Cinacalcet Mylan Filmtabletten

Sekundärer Hyperpa­ra­thy­reoidismus

Erwachsene
Be­handlung des sekundären Hyperpa­ra­thy­reoidismus (s‑HPT) bei dialysepflichtigen erwachsenen Patienten mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz.

Kinder und Jugendliche
Be­handlung von sekundärem Hyperpa­ra­thy­reoidismus (HPT) bei dialysepflichtigen Kindern ab 3 Jahren mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz, bei denen der sekundäre HPT mit Standardtherapien nicht adäquat behandelt werden kann (siehe Abschnitt 4.4).

Cin­acal­cet Mylan kann als Teil ei­nes therapeutischen Regimes an­ge­wendet werden, das je nach Bedarf Phos­phatbinder und/oder Vi­ta­min D umfassen kann (siehe Abschnitt 5.1).

Nebenschilddrüsenkarzinom und primärer Hyperpa­ra­thy­reoidismus bei Erwachsenen

Verminderung von Hyper­kalz­ämie bei erwachsenen Patienten mit:

• Nebenschilddrüsenkarzinom.

• primärem Hyperpa­ra­thy­reoidismus (p‑HPT), bei denen eine Parathy­reoidektomie aufgrund der Serumcalciumspiegel (wie in den relevanten Be­handlungsrichtlinien definiert) angezeigt wäre, jedoch klinisch nicht angebracht oder kon­tra­in­di­ziert ist.

Dosierung

Sekundärer Hyperpa­ra­thy­reoidismus

Erwachsene und ältere Patienten (> 65 Jahre)
Die empfohlene Anfangsdosis für Erwachsene ist 30 mg einmal täglich. Um einen Zielwert des Pa­rat­hor­mons (PTH) bei Dialysepatienten zwischen 150‑300 pg/ml (15,9‑31,8 pmol/l), ge­mes­sen mit dem intakt-PTH (iPTH)-Assay, zu erreichen, sollte die Dosis von Cin­acal­cet alle 2 bis 4 Wochen titriert werden bis zu ei­ner Maximaldosis von 180 mg einmal täglich. Die PTH‑Spiegel sollten frühestens 12 Stunden nach der Gabe von Cin­acal­cet ge­mes­sen werden. Die aktuellen Be­handlungsleitlinien sollten beachtet werden.

Ein bis vier Wochen nach Therapiebeginn oder nach Dosis­an­pas­sung von Cin­acal­cet muss der PTH‑Spiegel ge­mes­sen werden. Während der Erhaltungsphase muss das PTH alle ein bis drei Monate kontrolliert werden. Zur Messung des PTH‑Spiegels ist entweder das intakt-PTH (iPTH) oder das Bio-intakt-PTH (biPTH) zu verwenden. Die Be­handlung mit Cin­acal­cet verändert das Verhältnis zwischen iPTH und biPTH nicht.

Dosis­an­pas­sun­gen basierend auf den Serumcalciumspiegeln
Korrigiertes Serumcalcium sollte vor Anwendung der ersten Dosis von Cin­acal­cet bestimmt und überwacht werden und es sollte an oder über der unteren Grenze des Normberei­ches liegen (siehe Abschnitt 4.4). Abhängig von den durch Ihr örtliches Labor an­ge­wendeten Methoden kann der Normbereich des Cal­ciumspiegels variieren.

Während der Dosistitration müssen die Serumcalciumspiegel häufig kontrolliert werden, nach Beginn der Therapie oder nach Dosis­an­pas­sung von Cin­acal­cet muss die Kontrolle innerhalb von 1 Woche erfolgen. Sobald die Erhaltungsdosis eingestellt wurde, müssen die Serumcalciumspiegel ungefähr einmal monatlich ge­mes­sen werden. Für den Fall, dass die korrigierten Serumcalciumspiegel unter 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) fallen und/oder Symptome ei­ner Hypo­kalz­ämie auftreten, wird das folgende Vorgehen empfohlen:

Kinder und Jugendliche
Die korrigierten Serumcalciumwerte müssen vor Anwendung der ersten Dosis von Cin­acal­cet im oberen Bereich des altersabhängigen Referenzintervalls oder darüber liegen und engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4). Der Normbereich des Cal­ciumspiegels kann je nach den durch Ihr örtliches Labor an­ge­wendeten Methoden und dem Alter des Kindes/Patienten variieren.

Die empfohlene Anfangsdosis für Kinder im Alter von ≥ 3 bis < 18 Jahren beträgt ≤ 0,20 mg/kg einmal täglich, basierend auf dem Trockengewicht des Patienten (siehe Tabelle 1).

Die Dosis kann zum Erreichen ei­nes gewünschten iPTH-Zielbereichs erhöht werden. Die Dosis­er­höhung muss schrittweise gemäß den verfügbaren Dosisstufen (siehe Tabelle 1) vorgenommen werden und darf nicht häufiger als alle 4 Wochen erfolgen. Die Dosis kann bis zu ei­ner Maximaldosis von 2,5 mg/kg/Tag erhöht werden, wobei die maximale Tagesgesamtdosis 180 mg beträgt.

Tabelle 1. Tagesdosis von Cin­acal­cet Mylan bei Kindern und Jugendlichen

Kinder, die Dosen unter 30 mg benötigen oder keine Ta­blet­ten schlucken kön­nen, sollten andere geeignetere phar­ma­zeu­ti­sche Formen von Cin­acal­cet-Produkten verwenden.

Dosis­an­pas­sun­gen basierend auf den PTH-Spiegeln
Der PTH-Spiegel muss mindestens 12 Stunden nach der Anwendung von Cin­acal­cet bestimmt werden, und die iPTH-Werte müssen 1 bis 4 Wochen nach Therapiebeginn oder nach Dosis­an­pas­sung von Cin­acal­cet ge­mes­sen werden.

Die Dosis muss gemäß den nachfolgend angegebenen iPTH-Werten angepasst werden:

• Wenn der iPTH-Wert < 150 pg/ml (15,9 pmol/l) und ≥ 100 pg/ml (10,6 pmol/l) beträgt, die Cin­acal­cet-Dosis auf die nächstnied­ri­gere Dosis verringern.

• Wenn der iPTH-Wert < 100 pg/ml (10,6 pmol/l) beträgt, die Be­handlung mit Cin­acal­cet aussetzen und erst bei der nächstnied­ri­geren Dosierung fortsetzen, wenn ein iPTH-Wert von > 150 pg/ml (15,9 pmol/l) erreicht ist. Wenn die Be­handlung mit Cin­acal­cet länger als 14 Tage unterbrochen wurde, wieder mit der empfohlenen Anfangsdosis beginnen.

Dosis­an­pas­sun­gen basierend auf den Serumcalciumspiegeln
Das Serumcalcium muss innerhalb von 1 Woche nach Therapiebeginn oder nach Dosis­an­pas­sung von Cin­acal­cet kontrolliert werden.

