-III-Studie, evaluiert.

Insgesamt wurden 452 Patienten randomisiert und erhielten entweder:

• •

  Paclitaxel 135 mg/m² intravenös über 24 Stunden an Tag 1 und Cis­pla­tin 50 mg/m² intravenös

an Tag 2, alle 3 Wochen; oder
Paclitaxel 175 mg/m² intravenös über 3 Stunden an Tag 1 und Cis­pla­tin 50 mg/m² intravenös an Tag 2 alle 3 Wochen; oder
Paclitaxel 175 mg/m² intravenös über 3 Stunden an Tag 1 und Cis­pla­tin 50 mg/m² intravenös an Tag 1 alle 3 Wochen

• •

  Paclitaxel 135 mg/m² intravenös über 24 Stunden an Tag 1 und Cis­pla­tin 50 mg/m² intravenös

an Tag 2 plus Be­va­ci­zu­mab 15 mg/kg intravenös an Tag 2 alle 3 Wochen; oder
Paclitaxel 175 mg/m² intravenös über 3 Stunden an Tag 1 und Cis­pla­tin 50 mg/m² intravenös an Tag 2 plus Be­va­ci­zu­mab 15 mg/kg intravenös an Tag 2 alle 3 Wochen; oder
Paclitaxel 175 mg/m² intravenös über 3 Stunden an Tag 1 und Cis­pla­tin 50 mg/m² intravenös an Tag 1 plus Be­va­ci­zu­mab 15 mg/kg intravenös an Tag 1 alle 3 Wochen

• •

  Paclitaxel 175 mg/m² intravenös über 3 Stunden an Tag 1 und To­po­te­can 0,75 mg/m² intravenös über 30 Minuten an den Tag 1 - 3 alle 3 Wochen

• •

  Paclitaxel 175 mg/m² intravenös über 3 Stunden an Tag 1 und To­po­te­can 0,75 mg/m² intravenös über 30 Minuten an den Tag 1 - 3 plus Be­va­ci­zu­mab 15 mg/kg intravenös an Tag 1 alle 3 Wochen

Geeignete Patienten hatten ein persistierendes, rezidivierendes oder metastasiertes Plattenepithelkarzinom, ein adenosquamöses Karzinom oder ein Adenokarzinom des Gebärmutterhalses, das nicht durch eine kurative Operation und/ oder Strahlentherapie behandelbar war. Die Patienten hatten zuvor noch keine Be­handlung mit Be­va­ci­zu­mab oder mit anderen VEGF-In­hi­bi­toren bzw. auf den VEGF-Rezeptor zielenden Sub­stan­zen erhalten.

Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 46,0 Jahre (zwischen 20 und 83 Jahren) in der mit Chemotherapie allein behandelten Grup­pe und 48,0 Jahre (zwischen 22 und 85 Jahren) in der mit Chemotherapie plus Be­va­ci­zu­mab behandelten Grup­pe; dabei waren 9,3 % der Patienten in der mit Chemotherapie allein behandelten Grup­pe und 7,5 % der Patienten in der mit Chemotherapie plus Be­va­ci­zu­mab behandelten Grup­pe älter als 65 Jahre.

Von den zu Studienbeginn ran­do­mi­sier­ten 452 Patienten war die Mehrzahl weiß (80,0 % in der mit Chemotherapie allein behandelten Grup­pe und 75,3 % in der mit Chemotherapie plus Be­va­ci­zu­mab behandelten Grup­pe), hatte ein Plattenepithelkarzinom (67,1 % in der mit Chemotherapie allein behandelten Grup­pe und 69,6 % in der mit Chemotherapie plus Be­va­ci­zu­mab behandelten Grup­pe), eine persistierende/ rezidivierende Er­krankung (83,6 % in der mit Chemotherapie allein behandelten Grup­pe und 82,8 % in der mit Chemotherapie plus Be­va­ci­zu­mab behandelten Grup­pe), an 1 - 2 Stellen Metastasen (72,0 % in der mit Chemotherapie allein behandelten Grup­pe und 76,2 % in der mit Chemotherapie plus Be­va­ci­zu­mab behandelten Grup­pe), eine Lymphknotenbeteiligung (50,2 % in der mit Chemotherapie allein behandelten Grup­pe und 56,4 % in der mit Chemotherapie plus Be­va­ci­zu­mab behandelten Grup­pe) und ein platinfreies Intervall von ≥ 6 Monaten (72,5 % in der mit Chemotherapie allein behandelten Grup­pe und 64,4 % in der mit Chemotherapie plus Be­va­ci­zu­mab behandelten Grup­pe).

Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben. Sekundäre Wirk­samkeitsendpunkte umfassten progressionsfreies Überleben und die objektive Ansprechrate. Die Ergebnisse der Primäranalyse und der Nachfolgeanalyse sind aufgeteilt nach Be­va­ci­zu­mab-Be­handlung und Studienbehandlung in Tabelle 25 bzw. Tabelle 26 dargestellt.

Tabelle 25. Wirk­samkeitsergebnisse der Studie GOG-0240 nach Be­va­ci­zu­mab-Be­handlung

¹ Kaplan-Meier-Schätzungen
² Patienten und Prozentsatz von Patienten mit bestem Gesamtansprechen auf der Ba­sis ei­nes bestätigten kompletten Ansprechens (CR) oder par­tiel­len Ansprechens (PR); Prozentsatz berechnet auf Patienten mit mess­ba­rer Er­krankung bei Be­handlungsbeginn
³ 95-%-KI für eine Einstichproben-Binominalvariable unter Anwendung der Pearson-Clopper-Methode
⁴ Approximatives 95-%-KI für Differenz zweier Ansprechraten unter Anwendung der Hauck-Anderson-Methode
⁵ Log-Rank-Test (stratifiziert)
⁶ Die Primäranalyse wurde mit Stichtag 12.Dezember 2012 durchgeführt und wird als finale Analyse betrachtet.
⁷ Die Nachfolgeanalyse wurde mit Stichtag 07.März 2014 durchgeführt.
⁸ Die p-Werte sind nur zu erläuternden Zwecken ausgewiesen.

Tabelle 26. Ergebnisse zum Gesamtüberleben aus der Studie GOG-0240 nach Studienbehandlung

¹ Die Primäranalyse wurde mit Datenstichtag 12.Dezember2012 durchgeführt und wird als finale Analyse betrachtet.
² Die Nachfolgeanalyse wurde mit Datenstichtag 07.März2014 durchgeführt. Die p-Werte sind nur zu erläuternden Zwecken angegeben.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat Be­va­ci­zu­mab von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pä­di­atrischen Gruppierungen beim Mammakarzinom, beim Adenokarzinom des Kolons und des Rektums, beim Lungenkarzinom (kleinzelliges und nicht-kleinzelliges Karzinom), beim Nierenzell- und Nierenbeckenkarzinom (mit Ausnahme des Nephroblastoms, der Nephroblastomatose, des klarzelligen Sarkoms, des mesoblastischen Nephroms, des me­dullären Nierenkarzinoms und des Rhabdoidtumors der Niere), beim Ovarialkarzinom (mit Ausnahme des Rhabdomyosarkoms und von Keimzelltumoren), beim Eileiterkarzinom (mit Ausnahme des Rhabdomyosarkoms und von Keimzelltumoren), beim Peritonealkarzinom (mit Ausnahme von Blastomen und Sarkomen) und beim Zervix- und Gebärmutterkarzinom freigestellt.

Höhergradiges Gliom

In zwei früheren Studien wurde bei insgesamt 30 Kindern, die älter als 3 Jahre waren und die rezidivierende oder progrediente, hochgradige Gliome hatten, bei ei­ner Be­handlung mit Be­va­ci­zu­mab und Iri­no­te­can (CPT-11) keine Antitumoraktivität be­ob­ach­tet. Die vorliegenden Informationen reichen zur Beurteilung der Sicherheit und Wirk­samkeit von Be­va­ci­zu­mab in der Be­handlung von neu diagnostizierten, hochgradigen Gliomen bei Kindern nicht aus.

• •

  In der einarmigen Studie PBTC-022 wurden 18 Kinder mit rezidivierenden oder progredienten, hochgradigen Non-Pons-Gliomen, davon 8 Kinder mit Glioblastom vom WHO-Grad IV, 9 mit anaplas­ti­schem Astrozytom vom Grad III und 1 Kind mit anaplas­ti­schem Oligodendrogliom vom Grads III, mit 10 mg/kg Be­va­ci­zu­mab im Abstand von 2 Wochen und dann mit Be­va­ci­zu­mab in Kombination mit 125 mg/m² - 350 mg/m² CPT-11 einmal alle 2 Wochen bis zur Progression behandelt. Die radiologischen Untersuchungen zeigten kein objektives (par­tielles oder vollständiges) Ansprechen nach den MacDonald-Kriterien. Unverträglichkeiten und Nebenwirkungen waren unter anderem ar­te­ri­elle Hypertonie und Fatigue sowie Is­chä­mien im ZNS mit aku­ten neurologischen Ausfällen.