Sobald die Erhaltungsdosis erreicht ist, wird eine wöchentliche Kontrolle des Serumcalciums empfohlen. Der Serumcalciumspiegel muss bei Kindern und Jugendlichen im Normbereich gehalten werden. Falls der Serumcalciumspiegel unter den Normbereich fällt oder Symptome ei­ner Hypo­kalz­ämie auftreten, müssen geeignete Dosis­an­pas­sungsmaßnahmen ent­sprechend den Empfehlungen in nachstehender Tabelle 2 ergriffen werden:

Tabelle 2. Dosis­an­pas­sun­gen bei Kindern und Jugendlichen im Alter von ≥ 3 bis < 18 Jahren

*Nach dem Absetzen der Dosis muss innerhalb von 5 bis 7 Tagen das korrigierte Serumcalcium bestimmt werden.

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Cin­acal­cet Mylan bei Kindern unter 3 Jahren für die Be­handlung von sekundärem Hyperpa­ra­thy­reoidismus sind noch nicht nachgewiesen. Es liegen keine aus­rei­chen­den Daten vor.

Wechsel von Etelcalcetid zu Cin­acal­cet Mylan

Der Wechsel von Etelcalcetid zu Cin­acal­cet Mylan sowie die ange­mes­sene Auswaschzeit wurden nicht bei Patienten untersucht. Bei Patienten, welche Etelcalcetid abgesetzt haben, sollte die Be­handlung mit Cin­acal­cet Mylan nicht begonnen werden, bis nicht mindestens drei aufeinanderfolgende Hämodialysebehandlungen durchgeführt wurden, wobei zu diesem Zeitpunkt Serumcalcium bestimmt werden sollte. Vor dem Be­handlungsbeginn mit Cin­acal­cet Mylan ist sicherzustellen, dass die Serumcalciumspiegel im Normbereich liegen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Nebenschilddrüsenkarzinom und primärer Hyperpa­ra­thy­reoidismus

Erwachsene und ältere Patienten (> 65 Jahre)
Die empfohlene Anfangsdosis von Cin­acal­cet Mylan für Erwachsene ist 30 mg zweimal täglich. Die Dosis von Cin­acal­cet sollte alle 2 bis 4 Wochen schrittweise von 30 mg zweimal täglich auf 60 mg zweimal täglich, 90 mg zweimal täglich bis zu 90 mg drei- bis viermal täglich erhöht werden, je nach Bedarf, um die Serumcalciumkon­zentration bis zur oberen Grenze des Normalwertes oder darunter zu senken. Die Maximaldosis, die in klinischen Studien an­ge­wendet wurde, war 90 mg viermal täglich.

Der Serumcalciumspiegel muss innerhalb der ersten Woche nach Beginn der Therapie oder nach Dosis­an­pas­sung von Cin­acal­cet ge­mes­sen werden. Wenn die Erhaltungsdosis eingestellt ist, muss der Serumcalciumspiegel alle 2 bis 3 Monate ge­mes­sen werden. Nach Ti­tration bis zur maximalen Dosis von Cin­acal­cet muss die Serumcalciumkon­zentration in regelmäßigen Abständen ge­mes­sen werden. Wenn eine klinisch relevante Senkung der Serumcalciumkon­zentration nicht (mehr) erzielt werden kann, muss ein Abbruch der Therapie mit Cin­acal­cet in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Cin­acal­cet bei Kindern in der Be­handlung des Nebenschilddrüsenkarzinoms und des primären Hyperpa­ra­thy­reoidismus ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Le­berfunktionsstörung

Es ist keine Änderung der Anfangsdosis notwendig. Cin­acal­cet muss mit Vorsicht bei Patienten mit mit­telgradiger bis schwerer Le­berfunktionsstörung an­ge­wendet werden. Eine sorgfältige klinische Überwachung während der Dosiseinstellung und der wei­te­ren Be­handlung ist notwendig (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Art der Anwendung

Zur oralen Anwendung.

Die Ta­blet­ten sollten im Ganzen eingenommen werden und nicht gekaut, zerstoßen oder geteilt werden. Es wird empfohlen, Cin­acal­cet Mylan mit oder kurz nach ei­ner Mahlzeit einzunehmen, da in Studien eine Verbesserung der Bioverfügbarkeit von Cin­acal­cet bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme gezeigt wurde (siehe Abschnitt 5.2).

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Hypo­kalz­ämie (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Serumcalcium

Im Zusammenhang mit Hypo­kalz­ämie wurden lebensbedrohliche Er­eignisse und tödliche Folgen bei erwachsenen und pä­di­atrischen Patienten berichtet, die mit Cin­acal­cet behandelt wurden. Als Symptome ei­ner Hypo­kalz­ämie kön­nen Par­äs­the­sien, Myalgien, Mus­kel­krämpfe, Tetanie und Krampfanfälle auftreten. Eine Abnahme des Serumcalcium kann auch das QT‑Intervall verlängern und möglicherweise ven­trikuläre Arrhythmien infolge von Hypo­kalz­ämie verursachen. Fälle von QT‑Verlängerung und ven­trikulären Arrhythmien wurden bei Patienten berichtet, die mit Cin­acal­cet behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8). Vorsicht ist geboten bei Patienten mit sonstigen Risikofak­toren für eine QT‑Verlängerung, wie Patienten mit bekanntem kongenitalem Long‑QT-Syn­drom oder Patienten, die Arzneimit­tel erhalten, von denen bekannt ist, dass sie eine QT‑Verlängerung verursachen.

Da Cin­acal­cet die Serumcalciumspiegel senkt, müssen Patienten hinsichtlich des Auftretens ei­ner Hypo­kalz­ämie sorgfältig kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.2). Serumcalcium muss innerhalb von 1 Woche nach Be­handlungsbeginn oder Cin­acal­cet-Dosis­an­pas­sung ge­mes­sen werden.

Erwachsene
Eine Be­handlung mit Cin­acal­cet sollte bei Patienten mit ei­nem Serumcalciumspiegel (korrigiert um Al­bu­min) unterhalb der Untergrenze des Normalberei­ches nicht begonnen werden.

Bei Patienten mit ei­ner chronischen Niereninsuffizienz mit be­glei­ten­der Dialysebehandlung, die mit Cin­acal­cet behandelt wurden, hatten et­wa 30% der Patienten mindestens einen Serumcalcium-Wert unter 7,5 mg/dl (1,9 mmol/l).

Kinder und Jugendliche
Cin­acal­cet Mylan zur Be­handlung des sekundären HPT ist nur bei dialysepflichtigen Kindern ≥ 3 Jahren mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz (ESRD) indiziert, bei denen der sekundäre HPT mit Standardtherapien nicht adäquat behandelt werden kann und deren Serumcalziumwerte im oberen Bereich des altersabhängigen Referenzintervalls oder darüber liegen.

Während der Be­handlung mit Cin­acal­cet ist eine engmaschige Kontrolle der Serumcalciumspiegel (siehe Abschnitt 4.2) und der Patienten-Compliance erforderlich. Bei Verdacht auf Non-Compliance darf nicht mit der Be­handlung mit Cin­acal­cet begonnen und keine Dosis­er­höhung vorgenommen werden.

Vor Beginn und während der Be­handlung mit Cin­acal­cet sind die Risiken und der Nutzen der Be­handlung abzuwägen. Zudem muss die Fä­higkeit des Patienten, die empfohlenen Kontrollintervalle einzuhalten und mit den Risiken ei­ner Hypo­kalz­ämie umzugehen, in Betracht gezogen werden.

Kinder und Jugendliche und/oder ihre betreuenden Personen müssen über die Symptome ei­ner Hypo­kalz­ämie aufgeklärt und darauf hingewiesen werden, dass es äußerst wichtig ist, die Anweisungen zur Überwachung des Serumcalciumspiegels sowie zu Dosierung und Art der Anwendung zu befolgen.

Patienten mit nicht-dialysepflichtiger chronischer Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit nicht dialysepflichtiger chronischer Niereninsuffizienz ist Cin­acal­cet nicht indiziert. Klinische Studien haben gezeigt, dass für nicht dialysepflichtige Patienten im Vergleich zu dialysepflichtigen Patienten mit ei­ner chronischen Niereninsuffizienz, die mit Cin­acal­cet behandelt wurden, ein erhöhtes Risiko für Hypo­kalz­ämie (Serumcalciumspiegel < 8,4 mg/dl [2,1 mmol/l]) be­steht. Dies kann auf nied­ri­gere Ausgangswerte der Cal­ciumspiegel und/oder auf eine Nieren-Restfunktion zurückzuführen sein.

Krampfanfälle

Bei Patienten, die mit Cin­acal­cet behandelt wurden, wurden Fälle von Krampfanfällen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Schwelle für das Auslösen von Krampfanfällen ist durch signifikante Reduktionen der Serumcalciumspiegel gesenkt. Daher sollten die Serumcalciumspiegel bei Patienten, die Cin­acal­cet erhalten, engmaschig überwacht werden, insbesondere bei Patienten mit ei­ner Vorgeschichte von Krampfanfällen.

Hypotonie und/oder Verschlechterung der Herzinsuffizienz

Bei Patienten mit ei­ner beeinträchtigten kardialen Funktion wurde von Fällen von Hypotonie und/oder Verschlechterung der Herzinsuffizienz berichtet, bei denen ein kausaler Zusammenhang mit Cin­acal­cet nicht vollständig ausgeschlossen werden konnte und die möglicherweise durch die Verminderung der Serumcalciumspiegel hervorgerufen wurden (siehe Abschnitt 4.8).

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimit­teln

Cin­acal­cet sollte mit Vorsicht bei Patienten an­ge­wendet werden, die andere Arzneimit­tel erhalten, von denen bekannt ist, dass sie den Serumcalciumspiegel senken. Der Serumcalciumspiegel ist engmaschig zu überwachen (siehe Abschnitt 4.5).
Patienten, die Cin­acal­cet erhalten, sollten nicht mit Etelcalcetid behandelt werden. Eine gleichzeitige Anwendung kann zu ei­ner schweren Hypo­kalz­ämie führen.

Allgemein

Wenn die PTH‑Spiegel dauerhaft unter dem 1,5‑fachen des oberen Normwertes (ge­mes­sen mit dem iPTH‑Assay) gehalten werden, kann sich eine adynamische Knochenerkrankung entwickeln. Falls bei Patienten unter ei­ner Therapie mit Cin­acal­cet die PTH‑Spiegel unter den empfohlenen Zielbereich absinken, muss die Dosis von Cin­acal­cet und/oder Vi­ta­min D gesenkt oder die Therapie unterbrochen werden.

Tes­tos­te­ronspiegel

Bei Patienten mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz liegen die Tes­tos­te­ronspiegel häufig unter dem Normalwert. In ei­ner klinischen Studie mit dialysepflichtigen erwachsenen Patienten mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz sanken nach ei­ner 6‑monatigen Be­handlung die Spiegel freien Tes­tos­te­rons um 31,3% (Median) bei Patienten, die mit Cin­acal­cet behandelt wurden, und bei den mit Placebo behandelten Patienten um 16,3% (Median). Eine offene Weiterführung dieser Studie zeigte keine wei­te­re Verminderung der freien und der gesamten Tes­tos­te­ronkon­zentration über einen Zeitraum von drei Jahren bei Patienten, die mit Cin­acal­cet behandelt wurden. Die klinische Bedeutung der Reduktion des Serumtestosterons ist nicht bekannt.

Le­berfunktionsstörung

Wegen der Wahrscheinlichkeit ei­nes 2- bis 4‑fach hö­he­ren Cin­acal­cet-Plasmaspiegels bei Patienten mit mit­telgradiger bis schwerer Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation) muss Cin­acal­cet bei diesen Patienten mit Vorsicht an­ge­wendet und die Be­handlung sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Arzneimit­tel, von denen bekannt ist, dass sie den Cal­ciumspiegel senken

Die gleichzeitige Anwendung von anderen Arzneimit­teln, von denen bekannt ist, dass sie den Serumcalciumspiegel senken, und Cin­acal­cet kann zu ei­nem erhöhten Risiko für eine Hypo­kalz­ämie führen (siehe Abschnitt 4.4). Patienten, die Cin­acal­cet erhalten, sollte kein Etelcalcetid gegeben werden (siehe Abschnitt 4.4).

Wirkung von anderen Arzneimit­teln auf Cin­acal­cet

Cin­acal­cet wird teil­weise durch das Enzym CYP3A4 metabolisiert. Gleichzeitige Anwendung von 200 mg Ke­to­con­azol zweimal täglich, ei­nem starken Hemmstoff von CYP3A4, resultierte in ei­ner ungefähr 2‑fachen Erhöhung der Cin­acal­cet-Spiegel. Eine Dosis­an­pas­sung von Cin­acal­cet kann notwendig sein, wenn ein Patient, der Cin­acal­cet einnimmt, eine Therapie mit ei­nem starken Hemmstoff (z. B. Ke­to­con­azol, Itra­cona­zol, Teli­thro­my­cin, Vo­ri­co­na­zol, Ri­to­na­vir) oder ei­nem Induktor dieses Enzyms (z. B. Rifampicin) beginnt oder beendet.

In‑vitro-Daten zeigen, dass Cin­acal­cet teil­weise über das Enzym CYP1A2 metabolisiert wird. Rauchen induziert CYP1A2; es wurde be­ob­ach­tet, dass die Clearance von Cin­acal­cet bei Rauchern 36‑38% höher ist als bei Nichtrauchern. Die Auswirkungen von CYP1A2‑Hem­mern (z. B. Fluvoxamin, Ci­pro­flo­xa­cin) auf die Cin­acal­cet-Plasmaspiegel wurden nicht untersucht. Eine Dosis­an­pas­sung kann notwendig sein, wenn ein Patient mit dem Rauchen beginnt oder aufhört oder wenn eine be­glei­ten­de Be­handlung mit ei­nem starken CYP1A2‑Hem­mer initiiert oder beendet wird.