• •

  In ei­ner einzelnen retrospektiven Institutserhebung wurden in den Jahren 2005 - 2008 nach­ei­nan­der 12 Kinder mit rezidivierenden oder progredienten, hochgradigen Gliomen, davon 3 vom WHO-Grad IV und 9 vom Grad III, mit 10 mg/kg Be­va­ci­zu­mab und 125 mg/m² Iri­no­te­can alle 2 Wochen behandelt. Hierbei gab es in 2 Fällen ein par­tielles Ansprechen nach den MacDonald-Kriterien, aber kein vollständiges Ansprechen.

In ei­ner ran­do­mi­sier­ten Phase II-Studie (BO25041) wurden insgesamt 121 Patienten im Alter von ≥ 3 Jahren bis < 18 Jahren mit neu diagnostiziertem supratentoriellem oder infratentoriellem, zerebellärem oder pedunkulärem hochgradigem Gliom (HGG) postoperativ mit ei­ner Strahlentherapie (RT) und adjuvantem Te­mo­zo­lo­mid (T) mit und ohne Be­va­ci­zu­mab behandelt: 10 mg/kg alle 2 Wochen intravenös.

Der primäre Endpunkt, nämlich der Nachweis ei­ner signifikanten Verbesserung des ereignisfreien Überlebens (Event Free Survival [EFS]), bewertet durch ein zen­tra­les radiologisches Bewertungskomitee (Central Radiology Review Committee [CRRC]), wurde in dieser Studie nicht erreicht, wenn Be­va­ci­zu­mab zusätzlich im RT/ T-Arm gegeben wurde, verglichen mit RT/ T allein (HR = 1,44; 95-%-KI: 0,90; 2,30). Diese Ergebnisse stimmten mit denen von ver­schie­de­nen Sensitivitätsanalysen und mit denen von klinisch relevanten Subgruppen überein. Die Ergebnisse für alle sekundären Endpunkte (Prüfarzt-bewertetes ereignisfreies Überleben, Gesamtansprechrate und Gesamtüberleben) stimmten dahingehend überein, dass eine Verbesserung mit der Zugabe von Be­va­ci­zu­mab im RT/ T-Arm nicht assoziiert war, verglichen mit dem RT/ T-Arm allein.

In der klinischen Studie BO25041 zeigte die Zugabe von Be­va­ci­zu­mab zu RT/ T bei 60 auswertbaren pä­di­atrischen Patienten mit neu diagnostiziertem supratentoriellem und infratentoriellem bzw. zerebellärem sowie pedunkulärem höhergradigem Gliom (HGG) keinen klinischen Nutzen (für Informationen zur pä­di­atrischen Anwendung siehe Abschnitt 4.2).

Weichteilsarkom

In ei­ner ran­do­mi­sier­ten Phase II-Studie (BO20924) wurden insgesamt 154 Patienten im Alter von ≥ 6 Monaten bis < 18 Jahren mit neu diagnostiziertem, metastasiertem Rhabdomyosarkom und Nicht-Rhabdomyosarkom-Weichteilsarkom mit der Standardtherapie (Einleitung IVADO/ IVA +/- lokale Therapie gefolgt von der Erhaltung mit Vi­norel­bin und Cy­clo­phos­pha­mid) mit oder ohne Be­va­ci­zu­mab (2,5 mg/kg/Woche) über eine Gesamtbehandlungsdauer von ca. 18 Monaten behandelt. Zum Zeitpunkt der finalen Primäranalyse zeigte der primäre Endpunkt ereignisfreies Überleben (Event Free Survival [EFS]) nach ei­ner unabhängigen zen­tra­len Bewertung keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den zwei Be­handlungsarmen mit ei­ner HR von 0,93 (95-%-KI: 0,61; 1,41; p-Wert = 0,72).