Cal­cium­car­bo­nat: Die gleichzeitige Anwendung von Cal­cium­car­bo­nat (1500 mg Einmalgabe) veränderte die Pharmakokinetik von Cin­acal­cet nicht.

Se­ve­la­mer: Die gleichzeitige Anwendung von Se­ve­la­mer (2400 mg 3 x täglich) veränderte die Pharmakokinetik von Cin­acal­cet nicht.

Pan­to­pra­zol: Die gleichzeitige Anwendung von Pan­to­pra­zol (80 mg 1 x täglich) veränderte die Pharmakokinetik von Cin­acal­cet nicht.

Wirkung von Cin­acal­cet auf andere Arzneimit­tel

Arzneimit­tel, die durch das Enzym P450 2D6 (CYP2D6) metabolisiert werden: Cin­acal­cet ist ein starker Hemmstoff von CYP2D6. Daher sind eventuell Dosis­an­pas­sun­gen gleichzeitig an­ge­wendeter Arzneimit­tel notwendig, falls Cin­acal­cet zusammen mit anderen individuell titrierten Arzneimit­teln an­ge­wendet wird, die haupt­säch­lich über CYP2D6 metabolisiert werden und eine enge therapeutische Breite haben (z. B. Flecainid, Propafenon, Metoprolol, Desipramin, Nor­trip­ty­lin, Clo­mi­pra­min).

Desipramin: Gleichzeitige Anwendung von 90 mg Cin­acal­cet einmal täglich und 50 mg Desipramin, ei­nem trizyklischen Antidepressivum, das haupt­säch­lich über CYP2D6 metabolisiert wird, erhöhte die Desipramin-Exposition in schnellen CYP2D6‑Metabolisierern signifikant um das 3,6‑fache (90% KI 3,0; 4,4).

Dextro­methor­phan: Mehrfachdosen von 50 mg Cin­acal­cet erhöhten die AUC von 30 mg Dextro­methor­phan (haupt­säch­lich über CYP2D6 metabolisiert) in extensiven CYP2D6-Metabolisierern um das 11‑fache.

War­farin: Orale Mehrfachdosen von Cin­acal­cet haben keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von War­farin (ge­mes­sen anhand der Pro­throm­bin­zeit und des Blut­ge­rin­nungs­fak­tors VII).

Das Fehlen ei­ner Wirkung von Cin­acal­cet auf die Pharmakokinetik von R- und S‑War­farin und das Fehlen ei­ner Autoinduktion bei Mehrfachdosierung bei Patienten deutet darauf hin, dass Cin­acal­cet kein Induktor von CYP3A4, CYP1A2 oder CYP2C9 beim Men­schen ist.

Mi­da­zo­lam: Die gleichzeitige Anwendung von Cin­acal­cet (90 mg) und oral eingenommenem Mi­da­zo­lam (2 mg), ei­nem CYP3A4- und CYP3A5‑Substrat, veränderte die Pharmakokinetik von Mi­da­zo­lam nicht. Diese Daten weisen darauf hin, dass Cin­acal­cet die Pharmakokinetik von Arzneimit­teln, die über CYP3A4 und CYP3A5 metabolisiert werden, wie z. B. bestimmte Immunsuppressiva (einschließlich Ci­clo­spo­rin und Ta­cro­li­mus), nicht beeinflussen sollte.

Schwangerschaft

Zur Anwendung von Cin­acal­cet bei schwangeren Frauen liegen keine klinischen Daten vor. Tierexperimentelle Studien zeigen keine Hinweise auf direkte schädliche Wirkungen hinsichtlich Schwangerschaft, Geburt oder postnataler Entwicklung. In Studien mit trächtigen Ratten und Ka­nin­chen wurden keine em­bryonalen/fe­talen Toxizitäten gesehen, mit Ausnahme ei­nes verminderten fe­talen Gewichtes bei Ratten in Dosen, die beim Muttertier toxisch wirkten (siehe Abschnitt 5.3). Cin­acal­cet Mylan sollte während der Schwangerschaft nur an­ge­wendet werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko für den Fetus rechtfertigt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Cin­acal­cet beim Men­schen in die Muttermilch übertritt. Cin­acal­cet wird bei lak­tie­ren­den Ratten in ei­nem hohen Milch/Plasma-Verhältnis in die Muttermilch abgegeben. Nach sorgfältiger Nutzen/Risiko-Analyse sollte entweder abgestillt oder die Be­handlung mit Cin­acal­cet Mylan beendet werden.

Fertilität

Es liegen keine klinischen Daten in Bezug auf die Auswirkung von Cin­acal­cet auf die Fertilität vor. Tierexperimentelle Studien zeigten keine Auswirkungen auf die Fertilität.

Schwindel und Krampfanfälle, die einen großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen haben kön­nen, wurden von Patienten, die Cin­acal­cet eingenommen haben, berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Sekundärer Hyperpa­ra­thy­reoidismus, Nebenschilddrüsenkarzinom und primärer Hyperpa­ra­thy­reoidismus
Basierend auf verfügbaren Daten von Patienten, die in Placebo-kontrollierten Studien und einarmigen Studien Cin­acal­cet erhielten, waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen Übelkeit und Erbrechen. Übelkeit und Erbrechen waren bei der Mehrzahl der Patienten vorübergehend und mild bis mäßig im Schweregrad. Ein Abbruch der Therapie aufgrund von Nebenwirkungen war haupt­säch­lich auf Übelkeit und Erbrechen zurückzuführen.

Liste der Nebenwirkungen in Tabellenform

Nebenwirkungen, die in Placebo-kontrollierten Studien und einarmigen Studien zumindest möglicherweise als mit der Cin­acal­cet-Be­handlung basierend auf ei­nem „best-evidence assessment“ der Kausalität in Zusammenhang stehend betrachtet werden, werden nachfolgend ent­sprechend fol­gen­der Konvention aufgeführt: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Häufigkeit von Nebenwirkungen in kontrollierten klinischen Studien und Er­fahrungen nach Markteinführung

^*siehe Abschnitt Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
^† siehe Abschnitt 4.4

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Über­emp­find­lich­keitsreaktionen
Über­emp­find­lich­keitsreaktionen einschließlich Angioödem und Urtikaria sind nach Markteinführung von Cin­acal­cet be­ob­ach­tet worden. Die Häufigkeiten der einzelnen bevorzugten Be­zeichnungen („preferred terms“), einschließlich Angioödem und Urtikaria, kön­nen auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden.

Hypotonie und/oder Verschlechterung der Herzinsuffizienz
Im Rahmen der Überwachung der Arzneimit­telsicherheit nach Markteinführung wurde von idiosynkratischen Fällen von Hypotonie und/oder Verschlechterung der Herzinsuffizienz bei mit Cin­acal­cet behandelten Patienten mit ei­ner beeinträchtigten kardialen Funktion berichtet. Die Häufigkeit kann auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden.