Der Unterschied in der Gesamtansprechrate, der unabhängig zen­tral bewertet wurde, war zwischen den beiden Be­handlungsarmen bei den wenigen Patienten, die einen auswertbaren Tumor zu Be­handlungsbeginn und ein nachgewiesenes Ansprechen vor Erhalt ei­ner beliebigen lokalen Therapie hatten, 18 % (KI: 0,6 %, 35,3 %): 27/75 Patienten (36,0 %, 95-%-KI: 25,2 %, 47,9 %) im Chemo-Arm und 34/63 Patienten (54,0 %, 95-%-KI: 40,9 %, 66,6 %) im Bev + Chemo-Arm. Die finalen Analysen des Gesamtüberlebens (OS) zeigten in dieser Patientenpopulation keinen signifikanten klinischen Nutzen ei­ner zusätzlichen Gabe von Be­va­ci­zu­mab zur Chemotherapie.

In der klinischen Studie BO20924 zeigte die Zugabe von Be­va­ci­zu­mab zur Standardbehandlung bei 71 auswertbaren pä­di­atrischen Patienten (im Alter von 6 Monaten bis unter 18 Jahren) mit metastasiertem Rhabdomyosarkom und Nicht-Rhabdomyosarkom-Weichteilsarkom keinen klinischen Nutzen (Angaben zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen siehe Abschnitt 4.2).

Die Häufigkeit von unerwünschten Er­eignissen, einschließlich unerwünschter Er­eignisse und schwerwiegender unerwünschter Er­eignisse von Grad ≥ 3, war in den beiden Be­handlungsarmen ähnlich. In kei­nem der Be­handlungsarme führten unerwünschte Er­eignisse zum Tod; alle Todesfälle waren auf das Fortschreiten der Er­krankung zurückzuführen. Die Zugabe von Be­va­ci­zu­mab zur multimodalen Standardtherapie schien in dieser pä­di­atrischen Population vertragen worden zu sein.

Die pharmakokinetischen Daten für Be­va­ci­zu­mab stammen aus zehn klinischen Studien bei Patienten mit so­liden Tumoren. In sämtlichen klinischen Prüfungen wurde Be­va­ci­zu­mab als intravenöse Infusion appliziert. Die Infusionsgeschwindigkeit richtete sich nach der Verträglichkeit, mit ei­ner Dauer von 90 Minuten für die erste Infusion. Die Pharmakokinetik von Be­va­ci­zu­mab war in ei­nem Dosisbereich von 1 mg/kg bis 10 mg/kg linear.

Verteilung
Das Volumen des zen­tra­len Kompartiments (V_c) betrug üblicherweise bei weib­li­chen Patienten 2,73 Liter und bei männlichen Patienten 3,28 Liter. Diese Werte befinden sich in dem Bereich, der für Im­mun­glo­bu­li­ne G und andere monoklonale Antikörper beschrieben wurde. Das Volumen des peripheren Kompartiments (V_p) betrug bei Anwendung von Be­va­ci­zu­mab in Kombination mit zytos­tatischen Wirk­stof­fen üblicherweise bei weib­li­chen Patienten 1,69 Liter und bei männlichen Patienten 2,35 Liter. Nach der Korrektur ent­sprechend dem Körpergewicht hatten die männlichen Patienten einen hö­he­ren V_c -Wert (+ 20 %) als die Frauen.

Biotransformation
Die Auswertung des Metabolismus von Be­va­ci­zu­mab bei Ka­nin­chen nach ei­ner intravenösen Einmaldosis von ¹²⁵I-Be­va­ci­zu­mab weist darauf hin, dass dessen Stoffwechselprofil dem ei­nes na­ti­ven, nicht VEGF-bindenden IgG-Moleküls ent­spricht. Be­va­ci­zu­mab wird ähnlich wie endogenes IgG metabolisiert und eliminiert, d. h. der Abbau erfolgt haupt­säch­lich proteolytisch überall im Körper, einschließlich der Endothelzellen, und die Elimination beruht nicht primär auf den Nieren und der Le­ber. Die Bindung des IgG an den FcRn-Rezeptor führt zu ei­nem Schutz vor zellulärer Metabolisierung und zu ei­ner langen ter­mi­na­len Halbwertszeit.

Elimination

Die Clearance beträgt bei weib­li­chen Patienten durchschnittlich 0,188 Liter/Tag und bei männlichen Patienten durchschnittlich 0,220 Liter/Tag. Nach Korrektur ent­sprechend dem Körpergewicht hatten die männlichen Patienten eine hö­he­re Be­va­ci­zu­mab-Clearance (+ 17 %) als die Frauen. Nach dem Zwei-Kompartiment-Modell beträgt die Eliminationshalbwertszeit für weibliche Patienten üblicherweise 18 Tage und für männliche Patienten 20 Tage.