QT‑Verlängerung und ven­trikuläre Arrhythmie infolge ei­ner Hypo­kalz­ämie
QT‑Verlängerung und ven­trikuläre Arrhythmie infolge ei­ner Hypo­kalz­ämie sind nach Markteinführung von Cin­acal­cet be­ob­ach­tet worden. Die Häufigkeit ist auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit von Cin­acal­cet zur Be­handlung von sekundärem HPT bei dialysepflichtigen Kindern und Jugendlichen mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz wurde in zwei ran­do­mi­sier­ten kontrollierten Studien und in ei­ner einarmigen Studie untersucht (siehe Abschnitt 5.1). Von den Kindern und Jugendlichen, die in den klinischen Studien mit Cin­acal­cet behandelt wurden, hatten insgesamt 19 Patienten (24,1 %; 64,5 pro 100 Patientenjahre) mindestens ein unerwünschtes Er­eignis in Form ei­ner Hypo­kalz­ämie. Ein tödlicher Ausgang wurde bei ei­nem Patienten mit schwerer Hypo­kalz­ämie in ei­ner pä­di­atrischen klinischen Studie berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Cin­acal­cet Mylan darf bei Kindern und Jugendlichen nur an­ge­wendet werden, wenn der mögliche Nutzen das mögliche Risiko überwiegt.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Dosiseinstellungen bis zu 300 mg einmal täglich wurden bei dialysepflichtigen erwachsenen Patienten ohne unerwünschten Ausgang an­ge­wendet. Ein dialysepflichtiger pä­di­atrischer Patient erhielt in ei­ner klinischen Studie eine Tagesdosis von 3,9 mg/kg, die zu leichten Ma­gen­schmerzen, Übelkeit und Erbrechen führte.

Die Überdosierung von Cin­acal­cet kann zu Hypo­kalz­ämie führen. Im Falle ei­ner Überdosierung sollte eine Beobachtung der Patienten auf Anzeichen und Symptome ei­ner Hypo­kalz­ämie und eine symptomatische und unterstützende Be­handlung erfolgen. Da Cin­acal­cet stark an Pro­te­ine bindet, ist die Hämodialyse keine effektive Be­handlung bei Überdosierung.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Cal­ciumhomöostase, Ne­ben­schild­drüsen­hormonantagonisten, ATC‑Code: H05BX01

Wirkmechanismus

Der Cal­cium-sensitive Rezeptor auf der Oberfläche der Hauptzellen der Nebenschilddrüse ist ein Schlüsselregulator für die Pa­rat­hor­mon-Se­kre­tion. Cin­acal­cet ist ein calcimimetisch wirksames Agens, welches die Pa­rat­hor­monspiegel direkt durch Erhöhung der Emp­find­lichkeit des Cal­cium-sensitiven Rezeptors auf extrazel­lu­lä­res Cal­cium ernied­rigt. Die Reduktion des PTH‑Spiegels korreliert mit ei­ner gleichzeitigen Senkung der Serumcalciumspiegel.

Die Reduktion der PTH‑Spiegel korreliert mit der Cin­acal­cet-Kon­zen­tra­tion.

Nach Erreichen ei­nes „Steady-State“ bleiben die Serumcalciumkon­zentrationen über das gesamte Dosierungsintervall konstant.

Sekundärer Hyperpa­ra­thy­reoidismus

Erwachsene
Es wurden drei sechsmonatige, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studien an dialysepflichtigen Patienten mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz durchgeführt, welche einen un­kon­trol­lier­ten s‑HPT aufwiesen (n=1136). Die demographischen und Ausgangscharakteristika waren repräsentativ für die Dialysepatienten-Population mit s‑HPT. Die mittleren iPTH‑Ausgangswerte in den drei Studien lagen bei 733 und 683 pg/ml (77,8 und 72,4 pmol/l) für die Cin­acal­cet- bzw. die Placebogruppen. 66% der Patienten erhielten bei Studienstart Vi­ta­min D und mehr als 90% erhielten Phos­phatbinder. Signifikante Reduktionen bei iPTH, Serumcalcium-Phos­phatpro­dukt (Ca x P), Cal­cium und Phos­phat wurden bei der mit Cin­acal­cet behandelten Patientengruppe be­ob­ach­tet, verglichen mit den Placebo-behandelten Patienten, welche die Standardtherapie erhielten. Die Resultate waren in den drei Studien konsistent. In den einzelnen Studien wurde der primäre Endpunkt (An­teil der Patienten mit ei­nem iPTH ≤ 250 pg/ml (≤ 26,5 pmol/l)) von 41%, 46% und 35% der Patienten erreicht, die Cin­acal­cet erhielten, verglichen mit 4%, 7% und 6% der Patienten, die Placebo erhielten. Ungefähr 60% der mit Cin­acal­cet behandelten Patienten erreichten eine ≥ 30%ige Reduktion der iPTH‑Spiegel und dieser Effekt war über das Spektrum der Ausgangs‑iPTH‑Spiegel konsistent. Die mittlere Verminderung der Ca x P-, Cal­cium- und Phos­phatwerte lag bei 14%, 7% bzw. 8%.

Die Reduktionen von iPTH und Ca x P (Cal­cium­phos­phatpro­dukt) konnten über einen Be­handlungszeitraum von bis zu 12 Monaten aufrechterhalten werden. Cin­acal­cet senkte iPTH und Ca x P sowie Cal­cium- und Phos­phat-Spiegel ab, unabhängig vom Ausgangs-iPTH- oder -Ca x P-Spiegel, von der Art der Dialyse (Peritonealdialyse versus Hämodialyse), von der Dauer der Dialyse und davon, ob Vi­ta­min D an­ge­wendet wurde oder nicht.

Die Reduktion des PTH‑Spiegels war mit ei­ner nicht-signifikanten Reduktion der Marker für den Knochenmetabolismus (knochenspezifische alkalische Phos­phatase, N‑Telopeptid, Knochenumsatz und Knochenfibrose) assoziiert. In ei­ner post hoc Analyse gepoolter Daten aus Studien über 6 und 12 Monate waren die Kaplan-Meier-Schätzer für Knochenbrüche und Parathy­reoidektomien in der Cin­acal­cet-Grup­pe nied­ri­ger als in der Kontrollgruppe.

Klinische Studien bei nicht dialysepflichtigen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz und sekundärem Hyperpa­ra­thy­reoidismus, weisen darauf hin, dass Cin­acal­cet die PTH‑Spiegel in ei­nem ähnlichen Ausmaß wie bei dialysepflichtigen Patienten mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz und sekundärem Hyperpa­ra­thy­reoidismus re­du­ziert. Jedoch wurden die Wirk­samkeit, Sicherheit, die optimale Dosis und die Be­handlungsziele bisher nicht bei der Be­handlung von Prädialysepatienten mit Nie­ren­ver­sa­gen untersucht. Diese Studien zeigen, dass Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, die nicht dialysepflichtig sind und mit Cin­acal­cet behandelt wurden, ein erhöhtes Risiko für eine Hypo­kalz­ämie im Vergleich zu den mit Cin­acal­cet behandelten dialysepflichtigen Patienten mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz haben. Dies kann auf nied­ri­gere Ausgangswerte der Cal­ciumspiegel und/oder auf eine vorhandene Nieren-Restfunktion zurückzuführen sein.

EVOLVE (EValuation Of Cin­acal­cet Therapy to Lower CardioVascular Events) war eine ran­do­mi­sier­te, doppelblinde klinische Studie, welche Cin­acal­cet versus Placebo bezüglich der Reduktion des Gesamtmortalitätsrisikos und kardiovaskulärer Er­eignisse bei 3.883 Dialysepatienten mit sekundärem HPT und chronischer Niereninsuffizienz evaluierte. Die Studie erreichte nicht ihr primäres Ziel, eine Reduktion des Risikos der Gesamtmortalität oder von kardiovaskulären Er­eignissen einschließlich Myo­kard­infarkt, Hospitalisierung aufgrund instabiler Angina, Herzversagen oder ei­nes peripheren vaskulären Er­eignisses nachzuweisen (HR 0,93; 95% KI: 0,85, 1,02; p = 0,112). In ei­ner Sekundäranalyse betrug die Hazard Ratio für den primären zu­sam­men­ge­setzten Endpunkt 0,88; 95% KI: 0,79, 0,97 nach Bereinigung ent­sprechend der Ausgangs-Charakteristika.

Kinder und Jugendliche
Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Cin­acal­cet zur Be­handlung von sekundärem HPT bei dialysepflichtigen Kindern und Jugendlichen mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz wurde in zwei ran­do­mi­sier­ten kontrollierten Studien und in ei­ner einarmigen Studie untersucht.

Studie 1 war eine doppelblinde, placebokontrollierte Studie, in der 43 Patienten im Alter von 6 bis 18 Jahren in zwei Grup­pen randomisiert wurden und entweder Cin­acal­cet (n = 22) oder ein Placebo (n = 21) erhielten. Die Studie umfasste eine 24‑wöchige Dosistitrationsphase, gefolgt von ei­ner 6‑wöchigen Phase der Wirk­samkeitsbeurteilung (Efficacy Assessment Phase, EAP) und ei­ner 30‑wöchigen offenen Verlängerungsphase. Das Durchschnittsalter der Patienten zu Studienbeginn betrug 13 Jahre (Altersbereich 6 bis 18 Jahre). Die Mehrheit der Patienten (91 %) nahm zu Studienbeginn Vi­ta­min-D-Sterole ein. Die mittleren (SD) iPTH-Kon­zen­tra­tio­nen zu Studienbeginn betrugen 757,1 (440,1) pg/ml in der Cin­acal­cet-Grup­pe und 795,8 (537,9) pg/ml in der Placebo-Grup­pe. Die mittleren (SD) korrigierten Gesamt-Serumcalcium-Kon­zen­tra­tio­nen zu Studienbeginn betrugen 9,9 (0,5) mg/dl in der Cin­acal­cet-Grup­pe und 9,9 (0,6) mg/dl in der Placebo-Grup­pe. Die mittlere maximale Tagesdosis von Cin­acal­cet betrug 1,0 mg/kg/Tag.

Der Prozentsatz der Patienten, die den primären Endpunkt (Reduktion des mittleren Plasma-iPTH-Werts um ≥ 30 % ge­genüber dem Ausgangswert während der EAP; Wochen 25 bis 30) erreichten, betrug 55 % in der Cin­acal­cet-Grup­pe und 19,0 % in der Placebo-Grup­pe (p = 0,02). In der EAP lagen die mittleren Serumcalciumspiegel in der Cin­acal­cet-Be­handlungsgruppe im Normbereich. Diese Studie wurde aufgrund ei­nes Todesfalls im Zusammenhang mit schwerer Hypo­kalz­ämie in der Cin­acal­cet-Grup­pe vorzeitig abgebrochen (siehe Abschnitt 4.8).

In der offenen Studie 2 wurden 55 Patienten im Alter von 6 bis 18 Jahren (Durchschnittsalter 13 Jahre) in zwei Grup­pen randomisiert und erhielten entweder Cinalcalcet zusätzlich zur Standardtherapie (n = 27) oder nur die Standardtherapie (n = 28). Die Mehrheit der Patienten (75 %) nahm zu Studienbeginn Vi­ta­min-D-Sterole ein. Die mittleren (SD) iPTH-Kon­zen­tra­tio­nen zu Studienbeginn betrugen 946 (635) pg/ml in der Cin­acal­cet+Standardtherapie-Grup­pe und 1228 (732) pg/ml in der Standardtherapiegruppe. Die mittleren (SD) korrigierten Gesamt-Serumcalcium-Kon­zen­tra­tio­nen zu Studienbeginn betrugen 9,8 (0,6) mg/dl in der Cin­acal­cet+Standardtherapie-Grup­pe und 9,8 (0,6) mg/dl in der Standardtherapiegruppe. 25 Patienten erhielten mindestens eine Dosis Cin­acal­cet und die mittlere maximale Tagesdosis Cin­acal­cet betrug 0,55 mg/kg/Tag. Die Studie erreichte nicht ihren primären Endpunkt (Reduktion des mittleren Plasma-iPTH-Werts um ≥ 30 % ge­genüber dem Ausgangswert während der EAP; Wochen 17 bis 20). Eine Redukton des mittleren Plasma-iPTH-Werts um ≥ 30 % ge­genüber dem Ausgangswert wurde in der EAP bei 22 % der Patienten in der Cin­acal­cet+Standardtherapie-Grup­pe und bei 32 % der Patienten in der Standardtherapiegruppe erreicht.

Studie 3 war eine 26‑wöchige, offene, einarmige Sicherheitsstudie mit Patienten im Alter von 8 Monaten bis 6 Jahren (Durchschnittsalter 3 Jahre). Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimit­teln behandelt wurden, von denen bekannt ist, dass sie ein verlängertes korrigiertes QT-Intervall verursachen, wurden von der Studie ausgeschlossen. Das mittlere Trockengewicht zu Studienbeginn betrug 12 kg. Die Anfangsdosis von Cin­acal­cet betrug 0,20 mg/kg. Die Mehrheit der Patienten (89 %) nahm zu Studienbeginn Vi­ta­min-D-Sterole ein.

Siebzehn Patienten erhielten mindestens eine Dosis Cin­acal­cet und 11 Patienten führten die Be­handlung über mindestens 12 Wochen durch. In der Altergruppe von 2–5 Jahren wies kein Patient korrigierte Serumcalciumwerte von < 8,4 mg/dL (2,1 mmol/l) auf. In dieser Studie wurde bei 71 % (12 von 17) der Patienten eine Reduktion der iPTH-Kon­zen­tra­tio­nen von ≥ 30 % ge­genüber dem Ausgangswert be­ob­ach­tet.