Ein nied­ri­ger Al­bu­minwert und eine hohe Tumorlast sind grundsätzlich Indikatoren für die Schwere der Er­krankung. Die Be­va­ci­zu­mab-Clearance war bei Patienten mit nied­rigen Se­rum­al­bu­minwerten um ca. 30 % schneller und bei Patienten mit hö­he­rer Tumorlast um ca. 7 % schneller als bei ei­nem durchschnittlichen Patienten mit medianen Werten für Al­bu­min und Tumorlast.

Pharmakokinetik bei speziellen Grup­pen

Die Populationspharmakokinetik wurde bei erwachsenen und pä­di­atrischen Patienten im Hinblick auf die Auswirkungen von demographischen Merkmalen untersucht. Bei Erwachsenen zeigten die Ergebnisse keinen signifikanten altersabhängigen Unterschied bei der Pharmakokinetik von Be­va­ci­zu­mab.

Niereninsuffizienz

Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Be­va­ci­zu­mab bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen durchgeführt, da die Nieren nicht Hauptor­gan für die Verstoffwechselung oder die Ausscheidung von Be­va­ci­zu­mab sind.

Le­berinsuffizienz

Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Be­va­ci­zu­mab bei Patienten mit Le­ber­funk­tions­stö­run­gen durchgeführt, da die Le­ber nicht Hauptor­gan für die Verstoffwechselung oder die Ausscheidung von Be­va­ci­zu­mab ist.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Be­va­ci­zu­mab wurde anhand von 4 klinischen Studien bei 152 Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen (7 Monate bis 21 Jahre; 5,9 kg bis 125 kg) unter Verwendung ei­nes populationspharmakokinetischen (Populations-PK) Modells ausgewertet. Die pharmakokinetischen Ergebnisse zeigen, dass die Clearance und das Verteilungsvolumen von Be­va­ci­zu­mab vergleichbar zwischen pä­di­atrischen und jungen erwachsenen Patienten waren, wenn sie auf das Körpergewicht normiert wurden, mit ei­ner abnehmenden Tendenz der Exposition bei zurückgehendem Körpergewicht. Das Alter war nicht mit der Pharmakokinetik von Be­va­ci­zu­mab assoziiert, wenn das Körpergewicht berücksichtigt wurde.

Die Pharmakokinetik von Be­va­ci­zu­mab wurde mit­tels des pä­di­atrischen Populations-PK-Modells bei 70 Patienten in der Studie BO20924 (1,4 Jahre bis 17,6 Jahre; 11,6 kg bis 77,5 kg) und bei 59 Patienten in der Studie BO25041 (1 Jahr bis 17 Jahre; 11,2 kg bis 82,3 kg) gut charakterisiert. In der Studie BO20924 war die Exposition von Be­va­ci­zu­mab allgemein nied­ri­ger, verglichen mit ei­nem typischen erwachsenen Patienten unter der glei­chen Dosis. In der Studie BO25041 war die Exposition von Be­va­ci­zu­mab ähnlich, verglichen mit ei­nem typischen Erwachsenen unter der glei­chen Dosis. In beiden Studien nahm die Tendenz der Exposition von Be­va­ci­zu­mab mit zurückgehendem Körpergewicht ab.

In Studien mit ei­ner Dauer von bis zu 26 Wochen bei Cynomolgus-Makaken wurden bei Jungtieren mit offenen Wachstumsfugen Epiphysendysplasien be­ob­ach­tet, und zwar mit Be­va­ci­zu­mab-Kon­zen­tra­tio­nen im Serum, die im Mittel unter den Werten lagen, die mit den empfohlenen hu­mantherapeutischen Se­rum­kon­zen­tra­tionen zu erwarten sind. Beim Ka­nin­chen hemmte Be­va­ci­zu­mab die Wundheilung in Dosierungen unter dem vorgeschlagenen klinischen Dosisniveau. Die Auswirkungen auf die Wundheilung waren nachweislich vollständig reversibel.

Es wurden keine Studien zur Beurteilung des mutagenen und karzinogenen Potenzials von Be­va­ci­zu­mab durchgeführt.

Es wurden keine speziellen Studien bei Tieren zur Beurteilung des Einflusses auf die Fruchtbarkeit durchgeführt. Es kann jedoch eine unerwünschte Wirkung auf die weibliche Fruchtbarkeit erwartet werden, weil in Toxizitätsstudien bei wiederholter Ver­ab­rei­chung bei Tieren gezeigt wurde, dass die Reifung der Ovarfollikel gehemmt wird, Gelbkörperchen re­du­ziert sind oder ganz fehlen und daher die Ovar- und Uterusgewichte re­du­ziert und auch die Zahl der Mens­tru­a­tionszyklen verringert sind.