Nebenschilddrüsenkarzinom und primärer Hyperpa­ra­thy­reoidismus

In ei­ner Studie erhielten 46 erwachsene Patienten (29 mit Nebenschilddrüsenkarzinom und 17 mit primärem HPT und schwerer Hyper­kalz­ämie, bei denen eine Parathy­reoidektomie fehlgeschlagen oder kon­tra­in­di­ziert war) Cin­acal­cet bis zu 3 Jahre (im Mittel 328 Tage für Patienten mit Nebenschilddrüsenkarzinom und 347 Tage für Patienten mit primärem HPT). Cin­acal­cet wurde in Dosen von 30 mg zweimal täglich bis zu 90 mg viermal täglich an­ge­wendet. Der primäre Endpunkt der Studie war die Reduktion der Serumcalciumwerte um ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l). Bei Patienten mit Nebenschilddrüsenkarzinom sank der mittlere Serumcalciumspiegel von 14,1 mg/dl auf 12,4 mg/dl (3,5 mmol/l auf 3,1 mmol/l), während bei Patienten mit primärem HPT der Serumcalciumspiegel von 12,7 mg/dl auf 10,4 mg/dl (3,2 mmol/l auf 2,6 mmol/l) sank. 18 der 29 Patienten mit Nebenschilddrüsenkarzinom (62%) und 15 der 17 Patienten mit primärem HPT (88%) erreichten eine Reduktion der Serumcalciumwerte um ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l).

In ei­ner Placebo-kontrollierten Studie über 28 Wochen wurden 67 erwachsene Patienten mit primärem HPT eingeschlossen, welche die Kriterien für eine Parathy­reoidektomie, basierend auf korrigiertem Gesamt-Serumcalcium > 11,3 mg/dl (2,82 mmol/l) aber ≤ 12,5 mg/dl (3,12 mmol/l) erfüllten, und bei denen keine Parathy­reoidektomie durchführbar war. Cin­acal­cet wurde mit ei­ner Anfangsdosis von 30 mg zweimal täglich an­ge­wendet und titriert, um die korrigierte Gesamt-Serumcalciumkon­zentration im Normbereich zu halten. Ein signifikant hö­he­rer Prozentsatz von Cin­acal­cet-behandelten Patienten erreichte eine mittlere korrigierte Gesamt-Serumcalciumkon­zentration von ≤ 10,3 mg/dl (2,57 mmol/l) und eine Abnahme von ≥ 1 mg/dl (0,25 mmol/l) vom Ausgangswert der mittleren korrigierten Gesamt-Serumcalciumkon­zentration im Vergleich zu den Placebo-behandelten Patienten (75,8% versus 0% bzw. 84,8% versus 5,9%).

Resorption

Nach oraler Anwendung von Cin­acal­cet werden die maximalen Cin­acal­cet-Plasmakon­zentrationen nach et­wa 2 bis 6 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Cin­acal­cet wird im Studienvergleich bei nüchternen Patienten mit 20‑25% angenommen. Die Einnahme von Cin­acal­cet mit Nahrungsmit­teln führt zu ei­ner ungefähr 50‑80%igen Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Cin­acal­cet. Die Cin­acal­cet-Plasma-Kon­zen­tra­tio­nen steigen gleichermaßen bei ei­ner fettreichen oder fettarmen Mahlzeit.

Bei Dosierungen über 200 mg war die Resorption, wahrscheinlich aufgrund schlechter Löslichkeit, gesättigt.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen ist hoch (ca. 1.000 Liter), was auf eine umfangreiche Verteilung hinweist. Cin­acal­cet wird zu ca. 97% an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den und verteilt sich minimal in die ro­ten Blutkörperchen.

Nach der Resorption fällt die Cin­acal­cet-Kon­zen­tra­tion zweiphasig ab, mit ei­ner initialen Halbwertszeit von ca. 6 Stunden und ei­ner ter­mi­na­len Halbwertszeit von 30 bis 40 Stunden. Das Fließgleichgewicht des Cin­acal­cet-Spiegels wird innerhalb von sieben Tagen bei ei­ner minimalen Akkumulation erreicht. Die Pharmakokinetik von Cin­acal­cet verändert sich im Laufe der Zeit nicht.

Biotransformation

Cin­acal­cet wird durch mehrere En­zy­me metabolisiert, vorwiegend durch CYP3A4 und CYP1A2 (der Einfluss von CYP1A2 wurde klinisch nicht untersucht). Die wichtigsten zirkulierenden Metaboliten sind inaktiv.

Basierend auf in‑vitro-Daten ist Cin­acal­cet ein starker In­hi­bi­tor von CYP2D6, ist aber in den Kon­zen­tra­tio­nen, die klinisch erreicht werden, weder ein In­hi­bi­tor für andere CYP‑En­zy­me, einschließlich CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4, noch ein Induktor von CYP1A2, CYP2C19 und CYP3A4.

Elimination

Nach Anwendung ei­ner radioaktiv markierten Dosis von 75 mg bei gesunden Probanden wurde Cin­acal­cet schnell und umfangreich durch Oxidation mit nachfol­gen­der Konjugation metabolisiert. Die renale Exkretion der Metaboliten war der vorherrschende Eliminationsweg der Radioaktivität. Ungefähr 80% der Dosis wurde im Urin, 15% in den Fäzes wiedergefunden.

Linearität/Nicht-Linearität

Die AUC und C_max von Cin­acal­cet steigen ungefähr linear innerhalb des Dosierungsbereichs von 30 bis 180 mg einmal täglich.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge

Bald nach Anwendung beginnt das PTH bis zu ei­nem Nadir bei ungefähr 2 bis 6 Stunden nach Anwendung abzufallen, korrespondierend mit C_max von Cin­acal­cet. Anschließend, wenn die Cin­acal­cet-Spiegel abzufallen beginnen, steigen die PTH‑Spiegel bis 12 Stunden nach Anwendung. Die PTH‑Absenkung bleibt anschließend ungefähr konstant bis zum Ende des einmal täglichen Dosierungs-Intervalls. In klinischen Studien mit Cin­acal­cet wurden PTH‑Spiegel am Ende des Dosierungs-Intervalls ge­mes­sen.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Es konnten keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Cin­acal­cet in Bezug auf das Alter der Patienten gefunden werden.

Niereninsuffizienz

Das pharmakokinetische Profil von Cin­acal­cet bei Patienten mit milder, mit­telgradiger oder schwerer Niereninsuffizienz und Patienten unter Hämodialyse oder Peritonealdialyse ist vergleichbar mit dem gesunder Probanden.

Le­berinsuffizienz

Leichte Le­ber­funk­tions­stö­run­gen beeinflussen die Pharmakokinetik von Cin­acal­cet nicht merklich. Verglichen mit Probanden mit normaler Le­berfunktion ist die durchschnittliche AUC von Cin­acal­cet bei Patienten mit mit­telgradiger Le­berfunktionsstörung ungefähr zweimal höher und bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung ungefähr viermal höher. Die mittlere Halbwertszeit von Cin­acal­cet ist bei Patienten mit mit­telgradiger Le­berinsuffizienz um 33% bzw. bei schwerer Le­berinsuffizienz um 70% verlängert. Die Pro­te­inbindung von Cin­acal­cet wird durch eine Störung der Le­berfunktion nicht beeinflusst. Da die Dosis für jeden Patienten individuell auf Ba­sis von Wirk­samkeits- und Sicherheitsparametern titriert wird, ist keine zusätzliche Dosis­an­pas­sung abhängig vom Grad der Le­berinsuffizienz notwendig (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Geschlecht

Die Clearance von Cin­acal­cet kann bei Frauen nied­ri­ger sein als bei Männern. Da die Dosis für jeden Patienten jedoch individuell titriert wird, ist eine Dosis­an­pas­sung basierend auf dem Geschlecht nicht erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Cin­acal­cet wurde bei pä­di­atrischen dialysepflichtigen Patienten mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz im Alter von 3 bis 17 Jahren untersucht. Nach einmal täglich an­ge­wendeten oralen Einzel- und Mehrfachdosen von Cin­acal­cet waren die Cin­acal­cet-Kon­zen­tra­tio­nen im Plasma (C_max und AUC-Werte nach Normalisierung ent­sprechend Dosis und Gewicht) den bei erwachsenen Patienten be­ob­ach­teten Werten ähnlich.

Eine pharmakokinetische Populationsanalyse wurde durchgeführt, um den Einfluss der demographischen Charakteristika zu untersuchen. Diese Analyse zeigte keinen signifikanten Einfluss des Alters, des Geschlechts, der ethnischen Zugehörigkeit, der Körperoberfläche und des Körpergewichts auf die Pharmakokinetik von Cin­acal­cet.

Rauchen

Die Clearance von Cin­acal­cet ist bei Rauchern höher als bei Nichtrauchern, möglicherweise aufgrund der Induktion ei­nes CYP1A2‑vermit­telten Metabolismus. Eine Dosis­an­pas­sung kann notwendig sein, wenn ein Patient mit dem Rauchen beginnt oder aufhört, da sich dadurch die Cin­acal­cet-Plasmaspiegel verändern kön­nen.

Cin­acal­cet hat sich bei Ka­nin­chen als nicht teratogen erwiesen, wenn es in ei­ner Dosis – berechnet auf der Ba­sis der AUC – an­ge­wendet wurde, die 0,4‑mal so hoch war wie die maximale Humandosis bei sekundärem Hyperpa­ra­thy­reoidismus (180 mg täglich). Die nicht-teratogene Dosis bei Ratten betrug das 4,4‑fache der maximalen Humandosis bei sekundärem Hyperpa­ra­thy­reoidismus, berechnet auf der Ba­sis der AUC. Bei ei­ner Exposition ent­sprechend dem bis zu 4‑fachen der durch eine hu­mane Dosis von 180 mg/Tag erreichten Exposition waren keine Auswirkungen auf die Fertilität von Männchen und Weibchen zu verzeichnen (die Sicherheitsgrenzen bei der kleinen Patientenpopulation, die täglich eine maximale klinische Dosis von 360 mg erhielten, ent­sprechen ungefähr der Hälfte der oben genannten Werte).

Bei trächtigen Ratten wurde eine leichte Ernied­rigung des Körpergewichtes und der Nahrungsaufnahme bei der Anwendung der Höchstdosis von Cin­acal­cet be­ob­ach­tet. Ein re­du­ziertes fe­tales Gewicht wurde bei Ratten bei solchen Dosen gesehen, bei denen die Muttertiere eine schwere Hypo­kalz­ämie aufwiesen. Es wurde gezeigt, dass Cin­acal­cet bei Ka­nin­chen die Plazentaschranke überschreitet.

Cin­acal­cet zeigte kein genotoxisches oder karzinogenes Potential. Die Sicherheitsgrenzen aus toxikologischen Studien sind – aufgrund der dosislimitierenden Hypo­kalz­ämie, die im Tiermodell be­ob­ach­tet wurde – eng. Grauer Star und Linseneintrübungen wurden in den chronischen Toxizitäts- und Kanzerogenitätsstudien bei Nagern be­ob­ach­tet. Diese wurden jedoch nicht in Studien bei Hunden und Affen oder in klinischen Studien be­ob­ach­tet, bei denen die Entstehung von grauem Star überwacht wurde. Es ist bekannt, dass grauer Star bei Nagern in Folge ei­ner Hypo­kalz­ämie auftritt.

Bei in‑vitro-Studien wurde festgestellt, dass die IC₅₀‑Werte für den Se­ro­to­nin-Transporter und die ATP‑abhängigen Ka­li­umkanäle 7- bzw. 12‑fach höher waren als der unter den glei­chen experimentellen Bedingungen ge­mes­sene EC₅₀‑Wert für den Cal­cium-sensitiven Rezeptor. Die klinische Relevanz ist unbekannt, es kann jedoch nicht vollständig ausgeschlossen werden, dass Cin­acal­cet das Potenzial besitzt, auf diese sekundären Parameter zu wirken.

In Toxizitätsstudien wurde bei jungen Hunden Tremor infolge verringerten Serumcalciums, Übelkeit, verringertes Körpergewicht und Körpergewichtszunahme, verringerte Masse an ro­ten Blutkörperchen, leichte Ernied­rigung der Parameter in der Knochendichtemessung, reversible Erweiterung der Wachstumsfugen der langen Knochen sowie histologische lymphoide Ver­än­de­run­gen (be­schränkt auf die Thoraxhöhle und zurückzuführen auf chronisches Erbrechen) be­ob­ach­tet. Jede dieser Wirkungen wurde be­ob­ach­tet bei ei­ner systemischen Exposition (auf Ba­sis der AUC), die der hu­mantherapeutischen Exposition bei Patienten bei maximaler Dosis für sekundären HPT ungefähr äquivalent war.

Ta­blet­tenkern

Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid
Po­vi­don
Cros­po­vi­don (Typ A)
Ma­gne­si­um­stea­rat

Filmüberzug

Hypro­mel­lo­se
Ti­tan­di­oxid (E171)
Tria­ce­tin
In­di­go­car­min-Alu­mi­ni­um­salz (E132)
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Cin­acal­cet Mylan 30 mg, 60 mg und 90 mg Film­ta­blet­ten

PVC/PVdC/Alu-Blisterpackungen mit 28 Film­ta­blet­ten und perforierte Einzeldosis-Blisterpackungen mit 28 x 1, 30 x 1 und 84 x 1 Ta­blet­ten.

Cin­acal­cet Mylan 30 mg Film­ta­blet­ten

HDPE‑Flasche mit Polypropylen (PP) - Schraubdeckelverschluss mit Induktionsdichtungseinlage, mit 100 Film­ta­blet­ten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.