Be­va­ci­zu­mab hat sich bei Ap­pli­kation beim Ka­nin­chen als em­bryotoxisch und teratogen erwiesen. Zu den be­ob­ach­teten Wirkungen zählten die Reduzierung des Körpergewichts von Muttertieren und Feten, eine erhöhte Zahl von Fetusresorptionen und eine erhöhte Häufigkeit von spezifischen fe­talen Wachstums- und Skelettmissbildungen. Unerwünschte Wirkungen auf den Feten wurden bei allen untersuchten Dosisstärken be­ob­ach­tet, wobei die nied­rigste Dosis zu durchschnittlichen Se­rum­kon­zen­tra­tionen führte, die et­wa 3-mal höher sind als bei Men­schen, die alle 2 Wochen 5 mg/kg erhalten. Informationen zu fe­talen Missbildungen, die nach der Markteinführung be­ob­ach­tet wurden, stehen in Abschnitt 4.6 „Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit“ und 4.8 „Nebenwirkungen“ zur Verfügung.

Sac­cha­ro­se
Bern­stein­säu­re
Di­na­tri­um­ede­tat
Poly­sor­bat 80
Na­tri­um­hy­dro­xid (zur pH-Einstellung)
Was­ser für In­jektionszwe­cke

Das Arzneimit­tel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

Bei Verdünnung mit Glu­co­selösungen (5 %) wurde ein kon­zentrationsabhängiges Abbauprofil von Be­va­ci­zu­mab festgestellt.

Durchstechflasche (ungeöffnet)

3 Jahre

Ver­dün­ntes Arzneimit­tel

Die chemische und physikalische Anbruchstabilität wurde nach Verdünnung für einen Zeitraum von bis zu 35 Tagen bei 2 °C bis 8 °C und für bis zu 48 Stunden bei Temperaturen bis zu 30 °C in 0,9 %iger (9 mg/ml) Kochsalzlösung zur In­jektion nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Wenn es nicht sofort verwendet wird, liegen die Lagerzeiten und Lagerbedingungen nach Anbruch in der Ve­rantwortung des Anwenders und sollten im Normal­fall 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Verdünnung wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt.

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8°C).
Nicht einfrieren.
Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

4 ml Lö­sung in ei­ner Durchstechflasche (Glasart I) mit Stopfen (Butylgummi). Eine Durchstechflasche enthält 100 mg Be­va­ci­zu­mab.
16 ml Lö­sung in ei­ner Durchstechflasche (Glasart I) mit Stopfen (Butylgummi). Eine Durchstechflasche enthält 400 mg Be­va­ci­zu­mab.

Packung mit ei­ner Durchstechflasche.

Durchstechflasche nicht schüt­teln.

Zirabev ist durch ent­sprechend ausgebildetes Personal unter aseptischen Bedingungen zuzubereiten, um zu gewährleisten, dass die zubereitete Lö­sung ste­ril bleibt. Bei der Zu­be­reitung von Zirabev sollten eine ste­rile Nadel und Spritze verwendet werden.

Die erforderliche Men­ge Be­va­ci­zu­mab ist zu entnehmen und mit 0,9 %iger (9 mg/ml) Kochsalzlösung zur In­jektion auf das gewünschte Ap­pli­kationsvolumen zu verdünnen. Die Kon­zen­tra­tion der resultierenden Be­va­ci­zu­mab-Lö­sung sollte im Bereich 1,4 mg/ml bis 16,5 mg/ml liegen. In den meisten Fällen kann die erforderliche Men­ge an Zirabev mit 0,9 %iger Kochsalzinjektionslösung auf ein Gesamtvolumen von 100 ml ver­dünnt werden.

Arzneimit­tel für die paren­te­ra­le Anwendung sind vor Ap­pli­kation optisch auf Schwebstoffe und Verfärbungen zu überprüfen.

Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen Zirabev und Poly­vi­nyl­chlo­rid- oder Poly­olefin-Beuteln oder Infusions-Sets be­ob­ach­tet.

Zirabev ist zur einmaligen Anwendung bestimmt, da das Produkt keine Kon­ser­vie­rungs­mit­tel enthält. Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.